BR122021021135B1 - Compostos análogos de 2-flúor substituído carba-nucleosídeo, composição farmacêutica e uso dos compostos análogos de 2´-flúoro substituído carbonucleosídeo - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a nucleosídeos pirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazinila, imidazo[1,5-f][1,2,4] triazinila, imidazo (1,2-f][1,2,4]triazinila e [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinila, fosfatos de nucleosídeo e profármacos dos mesmos, em que a posição 2' do açúcar do nucleosídeo é substituída por halogênio e substituintes de carbono. Os compostos, as composições e os métodos fornecidos são úteis para o tratamento de infecções por vírus Flaviviridae, particularmente infecções por Hepatite C causadas por ambas as cepas tipo selvagem e mutante de HCV.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se geralmente aos compostos com atividade antiviral, mais particularmente nucleosídeos ativos contra infecções de Flaviviridae e mais particularmente aos inibidores de RNA polimerase dependente de RNA do vírus da hepatite C.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os vírus compreendendo a família de Flaviviridae compreendem pelo menos três gêneros distinguíveis incluindo pestivirus, flavivirus e hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43). Enquanto os pestivirus causam muitas doenças economicamente importantes como o vírus da diarreia viral bovina (BVDV), vírus da peste suína clássica (CSFV, peste porcina) e doença da fronteira de ovelha (BDV), sua importância em doenças humanas é menos bem caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flaviviruses são responsáveis por importantes doenças humanas como dengue e febre amarela enquanto hepaciviruses causam infecções pelo vírus da hepatite C em seres humanos. Outras infecções virais importantes causadas pela família de Flaviviridae incluem vírus da Febre do Nilo Ocidental (WNV) vírus da encefalite Japonesa (JEV), vírus da encefalite transmitidos por carrapatos, vírus Junjin, encefalite do Val e do Murray, encefalite de St Louis, vírus da encefalite transmitidos por carrapatos e vírus Zika. Combinadas, as infecções da família de vírus Flaviviridae causam significativa mortalidade, morbidade e perdas econômicas em todo o mundo. Portanto, há uma necessidade para desenvolver tratamentos efetivos para infecções pelo vírus Flaviviridae.

[0003] O vírus da hepatite C (HCV) é o principal causador de doença crônica hepática ao redor do planeta (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) assim, um foco significativo de pesquisa antiviral atual é direcionado para o desenvolvimento de métodos melhorados de tratamento de infecções crônicas de HCV em seres humanos (Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 120; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Um número de tratamentos para HCV são revisados por Bymock et al. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).

[0004] A RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) é um dos alvos mais bem estudados para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. A polimerase NS5B é um alvo para inibidores em estudos clínicos recentes em seres humanos (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Estas enzimas foram extensivamente caracterizadas em nível bioquímico e estrutural, com ensaios de triagem para identificar inibidores seletivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Os alvos bioquímicos como NS5B são importantes no desenvolvimento de terapias para HCV uma vez que o HCV não se replica no laboratório e há dificuldades no desenvolvimento de ensaios baseados em células e sistemas pré-clínicos animais.

[0005] Atualmente, há principalmente dois compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleosídeo, e interferon-alfa (α) (IFN), que são usados para o tratamento de infecções crônicas por HCV em seres humanos. A ribavirina sozinha não é eficaz na redução nos níveis de RNA viral, tem toxicidade significativa e é conhecida por induzir a anemia. A combinação de IFN e Ribavirina tem sido relatada como sendo efetiva na administração da hepatite C crônica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) mas menos da metade dos pacientes infectados com alguns genótipos apresentam um benefício persistente quando recebem este tratamento. Outros pedidos de patentes revelam o uso de análogos de nucleosídeos para tratar o vírus da hepatite C incluem WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 e WO2008/141079, mas tratamentos adicionados para infecções por HCV ainda não estão disponíveis para os pacientes.

[0006] As curas virais dos pacientes com infecção crônica de HCV são difíceis de serem conseguidas devido à grande quantidade de produção diária de vírus em pacientes infectados cronicamente e a alta mutabilidade espontânea de vírus HCV (Neumann, et al., Science1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9. Análogos de nucleosídeos antivirais experimentais também demonstraram induzir mutações viáveis no vírus HCV tanto in vivo quando in vitro (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926; Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Portanto, fármacos contendo propriedades melhoradas antivirais, particularmente melhoradas contra cepas resistentes de vírus; biodisponibilidade oral melhorada; menos efeitos colaterais indesejados e meia-vida efetiva estendida in vivo (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16) são urgentemente necessários.

[0007] Certos ribosídeos das nucleobases pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina, e [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazina foram revelados em Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1- 3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; e J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. No entanto, estes compostos não foram revelados como úteis para o tratamento de HCV.

[0008] Ribosídeos de nucleobases pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinila, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinila, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinila, e [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinil com atividade antiviral, anti-HCV, e anti-RdRp foram revelados por Babu, Y. S., WO2008/089105 e WO2008/141079; Cho, et al., WO2009/132123 e Francom, et al. WO2010/002877. Butler, et al., WO2009/132135, revelou nucleosídeos antivirais pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinila, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinila, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinila, e [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazinila em que a posição 1' do açúcar nucleosídeo é substituído.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] São fornecidos compostos que inibem os vírus da família Flaviviridae. A invenção também compreende compostos de Fórmula I que inibem as polimerases de ácido nucleico viral, particularmente RNA polimerase dependente de RNA de HCV (RdRp), ao invés de polimerases do ácido nucleico celular. Os compostos de Fórmula I foram descobertos como sendo eficazes contra ambas as cepas de tipos selvagem e mutante S282T de vírus HCV. Portanto, um composto de Fórmula I é útil para tratar infecções de Flaviviridae em seres humanos e outros animais.

[00010] Em uma modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula I:

Fórmula I

[00011] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00012] em que:

[00013] R1 é (C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, alquila (C1- C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8)alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, ou aril(C1-C8)alquila;

[00014] R2 é halogênio;

[00015] cada R3, R4, ou R5 é independentemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halogênio, (C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, alquila (C1-C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8)alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, ou aril(C1-C8)alquila;

[00016] ou quaisquer dois de R3, R4 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -O(CO)O- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão fixados formam uma ligação dupla; R6 é H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, - S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, halogênio, (C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, alquila (C1- C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8)alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, ou aril(C1-C8)alquila;

[00017] cada n é independentemente 0, 1, ou 2;

[00018] cada Ra é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, aril(C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), ou -SO2NR11R12;

[00019] R7 é H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, ou

[00020] cada Y ou Y1 é, independentemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), ou N-NR2;

[00021] W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3(C(Ry)2)3Y3-;ou um de W1 ou W2 junto com um de R3 ou R4 é -Y3- e o outro deW1 ou W2 é Fórmula Ia; ou W1 e W2 são cada, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:

Fórmula Ia em que:

[00022] cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ou S(O)2;

[00023] cada Y3 é independentemente O, S, ou NR;

[00024] M2 é 0, 1 ou 2;

[00025] cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:

em que:

[00026] cada M1a, M1c, e M1d é independentemente 0 ou 1;

[00027] M12c é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12;

[00028] cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, - C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, - S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, - OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), - N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono;

[00029] cada R é independentemente H, (C1-C8) alquila, alquila (C1-C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8) alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, C6-C20 arila, C6-C20 substituído arila, C2-C20 heterociclila, C2-C20 substituído heterociclila, arilalquila ou substituído arilalquila;

[00030] W3 é W4 ou W5; W4 is R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, ou -SO2W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry;

[00031] cada X1 ou X2 é independentemente C-R10 ou N;

[00032] cada R8 é halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, - CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, - C(=O)OR11, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)(C1-C8)alquila, -S(O)n(C1-C8)alquila, aril(C1-C8)alquila, OR11 ou SR11;

[00033] cada R9 ou R10 é independentemente H, halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, - CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, - C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 ou SR11;

[00034] cada R11 ou R12 é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)(C1-C8)alquila, -S(O)n(C1-C8)alquila ou aril(C1-C8)alquila; ou R11 e R12 tomados juntos com um nitrogênio ao qual eles estão ambos fixados formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -O-, -S- ou -NRa-;em que cada (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila ou aril(C1-C8) alquila de cada R1, R3, R4, R5, R6,R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, CN, N3, N(Ra)2 ou ORa; e em que um ou mais átomos de carbono não terminal de cada dito (C1-C8)alquila pode ser opcionalmente substituído com -O-, -S- ou -NRa-.

[00035] Em outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e todos os racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, polimorfos, pseudopolimorfos e formas amorfas dos mesmos.

[00036] Em outra modalidade, são fornecidos novos compostos de Fórmula I com atividade contra infecções por vírus Flaviviridae. Sem querer se ligar a uma teoria, os compostos da invenção podem inibir RNA polimerase dependente de RNA viral e, assim, inibir a replicação do vírus. São úteis para tratar pacientes humanos infectados com um vírus humano da hepatite C.

[00037] Em outra modalidade, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[00038] Em outra modalidade, o presente pedido fornece agente para combinação farmacêutica compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I; ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease HCV NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes antifibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeode HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, intensificadores de farmacocinética e outras fármacos para tratar HCV; ou misturas dos mesmos.

[00039] Em outra modalidade, o presente pedido fornece um método de inibição de polimerase de HCV, compreendendo contatar uma célula infectada com HCV com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I; ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00040] Em outra modalidade, o presente pedido fornece um método de inibição de polimerase de HCV, compreendendo contatar uma célula infectada com HCV com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I; ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um agente terapêutico adicional.

[00041] Em outra modalidade, o presente pedido fornece um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença causada por uma infecção viral em que a infecção viral é causada por um vírus selecionado do grupo consistindo em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus da Febre do Nilo Ocidental, vírus da Encefalite Japonesa, vírus da encefalite transmitida por carrapatos, vírus Junjin, vírus da encefalite do Val e do Murray, vírus da encefalite de St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk, vírus da diarreia bovina viral, vírus Zika e vírus da Hepatite C; através da administração a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00042] Em outra modalidade, o presente pedido fornece um método para tratar HCV em um paciente, compreendendo administrar a dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I; ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00043] Em outra modalidade, o presente pedido fornece um método para tratar HCV em um paciente, compreendendo administrar a dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I; ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um agente terapêutico adicional.

[00044] Outro aspecto da invenção fornece um método para o tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção por HCV em um animal infectado o que compreende administrar a, ou seja, tratar, dito animal com uma composição ou formulação farmacêutica em combinação compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, e um segundo composto contendo propriedades anti-HCV.

[00045] Em outro aspecto, a invenção também fornece um método para inibir HCV, compreendendo administrar a um mamífero infectado com HCV uma quantidade de um composto de Fórmula I, efetiva para inibir a replicação de HCV em células infectadas em dito mamífero.

[00046] Em outro aspecto, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I para a produção de um medicamento para tratar as infecções virais de Flaviviridae. Em outro aspecto, é fornecido um composto de Fórmula I para uso no tratamento de infecção viral por Flaviviridae. Em uma modalidade, a infecção viral por Flaviviridae é uma infecção aguda ou crônica de HCV. Em uma modalidade de cada aspecto de uso e composto, o tratamento resulta na redução de uma ou mais cargas virais ou clearance de RNA no paciente.

[00047] Em outro aspecto, a invenção também fornece processos e novos intermediários revelados aqui que são úteis para preparar os compostos de Fórmula I da invenção.

[00048] Em outros aspectos, novos métodos para síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização, e testagem dos compostos desta invenção são fornecidos.

DESCRIÇÃO DETALHDA DE MODALIDADES EXEMPLARES

[00049] Agora será feita referência em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos das quais são ilustradas na descrição, estruturas e fórmulas que acompanham. Enquanto a invenção será descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, será entendido que não há a intenção de limitar a invenção àquelas modalidades. Pelo contrário, a invenção tem a intenção de englobar todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[00050] Em outro aspecto, os compostos de Fórmula I são representados pela Fórmula II:

Fórmula II

[00051] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00052] em que:

[00053] R1 é (C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, alquila (C1- C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8)alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, ou aril(C1-C8)alquila;

[00054] cada R3, R4, ou R5 é independentemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halogênio, (C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, (C1-C8) substituído alquila, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8)alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, ou aril(C1-C8)alquila;

[00055] ou quaisquer dois de R3, R4 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -O(CO)O- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel aos quais eles estão fixados formam uma ligação dupla;

[00056] R6 é H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, - S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, halogênio, (C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, (C1-C8) substituído alquila, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8)alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, ou aril(C1-C8)alquila;

[00057] cada n é independentemente 0, 1, ou 2;

[00058] cada Ra é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, aril(C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), ou -SO2NR11R12;

[00059] R7 é H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, ou

[00060] cada Y ou Y1 é, independentemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), ou N-NR2;

[00061] W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3(C(Ry)2)3Y3-;ou um de W1 ou W2 junto com um de R3 ou R4 é -Y3- e o outro deW1 ou W2 é Fórmula Ia; ou W1 e W2 são cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:

Fórmula Ia em que:

[00062] cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ou S(O)2;

[00063] cada Y3 é independentemente O, S, ou NR;

[00064] M2 é 0, 1 ou 2;

[00065] cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:

em que:

[00066] cada M1a, M1c, e M1d é independentemente 0 ou 1;

[00067] M12c é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12;

[00068] cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, - C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, - S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, - OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), - N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono;

[00069] cada R é independentemente H, (C1-C8) alquila, alquila (C1-C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8) alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, C6-C20 arila, C6-C20 substituído arila, C2-C20 heterociclila, C2-C20 substituído heterociclila, arilalquila ou substituído arilalquila;

[00070] W3 é W4 ou W5; W4 is R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, ou -SO2W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry;

[00071] cada X1 ou X2 é independentemente C-R10 ou N;

[00072] cada R8 é halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, - CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, - C(=O)OR11, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)(C1-C8)alquila, -S(O)n(C1-C8)alquila, aril(C1-C8)alquila, OR11 ou SR11;

[00073] cada R9 ou R10 é independentemente H, halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, - CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, - C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 ou SR11;

[00074] cada R11 ou R12 é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)(C1-C8)alquila, -S(O)n(C1-C8)alquila ou aril(C1-C8)alquila; ou R11 e R12 tomados juntos com um nitrogênio ao qual eles estão ambos fixados formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -O-, -S- ou -NRa-;

[00075] em que cada (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2- C8)alquinila ou aril(C1-C8)alquila de cada R1, R3, R4, R5, R6,R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidróxi, CN, N3, N(Ra)2 ou ORa; e em que um ou mais átomos de carbono não terminal de cada dito (C1-C8)alquila pode ser opcionalmente substituído com -O-, -S- ou -NRa-.

[00076] Em uma modalidade da invenção de Fórmula II, R1 é (C1— C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3.

[00077] Em uma modalidade de Fórmula II, R3 é H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halogênio, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em um aspecto desta modalidade, R3 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H e R1 metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é H, R1 é metila e R6 é H.

[00078] Em uma modalidade de Fórmula II, R4 é H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halogênio, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00079] Em uma modalidade de Fórmula II, R5 é H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halogênio, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R5 é N3.

[00080] Em outra modalidade de Fórmula II, R5 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1 -C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00081] Em outra modalidade de Fórmula II, R6 é H, CN, ORa ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1 -C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00082] Em outra modalidade de Fórmula II, R6 é CN, ORa ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3.

[00083] Em uma modalidade de Fórmula II, R7 é H, -C(=O)R11, - C(=O)OR11, -C(=O)SR11 ou

[00084] Em um aspecto desta modalidade, R7 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é -C(=O)R11. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é -C(=O)R11 em que R11 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é

.

[00085] Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (Ci— C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2—C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1—C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1—C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1—C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1—C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1—C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00086] Em uma modalidade de Fórmula II, X1 é N ou C-R10. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é N. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é C-R10. Em outro aspecto desta modalidade, X2 é CH. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é N e X2 é C-H. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é C-R10 e X2 é CH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3 Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00087] Em outra modalidade de Fórmula II, cada R8 é independentemente halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 ou SR11. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila, CH2F ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila, CH2F ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH e R9 é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (Ci-C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (Ci-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (Ci-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, Ri é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e Ri é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de Xi ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00088] Em outra modalidade de Fórmula II, cada R10 é, independentemente, H, halogênio, CN ou heteroarila opcionalmente substituída. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila, CH2F ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila, CH2F ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH e R9 é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1 -C8)alquila, (C2-C8) alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é (C1-C8)alquila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00089] Em outra modalidade, compostos de Fórmula I ou Fórmula II são representados pela Fórmula III:

Fórmula III

[00090] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00091] em que:

[00092] R1 é CH3, CH2F, ou etinila e todas as variáveis restantes são definidas como para a Fórmula I.

[00093] Em uma modalidade de Fórmula III, R4 é H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halogênio, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila ou (C2-C8)alquinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é CH3, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00094] Em outra modalidade de Fórmula III, R6 é H, CN, ORa ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00095] Em outra modalidade de Fórmula III, R6 é CN, ORa ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3.

[00096] Em uma modalidade de Fórmula III, R7 é H, -C(=O)R11, - C(=O)OR11, -C(=O)SR11 ou

[00097] Em um aspecto desta modalidade, R7 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é -C(=O)R11. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é -C(=O)R11 em que R11 é (C1-C8)alquila. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é

[00098] Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[00099] Em uma modalidade de Fórmula III, X1 é N ou C-R10. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é N. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é C-R10. Em outro aspecto desta modalidade, X2 é C-H. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é N e X2 é C-H. Em outro aspecto desta modalidade, X1 é C-R10 e X2 é CH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[000100] Em outra modalidade de Fórmula III, cada R8 é independentemente halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 ou SR11. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila, CH2F ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila, CH2F ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH e R9 é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila, CH2F, ou etinila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[000101] Em outra modalidade de Fórmula III, cada R10 é, independentemente, H, halogênio, CN ou heteroarila opcionalmente substituída. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12. Em outro aspecto desta modalidade, R9 é H, halogênio, ou NR11R12 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é NH2 e R9 é H ou halogênio e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 e R9 são cada um NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH e R9 é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R8 é OH, R9 é NH2 e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade R6 é ORa. Em outro aspecto desta modalidade R6 é OH. Em outro aspecto desta modalidade R6 é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é H ou ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é ORa, R1 é metila e R6 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH e R1 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e pelo menos um de X1 ou X2 é N. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é CN, OH, ou CH3. Em outro aspecto desta modalidade, R4 é OH, R1 é metila e R6 é H.

[000102] Em uma modalidade de Fórmulas I-III, R11 ou R12 é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2- C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)(C1-C8)alquila, - S(O)n(C1-C8)alquila ou aril(C1-C8)alquila. Em outra modalidade, R11 e R12 tomados juntos com um nitrogênio ao qual eles estão ambos fixados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -O-, -S- ou -NRa-. Portanto, como exemplo e não como limitação, a porção -NR11R12 pode ser representada pelos heterociclos:

e semelhantes.

[000103] Em outra modalidade de Fórmulas I-III, cada R3, R4, R5, R6,R11 ou R12 é, independentemente, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila ou aril(C1-C8)alquila, em que ditas (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila ou aril(C1-C8)alquila são, independentemente, opcionalmente substituídas com um ou mais halo, hidróxi, CN, N3, N(Ra)2 ou ORa. Portanto, como exemplo e não limitação, R3, R4, R5, R6,R11 ou R12 poderia representar as porções como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 e semelhantes.

[000104] Em outra modalidade de Fórmula I-III, R3, R4, R5, R6,R11 ou R12 é (C1-C8)alquila em que um ou mais dos átomos de carbono não terminal de cada dita (C1-C8)alquila podem ser opcionalmente substituídos com -O-, -S- ou -NRa-. Portanto, como exemplo e não limitação, R3, R4, R5, R6, R11 ou R12 poderiam representar as porções como -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, - CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 e semelhantes.

[000105] Em outra modalidade, Fórmulas I-III é um composto selecionado do grupo consistindo em

[000106] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[000107] Em outra modalidade, é fornecido um composto útil para a síntese dos compostos de Fórmula I selecionado do grupo consistindo em

[000108] ou sais ou ésteres dos mesmos.

DEFINIÇÕES

[000109] Salvo se declarado de outra forma, os seguintes termos e frases têm a intenção de ter os seguintes significados:

[000110] Quando os nomes de marca são usados, os requerentes pretendem independentemente incluir o nome de marca do produto e o ingrediente farmacêutico ativo do nome de marca do produto.

[000111] Conforme usado aqui, "um composto da invenção" ou "um composto de Fórmula I" significa um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Da mesma forma, com relação aos intermediários isoláveis, a frase "um composto de Fórmula (número)" significa um composto daquela Fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[000112] "Alquila" e hidrocarboneto contendo átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico. Por exemplo, um grupo alquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, C1-C20 alquila), 1 a 8 átomos de carbono (ou seja, C1-C8 alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, C1-C6 alquil). Exemplos de grupos alquila apropriados incluem, entre outros, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propila, - CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil- 2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2- metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (- CH(CH3)C(CH3)3, e octil (-(CH2)7CH3).

[000113] "Alcóxi" significa um grupo contendo a Fórmula -O-alquila, na qual um grupo alquila, conforme definido acima, está fixado à molécula parente através de um átomo de oxigênio. A porção alquila de um grupo alcóxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, C1C20 alcóxi), 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, C1-C12 alcóxi), ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, C1-C6 alcóxi). Exemplos de grupos alcóxi apropriados incluem, entre outros, metóxi (-O-CH3 ou -OMe), etóxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butóxi (-O-C(CH3)3 ou -OtBu) e semelhantes.

[000114] "Haloalquila" é um grupo alquila, conforme definido acima, no qual um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído com um átomo de halogênio. A porção alquila de um grupo haloalquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, C1-C20 haloalquila), 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, C1-C12 haloalquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, C1-C6 alquil). Exemplos de grupos haloalquil apropriados incluem, entre outros, -CF3, -CHF2, - CFH2, -CH2CF3, e semelhantes.

[000115] "Alquenila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alquenila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, C2-C20 alquenila), 2 a 8 átomos de carbono (ou seja, C2-C8 alquenila), ou 2 a 6 átomos de carbono (ou seja, C2-C6 alquenil). Exemplos de grupos alquenil apropriados incluem, entre outros, etileno ou vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciclopentenil (-C5H7), e 5- hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).

[000116] "Alquinila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normal, secundário, terciário ou cíclico com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, C2-C20 alquinila), 2 a 8 átomos de carbono (ou seja, C2-C8 alquino,), ou 2 a 6 átomos de carbono (ou seja, C2-C6 alquinil). Exemplos de grupos alquinil apropriados incluem, entre outros, acetilênico (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), e semelhantes.

[000117] "Alquileno" se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia cíclica ou linear saturada, ramificada, ou linear contendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou de diferentes átomos de carbono de um alcano parente. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, entre outros, metileno (-CH2-), 1,1-etil (-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-), e semelhantes.

[000118] "Alquenileno" se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia cíclica ou linear, saturado ou insaturado contendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alqueno parente. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, entre outros, 1,2-etileno (-CH=CH-).

[000119] "Alquinileno" se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia cíclica ou linear, saturado ou insaturado contendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alquino parente. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, entre outros, acetileno (- C=C-), propargil (-CH2C=C-), e 4-pentinil (-CH2CH2CH2C=C-).

[000120] "Amino" se refere geralmente a um radical nitrogênio que pode ser considerado um derivado de amônia, contendo a Fórmula - N(X)2, onde cada "X" é independentemente H, substituído ou não substituído alquila, substituído ou não substituído carbociclila, substituído ou não substituído heterociclila, etc. A hibridização do nitrogênio é aproximadamente sp3. Tipos não limitantes de amino incluem -NH2, -N(alquil)2, -NH(alquila), -N(carbociclil)2, - NH(carbociclila), -N(heterociclil)2, -NH(heterociclila), -N(aril)2, - NH(arila), -N(alquil)(arila), -N(alquil)(heterociclila), - N(carbociclil)(heterociclila), -N(aril)(heteroarila), -N(alquil)(heteroarila), etc. O termo "alquilamino" se refere a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquila. Exemplos não limitantes de grupos amino incluem -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(fenila), -N(fenil)2, -NH(benzila), -N(benzil)2, etc. Alquilamino substituído se refere geralmente aos grupos alquilamino, conforme definido acima, nos quais pelo menos um substituído alquila, conforme definido aqui, é fixado ao átomo de nitrogênio amino. Exemplos não limitantes de substituído alquilamino incluem - NH(alquileno-C(O)-OH), -NH(alquileno-C(O)-O-alquila), -N(alquileno- C(O)-OH)2, -N(alquileno-C(O)-O-alquil)2, etc.

[000121] "Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema em anel aromático parente. Por exemplo, um grupo arila pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 10 átomos de carbono. Grupos aril típicos incluem, entre outros, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenila), substituído benzeno, naftaleno, antraceno, bifenila, e semelhantes.

[000122] "Arilalquila" se refere a um radical alquil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arila. Grupos arilalquil típicos incluem, entre outros, benzila, 2- feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftobenzila, 2- naftofeniletan-1-ila e semelhantes. O grupo arilalquila pode compreender 7 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 6 a 14 átomos de carbono.

[000123] "Arilalquenila" se refere a um radical alquenil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arila. A porção aril do arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos aril revelados aqui, e a porção alquenil do arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenil revelados aqui. O grupo arilalquenila pode compreender 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenila é 2 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 6 a 14 átomos de carbono.

[000124] "Arilalquinila" se refere a um alquinil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arila. A porção arila de arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos aril revelados aqui, e a porção alquinil do arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinil revelados aqui. O grupo arilalquinila pode compreender 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinila é 2 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 6 a 14 átomos de carbono.

[000125] O termo "substituído" em referência ao alquila, alquileno, arila, arilalquila, alcóxi, heterociclila, heteroarila, carbociclila, etc., por exemplo, "substituído alquila", "substituído alquileno", "substituído arila", "substituído arilalquila", "substituído heterociclila", e "substituído carbociclila", salvo se indicado de outra forma, significa alquila, alquileno, arila, arilalquila, heterociclila, carbociclil respectivamente, no qual um ou mais átomos de hidrogênio são cada um independentemente substituídos com um substituinte não hidrogênio. Substituintes típicos incluem, entre outros, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, - SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, - NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, - NHC(=O)NRb2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, - S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2,-P(=O)(ORb)2,-P(=O)(O-)2, - P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, - C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, - C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, onde cada X é independentemente um halogênio:F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquila, arila, arilalquila, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou porção profármaco. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser da mesma forma substituídos. Salvo se indicado de outra forma, quando o termo "substituído" é usado em conjunto com grupos como arilalquila, que têm duas ou mais porções capazes de substituição, os substituintes podem estar fixados a uma porção arila, a porção alquila, ou ambas.

[000126] O termo "profármaco" conforme usado aqui se refere a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância da fármaco, ou seja, ingrediente ativo, como resultado de reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima, reações químicas de fotólise, e/ou metabólica. Uma profármaco é, assim, um análogo modificado covalentemente ou latente de um composto terapeuticamente ativo.

[000127] Um versado na técnica reconhecerá que os substituintes e outras porções dos compostos de Fórmula I-III devem ser selecionados para fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente útila que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. As definições e substituintes para os vários gêneros e subgêneros dos compostos presentes são descritos e ilustrados aqui. Deve ser entendido por um versado na técnica que qualquer combinação das definições e substituintes descritos acima não devem resultar em uma espécie ou composto inoperável. "Espécies ou compostos inoperáveis" significam estruturas de composto que violam os princípios científicos relevantes (como, por exemplo, um átomo de carbono que se conecta a mais do que quatro ligações covalentes) ou compostos muito instáveis para permitir o isolamento e formulação em formas de dosagem farmaceuticamente aceitável.

[000128] "Heteroalquila" se refere a um grupo alquila onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, como , O, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquila que é fixado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, - OCH3, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc. ), ou um grupo tioalquila (por exemplo, -SCH3). Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquila que não está fixado à molécula parente é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquil resultantes são, respectivamente, um éter alquila (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc. ), uma amina alquila (por exemplo, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc. ), ou um éter tioalquila (por exemplo,- CH2-S-CH3). se o átomo de carbono terminal do grupo alquila é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos resultantes heteroalquila são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, - CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquila pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo C1- C6 heteroalquil significa um grupo heteroalquil contendo 1 a 6 átomos de carbono.

[000129] "Heterociclo" ou "heterociclila" conforme usado aqui inclui como exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente os Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Em uma modalidade específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" conforme definido aqui, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo O, N, ou S). Os termos "heterociclo" ou "heterociclila" incluem anéis saturados, anéis parcialmente saturados, e anéis aromáticos (ou seja, anéis heteroaromáticos). Heterociclis substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer um dos substituintes revelados aqui incluindo grupos carbonila. Um exemplo não limitante de um carbonila substituída heterociclila é:

[000130] Exemplos de heterociclos incluem como exemplo e não limitação piridila, dihidroipiridila, tetra-hidropiridil (piperidila), tiazolila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila enxofre oxidado, pirimidinila, furanoila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranoila, tianaftalenila, indolila, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetra-hidrofuranoila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, octahidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, tienila, tiantrenila, piranila, isobenzofuranoila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1H-indazoli, purinila, 4H- quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4aH-carbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis-tetra-hidrofuranoil:

[000131] Como exemplo e não limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol e ou tetra- hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol e ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6- pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.

[000132] Como exemplo e não limitação, heterociclos ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2- imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1- imidazolila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.

[000133] "Heterociclilalquila" se refere a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3 , é substituído com um radical heterociclil (ou seja, a porção heterociclil-alquileno). Grupos heterociclil alquil típicos incluem, entre outros heterociclil-CH2-, 2- (heterociclil)etan-1-ila, e semelhantes, em que a porção "heterociclila" inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Um versado na técnica entenderá que o grupo heterociclila pode ser fixado à porção alquil do heterociclil alquil por meios de uma ligação carbono- carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclil alquil compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquil do grupo arilalquila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclila é 2 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquis incluem como exemplo e não limitação 5 membros de enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio contendo heterociclos como tiazolilmetila, 2-tiazoliletan-1-ila, imidazolilmetila, oxazolilmetila, tiadiazolilmetila, etc., 6 membros enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio contendo heterociclos como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila, etc.

[000134] "Heterociclilalquenila" se refere a um radical alquenil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-Alquenileno). A porção heterociclil do grupo heterociclil alquenil inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquenil do grupo heterociclil alquenil inclui qualquer um dos grupos alquenil revelados aqui. Um versado na técnica entenderá que o grupo heterociclila pode estar fixado à porção alquenil do heterociclil alquenil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclil alquenil compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenil do grupo heterociclil alquenila é 2 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclila é 2 a 14 átomos de carbono.

[000135] "Heterociclilalquinila" se refere a um radical alquinil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono, tipicamente a um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclil (ou seja, uma porção heterociclil-alquinileno). A porção heterociclil do grupo heterociclil alquinil inclui qualquer um de grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquinil do grupo heterociclil alquinil inclui qualquer um de grupos alquinila descritos aqui. Um versado na técnica entenderá que o grupo heterociclila pode estar fixado a uma porção alquinil do heterociclil alquinil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclil alquinil compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinil do grupo heterociclil alquinila é 2 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclila é 2 a 14 átomos de carbono.

[000136] "Heteroarila" se refere a um heterociclil aromático contendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitantes de heteroátomos apropriados que podem estar incluídos no anel aromático incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos não limitantes de anéis heteroaril incluem todos aqueles anéis aromáticos listados na definição de "heterociclila", incluindo piridinila, pirrolila, oxazolila, indolila, isoindolila, purinila, furanoila, tienila, benzofuranoila, benzotiofenila, carbazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, quinolila, isoquinolila, piridazila, pirimidila, pirazila, etc.

[000137] "Carbociclo" ou "carbociclila" se refere a um anel saturado (ou seja, cicloalquila), parcialmente insaturado (por exemplo, cicloaquenila, cicloalcadienila, etc. ) ou aromático contendo 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 7 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos no anel, por exemplo, organizados como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos no anel organizados como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro fundidos. Exemplos não limitantes de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1- ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclohex-1-enila, 1-ciclohex-2-enila, 1- ciclohex-3-enila, e fenila. Exemplos não limitantes de carbociclos biciclos incluem naftila, tetra-hidronaftaleno, e decalina.

[000138] "Carbociclilalquila" se refere a um radical alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio fixado a um átomo de carbono é substituído com um radical carbociclil conforme descrito aqui. Exemplos típicos, mas não limitantes de grupos carbociclilalquil incluem ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclohexilmetila.

[000139] "Arilheteroalquila" se refere a um heteroalquil conforme definido aqui, no qual um átomo de hidrogênio (que pode ser fixado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo aril conforme definido aqui. Os grupos arila podem ser fixados a um átomo de carbono do grupo heteroalquila, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquila, desde que o grupo resultante arilheteroalquil forneça uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquila pode ter a fórmula geral - alquileno-O-arila, -alquileno-O-alquileno-arila, -alquileno-NH-arila, - alquileno-NH-alquileno-arila, -alquileno-S-arila, -alquileno-S-alquileno- arila, etc. Além disso, qualquer porção alquileno nas fórmulas gerais acima podem ser ainda substituído com qualquer um dos substituintes definidos ou exemplificados aqui.

[000140] "Heteroarilalquila" se refere a um grupo alquila, conforme definido aqui, no qual um átomo de hidrogênio foi substituído com um grupo heteroaril conforme definido aqui. Exemplos não limitantes de heteroaril alquila incluem -CH2-piridinila, -CH2-pirrolila, -CH2-oxazolila, - CH2-indolila, -CH2-isoindolila, -CH2-purinila, -CH2-furanoila, -CH2-tienila, -CH2-benzofuranoila, -CH2-benzotiofenila, -CH2-carbazolila, -CH2- imidazolila, -CH2-tiazolila, -CH2-isoxazolila, -CH2-pirazolila, -CH2- isotiazolila, -CH2-quinolila, -CH2-isoquinolila, -CH2-piridazila, -CH2- pirimidila, -CH2-pirazila, -CH(CH3)-piridinila, -CH(CH3)-pirrolila, - CH(CH3)-oxazolila, -CH(CH3)-indolila, -CH(CH3)-isoindolila, -CH(CH3)- purinila, -CH(CH3)-furanoila, -CH(CH3)-tienila, -CH(CH3)-benzofuranoila, -CH(CH3)-benzotiofenila, -CH(CH3)-carbazolila, -CH(CH3)-imidazolila, - CH(CH3)-tiazolila, -CH(CH3)-isoxazolila, -CH(CH3)-pirazolila, -CH(CH3)- isotiazolila, -CH(CH3)-quinolila, -CH(CH3)-isoquinolila, -CH(CH3)- piridazila, -CH(CH3)-pirimidila, -CH(CH3)-pirazila, etc.

[000141] O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto de Fórmula I-III (por exemplo, um grupo opcionalmente substituído aril) se refere a uma porção em que todos os substituintes são hidrogênio ou em que um ou mais dos hidrogênios da porção podem ser substituídos por substituintes como aqueles listados sob as definições de "substituído" ou como de outra forma indicado.

[000142] O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto de Fórmula I-III (por exemplo, os átomos de carbono de dito (C1-C8)alquila podem ser opcionalmente substituídos por -O-, -S-, ou -NRa-) significa que um ou mais de grupos metileno de (C1-C8)alquila podem ser substituídos por 0, 1, 2, ou mais dos grupos especificados (por exemplo, -O-, -S-, ou -NRa-).

[000143] O termo "átomos de carbono não terminal" em referência a uma porção alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno se refere aos átomos de carbono na porção que interveem entre o primeiro átomo de carbono da porção e o último átomo de carbono na porção. Portanto, como exemplo e não limitação, na porção alquil -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 ou porção alquileno - CH2(C*)H2(C*)H2CH2- os átomos C* seriam considerados como átomos de carbono não terminal.

[000144] Certos Y e Y1 alternativos são óxidos de nitrogênio como +N(O)(R) ou +N(O)(OR). Estes óxidos de nitrogênio, como mostrados aqui, fixados a um átomo de carbono, podem também ser representados por grupos de cargas separadas como

ou

, respectivamente, e pretendem ser equivalentes às representações acima mencionadas para fins de descrição desta invenção.

[000145] "Ligante" ou "ligação" significa uma porção química compreendendo uma ligação covalente ou uma cadeia de átomos. Ligantes incluem unidades de repetição de alquilóxi (por exemplo, polietilenoóxi, PEG, polimetilenooxi) e alquilamino (por exemplo polietilenoamino, Jeffamine™); e éster diácido e amidas incluindo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, e caproamida.

[000146] Os termos como "ligado a oxigênio", "ligado a nitrogênio", "ligado a carbono", "ligado a enxofre", ou "ligado a fósforo" significam que se uma ligação entre duas porções pode ser formada usando mais do que um tipo de átomo em uma porção, então a ligação formada entre as porções é através do átomo especificado. Por exemplo, um aminoácido ligado a nitrogênio poderia ser ligado através de um átomo de nitrogênio do aminoácido ao invés de um átomo de carbono ou oxigênio do aminoácido.

[000147] Salvo se especificado de outra forma, os átomos de carbono dos compostos de Fórmula I-III são pretendidos para ter uma valência de quatro. Em algumas representações de estruturas químicas onde os átomos de carbono não têm um número suficiente de variáveis fixadas para produzir uma valência de quatro, os substituintes restantes de carbono precisavam fornecer uma valência de quatro caso fossem assumidos como sendo hidrogênio. Por exemplo,

tem o mesmo significado que

[000148] "Grupo de proteção" se refere à uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. A estrutura química de um grupo de proteção varia amplamente. Uma função de um grupo de proteção deve servir como um intermediário na síntese da substância da fármaco parente. Os grupos químicos de proteção e estratégias para proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Vide:"Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Green e (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Grupos de proteção são geralmente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para auxiliar na eficiência das reações químicas desejadas, por exemplo, criando e quebrando ligações em um modo ordenado e planejado. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da reatividade do grupo funcional protegido, como a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser mensuradas por ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimicamente protegidos podem por si só ser biologicamente ativos ou inativos.

[000149] Compostos protegidos podem ainda apresentar propriedades alteradas, em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, como passagem através de membranas celulares e resistência à degradação ou sequestro enzimático. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referenciados como as profármacos. Outra função de um grupo de proteção é converter a fármaco parente em uma profármaco, por meio da qual a fármaco parente é liberada na conversão da profármaco in vivo. Devido ao fato de que profármacos ativas podem ser absorvidas de forma mais efetiva do que a fármaco parente, as profármacos podem possuir maior potência in vivo do que a fármaco parente. Grupos de proteção são removidos in vitro, no caso de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de profármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após a desproteção, por exemplo, alcoóis, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora em geral seja mais desejável se os produtos são farmacologicamente inócuos.

[000150] "Porção profármaco" significa um grupo funcional lábila que se separa do composto ativo inibitório durante o metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por alguns outros processos (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). As enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com compostos fosfonatos de profármacos da invenção incluem, entre outros, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Porções de profármacos podem servir para aumentar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar a liberação da fármaco, biodisponibilidade e eficácia.

[000151] A porção de profármaco pode incluir um metabólito ativo ou a própria fármaco.

[000152] Porções de profármaco exemplares incluem os ésteres aciloximetil hidroliticamente sensíveis ou lábeis -CH2OC(=O)R30 e aciloximetil carbonatos -CH2OC(=O)OR30 onde R30 é C1-C6 alquila, C1-C6 substituído alquila, C6-C20 arila ou C6-C20 substituído arila. O éster aciloxialquil foi usado como uma estratégia de profármaco para ácidos carboxílicos e em seguida aplicados para fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; também as Patentes US 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Em certos compostos da invenção, a porção de profármaco é parte de um grupo fosfato. O éster aciloxialquila pode ser usado para liberar ácidos fosfóricos através das membranas celulares para melhorar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster aciloxialquila, o éster alcoxicarboniloxialquil (carbonato), pode também melhorar a biodisponibilidade oral como a porção profármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster aciloximetila exemplar é pivaloiloximetóxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Uma aciloximetil carbonato de porção profármaco é pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.

[000153] O grupo fosfato pode ser uma porção fosfato de profármaco. A porção profármaco pode ser sensível à hidrólise, como, entre outros, aqueles compreendendo um grupo pivaloiloximetil carbonato (POC) ou POM. Alternativamente, a porção profármaco pode ser sensível à clivagem enzimática potencializada, como um éster lactato ou um grupo fosfonamidato-éster.

[000154] Ésteres arila de grupos de fósforo, especialmente ésteres de fenila, são reportados por melhorar a biodisponibilidade oral (DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Ésteres de fenil contendo um éster orto carboxílico do fosfato também foram descritos (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Ésteres de benzil são reportados por gerar o ácido fosfônico parente. Em alguns casos, os substituintes na posição orto ou para podem acelerar a hidrólise. Análogos benzil com um fenol acilado ou fenol alquilado podem gerar o composto fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por sua vez passam por clivagem na ligação benzílica C-O para gerar o ácido fosfórico e o intermediário quinona metide. Exemplos desta classe de profármacos são descritos por Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al WO 91/19721. Ainda outras profármacos benzílicas foram descritas contendo um grupo éster carboxílico ligado ao metileno benzílico (Glazier et al WO 91/19721). Profármacos contendo tio são relatadas como úteis para liberação intracelular de fármacos fosfonatos. Estes pró-ésteres contêm um grupo etiltio no qual o grupo tiol é esterificado com um grupo acila ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. A desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário tio livre que subsequentemente quebra no ácido fosfórico e epissulfeto (Puech et al. (1993) Antiviral Res. , 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Ésteres cíclicos fosfonatos também foram descritos como profármacos de compostos contendo fósforo (Erion et al., Patente US 6312662).

[000155] Deve ser observado que todos os enantiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas, tautômeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compostos dentro do escopo de Fórmula I, Fórmula II, ou Fórmula III e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos estão incluídos pela presente invenção. Todas as misturas de ditos enantiômeros e diastereoisômeros estão dentro do escopo da presente invenção.

[000156] Um composto de Fórmula I-III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como diferentes polimorfos ou pseudopolimorfos. Conforme usado aqui, o polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino em existir em diferentes estruturas de cristal. O polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças no empacotamento do cristal (polimorfismo de empacotamento) ou diferenças no empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Conforme usado aqui, o polimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto em existir em diferentes estruturas de cristal. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido às diferenças no empacotamento do cristal (pseudopolimorfismo de empacotamento) ou devido às diferenças no empacotamento entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de Fórmula I-III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[000157] Um composto de Fórmula I-III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como um sólido amorfo. Conforme usado aqui, um sólido amorfo é um sólido no qual não há ordem de faixa de comprimento das posições dos átomos no sólido. A definição se aplica tão bem quando o tamanho do cristal é dois nanômetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da invenção presente. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de Fórmula I-III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[000158] Substituintes selecionados compreendendo os compostos de Fórmula I-III estão presentes em um grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode mencionar outro caso ou a si próprio. Devido à natureza recursiva de ditos substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer certa modalidade. Por exemplo, Rx compreende um substituinte Ry. Ry pode ser R. R pode ser W3. W3 pode ser W4 e W4 pode ser R ou compreende substituintes compreendendo Ry. Um versado na técnica de química medicinal entende que o número total de ditos substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Ditas propriedades incluem, como exemplo e não limitação, propriedades físicas como peso molecular, solubilidade ou log P, propriedades de aplicação como atividade contra o alvo pretendido, e propriedades práticas como facilidade de síntese.

[000159] Como exemplo e não limitação, W3 e Ry são substituintes recursivos em certas modalidades. Tipicamente, cada substituinte recursivo pode independentemente ocorrer 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ou 0, vezes em certa modalidade. Mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode independentemente ocorrer 12 vezes ou menos em certa modalidade. Mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode independentemente ocorrer 3 vezes ou menos em certa modalidade. Por exemplo, W3 ocorrerá 0 a 8 vezes, Ry ocorrerá 0 a 6 vezes em certa modalidade. Até mais tipicamente, W3 ocorrerá 0 a 6 vezes e Ry ocorrerá 0 a 4 vezes em certa modalidade.

[000160] Substituintes recursivos são um aspecto pretendido da invenção. Um versado na técnica de química medicinal entende a versatilidade de ditos substituintes. A um grau que certos substituintes recursivos estão presentes em uma modalidade da invenção, o número total será determinado conforme estabelecido acima.

[000161] O modificador "cerca de" usado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor declarado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com a medição da quantidade particular).

[000162] Os compostos da Fórmula I-III podem compreender um grupo como R7, que pode ser a porção profármaco

em que cada Y ou Y1 é, independentemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são - Y3(C(Ry)2)3Y3-; ou um de W1 ou W2 junto com um de ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é Fórmula Ia; ou W1 e W2 são cada um, independentemente, um grupo de Fórmula Ia:

em que:

[000163] cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ou S(O)2;

[000164] cada Y3 é independentemente O, S, ou NR;

[000165] M2 é 0, 1 ou 2;

[000166] cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, - C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, - S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, - OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), - N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, ou -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, um grupo de proteção ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono;

[000167] cada Rx é independentemente Ry, um grupo de proteção, ou a fórmula:

em que:

[000168] M1a, M1c, e M1d são independentemente 0 ou 1;

[000169] M12c é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12;

[000170] cada R é H, halogênio, (C1-C8) alquila, alquila (C1- C8)substituída, (C2-C8) alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2C8) alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, C6-C20 arila, C6-C20substituído arila, C2-C20 heterociclo, C2-C20 substituído heterociclila, arilalquila, substituído arilalquila ou um grupo de proteção;

[000171] W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, ou -SO2W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry.

[000172] Carbociclos W5 e heterociclos W5 podem ser independentemente substituídos com 0 a 3 grupos Ry. W5 pode ser um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo um monoou bicíclico carbociclo ou heterociclo. W5 pode ter 3 a 10 átomos no anel, por exemplo, 3 a 7 átomos no anel. Os anéis W5 são saturados quando contêm 3 átomos no anel, saturado ou mono-insaturado quando contêm 4 átomos no anel, saturado, ou mono- ou di-insaturado quando contêm 5 átomos no anel, e saturado, mono- ou di-insaturado, ou aromático quando contêm 6 átomos no anel.

[000173] Um heterociclo W5 pode ser um monociclo contendo 3 a 7 membros no anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S) ou um biciclo contendo 7 a 10 membros no anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S). Monociclos heterocíclicos W5 podem ter 3 a 6 átomos no anel (2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S); ou 5 ou 6 átomos no anel (3 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e S). Biciclos heterocíclicos W5 têm 7 a 10 átomos no anel (6 a 9 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S) organizados como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], ou [6,6]; ou 9 a 10 átomos no anel (8 a 9 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e S) organizados como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. O heterociclo W5pode ser fixado em Y2 através de um carbono, nitrogênio, enxofre ou outro átomo por uma ligação covalente estável.

[000174] Heterociclos W5 incluem, por exemplo, isômeros de piridila, diidropiridila, piperidina, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, s-triazinila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, furanoila, tiofuranoila, tienila, e pirrolila. W5 também inclui, mas não é limitado a, exemplos como:

[000175] Carbociclos W5 e heterociclos podem ser independentemente substituídos com 0 a 3 grupos R, conforme definido acima. Por exemplo, carbociclos W5 substituídos incluem:

[000176] Exemplos de fenilcarbociclos substituídos incluem:

[000177] Modalidades de

de compostos de Fórmula IIII incluem subestruturas como :

[000178] em que cada Y2bé, independentemente, O ou N(R). Em outro aspecto desta modalidade, cada Y2b é O e cada Rx é independentemente:

[000179] em que M12c é 1, 2 ou 3 e cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, ou S. Em outro aspecto desta modalidade, um Y2b-Rx é NH(R) e outro Y2b-Rx é O-Rx em que Rx é:

[000180] em que M12c é 2. Em outro aspecto desta modalidade, cada Y2b é O e cada Rx é independentemente:

[000181] em que M12c é 2. Em outro aspecto desta modalidade, cada Y2b é O e cada Rx é independentemente:

[000182] em que M12c é 1 e Y2 é uma ligação, O, ou CR2.

[000183] Outras modalidades de

de compostos de Fórmulas I-III incluem subestruturas como :

[000184] em que cada Y3 é, independentemente, O ou N(R). Em outro aspecto desta modalidade, cada Y3 é O. Em outro aspecto desta modalidade, a subestrutura é:

[000185] em que Ry é W5 conforme definido aqui.

[000186] Outra modalidade

de Fórmula I-III inclui assubestruturas:

[000187] em que cada Y2c é, independentemente, O, N(Ry) ou S.

[000188] Outra modalidade de

de compostos de Fórmula I-III inclui as subestruturas em que um de W1 ou W2 junto com um de R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é Fórmula Ia. Dita modalidade é representada por um composto de Fórmula Ib selecionado de:

Fórmula Ib

[000189] Em outro aspecto da modalidade de Fórmula Ib, cada Y e Y3 é O. Em outro aspecto da modalidade de Fórmula Ib, W1 ou W2 é Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b é O e Rx é:

[000190] em que M12c é 1, 2 ou 3 e cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, ou S. Em outro aspecto da modalidade de Fórmula Ib, W1ou W2 é Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b é O e Rx é:

[000191] em que M12c é 2. Em outro aspecto da modalidade de Fórmula Ib, W1 ou W2 é Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b é O e Rx é:

[000192] em que M12c é 1 e Y2 é uma ligação, O, ou CR2.

[000193] Outra modalidade de

de compostos de Fórmula I-III inclui uma subestrutura:

[000194] em que W5 é um carbociclo como fenila ou substituído fenila. Em outro aspecto desta modalidade, a subestrutura é:

[000195] em que Y2b é O ou N(R) e o fenil carbociclo é substituído com 0 a 3 grupos R. Em outro aspecto desta modalidade da subestrutura, Rx é:

[000196] em que M12c é 1, 2 ou 3 e cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, ou S.

[000197] Outra modalidade de

de Fórmula I-III inclui subestrutura:

[000198] O carbono quiral das porções de aminoácidos e lactate pode ser ou a configuração R ou S ou a mistura racêmica.

[000199] Outra modalidade de

de Fórmula I-III é asubestrutura

[000200] em que cada Y2 é, independentemente, -O- ou -NH-. Em outro aspecto desta modalidade, Ry é (C1-C8) alquila, alquila (C1- C8)substituída, (C2-C8) alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8) alquinila ou alquinila (C2-C8) substituída. Em outro aspecto desta modalidade, Ry é (C1-C8) alquila, alquila (C1-C8)substituída, (C2-C8) alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8) alquinila ou alquinila (C2-C8) substituída; e R é CH3. Em outro aspecto desta modalidade, Ry é (C1-C8) alquila, alquila (C1-C8)substituída, (C2-C8) alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8) alquinila ou alquinila (C2-C8) substituída; R é CH3; e cada Y2 é -NH-. Em um aspecto desta modalidade, W1 e W2são, independentemente, aminoácidos ligados a nitrogênio de ocorrência natural ou ésteres de aminoácidos de ocorrência natural. Em outro aspecto desta modalidade, W1 e W2 são, independentemente, ácidos 2-hidróxi carboxílicos de ocorrência natural ou ésteres de ácido 2-hidróxi carboxílicos de ocorrência natural em que o ácido ou éster está ligado a um P através do grupo 2-hidróxi.

[000201] Outra modalidade de

de Fórmula I, Fórmula II ou Fórmula III é a subestrutura:

[000202] Em um aspecto desta modalidade, cada Rx é, independentemente, (C1-C8) alquila. Em outro aspecto desta modalidade, cada Rx é, independentemente, C6-C20 arila ou C6-C20 substituído arila.

[000203] Em uma modalidade preferencial,

[000204] é selecionado de

[000205] Outra modalidade de

de Fórmulas I-III é a subestrutura

[000206] em que W1 e W2 são independentemente selecionados de uma das Fórmulas nas Tabelas 20.1-20.37 e Tabela 30.1 abaixo. As variáveis usadas nas Tabelas 20.1-20.37 (por exemplo, W23, R21, etc.) pertencem somente às Tabelas 20.1-20.37, salvo se indicado de outra forma.

[000207] As variáveis usadas nas Tabelas 20.1 a 20.37 têm as seguintes definições:

[000208] cada R21 é independentemente H ou (C1-C8)alquila;

[000209] cada R22 é independentemente H, R21, R23 ou R24 em que cada R24 é independentemente substituído com 0 a 3 R23;

[000210] cada R23 é independentemente R23a, R23b, R23c ou R23d, desde que quando R23 estiver ligado a um heteroátomo, então R23 é R23c ou R23d;

[000211] cada R23a é independentemente F, Cl, Br, I, -CN, N3 ou - NO2;

[000212] cada R23b é independentemente Y21;

[000213] cada R23c é independentemente -R2x, -N(R2x)(R2x), - SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x, -S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), - OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), - SC(=Y21)R2x, -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), - N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x, ou - N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x)) ;

[000214] cada R23d é independentemente -C(=Y21)R2x, - C(=Y21)OR2x ou -C(=Y21)(N(R2x)(R2x));

[000215] cada R2x é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, arila, heteroarila; ou dois R2x tomados juntos com um nitrogênio ao qual eles estão ambos fixados formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -O-, -S- ou -NR21-; e em que um ou mais átomos de carbono não terminal de cada dito (C1-C8)alquila pode ser opcionalmente substituído com -O-, -S- ou -NR21-;

[000216] cada R24 é independentemente (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila;

[000217] cada R25 é independentemente R24 em que cada R24 é substituído com 0 a 3 grupos R23;

[000218] cada R25a é independentemente (C1-C8)alquileno, (C2- C8)alquenileno, ou (C2-C8)alquinileno qualquer um dos quais dito (C1- C8)alquileno, (C2-C8)alquenileno, ou (C2-C8)alquinileno é substituído com 0-3 grupos R23;

[000219] cada W23 é independentemente W24 ou W25;

[000220] cada W24 é independentemente R25, -C(=Y21)R25, - C(=Y21)W25, -SO2R25, ou -SO2W25;

[000221] cada W25 é independentemente carbociclo ou heterociclo em que W25 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos R22;

[000222] cada Y21 é independentemente O ou S.

[000223] Modalidades de Rx incluem grupos ésteres, carbamatos, carbonatos, tioésteres, amidas, tioamidas, e ureia:

[000224] Qualquer referência aos compostos da invenção descritos aqui também inclui uma referência a um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, como um metal alcalino ou um alcalino terroso (por exemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 e Mg+2), amônio e NR4+ (em que R é definido aqui). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de nitrogênio ou um grupo amino incluem (a) sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfâmicos, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes; (b) sais formados com ácidos orgânicos como , por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiônico, lactobiônico, ácido tânico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido metanesulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido poligalacturônico, ácido malônico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidróxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácito láctico, ácido etanossulfônico, lisina, arginina, ácido glutâmico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina e semelhantes; e (c) sais formados de ânios elementares por exemplo, cloro, bromo, e iodo. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidróxi incluem o ânion de dito composto em combinação com um cátion apropriado cátion como Na+ e NR4+.

[000225] Para uso terapêutico, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão fisiologicamentre aceitáveis, ou seja, serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. No entanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de compostos fisiologicamente aceitáveis. Todos os sais, sejam derivados ou não de ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão dentro do escopo da presente invenção.

[000226] Finalmente, deve ser entendido que as composições aqui compreendem composto da invenção em suas formas não ionizadas, bem como zwitterionica, e combinações com quantidades estoicométricas de água como nos hidratos.

[000227] O composto da invenção, exemplificados pela Fórmula I-III podem ter centros quirais, por exemplo, carbono quiral ou átomos de fósforo. O composto da invenção assim inclui misturas racêmicas de todos os estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros, e atropisômeros. Além disso, o composto da invenção inclui isômeros ópticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer ou todos os átomos assimétricos ou quirais. Em outras palavras, os centros quirais aparentes das descrições são fornecidos como os isômeros quirais ou misturas racêmicas. Ambas as misturas racêmicas e diastereoisoméricas, bem como os isômeros ópticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoisoméricos, estão todos dentro do escopo da invenção. As misturas racêmicas são separadas em seus isômeros individuais, substancialmente opticamente puros através de técnicas bem conhecidas como , por exemplo, a separação de sais diastereoisoméricos formados adjuntos opticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguidos pela conversão de volta às substâncias opticamente ativas. Na maior parte dos casos, o isômero óptico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, começando com o estereoisômero apropriado do material de partida desejado.

[000228] O termo "quiral" se refere às moléculas que têm propriedade de não sobreposição da imagem especular, enquanto o termo "aquiral" se refere às moléculas que são sobrepostas sobre a imagem especular de seus parceiros.

[000229] O termo "estereoisômeros" se refere aos compostos que têm constituição quimérica idêntica, mas difere com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.

[000230] "Diastereoisômero" se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Diastereoisômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereoisômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução como eletroforese e cromatografia.

[000231] "Enantiômeros" se refere a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares que não se sobrepõem uma da outra.

[000232] As definições estereoquímicas e convenções usadas aqui geralmente seguem S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Muitos compostos orgânicos existem nas formas opticamente ativas, ou seja, têm a capacidade de girar o plano de luz polarizada. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seus centros quirais. Os prefixos d e l, D e L, ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal da rotação do plano de luz polarizada pelo composto, com S, (-), ou 1 significando que o composto é levorrotatório enquanto um composto com o prefixo R, (+), ou d é dextrorrotatório. Para certa estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que têm imagens especulares um do outro. Um estereoisômero específico pode ser também referenciado como um enantiômero, e uma mistura de ditos isômeros é geralmente chamada de mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referenciada como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereoseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" referem-se à mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovida de atividade óptica.

[000233] Sempre que um composto descrito aqui é substituído com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser o mesmo ou diferentes, ou seja, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas,

, indicam que o local de fixação da ligação covalente às subestruturas contíguas, grupos, porções ou átomos.

[000234] Os compostos da invenção podem também existir como isômeros tautoméricos em certos casos. Embora somente a estrutura em ressonância deslocalizada possa ser descrita, todas ditas formas estão contempladas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, tautômeros ene-amina podem existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e tetrazol e todas suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do escopo da invenção.

[000235] Um versado na técnica reconhecerá que os nucleosídeos pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,2- f][1,2,4]triazina, e [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazina podem existir nas formas tautoméricas. Por exemplo, mas não como limitação, as estruturas (a) e (b) podem ter formas equivalentes tautoméricas conforme mostrado na tabela abaixo:

[000236] Todas as possíveis formas tautoméricas de heterociclos em todas as modalidades reveladas aqui estão dentro do escopo da invenção.

Métodos de Inibição de polimerase de HCV

[000237] Outro aspecto da invenção se refere aos métodos de inibição da atividade de polimerase de HCV compreendendo a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter HCV com a composição da invenção.

[000238] Composições da invenção podem atuar como inibidores de polimerase de HCV, como intermediários para ditos inibidores ou têm outras utilidades conforme descrito abaixo. Os inibidores se ligarão aos locais na superfície ou em uma cavidade da polimerase de HCV contendo uma geometria única para a polimerase de HCV. Composições que se ligam a polimerase de HCV podem ser ligar com vários graus de revesibilidade. Aqueles compostos sendo substancialmente irreversíveis são candidatos ideais neste método da invenção. Uma vez marcadas, as composições que se ligam de forma substancialmente irreversível são úteis como sondas para a detecção de polimerase de HCV. Assim, a invenção se refere aos métodos de detecção de polimerase de HCV em uma amostra suspeita de conter polimerase de HCV compreendendo as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter polimerase de HCV com a composição compreendendo um composto da invenção ligado a um marcador; e observar o efeito da amostra na atividade do marcador. Marcadores apropriados são bem conhecidos no campo de diagnóstico e incluem radicais livres, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminescentes e cromógenos. Os compostos aqui são marcados de modo convencional usando grupos funcionais como hidroxila, carboxila, sulfidrila ou amino.

[000239] Dentro do contexto da invenção, amostras suspeitas de conter polimerase de HCV incluem materiais naturais ou preparados pelo homem como organismos vivos; culturas de tecido ou células; amostras biológicas como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebroespinhal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras laboratoriais; alimento, água, ou amostras de ar; amostras de bioprodutos como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e semelhantes. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que produz polimerase de HCV, frequentemente um organismo patogênico como HCV. As amostras podem estar contidas em um meio incluindo água e misturas de solventes orgânicos/água. As amostras incluem organismos vivos como culturas de células humanas, e materiais preparados.

[000240] A etapa de tratamento da invenção compreende adicionar a composição da invenção à amostra ou esta compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração conforme descrito acima.

[000241] Se desejado, a atividade de polimerase de HCV após a aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de detecção de atividade de polimerase de HCV. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinação de atividade de polimerase de HCV estão todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de triagem acima descritos é aplicado, no entanto, qualquer outro método como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo é também aplicável.

[000242] Organismos que contêm polimerase de HCV incluem o vírus HCV. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de infecções por HCV em animais ou no homem.

[000243] No entanto, em compostos de triagem capazes de inibir os vírus de imunodeficiência humana, deve ser mantido em mente que os resultados dos ensaios de enzimas podem não se correlacionar com os ensaios de cultura de células. Assim, um ensaio baseado em célula deve ser a ferramenta de triagem primária.

Triagens para inibidores de polimerase de HCV.

[000244] Composições da invenção são triadas para atividade inibitória contra polimerase de HCV por qualquer uma das técnicas convencionais para avaliação de atividade enzimática. Dentro do contexto da invenção, tipicamente composições são primeiro triadas para inibição de polimerase de HCV in vitro e composições que apresentam atividade inibitória são então selecionadas para uma atividade in vivo. Composições contendo in vitro Ki (constantes de inibição) de menos do que cerca de 5 X 10-6 M, tipicamente menos do que cerca de 1 X 10-7 M e preferencialmente menos do que cerca de 5 X 10-8 M são preferenciais para uso in vivo.

[000245] Triagens úteis in vitro foram descritas em detalhes e não serão elaboradas aqui. No entanto, os exemplos descrevem ensaios apropriados in vitro.

Formulações Farmacêuticas

[000246] Os compostos desta invenção são formulados com carreadores e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Os comprimidos conterão excipientes, glidantes, diluentes, ligantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas na forma estérila, e quando pretendidas para liberação por outra forma além da administração oral geralmente serão isotônicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes como aqueles estabelecidos em "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carboidratos como dextrano, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente cerca de 7 a 10.

[000247] Enquanto é possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferencial que se apresentem como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para uso veterinário quanto para uso humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, conforme definido acima, junto com um ou mais carreadores aceitáveis para tal e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os carreadores devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo ao receptor do mesmo.

[000248] As formulações incluem aquelas para as seguintes vias de administração. As formulações podem de forma conveniente ser apresentadas na forma de dose unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Ditos métodos incluem a etapa de colocar em associação o ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por colocar em associação de forma uniforme e íntima o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, formar o produto.

[000249] As formulações da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como pós ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida água em óleo. O ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, eleituário ou pasta.

[000250] Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos feitos por compressão podem ser preparados pela compressão em uma máquina apropriada do ingrediente ativo em uma forma de livre fluidez como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente de superfície ativa ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos através da moldagem em uma máquina apropriada uma mistura de ingrediente ativo em pó umedecido em um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou cobertos e opcionalmente são formulados de modo a fornecer liberação lenta e controlada do ingrediente ativo dos mesmos.

[000251] Para infecções dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas em uma pomada ou creme tópico contendo os ingredientes ativos em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo ingredientes ativos na faixa entre 0,1% e 20% de incrementos de 0,1% p/p como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc,), preferencialmente 0,2 a 15% p/p e mais preferencialmente 0,5 a 10% p/p. Quando formulados em uma pomada, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em uma base creme óleo em água.

[000252] Se desejado, a fase aquosa da base creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poliídrico, ou seja, um álcool contendo dois ou mais grupos hidroxil como propilenoglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de ditos melhoradores de penetração dérmica incluem dimetil sulfóxido e análogos relacionados.

[000253] A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de modo conhecido. Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante (de outra forma conhecido como um emulgente), é desejável compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. É também preferencial incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, os emulsificantes com ou sem estabilizadores fazem o chamado cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura cria a chamada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações em creme.

[000254] Emulgentes e estabilizadores de emulsão apropriados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, cetoestearil álcool, álcool benzílico,álcool miristila, gliceril mono- estearato e lauril sulfato de sódio.

[000255] A escolha de óleos ou gorduras para uma formulação é baseada nas propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferencialmente ser um produto não oleoso, não corante e lavável com consistência apropriada para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquila de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos como di-isoadipato, isocetilestearato, propilenoglicol diéster de ácidos de gordura de coco, isopropilmiristato, deciloleato, isopropilpalmitato, butilestearato, 2-etilhexilpalmitato ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três ésteres preferenciais. Estes devem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos com alto ponto de fusão como parafina branca mole e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.

[000256] As formulações farmacêuticas da presente invenção compreendem uma combinação de acordo com a invenção junto com um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser de qualquer forma apropriadas para o método de administração pretendido. Quando usado para uso oral, por exemplo, comprimidos, pastilhas, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas moles ou duras, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica para a produção de composições farmacêuticas e ditas composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes de preservação, para fornecer uma preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo na mistura com excipiente farmaceuticamente não tóxico que são apropriados para produção de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e, assim, fornece uma ação sustentada por um período de tempo maior. Por exemplo, um material para retardar o tempo como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato sozinho ou com uma cera podem ser empregados.

[000257] Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo fosfato de cálcio ou caolim, ou como cápsulas gelatinosas moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou meio oleoso, como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[000258] Suspensões aquosas da invenção contêm materiais ativos na mistura com excipientes apropriados para a produção de suspensões aquosas. Ditos excipientes incluem um agente de suspensão, como carboximetilcelulos e de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacante e goma acácia, e agentes dispersantes ou molhantes como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno como um ácido graxo (por exemplo, polioxietileno estearato), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol anidrido (por exemplo, monooleato polioxietileno de sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos como etila ou N-propil p-hidróxi-benzoato, um ou mais agentes corante, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçante, como sacarose ou sacarina.

[000259] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão de ingrediente ativo em um óleo vegetal, como óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de cártamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, como ceras de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, como aqueles estabelecidos acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como ácido ascórbico.

[000260] Pós dispersíveis e grânulos da invenção apropriados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente de dispersante ou molhantes, um agente de suspensão, e um ou mais preservativos. Agentes dispersantes ou molhantes apropriados são exemplificados por aqueles revelados aqui. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes, e corantes podem também estar presentes.

[000261] As composições farmacêuticas da invenção podem ainda estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como óleo de oliva ou óleo de araquis, um óleo mineral, como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes apropriados incluem gomas de ocorrência natural, como goma acácia e goma tragacante, fosfatídeos de ocorrência natural, como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol anidridos, como sorbitano monooleato, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, como monooleato polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, como glicerol, sorbitol ou sacarose. Ditas formulações podem ainda conter um demulcente, um preservativo, um agente flavorizante ou corante.

[000262] As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação estéril injetável, como uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estérila. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica usando aqueles agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação estérila pode ainda ser uma solução ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente aceitável parenteralmente não tóxica, como uma solução em 1,3- butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados como água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos estéreis fixos podem ser convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregada incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico podem possivelmente ser usados na preparação de injetáveis.

[000263] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dose única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação programada pretendida para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente medidas para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução para aquela infusão de um volume apropriado em uma taxa de cerca de 30 mL/h pode ocorrer.

[000264] As formulações apropriadas para administração tópica para o olho podem incluir colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador apropriado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo é preferencialmente presente em ditas formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, de forma vantajosa 0,5 a 10%, e particularmente cerca de 1,5% p/p.

[000265] Formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem lozangos compreendendo o ingrediente ativo em uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacante; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o ingrediente ativo em um carreador líquido apropriado.

[000266] Formulações para administração retal podem estar presentes em um supositório com uma base apropriada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

[000267] Formulações apropriadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 mícrons, como 0,5, 1, 30, 35 etc., que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações apropriadas para administração em aerosol ou pós secos podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos como compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de infecções HCV conforme descrito acima.

[000268] Formulações apropriadas para administração vaginal podem estar presentes como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo além do ingrediente ativo como carreadores conforme são conhecidos na técnica como apropriado.

[000269] Formulações apropriadas para administração incluem soluções injetáveis estéreis aquosas ou não aquosas que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que podem gerar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

[000270] As formulações são apresentadas em recipientes de dose única ou multi-dose, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e pode ser armazenada em uma condição de freeze-dried (liofilizada) que requer somente a adição de um carreador líquido estérila, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensões são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito. Formulações de dose unitária preferencial são aquelas contendo uma dose diária ou uma subdose diária unitária, conforme aqui recitado, ou uma porção apropriada da mesma, do ingrediente ativo.

[000271] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica contendo relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles apropriados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

[000272] A invenção ainda fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo conforme definido acima junto com um carreador veterinário do mesmo.

[000273] Carreadores veterinários são materiais úteis para a finalidade de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são, de outra forma, inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parenteralmente ou por qualquer outra via desejada.

[000274] Compostos da invenção são usados para fornecer formulações farmacêuticas controladas contendo como ingrediente ativo um ou mais compostos da invenção ("formulações de liberação controlada") na qual a liberação do ingrediente ativo é controlada e regulada para permitir menos frequência de dosagem ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade de certo ingrediente ativo.

[000275] A dose efetiva do ingrediente ativo depende pelo menos na natureza da condição sendo tratada, toxicidade, seja o composto sendo usado profilaticamente (doses menores) ou contra infecção viral ativa, o método de liberação, e a formulação farmacêutica, e será determinado pelo médico usando estudos convencionais de doses escalonadas. Isto pode ser esperado para de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg peso corporal por dia; tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de ,01 a cerca de 5 mg/kg peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de ,05 a cerca de 0. 5 mg/kg peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um humano adulto de aproximadamente 70 kg peso corporal irá variar de 1 mg a 1000 mg, preferencialmente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de dose única ou múltipla.

Vias de Administração

[000276] Um ou mais compostos da invenção (aqui referenciados como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. Vias apropriadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a via preferencial pode variar com, por exemplo, a condição do receptor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que são biodisponíveis oralmente e podem ser doseados oralmente.

Terapia de Combinação

[000277] As combinações dos compostos de Fórmula I-III são tipicamente selecionadas baseadas na condição a ser tratada, reatividades cruzadas dos ingredientes e propriedades farmacêuticas da combinação. Por exemplo, quando tratar uma infecção (por exemplo, HCV), as composições da invenção são combinadas com outros agentes terapêuticos ativos (como aquelas descritas aqui).

[000278] As composições da invenção são também úteis em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos. Preferencialmente, os outros ingredientes terapêuticos ativos ou agentes são interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease HCV NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatopro- tetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes antifibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, intensificadores de farmacocinética ou outras fármacos para tratar HCV; ou misturas dos mesmos.

[000279] Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) interferons, por exemplo, peguilado rIFN-alfa 2b (PEGIntron), peguilado rIFN-alfa 2a (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN- alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalina), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferonbeta (Avonex, DL-8234), interferon-ômega (ômega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron),DA-3021, glicosilado interferon alfa-2b (AVI-005),PEG- Infergen, Peguilado interferon lambda (Peguilado IL-29), e belerofon, 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina), 3) inibidores de protease HCV NS3, por exemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC- 435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH- 900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS- 605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191 (R-7227), 4) inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B, 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ, 6) inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), e MK-0608, 7) inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, por exemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190, 8) inibidores de HCV NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A- 831), AZD-7295 (A-689), e BMS-790052, 9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, e SM-360320, 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY- 635, e NIM811, 11) inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067, 12) intensificadores de farmacocinética, por exemplo, BAS- 100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e Roxithromycin, 13) outras fármacos para tratar HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN- 17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximabe, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, e VX-497 (merimepodibe) 14) antagonistas de mevalonato decarboxilase, por exemplo, estatinas, inibidores de HMGCoA sintase (por exemplo, himeglusina), inibidores de síntese de esqualeno (por exemplo, ácido zaragoico); 15) antagonistas de receptor de angiotensina II, por exemplo, losartana, irbesartana, olmesartana, candesartana, valsartana, telmisartana, eprosartana; 16) inibidores de enzima conversora de angiotensina, por exemplo, captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, fosinoprila; 17) outros agentes antifibróticos, por exemplo, amilorida e 18) antagonistas de endotelina, por exemplo, bosentana e ambrisentana.

[000280] Ainda em outra modalidade, o presente pedido revela composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[000281] De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico usado em combinação com o composto ou composição da presente invenção pode ser qualquer agente contendo um efeito terapêutico quando usado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto ou composição da presente invenção pode ser interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease HCV NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes antifibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeode HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, intensificadores de farmacocinética ou outras fármacos para tratar HCV; ou misturas dos mesmos.

[000282] Mais especificamente, composições de um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) interferons, por exemplo, peguilado rIFN-alfa 2b (PEGIntron), peguilado rIFN-alfa 2a (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN- alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalina), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-n1 (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferonbeta (Avonex, DL-8234), interferon-ômega (ômega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021,glicosilado interferon alfa-2b (AVI-005),PEG- Infergen,Peguilado interferon lambda (Peguilado IL-29), e belerofon, 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), e taribavirina (Viramidina), 3) inibidores de protease HCV NS3, por exemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC- 435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH- 900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS- 605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, e ITMN-191 (R-7227), 4) inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, e UT-231B, 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina, e MitoQ, 6) inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV NS5B polimerase, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), e MK-0608, 7) inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, por exemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, e GS-9190, 8) inibidores de HCV NS5A, por exemplo, AZD-2836 (A- 831), AZD-7295 (A-689), e BMS-790052, 9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, e SM-360320, 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY- 635, e NIM811, 11) inibidores de HCV IRES, por exemplo, MCI-067, 12) intensificadores de farmacocinética, por exemplo, BAS- 100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, e Roxithromycin, 13) outras fármacos para tratar HCV, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN- 17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximabe, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788, e VX-497 (merimepodibe) 14) antagonistas de mevalonato decarboxilase, por exemplo, estatinas, inibidores de HMGCoA sintase (por exemplo, himeglusina), inibidores de síntese de esqualeno (por exemplo, ácido zaragoico); 15) antagonistas de receptor de angiotensina II, por exemplo, losartana, irbesartana, olmesartana, candesartana, valsartana, telmisartana, eprosartana; 16) inibidores de enzima conversora de angiotensina, por exemplo, captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, fosinoprila; 17) outros agentes antifibróticos, por exemplo, amilorida e 18) antagonistas de endotelina, por exemplo, bosentana e ambrisentana.

[000283] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece um agente de composição farmacêutica compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em compostos de inibição de protease de HIV, inibidores não nucleosídeos de transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleotídeos de transcriptase reversa de HIV, inibidores de integrase de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de protease NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, inibidores de ciclofilina, hepatoprotetores, inibidores não nucleosídeos de HCV, e outras fármacos para tratamento de HCV, e combinações dos mesmos.

[000284] Combinações dos compostos de Fórmula I-III e agentes terapêuticos adicionais podem ser selecionados para tratar pacientes infectados com HCV e outras condições como infecções por HIV. Assim, os compostos de Fórmula I-III podem ser combinadas com um ou mais compostos úteis no tratamento de HIV, por exemplo, compostos que inibem a protease de HIV, inibidores de HIV não nucleosídeos de transcriptase reversa, inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de HIV, inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de HIV, inibidores de integrase de HIV, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de protease NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, inibidores de ciclofilina, hepatoprotetores, inibidores não nucleosídeos de HCV, e outras fármacos para tratamento de HCV.

[000285] Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) inibidores de protease HIV, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE- 2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor não nucleosídeo de transcriptase reversa de HIV, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) inibidor nucleosídeo de transcriptase reversa de HIV, por exemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxila, fosalvudina tidoxila, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibior nucleotído de transcriptase reversa de HIV, por exemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor de integrase de HIV, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicorico, derivados de ácido chicorico, ácido 3,5-dicaffeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicaffeoilquinico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetila de ácido cafeico, derivados de éster fenetila de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L- 870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS- 538158, GSK364735C, 6) um inibidor gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gp120, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PDe NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, e maraviroc, 11) um interferon, por exemplo, peguilado rIFN-alfa 2b, peguilado rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, consenso IFN alfa, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, peguilado IFN-beta, oral interferon alfa, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-ômega com DUROS, e albuferon, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, VX-497, e viramidina (taribavirin) 13) inibidores de NS5A, por exemplo, A-831, A-689 e BMS-790052, 14) inibidores de polimerase NS5b, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL- 2125, 15) inibidores de protease NS3, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, 16) inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, M E 3738, MitoQ, e LB- 84451, 18) inibidores não nucleosídeos de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, 19) outras fármacos para tratar HCV, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO- 025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximabe, oglufanida, PYN- 17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811, 19) intensificadores de farmacocinética, por exemplo, BAS- 100 e SPI452, 20) inibidores de RNAse H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21) outros agentes anti-HIV, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, e PA-1050040.

[000286] É ainda possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em uma forma de dose unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrado sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.

[000287] Co-administração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente se refere à administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de modo que as quantidades terapeuticamente efetivas dos compostos da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estão ambos presentes no corpo do paciente.

[000288] A co-administração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou após a administração das dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto da invenção.

[000289] A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e "sinergística", ou seja, o efeito atingido quando os ingredientes ativos usados juntos são maiores do que a soma dos efeitos que resulta do uso de compostos separadamente. Um efeito sinergístico pode ser atingido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberação pela alteração em um paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberados em terapia de alternância, um efeito sinergístico pode ser atingido quando os compostos são administrados ou liberados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separados, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem efetiva de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, serialmente, enquanto que em terapia de combinação, as dosagens efetivas de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Um efeito sinergístico antiviral denota um efeito antiviral que é maior do que os efeitos aditivos puramente previstos dos compostos individuais da combinação.

[000290] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos de inibir a polimerase de HCV em uma célula, compreendendo: contatar uma célula infectada com HCV com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I-III, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meio do qual a polimerase de HCV é inibida.

[000291] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos para inibir a polimerase de HCV em uma célula, compreendendo: contatar uma célula infectada com HCV com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I-III, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, por meio do qual a polimerase de HCV é inibida.

[000292] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos para inibir a polimerase de HCV em uma célula, compreendendo: contatar uma célula infectada com HCV com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I-III, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional selecionado do grupo consistindo em um ou mais de interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease HCV NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes antifibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeode HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, intensificadores de farmacocinética e outras fármacos para tratar HCV; ou misturas dos mesmos.

[000293] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos para tratar HCV em um paciente, compreendendo: administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I-III, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000294] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos para tratar HCV em um paciente, compreendendo: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I-III, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, por meio do qual a polimerase de HCV é inibida.

[000295] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos para tratar HCV em um paciente, compreendendo: administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I-III, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional selecionado do grupo consistindo em um ou mais de interferons, ribavirina ou seus análogos, inibidores de protease HCV NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, antagonistas de mevalonato decarboxilase, antagonistas do sistema renina-angiotensina, outros agentes antifibróticos, antagonistas de endotelina, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeode HCV NS5B polimerase, inibidores não nucleosídeos de HCV NS5B polimerase, inibidores de HCV NS5A, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de HCV IRES, intensificadores de farmacocinética e outras fármacos para tratar HCV; ou misturas dos mesmos.

[000296] Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece para o uso de um composto da presente invenção, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar uma infecção de HCV em um paciente.

Metabólitos dos compostos da invenção

[000297] Também estão dentro do escopo desta invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui, à extensão de que ditos produtos são novos e não óbvios sobre a técnica anterior. Ditos produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido aos processos enzimáticos. Assim, a invenção inclui compostos novos e não óbvios produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um produto metabólico do mesmo. Ditos produtos tipicamente são identificados pela preparação de um composto radiomarcado (por exemplo 14C ou 3H) da invenção, administrar o mesmo parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolar seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que estão marcados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólitos são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise MS ou RMN. Em geral, a análise dos metabólitos é preparada da mesma forma que os estudos de metabolismo de fármaco convencional que são bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os produtos de conversão, contanto que não encontrados de outra forma in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para a dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se eles não possuem atividade inibitória de polimerase de HCV por si só.

[000298] As receitas e métodos para determinar a estabilidade dos compostos em secreções gastrointestinais substitutas são conhecidas. Os compostos são definidos aqui como estáveis no trato gastrointestinal onde menos do que cerca de 50 mol por cento de grupos protegidos são desprotegidos em suco gástrico ou intestinal substituto na incubação por 1 hora a 37°C. Simplesmente pelo fato de que os compostos que são estáveis ao trato gastrointestinal não significa que não podem ser hidrolisados in vivo. As profármacos da invenção tipicamente serão estáveis no sistema digestivo mas podem ser substancialmente hidrolisados à fármaco parente no lúmen digestivo, fígado ou outro órgão metabólico, ou dentro das células em geral.

Exemplos

[000299] Determinadas siglas e abreviações são usados na descrição dos detalhes experimentais. Apesar de a maioria ser compreendida por um versado na técnica, a Tabela 1 contém uma lista de várias dessas abreviações e siglas. Tabela 1. Lista de abreviações e siglas.

Preparação dos Compostos Composto 1

[000300] A uma suspensão de 7-bromo-2,4-bis-metilsulfanil- imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina (preparado de acordo com WO2008116064, 500 mg, 1,72 mmol) em THF anidro (5 mL) foi adicionado sob gotejamento BuLi (1,6 M em hexanos, 1,61 mL, 2,41 mmol) a -78oC. A suspensão ficou uma solução marrom avermelhada após 5 min, e em seguida uma mistura de 1a (preparado de acordo com WO 200631725, 675 mg, 1,81 mmol) e eterato trifluoreto de boro (2,40 mL, 1,89 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado sob gotejamento à mistura. Após agitação por 2 h a -78 oC, NH4Cl saturado foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi diluída com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc / hexanos), obtendo 1b como uma espuma amarela rica (650 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 2H), 6,40 (brs, 1H), 6,01 (dd, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,60 (dd, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,62 (d, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -167,5. MS = 585,1 (M + H+).

[000301] A uma solução de 1b (820 mg, 1,40 mmol) em diclorometano (20 mL) foram adicionados eterato trifluoreto de boro (2 mL) e trietilsilano (2 mL), e agitado em temperatura ambiente por 16 h. Eterato trifluoreto de boro adicional (1 mL) e trietilsilano (1 mL) foram adicionados, e agitados por 7 d. A mistura foi diluída com diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, cloreto de amônio saturado e salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc / hexanos), obtendo 1c (605 mg, 76%), 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,10 (d, J = 7. 2Hz, 2H), 8,00 (d, J = 7. 2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,78 (m, 2H), 4,80 (dd, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,60 (dd, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,32 (d, 3H),19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -149,9. MS = 569,1 (M + H+).

[000302] Composto 1c (635 mg, 1,12 mmol) foi colocado em um reator de aço. Amônia líquida (~30 mL) foi carregada e o reator foi herméticamente fechado. A mistura foi agitada a 50 oC por 16 h. Após resfriamento até temperatura ambiente, amônia foi evaporada e o resíduo sólido foi dissolvido em THF (10 mL) e MeOH (10 mL). Etóxido de sódio (25% wt. 0,63 mL) foi adicionado e agitado a 60oC por 40 min. A mistura foi neutralizada com AcOH e concentrada. O resíduo foi purificado por RP HPLC, obtendo o produto 1d (175 mg, 48%), 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,21 (brs, 2H), 7,60 (s, 1H), 5,45 (brs, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,91 (t, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,09 (d, 3H),19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ -153,5. MS = 330,1 (M + H+).

[000303] A uma solução de 1d (175 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (11 mL) foi adicionado MCPBA (370 mg, ~ 1,5 mmol) e agitado em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada, obtendo 1 e bruto que foi usado para a reação seguinte sem purificação. MS = 362,0 (M + H+).

[000304] Composto 1 e (obtido da reação anterior) foi colocado em um reator de aço. Amônia líquida (~30 mL) foi carregada, e o reator foi hermeticamente fechado. A mistura foi agitada a 115 oC por 3 d. Após resfriamento até temperatura ambiente, amônia foi evaporada. O resíduo sólido foi purificado por RP HPLC, obtendo composto 1 (105 mg, 66% em duas etapas), 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,31(s, 1H), 5,43 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,6, 23,2, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 22,8 Hz, 3H),19F RMN (376 MHz, D2O): δ -153,5. MS = 299,2 (M + H+). Composto 2

[000305] A uma solução de composto 1 (82 mg, 0,28 mmol) em água (340 mL) foi adicionado adenosina desaminase (A5168 de fígado bovino tipo IX de Sigma-Aldrich, 0,125 Unidade por mL de água) e agitado a 37 oC por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por RP HPLC, obtendo composto 2 (56 mg, 68%), 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,35(s, 1H), 5,46 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,6, 22,6, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 23,2 Hz, 3H),19F RMN (376 MHz, D2O): δ -153,4. MS = 300,2 (M + H+). Composto 3

[000306] A uma suspensão de7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- ilamina (preparado de acordo com WO2007056170, 2,13 g, 10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado TMSCl (2,66 mL, 21 mmol) e agitado em temperatura ambiente por 16 h sob argônio. Após resfriamento até -78 oC, uma solução de BuLi (1,6 M, 21 mL, 33 mmol) em hexanos foi adicionado sob gotejamento. A mistura foi agitada por 1 h na mesma temperatura. Uma solução de 1a (preparado de acordo com WO 200631725, 4,46 g, 12 mmol) em THF (10 mL) foi em seguida adicionada. Após agitação por 2 h a -78oC, cloreto de amônio saturado foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila / hexanos), obtendo 3b como um sólido amarelo (1,6 g, 32%). MS = 507,1 (M + H+).

Procedimento alternativo para Composto 3b usando 1,2-bis- [(clorodimetil)silanil]etano no lugar de clorotrimetilsilano

[000307] A uma suspensão de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- ilamina (500 mg, 2,35 mmol) em THF (6,5 mL) foi adicionado BuLi (1,6 M em hexanos, 1,6 mL) a -78oC. Após 30 min., uma solução de 1,2- bis-[(clorodimetil)silanil]etano (538 mg, 2,4 mmol) em THF (1,2 mL) foi adicionado. Após 45 min., BuLi (1,6 mL) foi adicionado. Após 30 min. adicionais, BuLi (1,5 mL) foi adicionado. Após 30 min., uma solução de 1a (610 mg, 1,64 mmol) em THF (2 mL) foi então adicionado sob gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -78oC por 2 h sob argônio. Ácido acético (0,7 mL) foi adicionado sob gotejamento para extinguir a reação, seguido pela adição de cloreto de amônio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila / hexanos), obtendo 3b (320 mg, 40%). O inicial 1a foi também recuperado (350 mg) a partir da cromatografia.

[000308] A uma solução de composto 3b (50 mg, 0,1 mmol) e TMSCN (67 uL, 0,5 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) a 0oC foi adicionado TMSOTf (91 uL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, em seguida a 65oC por 3d. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado em temperatura ambiente, e diluído com CH3CO2Et. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrila / água), para gerar o composto desejado 3c (28 mg, 54%). MS = 516,1 (M + H+).

[000309] A uma solução de 3c (56 mg, 0,11 mmol) em metanol (1,2 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (28% em água, 0,8 mL) e agitado em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por RP HPLC (água/ acetonitrila), obtendo composto 3 (20 mg, 60%), 1H RMN (500 MHz, D2O): δ 7,88(s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H). MS = 308,1 (M + H+). Composto 4

[000310] A uma solução de composto 3b (60 mg, 0,12 mmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (28% em água, 0,5 mL) e agitado em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por RP HPLC (água / acetonitrila), obtendo composto 4 (25 mg, 70%). MS = 299,1 (M + H+). Composto 5

[000311] Composto 3b foi convertido ao composto 5a por um procedimento semelhante à conversão de 1b a 1c. Composto 5a foi então convertido ao composto 5 por um procedimento semelhante à conversão de 3c a 3, 1H RMN (300 MHz, D2O): δ 7,68(s, 1H), 6,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,74 (dd, 1H), 0,98 (d, J = 22,8 Hz, 3H), 19F RMN (282 MHz, D2O): δ -154,2. MS = 283,2 (M + H+).

Procedimento geral para a preparação de um nucleosídeo trifosfato:

[000312] Em um balão em forma de pera (5-15 mL) é carregado com a nucleosídeo (~20 mg). Trimetilfosfato (0,5-1,0 mL) é adicionado. A solução é resfriada com banho de gelo. POCl3 (40-45 mg) é adicionado e agitado a 0oC até a reação estar completa (1 a 4 h; o progresso da reação é monitorado por HPLC de troca iônica; amostras analíticas são preparadas tomando ~3 uL da mistura de reação e diluindo-a com Et3NH2CO3 1,0 M (30-50 uL)). Uma solução de pirofosfato-Bu3N (250 mg) e Bu3N (90-105 mg) em acetonitrila ou DMF (1-1,5 mL) é então adicionada. A mistura é agitada a 0oC por 0,3 a 2,5 h, e em seguida a reação é extinta com Et3NH2CO3 1,0 M (~5 mL). A mistura resultante é agitada por 0,5-1 h adicional enquanto aquece até temperatura ambiente. A mistura é concentrada até secura, re- dissolvida em água (4 mL), e purificada por HPLC de troca iônica. As porções contendo o produto desejado é concentrado até secura, dissolvido em água (~5 mL), concentrado até secura, e novamente dissolvido em água (~5 mL). NaHCO3 (30-50 mg) é adicionado e concentrado até secura. O resíduo é dissolvido em água e concentrado até secura novamente. Este processo é repetido 2-5 vezes. O resíduo é então submetido a purificação C-18 HPLC, obtendo o produto desejado como um sódico ou sal. Alternativamente, a mistura de reação bruta é submetida a purificação de C-18 HPLC primeiro e em seguida HPLC de troca iônica para obter o produto desejado como um sal trietilamônio. Composto TP-1

[000313] Composto TP-1 foi preparado pelo método geral usando o Composto 2 como material de partida, 1H RMN (300 MHz, D2O): δ 7,44 (s, 1H), 5,45 (d, J = 25,5 Hz, 1H), 4,0-4,4 (m, 4H), 3,05 (m, NCH2CH3), 1,10 (m, NCH2CH3 e 2'-C-CH3). 31P RMN (121,4 MHz, D2O): δ -9,5 (d, J = 22,1 Hz), -11,0 (d, J = 19,9 Hz), -23,2 (t, J = 23,0 Hz), 19F RMN (282 MHz, D2O): δ -153,9. Composto TP-2

[000314] Composto TP-2 foi preparado pelo método geral usando Composto 3 como material de partida, 1H RMN (300 MHz, D2O): δ 7,82 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,1-4,4 (m, 4H), 3,05 (m, NCH2CH3), 1,10 (m, NCH2CH3 e 2'-C-CH3). 31P RMN (121,4 MHz, D2O): δ -10,7 (d, J = 19,5 Hz), -11,3 (d, J = 19,8 Hz), -23,1 (t, J = 19,8 Hz). Composto TP-3

[000315] Composto TP-3 foi preparado pelo método geral usando Composto 5 como material de partida, 1H RMN (300 MHz, D2O): δ 7,73 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,71 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 4,04,4 (m, 4H), 3,05 (m, NCH2CH3), 1,14 (m, NCH2CH3), 1,00 (d, J = 22,8 Hz, 3H, 2'-C-CH3). 31P RMN (121,4 MHz, D2O): δ -8,1 (d, J = 22,1 Hz), -11,1 (d, J = 19,9 Hz), -22,7 (t, J = 23,0 Hz),19F RMN (282 MHz, D2O): δ -155,6. MS = 520,9 (M - H+). Procedimento geral para a preparação de um nucleosídeo profármaco (Método A):

[000316] A uma solução de um nucleosídeo (0,1 mmol) em trimetilfosfito (1,0 mL) são adicionados 1H-tetrazol (42 mg, 0,6 mmol) seguido pela adição de ácido 2,2-dimetil-tiopropiônico S-(2- {di-isopropilamino-[2-(2,2-dimetil-propionilsulfanil)-etóxi]-fosfaniloxi}- etil) éster (preparado de acordo com J. Med. Chem. ,1985, 38, 3941, 90 mg, 0,2 mmol) a 0 oC. Após agitação por 2 h, 30% peróxido de hidrogênio em H2O (140 μL) foi adicionado à mistura. A mistura foi então deixada aquecer até temperatura ambiente. Após 30 min de agitação, Na2S2O3 1 M em H2O (5 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado (10 mL x 2), salmoura, concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (MeCN-H2O gradiente) para obter a profármaco A. Composto A-1

[000317] Composto A-1 foi preparado pelo Método A usando composto 1 como material de partida, 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,42 (s, 1H), 5,47 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 4,95 (brs, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,35 (m, 1H, 4'-H), 4,18 (m, 2H, 5'-H), 4,10 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 1,24 (d, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,19 (d, 9H), 31P RMN (161,9 MHz, CDCl3): δ - 1,26. MS = 667,1 (M + H+).

Procedimento geral para a preparação de um nucleosídeo profármaco (Método B):

[000318] Exemplos não limitantes de mono-fosforamidato profármacos compreendendo a invenção presente pode ser preparada de acordo com o Esquema geral 1. Esquema 1

[000319] O procedimento geral compreende a reação de um sal éster de aminoácido 19b, por exemplo, sal de HCl, com um aril diclorofosfato 19a na presença de cerca de dois a dez equivalentes de uma base apropriada para gerar o fosforamidato 19c. Bases apropriadas incluem, entre outras, imidazois, piridinas como lutidina e DMAP, aminas terciárias como trietilamina e DABCO, e amidinas substituídas como DBN e DBU. Aminas terciárias são particularmente preferenciais. Preferencialmente, o produto de cada etapa é usado diretamente nas etapas subsequentes sem recristalização ou cromatografia. Exemplos específicos, mas não limitantes de 19a, 19b, e 19c podem ser encontrados em WO 2006/121820 que está aqui incorporado como referência em sua totalidade. Um nucleosídeo base 19d reage com o fosforamidato 19c na presença de uma base apropriada. Bases apropriadas incluem, entre outros, imidazois, piridinas como lutidina e DMAP, aminas terciárias como trietilamina e DABCO, e amidinas substituídas como DBN e DBU. O produto B pode ser isolado por recristalização e/ou cromatografia. Composto B-1

[000320] Fenil etoxialaninil fosforocloridrato (124 mg, 0,42 mmol; preparado de acordo com McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) foi adicionado a uma mistura de Composto 3 (20 mg, 0,065 mmol) e N-metilimidazol (42 uL, 0,52 mmol) em trimetilfosfato anidro (0,8 mL). A mistura de reação é agitada por 3 h em temperatura ambiente, e em seguida metanol foi adicionado para extinguir a reação. o solvente metanol é removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa e em seguida por cromatografia de coluna em sílica gel (100% acetato de etila), obtendo composto B-1 (10 mg, 27%), 31P RMN (121,4 MHz, CDCh): δ -3,42, 3,77. MS = 563,0 (M + H+), 561,0 (M - H+). Composto B-2

[000321] Cerca de 3,1 mmol de 4-clorofenil 2-propiloxialaninil fosforocloridrato (preparado de acordo com McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) é adicionado a uma mistura de cerca de 0,5 mmol de Composto 3 e cerca de 3,8 mmol de N-metilimidazol em cerca de 3 mL trimetilfosfato anidro. A mistura de reação é agitada por cerca de uma hora a 24 horas em temperatura ambiente e metanol é adicionado para extinguir a reação. O solvente metanol é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para gerar o composto B-2. Composto B-3

[000322] Composto B-3 foi obtido por um procedimento semelhante usado por composto B-1, 31P RMN (121,4 MHz, CDCI3): δ -3,50, 3,76. MS = 577,2 (M + H+). Composto B-4

[000323] Composto B-4 foi obtido por um procedimento semelhante usado para o composto B-1, 31P RMN (162 MHz, CD3OD): δ 2,2. MS = 633,4 (M + H+). Composto B-5

[000324] Composto B-5 foi obtido por um procedimento semelhante usado para o composto B-1,31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ 4,15, 4,27. MS = 549,3 (M + H+). Composto B-6

[000325] Composto B-6 foi obtido por um procedimento semelhante usado para o composto B-1,31P RMN (162 MHz, CDCh): δ 3,50, 4,07. MS = 613,1 (M + H+). Composto B-7

[000326] Composto B-7 foi obtido por um procedimento semelhante usado para o composto B-1, usando composto 5 como nucleosídeo parente, 31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ 3,37, 3,97. MS = 538,1 (M + H+). Composto B-8

[000327] Composto B-8 foi obtido por um procedimento semelhante usado para o composto B-1, usando composto 5 como nucleosídeo parente, 31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ 3,69, 4,39. MS = 588,1 (M + H+). Procedimento alternativo para a preparação de um nucleosídeo profármaco (Método C):

[000328] Em um frasco contendo cloridrato de etil L-valina (2,5 g, 13,8 mmoL, 1 equiv.) foi adicionado CH2Cl2 (46 mL, 0,3 M) e fenil diclorofosfato (2,1 mL, 13,8 mmoL, 1 equiv.) antes de ser resfriado até -10 oC. Após 10 minutos, TEA (3,8 mL, 13,8 mmoL, 1 equiv) foi adicionado lentamente à mistura de reação por cinco minutos. A reação foi deixada para ocorre por uma hora antes de p-nitrofenol (1,9 g, 13,8 mmoL, 1 equiv.) ser adicionado à mistura de reação seguido pela adição de mais TEA (3,8 mL, 13,8 mmoL, 1 equiv.) por cinco minutos. A reação foi deixada para aquecer e proceder por outras duas horas. A reação foi concentrada a vácuo e tomada em éter dietílico (200 mL). Os sais insolúveis foram filtrados e o filtrado concentrado a vácuo. Cromatografia de coluna rápida com conduzida usando 4/1 Hex / EtOAc para obter um óleo claro como C-1a.

[000329] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,21 (s, 2 H), 7,41 - 7,20 (m, 7 H), 4,22 -4,05 (m, 3 H), 2,46 (s, 2 H), 1,99 (dd, J = 23,0, 20,1 Hz, 2 H), 1,68 (s, 1 H), 1,20 -1,05 (m, 8 H).

[000330] 31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ -2,79 (dd, J = 28,0, 4,2 Hz).

[000331] LC MS m/z 422,99 [M + H+]. Composto C-1

[000332] Em um frasco contendo composto 3 (70 mg, 0,23 mmoL, 1 equiv.) foi adicionado THF (1 mL, 0,2 M) e NMP (1 mL, 0,2 M) antes do resfriamento até 0oC. t-BuMgCl (560 μL, 2,5 equiv., 1MTHF) foi adicionado lentamente e deixado agitar por 5 minutos antes do fenolato C-1a acima (207 mg, 0,46 mmoL, 2 equiv. dissolvido em 500 μL de THF) ser adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50 oC. A reação foi monitorada por LCMS. Uma vez que a reação estava completa, a mistura foi então concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC, obtendo o Composto C-1.

[000333] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1 H), 7,24 - 7,10 (m, 4 H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 5,61 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 24,0, 11,4 Hz, 2 H), 4,33 - 4,14 (m, 2 H), 4,06 (dt, J = 7,2, 4,2 Hz, 2 H), 3,82 - 3,70 (m, 1 H), 3,63 (t, J = 10,6 Hz, 2 H), 1,98 (s, 1 H), 1,17 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 3 H), 0,82 (dd, J = 22,8, 6,8 Hz, 6 H).

[000334] 31P RMN (162 MHz, CDCl3): δ 5,11.

[000335] 19F RMN (376 MHz, CDCl3): δ -152,28.

[000336] LC MS m/z 591,21 [M + H+].

[000337] Composto C-2a foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para o Composto C-1a, mas usando o éster metionina.

[000338] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 2 H), 7,44 - 7,03 (m, 7 H), 4,11 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 44,5 Hz, 1H), 2,04 (s, 3 H), 1,61 (s, 2 H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,01 - 0,65 (m, 4 H).

[000339] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ -2,00 (d, J = 12,9 Hz).

[000340] LC MS m/z 455,03 [M + H+]. Composto C-2

[000341] Composto C-2 foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1 usando Composto 3 e C-2a.

[000342] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,06 (m, 13H), 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,54 (dd, J = 21,6, 11,7 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,14 (dt, J = 13,0, 6,4 Hz, 4H), 2,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 16,2 Hz, 5H), 1,89 (s, 2H), 1,35 - 1,13 (m, 7H).

[000343] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ 4,12, 3,58.

[000344] 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -152,28 (s).

[000345] LC MS m/z 623,27 [M + H+].

[000346] Composto C-3a foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1a mas usando um éster triptofano.

[000347] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 - 8,03 (m, 3 H), 7,29 - 7,08 (m, 8 H), 7,36 - 6,98 (m, 3 H), 4,41 - 4,11 (m, 1 H), 4,15 - 3,95 (m 2 H), 3,68 - 3,80 (m, 1 H), 3,33 - 3,04 (m, 2 H), 1,06 -1,17 (m, 3 H).

[000348] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ -2,87, -2,99.

[000349] LC MS m/z 510,03 [M + H+]. Composto C-3

[000350] Composto C-3 foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1 usando Composto 3 e C-3a.

[000351] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 - 6,77 (m, 11 H), 6,57 (s, 1 H), 4,40 - 3,96 (m, 6 H), 3,20 (s, 4 H), 2,60 (s, 1H), 1,30 - 1,04 (m, 6 H).

[000352] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ 4,02, 3,75

[000353] 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -152,13.

[000354] LC MS m/z 678,32 [M + H+].

[000355] Composto C-4a foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1a substituindo o éster fenilalanina.

[000356] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 - 7,11 (m, 10 H), 7,04 (ddd, J = 11,4, 6,7, 2,9 Hz, 2 H), 4,32 (ddd, J = 15,3, 11,3, 6,1 Hz, 4 H), 4,15 - 3,99 (m, 7 H), 3,74 (td, J = 11,0, 5,0 Hz, 8 H), 3,01 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,17 (td, J = 7,1, 5,2 Hz, 2 H).

[000357] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ -2,97, -2,99.

[000358] LC MS m/z 471,03 [M + H+]. Composto C-4

[000359] Composto C-4 semelhante ao exemplificado para Composto C-1 Composto 3 e C-4a.

[000360] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,46 - 6,97 (m, 17H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,10 (dd, J = 29,6, 19,2 Hz, 8H), 2,97 (s, 3H), 1,32 - 1,05 (m, 7H).

[000361] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ 5,11.

[000362] 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -152,34 (s).

[000363] LC MS m/z 639,24 [M + H+].

[000364] Composto C-5a foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1a mas usando o éster prolina.

[000365] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,45 - 7,08 (m, 7 H), 4,37 (td, J = 8,0, 3,8 Hz, 2 H), 4,17 - 3,98 (m, 2 H), 3,61 - 3,34 (m, 2 H), 2,21 - 1,77 (m, 3 H), 1,19 (td, J = 7,1, 3,8 Hz, 3 H).

[000366] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ -3,92, -3,96.

[000367] LC MS m/z 420,98 [M + H+]. Composto C-5

[000368] Composto C-5 foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1 usando Composto 3 e C-5a.

[000369] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,39 - 7,10 (m, 4 H), 6,92 (dd, J = 16,0, 4,6 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1H), 6,03 (bs, 2 H), 4,46 - 4,36 (m, 1 H), 4,36 - 3,96 (m, 4 H), 3,37 (d, J = 58,9 Hz, 2 H), 2,26 - 1,66 (m, 4 H), 1,39 - 1,12 (m, 8 H).

[000370] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ 3,47, 2,75.

[000371] 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -152,36.

[000372] LC MS m/z 589,14 [M + H+].

[000373] Composto C-6 foi obtido em um procedimento semelhante ao exemplificado para Composto C-1 usando Composto 3 e o análogo sulfônio de C-1a.

[000374] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,35 - 7,01 (m, 5 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz,, 1 H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,79 (bs, 2 H), 4,30 (s, 6 H), 4,11 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,10 - 2,84 (m, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,54 (s, 6 H), 1,31 -1,15 (m, 6 H).

[000375] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ 3,39, 3,33.

[000376] 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -152,40

[000377] LC MS m/z 655,24 [M + H+]. Composto 6

[000378] Composto 4 (cerca de 0,04 mmol) e MeOH anidro (cerca de 5 mL) é tratado com ácido acético (cerca de 5 mL) e a reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. NaHCO3 saturado é adicionado para neutralizar a mistura de reação e o material bruto é purificado usando um sistema HPLC (acetonitrila-H2O) para gerar 6. Composto 7

[000379] Em um frasco de fundo redondo seco purgado com argônio (50 mL) é adicionado composto 3b (cerca de 0,39 mmol) e diclorometano anidro (cerca de 10 mL). O frasco é colocado em um banho de gelo seco /acetona (~ -78 oC) e a solução é agitada por cerca de 10 min. BF3-Et2O (cerca de 0,10 mL) é adicionado sob gotejamento e a reação é agitada por cerca de 10 min. AlMe3 (cerca de 1,16 mmol, 2,0 M em tolueno) é então adicionado. Após alguns minutos, o banho de gelo seco/acetona é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente a cerca de 45 oC por cerca de 4 h a cerca de 4 d. Uma solução de piridina (cerca de 2 mL) em MeOH (cerca de 10 mL) é adicionado e o solvente é removido sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia e é tratado com hidróxido de amônio em metanol por cerca de 16 h em cerca de temperatura ambiente. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por HPLC para gerar 7. Composto 8

[000380] Raney Ni (cerca de 500 mg) é neutralizado lavando com H2o, e adicionado à uma solução de 1d (cerca de 100 mg) em etanol (cerca de 10 ml). A mistura é então aquecida em cerca de 35°C a cerca de 80 oC até a reação estar completa. O catalisador é removido por filtração e a solução é concentrada a vácuo. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por HPLC para gerar 8. Composto 9

[000381] Em um frasco contendo Composto 3 (120 mg, 0,39 mmoL, 1 equiv.) foi adicionado PO(OMe)3 (1,5 mL, 0,25 M) e resfriado até 0 oC antes de adicionar POCI3 (125 μL, 1/37 mmoL, 3,5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar por 5 hr antes de a reação ser extinta com água. Foi diretamente purificado por HPLC para obter o monofosfato Composto 9.

[000382] LC MS m/z 387,95 [M + H+]. Composto 10

[000383] Em um frasco contendo Composto 9 (30 mg, 0,078 mmoL, 1 equiv.) foi adicionado NMP (0,8 mL, 0,1 M) seguido pela adição de TEA (43 μL, 0,31 mmoL, 4 equiv.), brometo de tetrabutilamônio (25 mg, 0,078 mmoL, 1 equiv.) antes de adicionar clorometilisopropil carbonato (60 μL, 0,38 mmoL, 5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 50oC e deixada em agitação durante a noite. Este foi purificado diretamente por HPLC, obtendo Composto 10.

[000384] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 6,04 (bs, 2 H), 5,74 - 5,61 (m, 4 H), 4,91 (ddt, J = 12,6, 9,4, 6,3 Hz, 2 H), 4,64 - 4,28 (m, 4 H), 1,37 - 1,19 (m, 15 H).

[000385] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ -4,06.

[000386] 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -76,58, -151,95 TFA sal.

[000387] LC MS m/z 620,03[M + H+]. Composto 11

[000388] Uma solução de Composto B-2 em DMSO é tratada com cerca de 3 mol equivalentes de t-butóxido de potássio por cerca de 15 min a 24 horas. A reação é extinta com 1N HCl e Composto 11 é isolado por HPLC de fase reversa. Composto 12

[000389] Composto 1b (cerca de 1 mmol) é colocado em um reator de aço. O reator é carregado com amônia líquida (cerca de 30 mL) e a mistura é agitada em cerca de 0 a 50oC por cerca de 16 h. A amônia é evaporada e o resíduo é purificado para gerar 12a. Uma solução de 12a (cerca de 100 mg) em etanol (cerca de 10 ml) é tratado com Raney Ni (cerca de 500 mg) que é neutralizado por lavagem com H2O. A mistura é então aquecida a cerca de 35 a cerca de 80 oC até a reação estar completa. O catalisador é removido por filtração e a solução é concentrada a vácuo. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por HPLC para gerar 12b. A uma solução de composto 12b (cerca de 50 mg) e TMSCN (cerca de 0,5 mmol) em acetonitrila (cerca de 2,0 mL) em cerca de 0 oC é adicionado TMSOTf (cerca de 0,5 mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 h, então a 65 oC por cerca de 3 d. A reação é extinta com NaHCO3 saturado em temperatura ambiente, e diluída com CH3CO2Et. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por RP-HPLC em seguida dissolvido em metanol (cerca de 1 mL). Hidróxido de amônio (28% em água, cerca de 0,8 mL) é adicionado e a mistura é agitada em cerca de temperatura ambiente por 16 h. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por RP HPLC para gerar 12. Composto 13

[000390] Composto 13 é preparado da mesma maneira que o Composto 9 usando Composto 12 como um material de partida. Composto 14

[000391] Composto 14 é preparado tratando Composto 13 com cerca de um a cerca de cinco equivalentes de DCC em piridina e aquecendo a reação em refluxo por cerca de um a cerca de 24 horas. Composto 14 é isolado por troca iônica convencional de HPLC de fase reversa. Composto 15

[000392] Uma solução de cerca de 0,4 mmol de Composto 14 em cerca de 10 mL de DMF é tratada com cerca de 0,8 mmol of DIPEA e cerca de 0,8 mmol de clorometil isopropilcarbonato (WO2007/027248). A reação é aquecida a cerca de 25 a cerca de 80°C por cerca de 15 min a cerca de 24 horas. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por HPLC para gerar Composto 15. Composto 16

[000393] Composto 3 (cerca de 0,22 mmol) é dissolvido em piridina anidra (cerca de 2 mL) e clorotrimetilsilano (cerca de 0,17 mL) é adicionado. A mistura é agitada a cerca de 0 a cerca de 25°C por cerca de um a cerca de 24 horas. Clorotrimetilsilano adicional (cerca de 0,1 mL) é adicionado e a reação é agitada por cerca de um a cerca de 24 horas, 4,4'-Dimetoxitritil cloreto (cerca de 0,66 mmol) e DMAP (cerca de 0,11 a cerca de 0,22 mmol) é sequencialmente adicionada. A mistura é agitada por cerca de um a cerca de 24 horas. Uma solução de TBAF (1,0 M, cerca de 0,22 mL) em THF é adicionado e a reação é agitada por cerca de um a cerca de 24 horas. A mistura é particionada entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila é seca e concentrada. O resíduo é purificado cromatografia para obter Composto 16. Composto 17

[000394] Uma mistura de cerca de 1,25 mmol do Composto 16 e cerca de 1,9 mmol de trietilamônio 2-(2,2-dimetil-3- (tritiloxi)propanoiltio)etilfosfinato (WO2008082601) é dissolvido em piridina anidra (cerca de 19 mL). Cloreto de pivaloil (cerca de 2,5 mmol) é adicionado sob gotejamento em cerca de -30 a cerca de 0°C e a solução é agitada em cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é diluída com cloreto de metileno e é neutralizado com cloreto de amônio aquoso (cerca de 0,5M). A fase de cloreto de metileno é evaporada e o resíduo é seco e é purificado por cromatografia para gerar Composto 17. Composto 18

[000395] A uma solução de cerca de 0,49 mmol de Composto 17 em tetracloreto de carbono anidro (cerca de 5 mL) é adicionado sob gotejamento benzilamina (cerca de 2,45 mmol). A mistura de reação é agitada por cerca de um a cerca de 24 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia para gerar Composto 18. Composto 20

[000396] Uma solução de cerca de 2 mmol de Composto 18 em cloreto de metileno (cerca de 10 mL) é tratada com uma solução aquosa de ácido trifluoroacético (90%, cerca de 10 mL). A mistura de reação é agitada em cerca de 25 a cerca de 60°C por cerca de um a cerca de 24 horas. A mistura de reação é diluída com etanol, os voláteis são evaporados e o resíduo é purificado por cromatografia para gerar Composto 20. Composto 21

[000397] Composto 2 cerca de 90 mM em THF é resfriado a cerca de -78°C e cerca de 2,2 a cerca de 5 equivalentes de cloreto de t- butilmagnésio (cerca de 1 M em THF) é adicionado. A mistura é aquecida a cerca de 0°C por cerca de 30 min e é novamente resfriado até cerca de -78°C. Uma solução de (2S )-2-{[cloro(1- fenoxi)fosforil]amino}propil pivaloato (WO2008085508) (1 M em THF, cerca de 2 equivalentes) é adicionado sob gotejamento. O resfriamento é removido e a reação é agitada por cerca de um a cerca de 24 horas. A reação é extinta com água e a mistura é extraída com acetato de etila. Os extratos e evaporados e o resíduo purificado por cromatografia para gerar Composto 21. Composto 22

[000398] Composto 22a foi obtido em um procedimento semelhante aquele para a preparação de C-1a.

[000399] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,42 - 7,25 (m, 4 H), 7,21 (dt, J = 14,9, 5,5 Hz, 2 H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 5,17 - 5,03 (m, 2 H), 4,99 (dd, J = 16,5, 9,7 Hz, 2 H), 3,44 (s, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 2 H), 3,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 2 H).

[000400] 31P RMN (162 MHz, CDCl3) δ 4,27.

[000401] LC MS m/z 452,09 [M + H+].

[000402] Composto 22b foi obtido em um procedimento semelhante aquele para a preparação de C-1 usando Composto 3 e 22a.

[000403] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,27 - 7,12 (m, 4 H), 7,06 - 6,81 (m, 3 H), 6,74 (dd, J = 4,6, 3,5 Hz, 1 H), 4,95 - 4,79 (m, 1 H), 4,35 - 3,90 (m, 4 H), 3,23 (dt, J = 3,2, 1,6 Hz, 3H), 3,18 - 3,05 (m, 2 H), 2,82 (dt, J = 14,7, 7,3 Hz, 2 H), 1,15 (d, J = 22,4 Hz, 3 H).

[000404] 31P RMN (162 MHz, CD3OD) δ 10,76, 10,71.

[000405] LC MS m/z 620,05 [M + H+].

Composto 22

[000406] Em um frasco contendo o 22b (50 mg, 0,08 mmoL, 1 equiv.) foi adicionado etanol (4 mL) seguido por Pd(OH)2 (56 mg, 0,08 mmoL, 1 equiv.) e formato de amônio (42 mg, 0,64 mmoL, 8 equiv.). A reação foi aquecida a 80 oC por cerca de uma hora. O sólido foi filtrado e o material purificado por HPLC.

[000407] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,95 - 7,89 (bs, 2 H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,19 - 6,66 (m, 3 H), 4,20 - 3,75 (m, 3 H), 2,99 (dd, J = 16,5, 9,6 Hz, 2 H), 2,89 - 2,70 (m, 2 H), 2,48 - 2,58 (m, 8 H), 1,10 (d, J = 22,3 Hz, 3 H).

[000408] 31P RMN (162 MHz, DMSO-d6) δ 7,49.

[000409] 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -154,89.

[000410] LC MS m/z 530,21 [M + H+]. Composto 23

[000411] Composto 3 (250mg, 0,82mmol) foi dissolvido em PO(OMe)3 (5 mL, 0,16M) e resfriado a 0oC sob argônio. A esta solução em agitação foi adicionado POCl3 (0,32 mL, 4,1 mmol) lentamente sob gotejamento, e a mistura de reação deixada para aquecer em temperatura ambiente por 16 h. A solução resultante foi adicionada sob gotejamento rapidamente a uma solução em agitação de acetonitrila (400 mL) e KOH 0,08M aquoso (300 mL). Quando a adição estava completa, o progresso da reação foi verificado por LCMS. Quando a reação estava completa, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante foi dissolvido em água e purificado por HPLC para gerar 140mg do Composto 23 (rendimento 47%).

[000412] 1H-RMN (400MHz; CD3OD):δ 8,15 (s, 1H), 7,40 (d, 1H; J = 4,8Hz), 7,09 (d, 1H; J = 4,8Hz), 4,64 (dd, 1H; J = 24Hz, 7,2Hz ), 4,504,36 (m, 3H), 1,32 (d, 3H; J=22Hz).

[000413] 19F-RMN (376MHz; CD3OD):δ -153,11.

[000414] 31P-RMN (162MHz; CD3OD):δ -2,20.

[000415] MS [M + H+] = 370,2. Composto 24

[000416] Uma solução de Composto 23 (7mg, 0,02 mmol) em DCM (2 mL) e PO(OMe)3 (1 mL) foi preparada e resfriada a 0oC. A esta solução foi adicionada oxalil-Cl (10 uL) seguido por DMF (2 uL). A mistura foi deixada em agitação por 1 min antes de uma alíquota ser tirada e extinta em MeOH e em seguida verificada por LCMS para ativação. Quantidades sucessivas de oxalil-Cl (10 uL) e DMF (2 uL) foram adicionados até a ativação estar completa. Neste ponto, um volume grande de 2-propanol (5 mL) foi adicionado à mistura de reação e deixada agitar até temperatura ambiente. Uma vez que a reação estava completa, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o material cru resultante foi purificado por HPLC preparativa para gerar 5,5 mg de Composto 24 (rendimento 70%).

[000417] 1H-RMN (400MHz; DMSO-d6):δ 8,26 (br, 1H), 8,15 (br, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,00 (d, 1H; J = 4,4Hz), 6,88 (d, 1H; J = 4,4Hz), 4,59-4,51 (m, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 1,23 (d, 3H; J=22,8Hz).

[000418] 19F-RMN (376MHz; CD3OD):δ -151,72.

[000419] 31P-RMN (162MHz; CD3OD):δ -5,69.

[000420] MS [M + H+] = 412,0. Composto 25

[000421] Composto 25 foi preparado do Composto 23 de modo semelhante ao do Composto 24 substituindo o éster heptila de alanina para 2-propanol (rendimento 5,3%).

[000422] 1H-RMN (400MHz; CD3OD):δ 7,91 (s, 1H), 6,98 (d, 1H; J = 4,8Hz), 6,92 (d, 1H; J = 4,8Hz), 5,29 (dd, 1H; J = 24,4Hz, 8,8Hz), 4,664,60 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,15-4,11(m, 3H), 3,92(dd, 1H; J = 9,6Hz, 7,2Hz), 1,67-1,64 (m, 3H), 1,40-1,27 (m, 15H), 0,91-0,87(m, 6H).

[000423] 19F-RMN (376MHz; CD3OD):δ -151,46.

[000424] 31P-RMN (162MHz; CD3OD):δ 7,36.

[000425] MS [M + H+] = 539,4. Composto 26

Composto 26

[000426] Composto 26 é preparado a partir do composto 22 de modo semelhante ao para a preparação of composto 10.

Atividade Antiviral

[000427] Outro aspecto da invenção se refere aos métodos para inibir as infecções virais, compreendendo a etapa de tratar uma amostra ou sujeito suspeito de necessidade de dita inibição com a composição da invenção.

[000428] Dentro do contexto da invenção as amostras suspeitas de conter vírus incluem materiais naturais ou preparados como organismos vivos; culturas de tecido ou células; amostras biológicas como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebroespinhal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras de laboratório; amostras de alimento, água ou ar; amostras de bioproduto como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e semelhantes. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma infecção viral, frequentemente um organismo patógeno como um tumor viral. As amostras podem estar contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânico/água. As amostras incluem organismos vivos como humanos, e materiais preparados como culturas de células.

[000429] Se desejado, a atividade antiviral de um composto da invenção após aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos da detecção de dita atividade. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinação de dita atividade são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de triagem descritos acima é aplicado, no entanto, qualquer outro método como observação de propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicados.

[000430] A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida usando protocolos de triagem padrão que são conhecidos. Por exemplo, a atividade antiviral de um composto pode ser medida usando os seguintes protocolos gerais.

Ensaio de imunodetecção de Flavivirus baseado em células

[000431] Células BHK21 ou A549 são tripsinizadas, contadas e diluídas a 2x105 células/mL em meio Hams F-12 (células A549) ou meio RPMI-1640 (células BHK21) complementado com 2% de soro fetal bovino (FBS) e 1% penicilina/estreptomicina, 2x104 células são dispensados em placas claras de cultura de tecido de 96 poços por poço e colocadas a 37o C, 5% CO2 durante a noite. No dia seguinte, as células são infectadas com vírus em multiplicidade de infecção (MOI) de 0,3 na presença de concentrações variadas de compostos testes por 1 hora a 37o C e 5% CO2 por outras 48 horas. As células são lavadas uma vez com PBS e fixadas com metanol frio por 10 min. Após duas lavagens com PBS, as células fixadas são bloqueadas com PBS contendo 1% de FBS e 0,05% Tween-20 por 1 hora em temperatura ambiente. A solução de anticorpo primário (4G2) é então adicionada em uma concentração de 1:20 a 1:100 em PBS contendo 1% FBS e 0,05% Tween-20 por 3 horas. As células são então lavadas três vezes com PBS seguido por uma hora de incubação com anti-IgG de camundongo conjugado com peroxidase de rábano silvestre (HRP) (Sigma, 1:2000 diluição). Após a três lavagem com PBS, 50 microlitros de solução de substrato de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma) é adicionado para cada poço por dois minutos. A reação é interrompida por adição de 0,5 M de ácido sulfúrico. As placas são lidas a 450 nm de absorbância para uma quantificação de carga viral. Após a medição, as células são lavadas três vezes com PBS seguido pela incubação com iodeto de propídio por 5 min. A placa é lida em um leitor Tecan SafireTM (excitação 537 nm, emissão 617 nm) para quantificação de número de células. Curvas de dose resposta são plotadas a partir da absorbância versus o log da concentração de compostos testes. A EC50 é calculada por análise de regressão não linear. Um controle positivo como N-nonil- deoxinojirimicina pode ser usado.

Ensaio de efeito citopático de Flavivirus baseado em célula

[000432] Para testar contra vírus da Febre do Nilo Ocidental ou vírus da Encefalite Japonesa, as células BHK21 são tripsinizadas e diluídas até uma concentração de 4 x 105 células/mL em meio RPMI-1640 complementado com 2% FBS e 1% penicilina/estreptomicina. Para testar contra vírus da dengue, as células Huh7 são tripsinizadas e diluídas em uma concentração de 4 x 105 células/mL em meio DMEM complementado com 5% FBS e 1% penicilina/estreptomicina. 50 microlitros de suspensão de células (2 x 104 células) são dispensados por poço em placas de 96 poços a base de polímero PIT de fundo óptico (Nunc). As células são crescidas durante a noite em meio de cultura a 37o C, 5% CO2, e em seguida infectadas com vírus da Febre do Nilo Ocidental (por exemplo, cepa B956) ou vírus da Encefalite Japonesa (por exemplo, cepa Nakayama) a MOI = 0,3, ou com vírus da dengue (por exemplo cepa DEN-2 NGC) a MOI = 1, na presença de diferentes concentrações de compostos testes. As placas contendo o vírus e os compostos são ainda incubados a 37oC, 5% CO2 por 72 horas. Ao fim da incubação, 100 microlitros de reagente CellTiter- GloTM são adicionados em cada poço. Os conteúdos são misturados por 2 minutos em um agitador orbital para induzir lis e celular. As placas são incubadas em temperatura ambiente por 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A leitura de luminescência é registrado usando um leitor de placa. Um controle positivo como N- nonil-deoxinojirimicina pode ser usado.

Atividade Antiviral em um Modelo de Camundongo de Infecção de Dengue.

[000433] Compostos são testados in vivo em um modelo de camundongo de infecção de vírus da dengue (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). Camundongos AG129 de seis a dez semanas de idade (B&K Universal Ltd, Hll, UK) são alojados em gaiolas ventiladas individualmente. Os camundongos recebem por injeção intraperitoneal 0,4 mL de suspensão de vírus da dengue 2 TSV01. Amostras de sangue são tomadas por punção retro orbital sob anestesia de isoflurano. As amostras de sangue são coletadas em tubos contendo citrato de sódio até uma concentração final de 0,4%, e imediatamente centrifugados por 3 minutos a 6000g para obter plasma. Plasma (20 microlitros) é diluído em 780 microlitros de meio RPMI-1640 e congelado em nitrogênio líquido para análise de ensaio em placa. O plasma restante é reservado para citocina e determinação de nível de proteína NS1. Os camundongos desenvolvem viremia de dengue aumentando por vários dias, chegando ao pico no dia 3 pós- infecção.

[000434] Para testar a atividade antiviral, um composto da invenção é dissolvido em fluido veículo, por exemplo, 10% etanol, 30% PEG 300 e 60% D5W (5% dextrose em água; ou 6N HCl (1,5 eq):1N NaOH (pH ajustado para 3,5): 100 mM de tampão citrato pH 3,5 (0,9% v/v:2,5% v/v: 96,6% v/v). Trinta e seis camundongos AG129 de 6-10 semanas de idade são divididos em seis grupos de seis camundongos cada. Todos os camundongos são infectados com vírus da dengue conforme descrito acima (dia 0). O grupo 1 é dosado por gavagem oral de 200 mL/camundongo com 0,2 mg/kg de um composto da invenção duas vezes ao dia (uma vez pela manhã e uma vez de tarde) por três dias consecutivos iniciando no dia 0 (primeira dose imediatamente antes da infecção com dengue). Os grupos 2, 3 e 4 são dosados da mesma forma com 1 mg/kg, 5 mg/kg e 25 mg/kg do composto, respectivamente. Um controle positivo pode ser usado, como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidróxi-purin-9-il)-5-hidroximetil-3-metil- tetra-hidro-furano-3,4-diol, dosado por gavagem oral de 200 microlitros/camundongo da mesma forma que os grupos anteriores. Outro grupo é tratada somente com fluido do veículo.

[000435] No dia 3 após a infecção amostras de sangue de aproximadamente 100 microlitros (anti-coaguladas com citrato de sódio) são tomadas dos camundongos a partir de punção retro-orbital sob anestesia de isoflurane. O plasma é obtido de cada amostra de sangue por centrifugação e congelada em nitrogênio líquido para análise de ensaio para a praga. As amostras de plasma humano coletadas são analisadas pelo ensaio de praga conforme descrito em Schul et al. As citocinas são também analisadas conforme descrito por Schul. Os níveis de proteína NS1 são analisados um kit PlateliaTM (BioRad Laboratories). Um efeito antiviral é indicado por uma redução em níveis de citocina e/ou níveis de proteína NS1.

[000436] Tipicamente, as reduções na viremia de cerca de 5-100 vezes, mais tipicamente 10-60 vezes, mais tipicamente 20-30 vezes, são obtidos com 5-50 mg/kg dosagens bid dos compostos da invenção.

Determinação IC50 de HCV

[000437] Protocolo de Ensaio: Tipo selvagem ou mutante S282T (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem,2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol. Chem,2006, 3793-3799) de enzima polimerase foram usadas neste ensaio. O ensaio de polimerase NS5b (40 μL) foi montado adicionado 28 μL de mistura de polimerase (concentração final: Tris- HCl 50 mM em pH 7,5, KCL 10 mM, MgCl25 mM, DTT 1 mM, EDTA 10 mM, 4 ng/μL de molde de RNA, e 75 nM HCV Δ21 polimerase NS5b) às placas de ensaio seguido por 4 μL de composto de diluição. A polimerase e composto foram pré-incubados a 35°C por 10 minutos antes da adição de 8 μL de mistura de nucleotídeo substrato (nucleotídeo de competição 33P-α-marcado em KM e 0,5 mM dos três nucleotídeos restantes). As placas do ensaio foram cobertas e incubadas a 35°C por 90 min. As reações foram então filtradas através de filtros de placa de 96 poços DEAE-81 por vácuo. As placas de filtro foram então lavados sob vácuo com múltiplos volumes de NaHPO4 0,125 M, água, e etanol para remover marcações não incorporadas. As placas foram, então, contadas em TopCount para avaliar o nível de síntese de produto sobre os controles de background. O valor de IC50 é determinado usando o programa de ajuste Prism.

[000438] Preferencialmente, os compostos descritos aqui inibiram polimerase NS5b com um IC50 abaixo de 1000 μM, mais preferencialmente abaixo de 100 μM, e mais preferencialmente abaixo de 10 μM. Por exemplo, composto TP-1 tem um IC50 de 0,15 μM contra ambas as polimerases tipo selvagem de HCV e a enzima mutante S282T. A Tabela II abaixo mostra a atividade de TP-1 e TP- 2 contra ambos o tipo selvagem e a enzima mutante S282T comparada às atividades obtidas com o trifosfato de 2'-metil guanidina e o trifosfato de (2R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metil-tetra- hidrofurano-2-carbonitrila. Isto demonstra que a substituição de 2' OH de nucleosídeos pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il com um 2' F inesperadamente confere a atividade contra as cepas mutantes resistentes S282T HCV do vírus. Tabela II

Determinação de EC50 de HCV

[000439] As células replicon foram semeadas em placas de 96 poços em uma densidade de 8 x 103 células por poço em 100 μL de meio de cultura, excluindo Geneticina. O composto foi serialmente diluído em 100% DMSO e em seguida adicionado às células em uma diluição 1:200, obtendo uma concentração final de 0,5% DMSO e um volume total de 200 μL. As placas foram incubadas a 37°C por 3 dias, após o qual o meio de cultura foi removido e as células foram lisadas em tampão de lis e fornecido por sistema de ensaio de luciferase de Promega. Seguindo as instruções do fabricante, 100 μL de substrato de luciferase foram adicionados às células lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um luminômetro TopCount. Preferencialmente, os compostos descritos aqui tiveram EC50 abaixo de 1000 μM, mais preferencialmente abaixo de 100 μM, e mais preferencialmente abaixo de 10 μM. As atividades de compostos representativos de Fórmula I são mostradas na Tabela abaixo.

[000440] A citotoxicidade de um composto da invenção pode ser determinada usando o seguinte protocolo geral.

Ensaio de Citotoxicidade de Cultura de Célula (Determinação de CC50):

[000441] O ensaio é baseado na avaliação de efeito citotóxico dos compostos testes usando um substrato metabólico. Protocolo do ensaio para determinação de CC50: 1. Manter as células MT-2 em meio RPMI-1640 complementado com soro bovino fetal 5% e antibióticos. 2. Distribuir as células em uma placa de 96 poços (20.000 células em 100 μl de meio por poço) e adicionar várias concentrações do composto testado em triplicata (100 μl/poço). Incluir controle não tratado. 3. Incubar as células por 5 dias a 37 °C. 4. Preparar a solução XTT (6 ml por placa de ensaio) no escuro em uma concentração de 2mg/ml em salina tampão fosfato pH 7,4. Aquecer a solução em um banho-maria a 55°C por 5 min. Adicionar 50 μl de N-metilfenazônio metasulfato (5 μg/ml) por 6 ml de solução XTT. 5. Remover 100 μl de meio de cada poço na placa de ensaio e adicionar 100 μl da solução de substrato XTT por poço. Incubar a 37 °C por 45 a 60 min em uma incubadora de CO2. 6. Adicionar 20 μl de 2% Triton X-100 por poço para interromper a conversão metabólica de XTT. 7. Ler a absorbância a 450 nm com subtração do background a 650 nm. 8. Plotar o percentual de absorbância relativa ao controle não tratado e estimar o valor de CC50 como concentração de fármaco resultante na inibição de 50% do crescimento celular. Considerar a absorbância sendo diretamente proporcional ao crescimento celular.

[000442] Todas as publicações, patentes, e documentos de patentes citados aqui acima são incorporados como referência aqui, como se individualmente incorporado como referência.

[000443] A invenção foi descrita com referência às várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais. No entanto, um versado na técnica entenderá que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto restantes dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (21)

1. Composto, da Fórmula II:

Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que: R1 é (C1-C8)alquila, R3 e R5 são, cada um, H; R4 é ORa; R6 é H, ORa, N(Ra)2, CN, ou CH3; cada n é independentemente 0, 1 ou 2; cada Ra é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, aril(C1-C8)alquila, (C4-C8)carbociclilalquila, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, - C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), ou -SO2NR11R12; R7 é H,

; cada Y1 é, independentemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3(C(Ry)2)3Y3-; ou um de W1 ou W2 junto com R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é Fórmula Ia; ou W1 e W2 são cada qual, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:

Fórmula Ia em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) ou S(O)2; cada Y3 é independentemente O, S ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:

em que: cada M1a, M1c e M1d é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, - C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, - S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, - OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), - N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (C1-C8) alquila, alquila (C1- C8)substituída, (C2-C8)alquenila, alquenila (C2-C8)substituída, (C2-C8) alquinila, alquinila (C2-C8)substituída, C6-C20 arila, arila (C6-C20) substituída, C2-C20 heterociclila, Heterociclila (C2-C20) substituída, arilalquila ou arilalquila substituída; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, ou - SO2W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído por 0 a 3 grupos Ry; cada X1 ou X2 é independentemente C-R10 ou N; cada R8 é halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), - CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1- C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)(C1-C8)alquila, -S(O)n(C1-C8)alquila, aril(C1-C8)alquila, OR11 ou SR11; cada R9 ou R10 é independentemente H, halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, - CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8)alquinila, (C4-C8)carbociclilalquila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)(C1-C8)alquila, -S(O)n(C1-C8) alquila ou aril(C1-C8)alquila; ou R11 e R12 tomados juntos com um nitrogênio ao qual eles estão ambos fixados formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído por -O-, -S- ou -NRa-; em que cada (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2- C8)alquinila ou aril(C1-C8)alquila de cada R1, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituída por um ou mais halo, hidróxi, CN, N3, N(Ra)2 ou ORa; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada uma das ditas (C1-C8)alquila pode ser opcionalmente substituída por -O-, -S- ou -NRa-, com a condição de que o composto de Fórmula I não é um composto representado por qualquer uma das fórmulas seguintes:

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é CR10 ou N e X2 3 4 é CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R8 é halogênio, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 ou SR11.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R9 é H, halogênio, SR11 ou NR11R12.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R6 é H, ORa, CN, ou metila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é CN.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é ORa.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 é metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R7 é

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R7 é

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é CH3.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1 e um portador farmaceuticamente aceitável.

14. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.

15. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infeção por vírus Flaviviridae.

16. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção por vírus de Hepatite C.

17. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é causada por um mutante S282T de vírus de Hepatite C.

18. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por vírus Flaviviridae.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a infecção por vírus Flaviviridae é causada por vírus de Hepatite C.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a infecçãopor vírus Flaviviridae é causada por um mutante S282T de vírus de Hepatite C.

21. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma infecção por vírus Flaviviridae, infecção por vírus de Hepatite ou infecção por mutante S282T do vírus da Hepatite C.