KR101818779B1 - 항바이러스 치료용 ２'―플루오로 치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 - Google Patents

항바이러스 치료용 ２'―플루오로 치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 Download PDF

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Abstract

피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조(1,2-f][1,2,4]트리아지닐 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드 포스페이트 및 그의 프로드럭이 제공되되, 상기 뉴클레오사이드의 2' 위치는 할로겐 및 탄소 치환기에 의해 치환된다. 제공된 화합물, 조성물, 및 방법은 플라비비리대 바이러스 감염, 특히 HCV의 야생형 및 돌연변이 균주에 의해 유발된 C형 간염 감염 치료에 유용하다.

Description

항바이러스 치료용 ２'―플루오로 치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체{2' -FLUORO SUBSTITUTED CARBA-NUCLEOSIDE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성을 갖는 화합물, 더욱 상세하게는 플라비비리대(Flaviviridae) 감염에 대하여 활성인 뉴클레오사이드 및 가장 특히 C형 간염 바이러스 RNA-의존적 RNA 중합효소의 억제제에 관한 것이다.
플라비비리대 과를 포함하는 바이러스는 페스티바이러스(pestiviruses), 플라비바이러스(flaviviruses), 및 헤파씨바이러스(hepaciviruses)를 비롯한 적어도 세 개의 뚜렷한 속을 포함한다[참고: Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43]. 페스티바이러스는 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 전형적 돼지 열병 바이러스(CSFV, 돼지 콜레라) 및 양의 보더병(BDV)과 같은 다수의 경제적으로 중요한 동물 질병을 유발하는데 반하여, 인간 질병에서 이들의 중요성은 특징화가 덜 되어 있다[참고: Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98]. 플라비바이러스는 뎅기열 및 황색열과 같은 중요한 인간 질병에 관여하는 반면에 헤파씨바이러스는 인간에서 C형 간염 바이러스 감염을 유발한다. 플라비비리대 과에 의해 유발된 다른 중요한 바이러스성 감염은 웨스트 나일 바이러스(WNV), 일본 뇌염 바이러스(JEV), 진드기매개 뇌염 바이러스, 준진 바이러스(Junjin virus), 머레이 밸리(Murray Valley) 뇌염, 세인트루이스 뇌염, 옴스크 출혈열 바이러스 및 지카 바이러스(Zika virus)를 포함한다. 플라비비리대 바이러스 과로부터의 조합된 감염은 전세계적으로 현저한 치사율, 이환율 및 경제적 손실을 초래한다. 따라서, 플라비비리대 바이러스 감염에 대한 효과적인 치료제를 개발할 필요가 있다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 전세계적으로 만성 간질환의 주요 원인[참고: Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000]이므로 현재의 항바이러스 연구의 중요한 관심은 인간에서 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발에 관련된 것이다[참고: Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). 다수의 HCV 치료법이 Bymock 등에 의해 Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95(2000)에서 검토되었다.
RNA-의존적 RNA 중합효소(RdRp)는 신규 HCV 치료제 개발을 위하여 가장 잘 연구된 표적의 하나이다. NS5B 중합효소는 초기 인간 임상시험에서 억제제에 대한 표적이다[참고: Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1]. 이들 효소는 선택적 억제제를 확인하기 위한 스크리닝 에세이에 의해 생화학적 및 구조적 수준에서 광범위하게 특징화되어 있다[참고: De Clercq, E.(2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E.(2001) J. Clin. Virol. 22:73-89]. NS5B와 같은 생화학적 표적은, HCV가 실험실에서는 복제되지 않고 세포계 에세이 및 임상전 동물 계 개발에서 어려움이 있기 때문에, HCV 요법을 개발하는데 중요하다.
현재, 인간에서 만성 HCV 감염을 치료하기 위해 사용되는 2개의 주요 항바이러스 화합물, 리바비린(뉴클레오사이드 유사체) 및 인터페론-알파(α)(IFN)가 있다. 리바비린 단독은 바이러스성 RNA 수준 감소에 효과적이지 않고, 상당한 독성을 가지며, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. IFN과 리바비린의 조합은 만성 C형 간염의 관리에 효과적인 것으로 보고되어 있지만[참고: Scott, L. J., et al., Drugs 2002, 62, 507-556], 일부 유전형에 의해 감염된 환자의 1/2 미만은 이 치료를 받을 때 영속적인 효과를 나타낸다. C형 간염 바이러스를 치료하기 위해 뉴클레오사이드 유사체의 사용을 개시하는 다른 특허 출원들은 WO 01/32153호, WO 01/60315호, WO 02/057425호, WO 02/057287호, WO 02/032920호, WO 02/18404호, WO 04/046331호, WO2008/089105호 및 WO2008/141079호를 포함하지만, HCV 감염에 대한 부가적 치료는 아직까지 환자에 이용될 수 없었다.
만성 HCV 감염 환자의 바이러스학적 치료는, 만성적으로 감염된 환자에서 엄청난 양의 바이러스가 매일 생성되고 HCV 바이러스의 높은 자발적 돌연변이성으로 인하여 달성하기가 곤란하다[참고: Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9]. 실험적 항바이러스성 뉴클레오사이드 유사체는 생체내 및 시험관내 모두에서 HCV 바이러스의 생존가능한 돌연변이체를 유도하는 것으로 밝혀져 있다[참고: Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926; Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725]. 따라서, 향상된 항바이러스 특성, 바이러스의 내성 균주에 대하여 특히 향상된 활성, 개선된 경구 생체이용능, 적은 바람직하지 않은 부작용 및 생체내에서 확대된 유효 반감기를 갖는 약물[참고: De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research 58:1-16]이 절실히 요청되고 있다.
핵염기 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진의 특정 리보사이드는 Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters(1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles(1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734호; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; 및 J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5에 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 HCV 치료에 유용한 것으로 개시되어 있지 않다.
항바이러스성, 항-HCV, 및 항-RdRp 활성을 갖는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 핵염기의 리보사이드는 Babu, Y. S.에 의해 WO2008/089105호 및 WO2008/141079호; Cho 등에 의해 WO2009/132123호 및 Francom 등에 의해 WO2010/002877호에 기재되었다. Butler 등의 WO2009/132135호는 항바이러스성 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 뉴클레오사이드를 개시하였고, 상기 뉴클레오사이드 당의 1' 위치는 치환되어 있다.
플라비비리대 과의 바이러스를 억제하는 화합물이 제공된다. 본 발명은 또한 세포성 핵산 중합효소보다는 바이러스성 핵산 중합효소, 특히 HCV RNA-의존적 RNA 중합효소(RdRp)를 억제하는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 HCV 바이러스의 야생형 및 S282T 돌연변이 균주 모두에 대하여 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 인간 및 다른 동물에서 플라비비리대 감염을 치료하는 데 유용하다.
일개 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112012031164888-pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
R2는 할로겐이며;
각 R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나;
또는 인접하는 탄소 원자 상의 R3, R4 또는 R5 중의 임의의 2개가 합쳐지면 -O(CO)O-이거나 또는 이들이 부착된 고리 탄소 원자와 합쳐지면 이중결합을 형성하며;
R6은 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
각 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
각 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112012031164888-pct00002
이고;
각 Y 또는 Y1은, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이며;
W1 및 W2는, 합쳐지면, -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나; 또는 W1 또는 W2 중의 하나와 R3 또는 R4가 합쳐져서 -Y3-이고 W1 또는 W2의 나머지 하나는 하기 화학식 Ia이거나; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 하기 화학식 Ia의 기이고:
[화학식 Ia]
Figure 112012031164888-pct00003
상기 식에서,
각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
각 Y3은 독립적으로 O, S, 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식
Figure 112012031164888-pct00004
이고,
각 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
각 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR 또는 W3이거나; 또는 합쳐지면, 동일 탄소 원자 상의 2개 Ry는 3 내지 7개 탄소 원자의 카보사이클릭 고리를 형성하며;
각 R은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고;
W3은 W4 또는 W5이며; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이고; W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이며, 이때 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기에 의해 치환되고;
각 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N이며;
각 R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보사이클릴알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이고;
각 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이며;
각 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보사이클릴알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 1개 탄소 원자는 경우에 따라 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 치환될 수 있고;
각 R1, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 경우에 따라 치환되며; 각 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자의 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 모든 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 토토머, 다형체, 유사다형체 (pseudopolymorph) 및 비정질 형태가 제공된다.
다른 실시형태에서, 전염성 플라비비리대 바이러스에 대하여 활성을 갖는 신규 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이론에 얽매이는 일없이, 본 발명의 화합물은 바이러스성 RNA-의존적 RNA 중합효소를 억제할 수 있으므로 그 바이러스의 복제를 억제한다. 이들은 C형 간염과 같은 인간 바이러스에 감염된 인간 환자를 치료하는 데 유용하다.
다른 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합된 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 본 출원은 다음을 포함하는 조합 약제(combination pharmaceutical agent)를 제공한다:
a) 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
b) 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 레닌-안지오텐신 계의 길항제, 기타 항선유화제(anti-fibrotic agents), 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인헨서(enhancers) 및 HCV 치료용 기타 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적 치료제; 또는 그의 혼합물을 포함하는 제2 약학적 조성물.
다른 실시형태에서, 본 출원은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시키는 것을 포함하는, HCV 중합효소를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 출원은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르; 및 적어도 하나의 부가적 치료제와 접촉시키는 것을 포함하는, HCV 중합효소를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 출원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해, 뎅기 바이러스, 황색열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 준진 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되는 바이러스성 감염에 의해 유발된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 출원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 출원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르; 및 적어도 하나의 부가적 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 감염된 동물에 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 항-HCV 특성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 약학적 조합 조성물 또는 제제를 투여하는, 즉 치료하는 것을 포함하는 감염된 동물에서 HCV 감염 증상 또는 효과를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물의 감염 세포에서의 HCV 복제를 억제하기에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 HCV에 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 HCV를 억제하는 방법도 제공한다.
다른 양태에서, 플라비비리대 바이러스성 감염을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 다른 양태에서 플라비비리대 바이러스성 감염 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일개 실시형태에서, 플라비비리대 바이러스성 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 용도 및 화합물의 각 양태의 일개 실시형태에서, 상기 치료는 환자에서 하나 이상의 바이러스 부하량의 감소 또는 RNA의 클리어런스(clearance)를 초래한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 신규 중간체가 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특징화 및 시험하는 신규 방법이 제공된다.
이하, 본 발명의 특정 실시형태에 대해 자세하게 설명하기로 하며, 그 예는 첨부한 상세한 설명, 구조 및 화학식으로 설명한다. 본 발명은 다수의 실시형태와 함께 설명되지만, 본 발명이 이들 실시형태에 한정되는 것은 아님을 이해할 것이다. 대조적으로, 본 발명은 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형 및 등가물을 포함하는 것이다.
다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 II]
Figure 112012031164888-pct00005
상기 식에서,
R1은 (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
각 R3, R4, 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는
인접 탄소 원자 상의 R3, R4 또는 R5의 임의의 2개가 합쳐지면 -O(CO)O-이거나 또는 이들이 부착된 고리 탄소 원자와 합쳐지면 이중결합을 형성하며;
R6은 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 아릴(C1-C8)알킬이고;
각 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
각 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카보사이클릴알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 또는
Figure 112012031164888-pct00006
이거나;
각 Y 또는 Y1은, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는, 합쳐지면, -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나; 또는 W1 또는 W2중의 하나와 R3 또는 R4가 합쳐져서 -Y3-이고 W1 또는 W2의 나머지 하나는 하기 화학식 Ia이거나; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 하기 화학식 Ia의 기이고:
[화학식 Ia]
Figure 112012031164888-pct00007
상기 식에서,
각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
각 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식
Figure 112012031164888-pct00008
이고,
상기 식에서,
각 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 W3 이거나; 또는 합쳐지면, 동일 탄소 원자 상의 2개 Ry는 3 내지 7개 탄소 원자의 카보사이클릭 고리를 형성하며;
각 R은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고;
W3은 W4 또는 W5이고; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이며; W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W5는 독립적으로 0 내지 3개 Ry 기에 의해 치환되며;
각 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N이고;
각 R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보사이클릴알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이며;
각 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
각 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보사이클릴알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 1개 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 경우에 따라 치환될 수 있고;
각 R1, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12의 각 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 경우에 따라 치환되고; 각 상기 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 일개 실시형태에서, R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 (C1-C8)알킬이고 R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 (C1-C8)알킬이고 R6은 CN, OH, 또는 CH3이다.
화학식 II의 일개 실시형태에서, R3은 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 본 발명의 일개 양태로서, R3은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고 R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고, R1은 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R3은 H이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 일개 실시형태에서, R4는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸 이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이고 R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 일개 실시형태에서, R5는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R5는 N3이다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, R5는 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1는 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, R6은 H, CN, ORa 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4은 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, R6은 CN, ORa 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3 이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다.
화학식 II의 일개 실시형태에서, R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 또는
Figure 112012031164888-pct00009
이다. 이 실시형태의 일 양태에서, R7은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R7은 -C(=O)R11이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R7은 -C(=O)R11이고, 이때 R11은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R7은
Figure 112012031164888-pct00010
이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4 는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 일개 실시형태에서, X1은 N 또는 C-R10이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 C-R10이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X2는 C-H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 N이고 X2는 C-H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 C-R10이고 X2는 CH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이고 X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4 는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, 각 R8은 독립적으로 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8는 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이며, R1은 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고 R9는 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8는 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8는 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 II의 다른 실시형태에서, 각 R10은, 독립적으로, H, 할로겐, CN 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9 는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9 는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이며, R1은 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고 R9는 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 (C1-C8)알킬이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 III]
Figure 112012031164888-pct00011
상기 식에서,
R1은 CH3, CH2F, 또는 에티닐이고 모든 나머지 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 일개 실시형태에서, R4는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 CH3, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 III의 다른 실시형태에서, R6은 H, CN, ORa 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4 는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 III의 다른 실시형태에서, R6은 CN, ORa 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다.
화학식 III의 일개 실시형태에서, R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 또는
Figure 112012031164888-pct00012
이다. 이 실시형태의 일 양태에서, R7은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R7은 -C(=O)R11이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R7은 -C(=O)R11이고, 이때 R11은 (C1-C8)알킬이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R7은
Figure 112012031164888-pct00013
이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa 이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 III의 일개 실시형태에서, X1은 N 또는 C-R10이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 C-R10이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X2는 C-H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 N이고 X2는 C-H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, X1은 C-R10이고 X2는 CH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 III의 다른 실시형태에서, 각 R8은 독립적으로 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 또는 SR11이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9은 각각 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1은 메틸, CH2F 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고 R9는 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸, CH2F, 또는 에티닐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 III의 다른 실시형태에서, 각 R10은, 독립적으로, H, 할로겐, CN 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R9는 H, 할로겐, 또는 NR11R12이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 NH2이고 R9는 H 또는 할로겐이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8 및 R9는 각각 NH2이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고 R9는 NH2이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R8은 OH이고, R9는 NH2이며, R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CN이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 OH이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R6은 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 H 또는 ORa이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 CN, OH, 또는 CH3이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 ORa이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고 R1은 메틸이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, X1 또는 X2의 적어도 하나는 N이다. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이고 R6은 CN, OH, 또는 CH3. 이 실시형태의 다른 양태에서, R4는 OH이고, R1은 메틸이며, R6은 H이다.
화학식 I 내지 III의 일 실시형태에서, R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카보사이클릴알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C-1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 다른 실시형태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 일개 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다. 따라서, 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, 잔기 -NR11R12는 하기 헤테로사이클로 표시될 수 있다:
Figure 112012031164888-pct00014
화학식 I 내지 III의 다른 실시형태에서, 각 R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12 는, 독립적으로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이며, 이때 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은, 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다. 따라서, 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 등과 같은 잔기를 나타낼 수 있다.
화학식 I 내지 III의 다른 실시형태에서, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 (C1-C8)알킬이고, 이때 상기 각 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다. 따라서, 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 등과 같은 잔기를 나타낼 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 III은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure 112012031164888-pct00015
Figure 112012031164888-pct00016
Figure 112012031164888-pct00017
Figure 112012031164888-pct00018
Figure 112012031164888-pct00019
Figure 112012031164888-pct00020
Figure 112012031164888-pct00021
다른 실시형태에서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 합성에 유용한 화합물이 제공된다:
Figure 112012031164888-pct00022
Figure 112012031164888-pct00023
정의
다르게 나타내지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같은 이하의 용어 및 표현은 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 한다.
상품명이 본 명세서에 사용될 때, 출원인들은 독립적으로 그 상품 및 상품의 약학적 활성 성분을 포함하는 것으로 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 유사하게, 단리가능한 중간체에 관해서, 표현 "화학식(숫자)의 화합물"은 그 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 의미하는 것이다.
"알킬"은 노말, 이급, 삼급 또는 환식(cyclic) 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알킬기는 1 내지 20개 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개 탄소 원자(즉, C1-C8 알킬), 또는 1 내지 6개 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는, 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함한다.
"알콕시"는 상술한 바와 같은 알킬기가 산소원자를 통하여 모(parent) 분자에 부착된 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개 탄소 원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는, 비제한적으로, 메톡시(-OCH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(OC(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기이다. 할로알킬의 알킬 부분은 1 내지 20개 탄소 원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)을 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는, 비제한적으로, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위를 갖는 노말, 이급, 삼급 또는 환식 탄소 원자, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중결합을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알케닐기는 2 내지 20개 탄소 원자(즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개 탄소 원자(즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6개 탄소 원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐기의 예는, 비제한적으로, 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜텐일(-C5H7), 및 5-헥센일(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위를 갖는 노말, 이급, 삼급 또는 환식 탄소 원자, 즉 탄소-탄소, sp 삼중결합을 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알키닐기는 2 내지 20개 탄소 원자(즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개 탄소 원자(즉, C2-C8 알키닐), 또는 2 내지 6개 탄소 원자(즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐기의 예는, 비제한적으로, 아세틸렌(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 2개의 일가 라디칼 중심을 갖는 포화, 분기 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예컨대, 알킬렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 2개의 일가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분기 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예컨대, 알케닐렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은, 비제한적으로, 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함한다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 2개의 일가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분기 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예컨대, 알키닐렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은, 비제한적으로, 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함한다.
"아미노"는 화학식 -N(X)2를 갖는 암모니아의 유도체로 간주될 수 있는 질소 라디칼을 일반적으로 지칭하며, 이때 각 "X"는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 등이다. 질소의 혼성화는 약 sp3이다. 아미노의 비제한적 유형은 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카보사이클릴)2, -NH(카보사이클릴), -N(헤테로사이클릴)2, -NH(헤테로사이클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -N(카보사이클릴)(헤테로사이클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 지칭한다. 아미노기의 비제한적인 예는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등을 포함한다. 치환된 알킬아미노는 상기 정의한 바와 같은 알킬아미노기를 지칭하며, 이때 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 치환된 알킬은 아미노 질소 원자에 부착된다. 치환된 알킬아미노의 비제한적인 예는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리 계의 단일 탄소 원자로부터 1개 수소 원자의 제거에 의해 유도된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예컨대, 아릴기는 6 내지 20개 탄소 원자, 6 내지 14개 탄소 원자, 또는 6 내지 10개 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴기는, 비제한적으로, 벤젠(예컨대, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 아릴 라디칼에 의해 치환된 비환식(acyclic) 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 아릴알킬기는 7 내지 20개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예컨대, 상기 알킬 잔기는 1 내지 6개 탄소 원자이고 상기 아릴 잔기는 6 내지 14개 탄소 원자이다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 아릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예컨대 본 명세서에 기재된 임의 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예컨대 본 명세서에 기재된 임의 알케닐기를 포함할 수 있다. 상기 아릴알케닐기는 8 내지 20개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예컨대, 상기 알케닐 잔기는 2 내지 6개 탄소 원자이고 상기 아릴 잔기는 6 내지 14개 탄소 원자이다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 아릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알키닐 라디칼을 지칭한다. 상기 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의 알키닐기를 포함할 수 있다. 상기 아릴알키닐기는 8 내지 20개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예컨대, 상기 알키닐 잔기는 2 내지 6개 탄소 원자이고 상기 아릴 잔기는 6 내지 14개 탄소 원자이다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 등과 관련된 용어 "치환된"은, 예컨대 "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴"은, 다르게 나타내지 않는 한, 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 각각 의미한다. 전형적인 치환기는, 비제한적으로, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2을 포함하며, 이때 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 프로드럭 잔기이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기도 또한 유사하게 치환될 수 있다. 다르게 나타내지 않는 한, 치환될 수 있는 2 이상의 잔기를 갖는 아릴알킬과 같은 기와 함께 용어 "치환된"이 사용되면, 상기 치환기는 아릴 잔기, 알킬 잔기, 또는 이들 양쪽에 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 생물학적 계에 투여될 때 자연적인 화학 반응(들), 효소 촉진된 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사적 화학반응(들)의 결과로서 약물 성분, 즉 활성 성분을 생성하는 임의 화합물을 지칭한다. 따라서 프로드럭은 치료적 활성 화합물의 공유결합적으로 변형된 유사체 또는 잠재적 형태이다.
당업자는 화학식 I 내지 III의 화합물의 치환기 및 기타 잔기는 허용되게 안정한 약학적 조성물로 제제화될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 함을 익히 잘 알고 있을 것이다. 본 발명의 화합물의 다양한 속 및 아속에 대한 정의 및 치환기는 본 명세서에 기재되고 설명된다. 당업자들은 상기 기재된 정의 및 치환기의 임의 조합이 조작할 수 없는 종 또는 화합물을 초래하지 않아야 함을 이해해야 한다. "조작할 수 없는 종 또는 화합물"은 관련된 과학적 원리를 위배하는 화합물 구조(예컨대 4개 이상의 공유결합에 연결하는 탄소원자와 같은) 또는 너무 불안정해서 약학적으로 허용될 수 없는 투여 형태로의 단리 및 제제화를 허용하지 않는 화합물을 의미한다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 O, N, 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 예컨대, 모 분자에 부착된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 치환되면, 생성한 헤테로알킬기는 각각 알콕시기(예컨대, -OCH3 등), 아민(예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기(예컨대, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 치환되면, 생성한 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르(예컨대, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르(예컨대,-CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 치환되면, 생성한 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기(예컨대, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기(예컨대, -CH2NH2), 또는 알킬 티올기(예컨대, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예컨대, 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc .(1960) 82:5566에 기재된 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 일개의 특정 실시형태에서, "헤테로사이클"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 "카보사이클"을 포함하며, 이때 하나 이상(예컨대 1, 2, 3, 또는 4)의 탄소 원자는 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)에 의해 치환된 것이다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화된 고리, 부분적으로 불포화된 고리, 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클릴은 예를 들어, 카보닐기를 비롯한 본 명세서에 기재된 임의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.카보닐 치환된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure 112012031164888-pct00024
헤테로사이클의 예는 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황-산화된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 아조신일, 트라이아지닐, 6H-1,2,5-티아다이아지닐, 2H,6H-1,5,2-다이티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피란일, 아이소벤조퓨라닐, 크로멘일, 잔테닐, 페노잔티닐, 2H-피롤릴, 아이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀸옥살리닐, 퀸아졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 펜옥사지닐, 아이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 옥시인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라하이드로퓨라닐:
Figure 112012031164888-pct00025
을 포함한다.
예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 아이소옥사졸, 피라졸, 또는 아이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 아이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 더욱 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 아이소인돌, 또는 아이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸, 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합된다. 더욱 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알킬 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-잔기)을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬기는 비제한적으로 헤테로사이클릴-CH2, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하며, 상기 "헤테로사이클릴" 부분은 상기 기재한 Principles of Modern Heterocylic Chemistry에 기재된 것을 비롯하여 상기 기재된 임의의 헤테로사이클릴기를 포함한다. 당업자들은, 생성한 기가 화학적으로 안정한 조건으로, 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 또한 이해할 것이다. 상기 헤테로사이클릴 알킬기는 3 내지 20개 탄소 원자를 포함하며, 예컨대, 상기 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개 탄소 원자이고 상기 헤테로사이클릴 잔기는 2 내지 14개 탄소 원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예는, 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아다이아졸릴메틸 등과 같은 5-원의 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클; 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등과 같은 6-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 포함한다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알케닐 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌-잔기)을 지칭한다. 상기 헤테로사이클릴 알케닐기의 헤테로사이클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 기재된 것을 비롯한 본 명세서에 기재된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함하며, 상기 헤테로사이클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 본 명세서에 기재된 임의의 알케닐기를 포함한다. 당업자들은, 생성한 기가 화학적으로 안정한 조건으로, 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있다는 것을 잘 이해할 것이다. 상기 헤테로사이클릴 알케닐기는 4 내지 20개 탄소 원자를 포함하며, 예컨대, 헤테로사이클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 2 내지 6개 탄소 원자이고 상기 헤테로사이클릴 잔기는 2 내지 14개 탄소 원자이다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알키닐 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌-잔기)을 지칭한다. 상기 헤테로사이클릴 알키닐기의 헤테로사이클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 기재된 것을 비롯한 본 명세서에 기재된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함하며, 상기 헤테로사이클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 본 명세서에 기재된 임의의 알키닐기를 포함한다. 당업자들은, 생성한 기가 화학적으로 안정한 조건으로, 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있다는 것을 잘 이해할 것이다. 상기 헤테로사이클릴 알키닐기는 4 내지 20개 탄소 원자를 포함하며, 예컨대, 헤테로사이클릴 알키닐기의 알키닐기는 2 내지 6개 탄소 원자이고 상기 헤테로사이클릴 잔기는 2 내지 14개 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적 예는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯한 "헤테로사이클릴"의 정의에 수록된 모든 방향족 고리를 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 단환식으로서 3 내지 7개 탄소 원자, 이환식으로서 7 내지 12개 탄소 원자, 및 다환식으로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화된(즉, 사이클로알킬), 부분적으로 불포화된(예컨대, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 지칭한다. 단환식 카보사이클은 3 내지 7개 고리 원자, 더욱 더 전형적으로 5 또는 6개 고리 원자를 갖는다. 이환식 카보사이클은 예컨대 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 7 내지 12개 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 9 또는 10개 고리 원자, 또는 스피로-융합된 고리를 갖는다. 단환식 카보사이클의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐 및 페닐을 포함한다. 바이사이클로 카보사이클의 비제한적 예는 나프틸, 테트라하이드로나프탈렌 및 데칼린을 포함한다.
"카보사이클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 본 명세서에 기재된 바와 같이 카보사이클릭 라디칼에 의해 치환된 비환식 알킬 라디칼을 지칭한다. 카보사이클릴알킬 기의 전형적인이되 비제한적 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자(탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는)가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 기에 의해 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 상기 아릴기는, 생성한 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 잔기를 제공하는 조건으로, 헤테로알킬기의 탄소 원자에, 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 화학식 중의 임의의 알킬렌 잔기는 본 명세서에 정의되거나 예시된 임의 치환기에 의해 더 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 의해 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-아이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-아이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-아이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-아이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-아이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-아이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
화학식 I 내지 III의 화합물의 특정 잔기와 관련한 용어 "경우에 따라 치환된"(예컨대, 경우에 따라 치환된 아릴기)은 모든 치환기가 수소이거나 또는 잔기의 하나 이상의 수소가 "치환된"의 정의하에서 수록된 것과 같거나 또는 다르게 나타낸 바와 같은 치환기에 의해 치환될 수 있는 잔기를 지칭한다.
화학식 I 내지 III의 화합물의 특정 잔기와 관련한 용어 "경우에 따라 교체된"(예컨대, 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자가 -O-, -S-, 또는 -NRa-에 의해 경우에 따라 교체될 수 있음)은 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 메틸렌기가 특정된 0, 1, 2 또는 그 이상의 기(예컨대, -O-, -S-, 또는 -NRa-)에 의해 교환될 수 있는 것을 의미한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 잔기와 관련한 용어 "비-말단 탄소 원자"는 잔기의 제1 탄소 원자와 잔기 중의 마지막 탄소 원자 사이에 존재하는 잔기 중의 탄소 원자를 지칭한다. 따라서, 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는, 알킬 잔기 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 잔기 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-에서 C* 원자는 비-말단 탄소 원자로 간주될 것이다.
특정 Y 및 Y1 대안은 +N(O)(R) 또는 +N(O)(OR)과 같은 질소 산화물이다. 여기에 나타낸 바와 같이 탄소 원자에 부착된 이들 질소 산화물은
Figure 112012031164888-pct00026
과 같은 전하 분리된 기로 나타낼 수 있고, 본 발명을 설명할 목적으로 상기 표시한 것의 등가물을 의미한다.
"링커" 또는 "링크"는 공유 결합 또는 원자 사슬을 포함하는 화학 잔기를 의미한다. 링커는 알킬옥시(예컨대 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예컨대 폴리에틸렌아미노, JeffamineTM)의 반복 단위; 및 이산 에스테르 및 숙시네이트, 숙신아마이드, 디글리콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아마이드를 비롯한 아마이드를 포함한다.
"산소-결합된", "질소-결합된", "탄소-결합된", "황-결합된", 또는 "인-결합된"과 같은 용어는 잔기 중의 하나 이상의 유형의 원자를 사용하여 2개 잔기 사이에 결합이 형성될 수 있다면, 그 잔기 사이에 형성된 결합은 특정된 원자를 통한다는 것을 의미하다. 예를 들어, 질소-결합된 아미노산은 아미노산의 산소 또는 탄소 원자를 통해서라기 보다는 아미노산의 질소 원자를 통하여 결합될 것이다.
다르게 특정하지 않는 한, 화학식 I 내지 III의 화합물의 탄소 원자는 4원자가를 갖는 것으로 의미한다. 탄소 원자가 4 원자가를 생성하도록 부착된 충분한 수의 변수를 갖지 않는 일부 화학 구조 표시에서, 4 원자가를 제공하는데 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소로 간주되어야 한다. 예를 들어,
Figure 112012031164888-pct00027
은
Figure 112012031164888-pct00028
와 동일한 의미를 갖는다.
"보호기"는 작용기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체적으로 마스킹하거나 또는 변경하는 화합물 잔기를 지칭한다. 보호기의 화학 구조는 폭넓게 다양하다. 보호기의 일개 작용은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서 작용하는 것이다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호 전략은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 참고: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). 보호기는 흔히 특정 작용기의 반응성을 마스킹하고, 목적으로 하는 화학 반응의 효율에서 돕기 위해, 예컨대 순차적으로 계획된 방식으로 화학 결합을 만들고 분해하기 위해 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성뿐만 아니라 극성, 친유성(소수성) 및 보통의 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 기타 특성과 같은 다른 물리적 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체 그 자체는 생물학적으로 활성이거나 또는 불활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 세포막을 통한 통과 및 효소 분해에 대한 내성 및 격리(sequestration)와 같이 시험관 내 및 생체 내에서 변경된, 및 일부 경우에서, 최적화된 특성을 나타낼 수 있다. 이런 역할에서, 목적하는 치료 효과를 갖는 보호된 화합물은 프로드럭이라 지칭될 수 있다. 보호기의 다른 작용은 모 약물을 프로드럭으로 전환함으로써, 생체내에서 상기 프로드럭이 전환될 때 모 약물이 방출되게 하는 것이다. 활성 프로드럭은 모 약물에 비하여 더욱 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 프로드럭은 모 약물보다 생체 내에서 더 강력한 효력을 보유할 수 있다. 보호기는 화학적 중간체의 경우에는 시험관 내에서, 또는 프로드럭의 경우에는 생체 내에서 제거된다. 화학적 중간체의 사용으로, 탈보호 후 생성하는 생성물, 예컨대 알코올은, 생성물이 약물학적으로 무해하다면 일반적으로 더욱 바람직하겠지만, 생리학적으로 허용될 수 있어야 하는 것은 그리 중요하지 않다.
"프로드럭 잔기"는 대사 동안, 전신적으로, 세포 내부에서 가수분해, 효소 분해, 또는 다른 공정에 의해 활성 억제성 화합물로부터 분리되는 불안정한 작용기를 의미한다[참고: Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development(1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191]. 본 발명의 포스포네이트 프로드럭 화합물을 사용한 효소 활성화 메카니즘을 거치게 할 수 있는 효소는, 비제한적으로, 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제, 및 포스파제를 포함한다. 프로드럭 잔기는 약물 전달, 생체이용률 및 효능을 최적화하기 위하여 용해도, 흡수성 및 친유성을 향상시키는 작용을 할 수 있다.
프로드럭 잔기는 활성 대사물질 또는 약물 그 자체를 포함할 수 있다.
프로드럭 잔기의 예는 가수분해적으로 민감한 또는 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R30 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR30를 포함하며, 이때 R30은 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다. 아실옥시알킬 에스테르는, Farquhar et al. (1983) J. Pharm . Sci . 72: 324; 및 미국 특허 4816570호, 4968788호, 5663159호 및 5792756호에 의해, 카복시산에 대한 프로드럭 전략으로서 사용된 다음 포스페이트 및 포스포네이트에 적용되었다. 본 발명의 특정 화합물에서, 프로드럭 잔기는 포스페이트기의 일부이다. 아실옥시알킬 에스테르는 세포 막을 통하여 인산을 전달하여 경구 생체이용률을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(카보네이트)의 비슷한 변이체는 또한 본 발명의 조합물의 화합물에서 프로드럭 잔기로서 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 예시적 아실옥시메틸 에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 예시적 아실옥시메틸 카보네이트 프로드럭 잔기는 피발로일옥시메틸카보네이트(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스페이트기는 포스페이트 프로드럭 잔기일 수 있다. 프로드럭 잔기는 가수분해에 대해 민감할 수 있고, 비제한적으로 피발로일옥시메틸 카보네이트(POC) 또는 POM 기를 포함하는 것일 수 있다. 다르게는, 상기 프로드럭 잔기는 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기와 같이 효소적으로 증강된 분해에 대해 민감할 수 있다.
인 기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용률을 향상시키는 것으로 보고되어 있다[참고: DeLambert et al. (1994) J. Med . Chem . 37: 498]. 포스페이트에 대하여 오르토에 카복시산을 함유하는 페닐 에스테르도 또한 기재되어 있다[참고: Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115]. 벤질 에스테르는 모 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되어 있다. 일부 경우에서, 오르토- 또는 파라-위치에 있는 치환기들이 가수분해반응을 촉진할 수 있다. 아실화된 페놀 또는 알킬화된 페놀을 갖는 벤질 유사체는 예컨대 에스테라제, 산화효소 등과 같은 효소 작용을 통하여 페놀성 화합물을 생성할 수 있으며, 이들은 다시 벤질성 C-O 결합에서 분해되어 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 생성한다. 이러한 유형의 프로드럭의 예는 Mitchell et al. (1992) J. Chem . Soc . Perkin Trans . I 2345; Brook et al., WO 91/19721호에 의해 기재되어 있다. 다른 벤질성 프로드럭은 벤질성 메틸렌에 부착된 카복시산 에스테르-함유 기를 함유하는 것으로 기재되어 있다[참고: Glazier et al., WO 91/19721호]. 티오-함유 프로드럭은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되어 있다. 이들 프로에스테르는 에틸티오 기를 함유하며, 이때 티올기는 아실기에 의해 에스테르화되거나 또는 다른 티올 기와 조합되어 다이설피드를 형성한다. 다이설피드의 탈에스테르화 또는 환원은 유리 티오 중간체를 생성하며, 이들은 이어서 인산 및 에피설피드로 분해된다[참고: Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med . Chem . 39: 4958]. 환식 포스포네이트 에스테르는 또한 인-함유 화합물의 프로드럭으로서 기재되어 있다[참고: Erion et al., 미국 특허 6312662호].
화학식 I, II 또는 III 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 범위 내에 드는 화합물의 모든 에난티오머, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물, 토토머, 다형체, 유사다형체는 본 발명에 포함됨을 알아야 한다. 이러한 에난티오머 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범위에 든다.
화학식 I 내지 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 결정성 다형체는 상이한 결정 구조로 존재하는 결정 화합물의 능력을 의미한다. 결정성 다형체는 결정 팩킹(팩킹 다형체화)에서 차이 또는 동일 분자의 상이한 이형태체(입체배좌 다형체화) 사이의 팩킹의 차로부터 생길 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 결정성 유사다형체는 상이한 결정 구조로 존재하는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 팩킹에서의 차이로 인하여(팩킹 유사다형체화) 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 팩킹에서의 차이(입체배좌 다형체화)로 인하여 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물의 모든 다형체 및 유사다형체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I 내지 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 비정질 고체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 비정질 고체는 고체 중의 원자의 위치의 장거리 규칙이 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 또는 그 이하일 때 적용된다. 본 발명의 비정질 형태를 생성하기 위하여 용매를 비롯한 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물의 모든 비정질 형태 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I 내지 III의 화합물을 포함하는 선택된 치환기는 반복 정도로 제공된다. 이와 관련하여, "반복 치환기"는 치환기가 그 자신 대신에 다른 것을 인용할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 치환기의 반복 성질로 인하여, 이론적으로, 소정 실시형태에는 다수의 화합물이 존재할 수 있다. 예를 들어, Rx는 Ry 치환기를 포함한다. Ry는 R일 수 있다. R은 W3일 수 있다. W3은 W4일 수 있고 W4는 R일 수 있거나 또는 Ry를 포함하는 치환기를 포함한다. 의약 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 이러한 치환기의 전체 수는 화합물의 목적으로 하는 특성에 의해 합리적으로 제한됨을 이해할 것이다. 이러한 특성은 분자량, 용해도 또는 로그 P와 같은 물리적 특성, 목적하는 표적에 대한 활성과 같은 적용 특성, 및 합성의 용이성과 같은 실제적 특성을 포함하며, 이들은 예시한 것으로 제한을 의미하지 않는다.
예시한 것이며, 제한을 의미하지 않는, W3 및 Ry는 특정 실시형태에서 반복적인 치환기이다. 전형적으로, 각 반복적인 치환기는 독립적으로 소정 실시형태에서 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0회 생길 수 있다. 더욱 전형적으로, 각 반복적인 치환기는 소정 실시형태에서 12회 또는 더 적은 회수로 독립적으로 생길 수 있다. 더욱 더 전형적으로, 각 반복적인 치환기는 소정 실시형태에서 3회 또는 더 적은 회수로 독립적으로 생길 수 있다. 예를 들어, 소정 실시형태에서 W3은 0 내지 8회 생길 것이고, Ry는 0 내지 6회 생길 것이다. 더더욱 전형적으로, 소정 실시형태에서 W3은 0 내지 6회 생길 것이고, Ry는 0 내지 4회 생길 것이다.
반복적인 치환기는 본 발명의 목적하는 양태이다. 의약 화학 분야의 당업자는 이러한 치환기의 다양성을 이해하고 있을 것이다. 반복적인 치환기가 본 발명의 실시형태에 존재하는 정도에 따라, 전체 수는 상기 기재한 바와 같이 결정될 것이다.
양과 관련하여 사용된 한정어 "약"은 지시된 값을 포함한 것이며 이와 관련하여 표시된 의미를 갖는다(예컨대, 특정 양의 측정과 관련된 오차 정도를 포함).
화학식 I 내지 III의 화합물은 프로드럭 잔기
Figure 112012031164888-pct00029
일 수 있는 포스페이트 기를 R7로서 포함할 수 있다:
상기 식에서, 각 Y 또는 Y1은, 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고; W1 및 W2는 합쳐져서 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이며; 또는 W1 또는 W2의 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 -Y3-이고 W1 또는 W2의 나머지 하나는 하기 화학식 Ia의 기이거나; 또는 W1 또는 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ia의 기이고;
[화학식 Ia]
Figure 112012031164888-pct00030
상기 식에서,
각 Y2는, 독립적으로, 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
각 Y3은, 독립적으로 O, S, 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각 Ry는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, 또는 -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 보호기 또는 W3이거나; 또는 함께 합쳐져서, 동일 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개 탄소원자의 카보사이클릭 고리를 형성하고;
각 Rx는 독립적으로 Ry, 보호기, 또는 하기 화학식
Figure 112012031164888-pct00031
이며,
M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각 R은 H, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 또는 보호기이고;
W3은 W4 또는 W5이고; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry, 또는 -SO2W5이며; W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 이때 W5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기에 의해 치환된다.
W5 카보사이클 및 W5 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기에 의해 치환될 수 있다. W5는 단환식 또는 이환식 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W5는 3 내지 10개 고리 원자, 예컨대, 3 내지 7개 고리 원자를 가질 수 있다. W5 고리는 3개 고리 원자를 함유할 때 포화되고, 4개 고리 원자를 함유할 때 포화 또는 일불포화되며, 5개 고리 원자를 함유할 때 포화, 또는 일- 또는 이-불포화되고, 6개 고리 원자를 함유할 때 포화, 일- 또는 이-불포화되거나, 또는 방향족이다.
W5 헤테로사이클은 3 내지 7개 고리원을 갖는 모노사이클(2 내지 6개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자) 또는 7 내지 10개 고리원을 갖는 바이사이클(4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자)일 수 있다. W5 헤테로사이클릭 모노사이클은 3 내지 6개 고리 원자(2 내지 5개 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자); 또는 5 또는 6개 고리 원자(3 내지 5개 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자)를 갖는다. W5 헤테로사이클릭 바이사이클은 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 계로 배열된 7 내지 10개 고리 원자(6 내지 9개 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자); 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 9 내지 10개 고리 원자(8 내지 9개 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로 원자)를 갖는다. W5 헤테로사이클은 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통하여 안정한 공유 결합에 의해 Y2에 결합될 수 있다.
W5 헤테로사이클은 예를 들어, 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 포함한다. W5는 또한 비제한적으로 다음과 같은 예를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00032
W5 카보사이클 및 헤테로사이클은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개 R 기에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환된 W5 카보사이클은 다음을 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00033
치환된 페닐 카보사이클의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00034
화학식 I 내지 III 화합물의
Figure 112012031164888-pct00035
의 실시형태는 다음과 같은 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00036
상기 식에서,
각 Y2b는, 독립적으로, O 또는 N(R)임. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 각 Y2b는 O이고 각 Rx는 독립적으로
Figure 112012031164888-pct00037
이며, 여기서 M12c는 1, 2 또는 3이고 각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 1개 Y2b-Rx는 NH(R)이고 나머지 하나의 Y2b-Rx는 O-Rx 이며, 이때 Rx는
Figure 112012031164888-pct00038
이고, 여기서 M12c는 2이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 각 Y2b는 O 이고 각 Rx는 독립적으로
Figure 112012031164888-pct00039
이며, 여기서 M12c는 2이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 각 Y2b는 O이고 각 Rx는 독립적으로
Figure 112012031164888-pct00040
이며, 여기서 M12c는 1이고 Y2는 결합, O, 또는 CR2이다.
화학식 I 내지 III 화합물의
Figure 112012031164888-pct00041
의 다른 실시형태는 다음과 같은 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00042
상기 식에서, 각 Y3은, 독립적으로, O 또는 N(R)이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 각 Y3은 O이다. 상기 실시형태의 다른 양태는 다음 하부구조이다:
Figure 112012031164888-pct00043
상기 식에서, Ry는 본 명세서에 정의된 바와 같은 W5이다.
화학식 I 내지 III의
Figure 112012031164888-pct00044
의 다른 실시형태는 다음 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00045
상기 식에서, 각 Y2c는, 독립적으로, O, N(Ry) 또는 S이다.
화학식 I 내지 III의
Figure 112012031164888-pct00046
의 다른 실시형태는 W1 또는 W2의 하나가 R3 또는 R4와 합쳐져서 -Y3- 이고 W1 또는 W2의 나머지 하나는 화학식 Ia인 하부구조를 포함한다. 이러한 실시형태는 다음으로부터 선택된 화학식 Ib의 화합물로 표시된다:
Figure 112012031164888-pct00047
Figure 112012031164888-pct00048
화학식 Ib의 실시형태의 다른 양태에서, 각 Y 및 Y3은 O이다. 화학식 Ib의 실시형태의 다른 양태에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각 Y, Y3 및 Y2b는 O이며, Rx는
Figure 112012031164888-pct00049
이고, 여기서 M12c는 1, 2 또는 3이고 각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다. 화학식 Ib의 실시형태의 다른 양태에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각 Y, Y3 및 Y2b는 O이며, Rx는
Figure 112012031164888-pct00050
이며, 여기서 M12c는 2이다. 화학식 Ib의 실시형태의 다른 양태에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각 Y, Y3 및 Y2b는 O이며, Rx는
Figure 112012031164888-pct00051
이며, M12c는 1이고 Y2는 결합, O, 또는 CR2이다.
화학식 I 내지 III의
Figure 112012031164888-pct00052
의 다른 실시형태는 다음 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00053
상기 식에서, W5는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 카보사이클이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 상기 하부구조는 다음 구조식이다:
Figure 112012031164888-pct00054
상기 식에서, Y2b는 O 또는 N(R)이고 치환된 카보사이클은 0 내지 3개 R 기에 의해 치환된다. 상기 하부구조의 실시형태의 다른 양태에서, Rx는 다음 구조식이다:
Figure 112012031164888-pct00055
상기 식에서, M12c는 1, 2 또는 3이고 각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S이다.
화학식 I 내지 III의
Figure 112012031164888-pct00056
의 다른 실시형태는 다음 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00057
아미노산 및 락테이트 잔기의 카이럴 탄소는 R 또는 S 구조일 수 있거나 또는 라세미 혼합물일 수 있다.
화학식 I 내지 III의
Figure 112012031164888-pct00058
의 다른 실시형태는 다음 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00059
상기 식에서, 각 Y2는, 독립적으로, -O- 또는 -NH-이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, Ry는 (C1-C8)알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, Ry는 (C1-C8)알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이고; R은 CH3이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, Ry는 (C1-C8)알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이며; R은 CH3이고 각 Y2는 -NH-이다. 이 실시형태의 일 양태에서, W1 및 W2는, 독립적으로, 질소-결합된, 천연산출 아미노산 또는 천연산출 아미노산 에스테르이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, W1 및 W2는, 독립적으로, 천연산출 2-하이드록시 카복시산 또는 천연산출 2-하이드록시 카복시산 에스테르이며, 이때 산 또는 에스테르는 2-하이드록시 기를 통하여 P에 연결된다.
화학식 I, II 또는 III의
Figure 112012031164888-pct00060
의 다른 실시형태는 다음 하부구조이다:
Figure 112012031164888-pct00061
상기 실시형태의 일개 양태에서, 각 Rx는, 독립적으로, (C1-C8)알킬이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 각 Rx는, 독립적으로, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다.
바람직한 실시형태에서,
Figure 112012031164888-pct00062
는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112012031164888-pct00063
화학식 I 내지 III의
Figure 112012031164888-pct00064
의 다른 실시형태는 다음 하부구조를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00065
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 하기 표 20.1-20.37 및 표 30.1에 기재된 구조식 중의 하나로부터 선택된다. 표 20.1 내지 20.37에 사용된 변수(예컨대, W23, R21 등)는 다르게 나타내지 않는 한 표 20.1 내지 20.37에만 관련된다.
표 20.1 내지 20.37에 사용된 변수는 다음 정의를 갖는다:
각 R21은 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
각 R22는 독립적으로 H, R21, R23 또는 R24이며, 이때 각 R24는 독립적으로 0 내지 3개 R23에 의해 치환되고;
각 R23은 독립적으로 R23a, R23b, R23c 또는 R23d이며, 단 R23이 헤테로원자에 결합하면, R23은 R23c 또는 R23d이고;
각 R23a는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이며;
각 R23b는 독립적으로 Y21이고;
각 R23c는 독립적으로 -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x, -S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -SC(=Y21)R2x, -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x, 또는 -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))이며;
각 R23d는 독립적으로 -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x 또는 -C(=Y21)(N(R2x)(R2x))이고;
각 R2x는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R2x는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리의 임의의 1개 탄소원자는 경우에 따라 -O-, -S- 또는 -NR21-에 의해 치환될 수 있고; 상기 각 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 비-말단 탄소 원자는 경우에 따라 -O-, -S- 또는 -NR21-에 의해 치환될 수 있고;
각 R24는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8) 알케닐, 또는 (C2-C8) 알키닐이며;
각 R25는 독립적으로 R24이고, 이때 각 R24는 0 내지 3개 R23 기에 의해 치환되며;
각 R25a는 독립적으로 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8) 알케닐렌, 또는 (C2-C8) 알키닐렌이며, 상기 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8) 알케닐렌, 또는 (C2-C8) 알키닐렌의 임의의 하나는 0-3개의 R23 기에 의해 치환되고;
각 W23은 독립적으로 W24 또는 W25이며;
각 W24는 독립적으로 R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25, 또는 -SO2W25 이고;
각 W25는 독립적으로 카보사이클 또는 헤테로사이클이며, W25는 독립적으로 0 내지 3개의 R22 기에 의해 치환되고;
각 Y21은 독립적으로 O 또는 S이다.
표 20.1
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표 20.2
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표 20.3
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표 20.4
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표 20.8
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표 20.12
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표 20.37
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표 30.1
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Rx의 실시형태는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 티오에스테르, 아마이드, 티오아마이드 및 요소 기를 포함한다:
Figure 112012031164888-pct00104
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물을 언급하는 것은 그의 생리학적으로 허용되는 염을 언급하는 것도 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 + (여기서 R은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 하용되는 염은 (a) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등에 의해 형성된 산 부가염; (b) 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토바이오닉산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 폴리갈락우론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 젖산, 에탄설폰산, 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 아이소로이신, 로이신 등과 같은 유기산에 의해 형성된 염; 및 (c) 예를 들어, 염소, 브롬, 및 요오드와 같은 원소성 음이온으로부터 형성된 염을 포함한다. 하이드록시기의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 Na+ 및 NR4 +와 같은 적합한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리학적으로 허용되는 것이며, 즉 이들은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염도 예를 들어 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있을 것이다. 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되는지 여부에 상관없이 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
마지막으로, 본 명세서에 기재된 조성물은 비이온화된 형태뿐만 아니라 쯔비터이온 형태 화학양론적 양의 물과 조합되어 수화물 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I 내지 III으로 예시되는 본 발명의 화합물은 카이럴 중심, 예컨대 카이럴 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 에난티오머, 부분입체이성질체, 및 아트로프 이성질체를 비롯한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 카이럴 원자에서 강화된(enriched) 또는 분할(resolved)된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말해, 설명된 바로부터 분명한 카이럴 중심은 카이럴 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 에난티오적 또는 부분입체이성질체 파트너를 실질적으로 갖지 않게 단리되거나 합성된 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물뿐만 아니라 개별적 광학 이성질체는 모두 본 발명의 범위에 속한다. 상기 라세미 혼합물은 예컨대, 산 또는 염기와 같은 광학 활성 부가물과 함께 형성된 부분입체이성질체 염의 분리에 이어 광학 활성 물질로 다시 전환하는 것과 같은 잘 공지된 수법을 통하여 실질적으로 광학적으로 순수한 개별적 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에서, 목적으로 하는 광학 이성질체는 목적으로 하는 출발물질의 적절한 입체이성질체로부터 시작해서 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
용어 "카이럴"은 거울상 파트너의 비중첩가능성(non-superimposability)의 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면에, 용어 "비카이럴"(achiral)은 거울상 파트너 상에서 중첩가능성이 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만 공간 중의 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2 이상의 카이럴 중심을 갖고 그 분자가 서로의 거울 상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성과 같은 상이한 물리적 특성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도(high resolution) 분석 과정으로 분리될 수 있다.
"에난티오머"는 서로 비중첩가능한 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York 를 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 면 편광의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 카이럴 중심 부근에서 분자의 절대 구조를 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d와 l, D와 L, 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 면 편광의 회전 신호를 나타내기 위해 사용되며, S, (-), 또는 l은 화합물이 좌선성이라는 것을 의미하는 반면, R, (+), 또는 d의 접두어 표시된 화합물은 우회전성이라는 것을 의미한다. 주어진 화학 구조의 경우, 이들 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 에난티오머로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 흔히 에난티오머 혼합물이라 불린다. 에난티오머의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체(racemate)로 지칭되며, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없을 때 생길 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성을 갖지 않는 2개의 에난티오머 종의 동몰량 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 하나 이상의 동일 표시 기, 예컨대 "R" 또는 "R1"에 의해 치환되면, 상기 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는, 즉 각 기가 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 물결 선, ~~~~~,은 붙어있는 하부구조인 기, 잔기 또는 원자에 대한 공유 결합 부착 부위를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정 경우에 토토머 이성질체로서 존재할 수도 있다. 비국소 공명 구조가 묘사될 수 있지만, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 계에 대하여 엔-아민 토토머가 존재할 수 있고 이들의 가능한 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다.
당업자는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진 뉴클레오사이드가 토토머 형태로 존재할 수 있음을 잘 알 것이다. 예를 들어, 비제한적으로, 구조 (a) 및 (b)는 이하에 도시된 바와 같은 동등한 토토머 형태를 가질 수 있다:
Figure 112012031164888-pct00105
본 명세서에 기재된 모든 실시형태에서 헤테로사이클의 모든 가능한 토토머 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
HCV 중합효소의 억제 방법
본 발명의 다른 양태는 HCV를 함유하는 것으로 간주되는 샘플을 본 발명의 조성물로 처리하는 단계를 포함하는 HCV 중합효소의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 HCV 중합효소의 억제제로서, 이러한 억제제에 대한 중간체로서 작용할 수 있거나 또는 아래에 기재된 바와 같은 다른 유용성을 가질 수 있다. 상기 억제제는 HCV 중합효소에 독특한 기하를 갖는 HCV 중합효소의 표면 위 또는 공동(cavity) 내의 위치에 결합할 것이다. HCV 중합효소를 결합하는 조성물은 다양한 정도의 가역성으로 결합될 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 이들 화합물은 본 발명의 상기 방법에 사용하기 위한 이상적인 후보이다. 일단 라벨링되면, 실질적으로 비가역적으로 결합하는 조성물은 HCV 중합효소 검출을 위한 프로브(probe)로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HCV 중합효소를 함유하는 것으로 간주되는 샘플을 라벨에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 처리하는 단계; 및 라벨의 활성에 대한 상기 샘플의 효과를 관찰하는 단계를 포함하는, HCV 중합효소를 함유하는 것으로 간주되는 샘플에서 HCV 중합효소를 검출하는 방법에 관한 것이다. 적합한 라벨은 진단 분야에서 잘 공지되어 있고 안정한 유리 라디칼, 형광단, 방사성동위원소, 효소, 화학발광 기 및 크로모겐을 포함한다. 본 명세서에서의 화합물은 하이드록시, 카복시, 설프히드릴 또는 아미노와 같은 작용기를 사용하여 통상의 방식으로 라벨링된다.
본 발명의 범위내에서, HCV 중합효소를 함유하는 것으로 간주되는 샘플은 생존 생물; 조직 또는 세포 배양물; 생체물질 샘플(혈액, 혈청, 요, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 샘플, 등)과 같은 생물학적 샘플; 실험실 샘플; 식품, 물, 또는 공기 샘플; 세포 추출물, 특히 목적으로 하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포와 같은 바이오 산물 샘플 등과 같은 천연 또는 인간이 만든 물질을 포함한다. 전형적으로 상기 샘플은 HCV 중합효소를 생성하는 생물, 흔히 HCV와 같은 병원성 생물을 함유하는 것으로 간주된다. 상기 샘플은 물 및 유기용매/물 혼합물을 포함하는 임의 매질에 함유될 수 있다. 상기 샘플은 인간과 같은 생존 생물간, 및 세포 배양물과 같은 인간이 만든 물질을 포함한다.
본 발명의 처리 단계는 본 발명의 조성물을 상기 샘플에 첨가하는 것을 포함하거나 또는 상기 조성물의 전구체를 상기 샘플에 첨가하는 것을 포함한다. 상기 첨가 단계는 상기 기재한 바와 같은 임의의 투여 방법을 포함한다.
필요한 경우, 조성물을 적용한 후의 HCV 중합효소의 활성은 HCV 중합효소 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법을 비롯한 임의 방법에 의해 관찰될 수 있다. HCV 중합효소 활성을 측정하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법 모두를 고려한다. 전형적으로 상기 기재한 스크리닝 방법의 하나를 적용하나, 생존 생물의 생리학적 특성의 관찰과 같은 다른 방법도 또한 적용될 수 있다.
HCV 중합효소를 함유하는 생물은 HCV 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물 및 인간에서 HCV 감염의 치료 또는 예방에서 유용하다.
그러나, 인간 면역결핍 바이러스를 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝함에 있어서, 효소 에세이의 결과는 세포 배양물 에세이와 상관관계가 없을 수 있음을 유념해야 한다. 그러므로, 세포 기반 에세이가 주된 스크리닝 도구가 되어야만 한다.
HCV 중합효소 억제제에 대한 스크리닝
본 발명의 조성물은 효소 활성을 평가하기 위한 통상의 수법 중 어느 것에 의해 HCV 중합효소에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝된다. 본 발명의 내용 내에서, 전형적인 조성물은 먼저 시험관내에서 HCV 중합효소의 억제에 대해 스크리닝된 다음 억제 활성을 나타내는 조성물을 생체 내에서 활성에 대해 스크리닝된다. 시험관 내에서 약 5×10-6 M 미만, 전형적으로 약 1×10-7 M 미만, 바람직하게는 약 5×10-8 M 미만의 Ki (억제 상수)를 갖는 조성물이 생체 내 사용에 바람직하다.
유용한 시험관 내 스크린은 자세하게 기재하며 여기서는 장황하게 나타내지 않는다. 그러나, 실시예는 적합한 시험관 내 에세이를 설명한다.
약학적 제제
본 발명의 화합물은 통례에 따라서 선택되는 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 광택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여 이외에 의해 전달하려 할 때 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 경우에 따라 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)에 진술된 것과 같은 부형제를 함유한다. 부형제는 아스코르브산 및 기타 산화방지제, EDTA와 같은 킬레이트화제, 덱스트란과 같은 탄수화물, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸 셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 상기 제제의 pH는 약 3 내지 약 11이지만, 보통 약 7 내지 10이다.
활성성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 활성성분을 약학적 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의과용 및 인간용의 본 발명의 제제는 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 활성성분과 함께 하나 이상의 허용가능한 담체 및 경우에 따라 다른 치료 성분을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 면에서 "허용성"이어야 하며, 수용자에게 생리학적으로 무독해야 한다.
제제는 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단일 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 공지된 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 수법과 제제는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾아 볼 수 있다. 이러한 방법은 활성성분을 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계는 포함한다. 일반적으로 상기 제제는 활성성분을 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 조합한 다음 필요한 경우 생성물을 성형하는 것에 의해 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제와 같이 소정량의 활성성분을 함유하는 불연속 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 경우에 따라 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 분말상 활성성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하는 것에 의해 제조될 수 있다. 정제는 경우에 따라 피복 또는 스코링(scored)될 수 있으며, 경우에 따라 활성성분의 서방 또는 제어방출을 제공하도록 제제화된다.
눈 또는 예컨대 입과 피부와 같은 다른 외부 조직의 감염의 경우, 제제는 바람직하게는 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로 활성성분을 포함하는), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성성분을 함유하는 국소 연고는 크림으로 도포된다. 연고로 제제화되면, 활성성분은 파라핀성 또는 물-혼화성 연고 기제와 함께 적용될 수 있다. 다르게는, 활성성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로서 제제화될 수 있다.
바람직한 경우, 크림 기제의 수성 상은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같은 2 이상의 하이드록시 기를 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소 제제는 피부 또는 기타 감염 영역을 통하여 활성성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단순히 유화제(다르게는 에멀전트로서 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 더불어, 안정화를 갖거나 또는 갖지 않는 유화제는 소위 유화성 왁스를 구성하며, 오일 및 지방을 갖는 왁스는 소위 유화성 연고 기제를 구성하여 크림 제제의 오일성 분산 상을 형성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀전트 및 유화 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
상기 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적으로 하는 화장품 특성을 달성하는 것을 기초로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브나 기타 용기로부터 누출되지 않도록 적합한 컨시스턴시를 갖는 것과 함께 기름기 없고(non-greasy), 묻어나지 않고(non-staining) 세척가능한 생성물이어야 한다. 다이아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스테르, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 공지된 분기쇄 에스테르의 블렌드와 같은 직쇄 또는 분기쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있고, 마지막에 언급한 세 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 단독으로 또는 필요한 특성에 따라 조합되어 사용될 수 있다. 다르게는, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 무기 오일과 같은 고융점 지질이 사용된다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 본 발명에 따른 조합물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 경우에 따라 기타 치료제를 포함한다. 활성성분을 함유하는 약학적 제제는 목적하는 투여 방법에 적합한 임의 형태일 수 있다. 경구 용도로 사용될 때, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서가 제조될 수 있다. 경구 용도를 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대한 당해 기술의 임의의 공지 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛있는 제제를 제공하도록 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성성분을 함유하는 정제가 용인될 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 위장관에서 붕해와 흡착을 지연시켜 장시간에 걸쳐 서방성 작용을 제공하도록 미세캡슐화를 비롯한 공지 수법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 조합되어 사용될 수 있다.
경구 용도용 제제는 활성성분이 예를 들어 인산 칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성성분이 물 또는 땅콩기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 현탁제, 및 천연산출 포스파티드(예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성성분을 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광물오일에 현탁시키는 것에 의해 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛있는 경구 제제를 제공하기 위하여 상술한 바와 같은 감미제, 및 향미제를 부가할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 부가하는 것에 의해 보존될 수 있다.
물의 부가에 의해 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 기재한 바와 같이 예시될 수 있다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일 상은 올리브유 또는 땅콩유와 같은 식물유, 액체 파라핀과 같은 광물유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 검 아카시아 및 트라가칸트 검과 같은 천연산출 검, 콩 레시틴과 같은 천연산출 포스파티드, 소르비탄 모노올레에이트와 같이 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 및 이들 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사성 제제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 방식에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 허용되는 부형제 및 용매 중에서 적용되는 것이 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 비롯한 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에서 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성성분의 양은 처리될 숙주 및 특정 투여 모드에 따라서 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 시간-방출 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량: 중량)로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 담체물질의 양과 배합된 약 1 내지 1000㎎의 활성물질을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정될 수 있는 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 주입용의 수용액은 적합한 부피의 주입이 약 30 ㎖/hr의 속도로 생기도록 용액 밀리리터당 약 3 내지 500 ㎍의 활성성분을 함유할 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 활성성분이 적합한 담체, 특히 활성성분에 대한 수성 용매에 용해되거나 또는 현탁된 점적제를 포함한다. 활성성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 및 특히 약 1.5% w/w 농도로 제제 내에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제제는 향미있는 기제, 통상 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 활성성분을 포함하는 향정(pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코넛 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 경비 투여하기에 적합한 제제는 0.5, 1, 30, 35 등과 같이 예를 들어 0.1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 가질 수 있고, 코 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 폐포주머니에 도달하도록 투여된다. 적합한 제제는 활성성분의 수성 또는 오일상 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있고 이하에 기재된 바와 같은 HCV 감염의 치료 또는 예방에 지금까지 사용된 화합물과 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성성분 이외에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제제는 제제를 목적하는 수용체의 혈액과 등장을 이루도록 하는 산화방지제, 완충액, 세균발육제지제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위 투여량(unit dose) 또는 다수회 투여량 용기로, 예를 들어 앰플 및 바이얼로서 밀폐되어 제공되며, 사용하기 직전에 예를 들어 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체의 부가만을 필요로 하는 동결건조된 상태로 저장될 수 있다. 앞서 기재한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 임시의 주사 용액 및 현탁액을 제조한다. 바람직한 단위 투여량 제제는 본 명세서에 상기 기재한 바와 같은 매일 투여량 또는 단위 매일 서브-투여량 또는 적절한 부분의 활성성분을 함유하는 것이다.
특히 상기 기재한 성분 이외에 본 발명의 제제는 예를 들어 경구 투여에 적합한 것이 향미제를 포함할 수 있는 것과 같이 고려중인 제제 유형에 관한 분야에서 통상적인 다른 물질을 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 활성성분과 함께 수의과용 담체를 포함하는 수의과용 조성물을 더 제공한다.
수의과용 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이며, 수의과 분야에서 불활성 또는 용인될 수 있고 활성성분과 상용성인 고체, 액체 또는 가스성 물질일 수 있다. 이들 수의과용 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 다른 목적으로 하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성성분으로 함유하는 서방성 약학적 제제("제어방출 제제")를 제공하기 위하여 사용되며, 이때 활성성분의 방출은 투여빈도를 적게하거나 또는 소정 활성성분의 약동학 또는 독성 프로필을 개선하기 위하여 제어되고 조절된다.
활성성분의 효과적인 투여량은 적어도 치료될 상태의 성질, 화합물이 활성 바이러스성 감염에 대하여 예방적으로(낮은 투여량) 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약학적 제제에 따라서 달라지며, 통상의 투여량 증가 연구를 이용하여 의사들에 의해 결정될 것이다. 약 0.0001 내지 약 100㎎/kg 체중/일; 전형적으로, 0.01 내지 약 10㎎/kg 체중/일; 더욱 전형적으로, 약 0.01 내지 약 5㎎/kg 체중/일; 가장 전형적으로 약 0.05 내지 약 0.5㎎/kg 체중/일로 예상될 수 있다. 예를 들어, 약 70 kg 체중의 성인 인간에 대한 매일 후보 투여량은 1㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 5㎎ 내지 500㎎ 범위일 것이고, 단일 또는 다수회 투여량 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
본 발명의 하나 이상의 화합물(이후 활성성분이라 칭함)은 처리될 상태에 적절한 임의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 경비, 국소(구강 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인식해야 한다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구적으로 생체이용가능하고 경구적으로 투여될 수 있다는 점이다.
조합 요법
화학식 I 내지 III의 화합물의 조합은 전형적으로 처리될 상태, 성분 간의 교차반응성 및 조합의 약리학적 특성에 따라서 선택된다. 예를 들어, 감염(예컨대, HCV)을 치료할 때, 본 발명의 조성물은 다른 활성 치료제(본 명세서에 기재된 것과 같은)와 조합된다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 다른 활성성분과 조합되어 사용된다. 바람직하게는, 다른 활성 치료 성분 또는 치료제는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 레닌-안지오텐신 계의 길항제, 기타 항선유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인헨서 또는 HCV를 치료하기 위한 기타 약물; 또는 그의 혼합물이다.
더욱 자세하게는, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다:
1) 인터페론, 예컨대, 페길화된 rIFN-알파 2b(PEG-인트론), 페길화된 rIFN-알파 2a(페가시스), rIFN-알파 2b(인트론 A), rIFN-알파 2a(로페론-A), 인터페론 알파(MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파나티브, 멀티페론, 서브알린), 인터페론 알파콘-1(인페르겐), 인터페론 알파-n1(웰페론), 인터페론 알파-n3(알페론), 인터페론-베타(Avonex, DL-8234), 인터페론-오메가(오메가 DUROS, 바이오메드 510), 알빈테르페론 알파-2b(알부페론), IFN 알파 XL, BLX-883(록테론), DA-3021, 글리코실화된 인터페론 알파-2b(AVI-005), PEG-인페르겐, 페길화된 인터페론 람다(페길화된 IL-29), 및 벨레로폰,
2) 리바비린 및 그의 유사체, 예컨대, 리바비린(레베톨, 코페구스), 및 타리바비린(비르아미딘),
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, 보세프레비르(SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르(VX-950), VX-813, TMC-435(TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, 및 ITMN-191(R-7227),
4) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, 셀고시비르(MX-3253), 미그리톨, 및 UT-231B,
5) 간보호제, 예컨대, 에메리카산(IDN-6556), ME-3738, GS-9450(LB-84451), 실리비린, 및 MitoQ,
6) HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, 예컨대, R1626, R7128(R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시타빈(NM-283), 및 MK-0608,
7) HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 필리부비르(PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796(네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, 및 GS-9190,
8) HCV NS5A 억제제, 예컨대, AZD-2836(A-831), AZD-7295(A-689), 및 BMS-790052,
9) TLR-7 효능제, 예컨대, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848(DSP-3025), PF-04878691, 및 SM-360320,
10) 사이클로필린 억제제, 예컨대, DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811,
11) HCV IRES 억제제, 예컨대, MCI-067,
12) 약동학적 인헨서, 예컨대, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신,
13) HCV를 치료하기 위한 기타 약물, 예컨대, 티모신 알파 1(자닥신), 니타족사니드(알리네아, NTZ), BIVN-401(비로스타트), PYN-17(알티렉스), KPE02003002, 악틸론(CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비투시마브, MDX-1106(ONO-4538), 오글루파니드, FK-788, 및 VX-497(메리메포디브),
14) 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 예컨대, 스타틴, HMGCoA 합성효소 억제제(예컨대, 히메글루신), 스쿠알렌 합성 억제제(예컨대, 자라고직산);
15) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄;
16) 안지오텐신-전환 효소 억제제, 예컨대, 카프토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴;
17) 기타 항선유화제, 예컨대, 아밀로리데 및
18) 엔도텔린 길항제, 예컨대 보센탄 및 암브리센탄.
더 다른 실시형태에서, 본 출원은 적어도 하나의 부가적 치료제, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물과의 조합 또는 조성물에 사용된 치료제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 때 치료 효과를 갖는 임의 약제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합되어 또는 본 발명의 조성물에 사용된 상기 치료제는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 레닌-안지오텐신 계의 길항제, 기타 항선유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인헨서 또는 HCV를 치료하기 위한 기타 약물; 또는 그의 혼합물일 수 있다.
더욱 자세하게는, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 조성물은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다:
1) 인터페론, 예컨대, 페길화된 rIFN-알파 2b(PEG-인트론), 페길화된 rIFN-알파 2a(페가시스), rIFN-알파 2b(인트론 A), rIFN-알파 2a(로페론-A), 인터페론 알파(MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파나티브, 멀티페론, 서브알린), 인터페론 알파콘-1(인페르겐), 인터페론 알파-n1(웰페론), 인터페론 알파-n3(알페론), 인터페론-베타(Avonex, DL-8234), 인터페론-오메가(오메가 DUROS, 바이오메드 510), 알빈테르페론 알파-2b(알부페론), IFN 알파 XL, BLX-883(록테론), DA-3021, 글리코실화된 인터페론 알파-2b(AVI-005), PEG-인페르겐, 페길화된 인터페론 람다(페길화된 IL-29), 및 벨레로폰,
2) 리바비린 및 그의 유사체, 예컨대, 리바비린(레베톨, 코페구스), 및 타리바비린(비르아미딘),
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, 보세프레비르(SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르(VX-950), VX-813, TMC-435(TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, 및 ITMN-191(R-7227),
4) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, 셀고시비르(MX-3253), 미글리톨, 및 UT-231B,
5) 간보호제, 예컨대, 에메리카산(IDN-6556), ME-3738, GS-9450(LB-84451), 실리비린, 및 MitoQ,
6) HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, 예컨대, R1626, R7128(R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시타빈(NM-283), 및 MK-0608,
7) HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 필리부비르(PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796(네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, 및 GS-9190,
8) HCV NS5A 억제제, 예컨대, AZD-2836(A-831), AZD-7295(A-689), 및 BMS-790052,
9) TLR-7 효능제, 예컨대, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848(DSP-3025), PF-04878691, 및 SM-360320,
10) 사이클로필린 억제제, 예컨대, DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811,
11) HCV IRES 억제제, 예컨대, MCI-067,
12) 약동학적 인헨서, 예컨대, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신,
13) HCV를 치료하기 위한 기타 약물, 예컨대, 티모신 알파 1(자닥신), 니타족사니드(알리네아, NTZ), BIVN-401(비로스타트), PYN-17(알티렉스), KPE02003002, 악틸론(CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비투시마브, MDX-1106(ONO-4538), 오글루파니드, FK-788, 및 VX-497(메리메포디브);
14) 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 예컨대, 스타틴, HMGCoA 합성효소 억제제(예컨대, 히메글루신), 스쿠알렌 합성 억제제(예컨대, 자라고직산);
15) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄;
16) 안지오텐신-전환 효소 억제제, 예컨대, 카프토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴;
17) 기타 항선유화제, 예컨대, 아밀로리데; 및
18) 엔도텔린 길항제, 예컨대 보센탄 및 암브리센탄.
더 다른 실시형태에서, 본 출원은 다음을 포함하는 약제 조합물을 제공한다:
a) 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르을 포함하는 제1 약제 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간보호제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 기타 약물, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적 치료제를 포함하는 제2 약학적 조성물.
화학식 I 내지 III의 화합물 및 부가적 치료제의 조합물은 HCV 및 HIV 감염과 같은 다른 질병에 감염된 환자를 치료하기 위해 선택될 수 있다. 따라서, 화학식 I 내지 III의 화합물은 HIV 치료에 유용한 하나 이상의 화합물, 예를 들어 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간보호제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 기타 약물과 조합될 수 있다.
더욱 자세하게는, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합될 수 있다: 1) HIV 프로테아제 억제제, 예컨대, 암프레나비르, 아타자나비르, 포스암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사 효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278(릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사 효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사 효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, 예컨대, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비르, 5) HIV 인테그라제 억제제, 예컨대, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 치코릭산, 치코릭산의 유도체, 3,5-디카페오일퀴닌산, 3,5-디카페오일퀴닌산의 유도체, 아우린트라이카복시산, 아우린트라이카복시산의 유도체, 카페인산 펜에틸 에스테르, 카페인산 펜에틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518(랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예컨대, 엔푸비르티데, 시푸비르티데, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, 및 REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예컨대, AMD-070, 8) 진입 억제제, 예컨대, SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예컨대, BMS-488043 및 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-산화효소 억제제, 예컨대, 이뮤니틴, 10) CCR5 억제제, 예컨대, 아플라비로크, 비크리비로크, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비로크, 11) 인터페론, 예컨대, 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화된 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터막스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 액트이뮨, DUROS를 갖는 IFN-오메가, 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비르아미딘(타리바비린), 13) NS5a 억제제, 예컨대 A-831, A-689 and BMS-790052, 14) NS5b 중합효소 억제제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, SCH-503034(SCH-7), VX-950(텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, MX-3253(셀고시비르) 및 UT-231B, 17) 간보호제, 예컨대, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451, 18) HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 19) HCV를 치료하기 위한 기타 약물, 예컨대, 자닥신, 니타족사니드(알리네아), BIVN-401(비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비투시마브, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론(CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811, 19) 약동학적 인헨서, 예컨대, BAS-100 및 SPI452, 20) RNAse H 억제제, 예컨대, ODN-93 및 ODN-112, 21) 기타 항-HIV제, 예컨대, VGV-1, PA-457(베비리마트), 암플리겐, HRG214, 사이톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010(이플리무마브), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040.
본 발명의 임의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 치료제와 함께 환자에게 동시 또는 순차 투여하기 위한 단일 투여 형태로 조합할 수도 있다. 조합 요법은 동시에 또는 순차적 처방으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 상기 조합물은 2회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 치료제와 함께 공동 투여하는 것은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 치료제의 치료 유효량이 환자의 체내에 존재하도록, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 동시 투여 또는 순차적 투여라 지칭한다.
공동투여는 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하기 이전 또는 이후의 본 발명의 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성 치료제를 투여한지 수초, 수분 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 처음으로 투여한 다음 수초 내에 또는 수분 내에 하나 이상의 다른 활성 치료의 단위 투여량을 투여한다. 다르게는, 하나 이상의 기타 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음 수초 이내 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음 수시간 후에(예컨대 1-12시간) 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에서는, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음 수시간 후에(예컨대, 1-12시간) 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
조합 요법은 "상승작용" 및 "상승작용성"을 제공할 수 있고, 즉 활성성분이 함께 사용될 때 달성된 효과가 화합물을 개별적으로 사용하여 얻은 효과의 합보다 더 크다. 상승작용적 효과는 (1) 활성성분이 공동으로 제제화되고 조합 제제로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 활성성분이 교대로 또는 별개의 제제로서 동시에 전달될 때; 또는 (3) 활성성분이 기타 다른 처방에 의해 전달될 때, 얻을 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승작용적 효과는 화합물이 순차적으로 투여 또는 전달될 때, 예컨대 별개의 정제, 환약 또는 캡슐로, 또는 별개의 주사기로 상이한 주사에 의해 투여될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성성분의 유효 투여량은 순차적으로, 즉 차례대로 투여되는 반면에, 조합 요법에서는 2 이상의 활성성분의 유효 투여량을 함께 투여한다. 상승작용성 항바이러스 효과는 조합물의 개별 화합물의 예상된 순수한 누적 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 나타낸다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시킴으로써 HCV 중합효소가 억제되는 것을 포함하는, 세포 내에서 HCV 중합효소를 억제하는 방법을 제공한다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 부가적 활성 치료제와 접촉시킴으로써 HCV 중합효소가 억제되는 것을 포함하는, 세포 내에서 HCV 중합효소를 억제하는 방법을 제공한다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 HCV에 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 레닌-안지오텐신 계의 길항제, 기타 항선유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인헨서 및 HCV를 치료하기 위한 기타 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적 활성 치료제; 또는 그의 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내에서 HCV 중합효소를 억제하는 방법을 제공한다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 부가적 활성 치료제를 투여함으로써 HCV 중합효소가 억제되는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 하나 이상의 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, 메발로네이트 탈카복시화 효소 길항제, 레닌-안지오텐신 계의 길항제, 기타 항선유화제, 엔도텔린 길항제, HCV NS5B 중합효소의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV NS5B 중합효소의 비뉴클레오사이드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 사이클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인헨서 및 HCV를 치료하기 위한 기타 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부가적 활성 치료제; 또는 그의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
더 별개의 다른 실시형태에서, 본 출원은 환자에서 HCV 감염을 치료하기 위한 의약 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 대사물질
본 명세서에 기재된 화합물의 생체 내 대사산물은, 그 산물이 신규하고 종래 기술에 비하여 비자명성인 한, 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 대사산물은 주로 효소적 과정으로 인하여, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스테르화 등으로부터 기인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사산물을 얻기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 신규하고 비자명한 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 본 발명의 방사능표지된 (예컨대 14C 또는 3H) 화합물을 제조하여, 그것을 검출가능한 투여량(예컨대 약 0.5㎎/kg을 초과하는)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에 비경구적으로 투여하며, 대사가 생기도록 충분한 시간 동안 (전형적으로 약 30초 내지 30시간) 두고 요, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그의 전환 산물을 단리하는 것에 의해 확인된다. 이들 산물은 방사능표지되어 있기 때문에 용이하게 단리될 수 있다(나머지 것들은 대사물질에서 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체를 사용하는 것에 의해 단리됨). 대사물질 구조는 통상의 방식으로, 예컨대 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 잘 공지된 통상의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 실시된다. 전환 산물은 그들이 생체 내에서 다르게 발견되지 않는 한, 그 자신이 HCV 중합효소 억제 활성을 보유하고 있더라도 본 발명의 화합물의 치료 투여량에 대한 진단 에세이에서 유용하다.
위장관 분비 대체모델에서 화합물의 안정성을 결정하는 레시피 및 방법은 공지되어 있다. 상기 화합물은, 37℃에서 1시간 동안 배양하면 약 50몰% 미만의 보호기가 대리 위액 및 장액 중에서 탈보호되는, 위장관에서 안정한 것으로 정의된다. 상기 화합물이 위장관에 대하여 안정하다고 해서 이들이 생체 내에서 가수분해될 수 없다고 의미하는 것은 아니다. 전형적으로 본 발명의 프로드럭은 소화계에서 안정할 것이지만 소화기관 내강, 간 또는 기타 대사 기관, 또는 일반적인 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
실시예
특정 약어와 두문자가 실험을 상세하게 설명하는 데 사용된다. 이들의 대부분은 당업자들이 잘 이해할 것이지만, 표 1은 이들 약어와 두문자의 다수 목록을 포함한다.
약어 및 두문자의 목록
약어 의미
Ac2O 무수 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)
Bn 벤질
BnBr 벤질브로마이드
BSA 비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드
BzCl 벤조일 클로라이드
CDI 카보닐 다이이미다졸
DABCO 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DBN 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔
DDQ 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논
DBU 1,5-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-5-엔
DCA 다이클로로아세트아마이드
DCC 다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMTCl 다이메톡시트리틸 클로라이드
DMSO 다이메톡시설폭사이드
DMTr 4,4'-다이메톡시트리틸
DMF 다이메틸포름아마이드
EtOAc 아세트산 에틸
ESI 전기분무 이온화
HMDS 헥사메틸다이실라잔
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 다이아이소프로필아마이드
LRMS 저해상도 질량 스펙트럼
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
MMTC 모노 메톡시트리틸 클로라이드
m/z 또는 m/e 질량 대 전하 비율
MH+ 질량 플러스 1
MH- 질량 마이너스 1
MsOH 메탄설폰산
MS 또는 ms 질량 스펙트럼
NBS N-브로모숙신이미드
Ph 페닐
rt 또는 r.t. 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TMSCl 클로로트라이메틸실란
TMSBr 브로모트라이메틸실란
TMSI 요오도트라이메틸실란
TMSOTf (트라이메틸실릴)트라이플루오로메틸설포네이트
TEA 트라이에틸아민
TBA 트라이부틸아민
TBAP 트라이부틸암모늄 파이로포스페이트
TBSCl t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEAB 트라이에틸암모늄 바이카보네이트
TFA 트라이플루오로아세트산
TLC 또는 tlc 박층 크로마토그래피
Tr 트라이페닐메틸
Tol 4-메틸벤조일
Turbo Grinard 아이소프로필마그네슘 클로라이드 및 염화 리튬의
1:1 혼합물
δ 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운 필드
화합물들의 제조
화합물 1
Figure 112012031164888-pct00106
7-브로모-2,4-비스-메틸설파닐-이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진(WO2008116064호에 따라 제조됨, 500㎎, 1.72 m㏖)이 무수 THF(5 ㎖)에 현탁된 현탁액에 BuLi(헥산 중의 1.6 M, 1.61 ㎖, 2.41 m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 이 현탁액은 5분 후에 적갈색 용액으로 되었고, 이어 THF(5 ㎖) 중의 1a(WO 200631725호에 따라 제조됨, 675㎎, 1.81 m㏖) 및 삼플루오르화붕소 에테레이트(2.40 ㎖, 1.89 m㏖)의 혼합물을 상기 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이 혼합물은 아세트산 에틸을 사용하여 희석시켰다; 유기층은 염수로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1b를 진한 황색 기포(650㎎, 67%)로서 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00107
Figure 112012031164888-pct00108
다이클로로메탄(20 ㎖)에 1b(820㎎, 1.40 m㏖)가 용해된 용액에 삼플루오르화붕소 에테레이트(2 ㎖) 및 트라이에틸실란(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 부가적 삼플루오르화붕소 에테레이트(1 ㎖) 및 트라이에틸실란(1 ㎖)을 첨가하고, 7일간 교반하였다. 이 혼합물은 다이클로로메탄 및 포화 중탄산 나트륨을 사용하여 희석시켰다. 유기층은 물, 포화 염화 암모늄 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1c(605㎎, 76%)를 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00109
Figure 112012031164888-pct00110
화합물 1c(635㎎, 1.12 m㏖)를 강철 봄브 반응기에 넣었다. 액체 암모니아(~30 ㎖)를 장입하고 상기 봄브 반응기를 기밀 밀폐시켰다. 상기 혼합물은 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 암모니아를 증발시키고 고체 잔류물은 THF(10 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖)에 용해시켰다. 에톡시화 나트륨(25% wt. 0.63 ㎖)을 첨가하고 60℃에서 40분간 교반하였다. 상기 혼합물은 AcOH를 사용하여 중화시키고 농축시켰다. 그 잔류물은 RP HPLC에 의해 정제하여 생성물 1d (175㎎, 48%)를 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00111
Figure 112012031164888-pct00112
다이클로로메탄(11 ㎖)에 1d(175㎎, 0.53 m㏖)가 용해된 용액에 MCPBA(370㎎, ~1.5 m㏖)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 조질의 1e를 수득하며, 이는 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS = 362.0(M + H+).
Figure 112012031164888-pct00113
화합물 1e(이전 반응으로부터 얻음)를 강철 봄브 반응기에 넣었다. 액체 암모니아(~30 ㎖)를 장입하고, 상기 봄브 반응기를 기밀 밀폐시켰다. 상기 혼합물은 115℃에서 3일간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 암모니아를 증발시켰다. 고체 잔류물은 RP HPLC에 의해 정제하여, 화합물 1(105㎎, 2단계로 66%)을 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00114
화합물 2
Figure 112012031164888-pct00115
물(340 ㎖)에 화합물 1(82㎎, 0.28 m㏖)이 용해된 용액에 아데노신 데아미나제(A5168 소 비장 IX형, 시그마-알드리치 제조, 0.125 단위/물 ㎖)를 첨가하고 37℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 RP HPLC에 의해 정제하여 화합물 2(56㎎, 68%)를 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00116
화합물 3
Figure 112012031164888-pct00117
THF(20 ㎖)에 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민 (WO2007056170호에 따라 제조됨, 2.13 g, 10 m㏖)이 현탁된 현탁액에 TMSCl(2.66 ㎖, 21 m㏖)를 첨가하고 아르곤하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. -78℃로 냉각한 후, 헥산에 BuLi(1.6 M, 21 ㎖, 33 m㏖)이 용해된 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 THF(10 ㎖)에 1a(WO 200631725호에 따라 제조됨, 4.46 g, 12 m㏖)가 용해된 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸에 의해 추출하였다. 유기 추출물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하여, 3b를 황색 고체(1.6 g, 32%)로 수득하였다. MS = 507.1(M + H+).
클로로트라이메틸실란 대신 1,2- 비스 -[( 클로로다이메틸 ) 실란일 ]에탄을 사용한 화합물 3b에 대한 다른 방법
THF(6.5 ㎖)에 7-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아민(500㎎, 2.35 m㏖)이 현탁된 현탁액에 BuLi(헥산 중의 1.6 M, 1.6 ㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF(1.2 ㎖)에 1,2-비스-[(클로로다이메틸)실란일]에탄(538㎎, 2.4 m㏖)이 용해된 용액을 첨가하였다. 45분 후, BuLi(1.6 ㎖)를 첨가하였다. 30분 더 지난 후, BuLi(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 30분 후, THF(2 ㎖)에 1a(610㎎, 1.64 m㏖)가 용해된 용액을 적가하였다. 생성한 혼합물은 아르곤하, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.7 ㎖)을 적가하여 반응을 중지시킨 다음, 포화 염화 암모늄을 첨가하였다. 그 혼합물은 아세트산 에틸을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하여, 3b(320㎎, 40%)를 수득하였다. 크로마토그래피로부터 출발물질 1a를 또한 회수(350㎎)하였다.
Figure 112012031164888-pct00118
아세토나이트릴(2.0 ㎖)에 화합물 3b(50㎎, 0.1 m㏖) 및 TMSCN(67 ㎕, 0.5 m㏖)이 용해된 용액에 TMSOTf(91 ㎕, 0.5 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 3일간 교반하였다. 이 반응은 실온에서 포화 NaHCO3을 사용하여 중지시키고, CH3CO2Et를 사용하여 희석시켰다. 유기 상은 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 그 잔류물은 RP-HPLC(아세토나이트릴/물)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 3c(28㎎, 54%)를 수득하였다. MS = 516.1(M + H+).
Figure 112012031164888-pct00119
메탄올(1.2 ㎖)에 3c(56㎎, 0.11 m㏖)가 용해된 용액에 수산화 암모늄(물 중의 28%, 0.8 ㎖)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 그 잔류물은 RP HPLC(물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여, 화합물 3(20㎎, 60%)을 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00120
화합물 4
Figure 112012031164888-pct00121
메탄올(0.5 ㎖)에 화합물 3b(60㎎, 0.12 m㏖)가 용해된 용액에 수산화 암모늄(물 중의 28%, 0.5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 그 잔류물은 RP HPLC(물/아세토나이트릴)에 의해 정제하여, 화합물 4(25㎎, 70%)를 수득하였다. MS = 299.1(M + H+).
화합물 5
Figure 112012031164888-pct00122
1b를 1c로 전환하는 것과 유사한 과정에 의해 화합물 3b를 화합물 5a로 전환하였다. 화합물 5a는 3c를 3으로 전환하는 것과 유사한 과정에 의해 화합물 5로 전환하였다.
Figure 112012031164888-pct00123
뉴클레오사이드 트라이포스페이트를 제조하기 위한 일반 과정:
페어형(pear-shaped) 플라스크(5-15 ㎖)에 뉴클레오사이드(~20㎎)를 장입하였다. 트라이메틸 포스페이트(0.5-1.0 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액은 빙수욕을 이용해서 냉각하였다. POCl3(40-45㎎)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 0℃에서 교반하였다(1 내지 4시간; 이 반응 진행은 이온 교환 HPLC에 의해 모니터링하였다; 분석 샘플은 이 반응 혼합물의 ~3 ㎕를 취하여 1.0 M Et3NH2CO3(30-50 ㎕)에 의해 희석함으로써 제조하였다). 피로포스페이트-Bu3N(250㎎) 및 Bu3N(90-105㎎)이 아세토나이트릴 또는 DMF(1-1.5 ㎖)에 용해된 용액을 첨가하였다. 이 혼합물은 0℃에서 0.3 내지 2.5 시간 동안 교반한 다음, 1.0M Et3NH2CO3(~5 ㎖)에 의해 반응을 중지시켰다. 생성한 혼합물을 0.5-1 시간 더 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 물(4 ㎖)에 재용해시키며, 이온 교환 HPLC에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 생성물을 함유하는 분획은 농축 건조시키고, 물(~5 ㎖)에 용해시키며 농축 건조시키고, 다시 물(~5 ㎖)에 용해시켰다. NaHCO3(30-50㎎)를 첨가하고 농축 건조시켰다. 그 잔류물은 물에 용해시키고 다시 농축 건조시켰다. 이 공정을 2-5회 반복하였다. 잔류물은 C-18 HPLC 정제처리시켜, 목적으로 하는 생성물을 나트륨 또는 염으로서 수득하였다. 다르게는, 조질의 반응 혼합물을 먼저 C-18 HPLC에 처리한 다음 이온 교환 HPLC 정제 처리하여 목적으로 하는 생성물을 트라이에틸암모늄 염으로 수득하였다.
화합물 TP -1
Figure 112012031164888-pct00124
화합물 TP-1은 화합물 2를 출발 물질로 사용하여 일반 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112012031164888-pct00125
화합물 TP -2
Figure 112012031164888-pct00126
화합물 TP-2는 화합물 3을 출발 물질로 사용하여 일반 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112012031164888-pct00127
화합물 TP -3
Figure 112012031164888-pct00128
화합물 TP-3은 화합물 5를 출발 물질로 사용하여 일반 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112012031164888-pct00129
뉴클레오사이드 프로드럭을 제조하기 위한 일반 과정(방법 A):
Figure 112012031164888-pct00130
뉴클레오사이드(0.1 m㏖)가 트라이메틸 포스파이트(1.0 ㎖)에 용해된 용액에 1H-테트라졸(42㎎, 0.6 m㏖)을 첨가한 다음 2,2-다이메틸-티오프로피온산 S-(2-{다이아이소프로필아미노-[2-(2,2-다이메틸-프로피온일설파닐)-에톡시]-포스판일옥시}-에틸) 에스테르(J. Med. Chem., 1985, 38, 3941에 따라 제조됨, 90㎎, 0.2 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, H2O(140 ㎕) 중의 30% 과산화수소를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 30분간 교반한 후, H2O(5 ㎖) 중의 1M Na2S2O3를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 유기층은 포화 수성 Na2C2O3(10 ㎖×2), 염수에 의해 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 RP-HPLC(MeCN-H2O 구배)에 의해 정제하여 프로드럭 A를 수득하였다.
화합물 A-1
Figure 112012031164888-pct00131
화합물 A-1은 화합물 1을 출발물질로 사용하여 방법 A에 의해 제조하였다.
Figure 112012031164888-pct00132
뉴클레오사이드 프로드럭을 제조하기 위한 일반 과정(방법 B):
본 발명을 포함하는 모노-포스포르아미데이트 프로드럭의 비제한적인 예는 하기 반응식 1에 따라서 제조하였다.
반응식 1
Figure 112012031164888-pct00133
이 일반 과정은 아미노산 에스테르 염(19b), 예컨대, HCl 염을 2 내지 10 당량의 적합한 염기 존재하에서, 아릴 다이클로로포스페이트(19a)와 반응시켜 포스포르아미데이트(19c)를 생성하는 것을 포함한다. 적합한 염기는, 비제한적으로, 이미다졸; 루티딘 및 DMAP와 같은 피리딘; 트라이에틸아민 및 DABCO와 같은 삼차 아민; 및 DBN 및 DBU와 같은 치환된 아미딘을 포함한다. 삼차 아민이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 각 단계의 생성물은, 재결정화 또는 크로마토그래피 없이, 후속 단계에 직접 사용된다. 19a, 19b, 및 19c의 특정의 비제한적 예는, 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된, WO 2006/121820호에서 찾아 볼 수 있다. 뉴클레오사이드 염기(19d)는 적합한 염기 존재하에서 포스포르아미데이트(19c)와 반응한다. 적합한 염기는, 비제한적으로, 이미다졸; 루티딘 및 DMAP와 같은 피리딘; 트라이에틸아민 및 DABCO와 같은 삼차 아민; 및 DBN 및 DBU와 같은 치환된 아미딘을 포함한다. 생성물 B는 재결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
화합물 B-1
Figure 112012031164888-pct00134
무수 트라이메틸 포스페이트(0.8 ㎖) 중의 화합물 3(20㎎, 0.065 m㏖) 및 N-메틸이미다졸(42 ㎕, 0.52 m㏖)의 혼합물에 페닐 에톡시알라닌일 포스포로클로리데이트(124㎎, 0.42 m㏖; McGuigan et al., J. Med . Chem . 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 메탄올을 첨가하여 반응을 중지한다. 감압하에서 메탄올 용매를 제거한다. 잔류물은 역상 HPLC에 의해 정제한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 B-1(10㎎, 27%)을 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00135
화합물 B-2
Figure 112012031164888-pct00136
약 3 ㎖ 무수 트라이메틸 포스페이트 중의 약 0.5 m㏖의 화합물 3 및 약 3.8 m㏖의 N-메틸이미다졸의 혼합물에 약 3.1 m㏖의 4-클로로페닐 2-프로필옥시알라닌일 포스포로클로리데이트[참고: McGuigan et al., J. Med . Chem . 1993, 36, 1048-1052에 따라 제조됨]를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 1 시간 내지 24시간 동안 교반하고 메탄올을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 메탄올 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 B-2를 수득하였다.
화합물 B-3
Figure 112012031164888-pct00137
화합물 B-3은 화합물 B-1에서와 유사한 과정에 의해 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00138
화합물 B-4
Figure 112012031164888-pct00139
화합물 B-4는 화합물 B-1에서와 유사한 과정에 의해 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00140
화합물 B-5
Figure 112012031164888-pct00141
화합물 B-5는 화합물 B-1에서와 유사한 과정에 의해 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00142
화합물 B-6
Figure 112012031164888-pct00143
화합물 B-6은 화합물 B-1에서와 유사한 과정에 의해 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00144
화합물 B-7
Figure 112012031164888-pct00145
화합물 B-7은 화합물 5를 모 뉴클레오사이드로서 사용하여 화합물 B-1에서와 유사한 과정에 의해 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00146
화합물 B-8
Figure 112012031164888-pct00147
화합물 B-8은 화합물 5를 모 뉴클레오사이드로서 사용하여 화합물 B-1에서와 유사한 과정에 의해 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00148
뉴클레오사이드 프로드럭을 제조하기 위한 다른 과정 (방법 C):
Figure 112012031164888-pct00149
에틸 L-발린 하이드로클로라이드(2.5 g, 13.8 m㏖, 1 당량)를 함유하는 플라스크에 -10℃로 냉각되기 전에 CH2Cl2(46 ㎖, 0.3 M) 및 페닐 다이클로로포스페이트(2.1 ㎖, 13.8 m㏖, 1 당량)를 첨가하였다. 10분 후, 상기 반응 혼합물에 TEA(3.8 ㎖, 13.8 m㏖, 1 당량)를 5분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. p-나이트로페놀(1.9 g, 13.8 m㏖, 1 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하기 전에 반응을 1시간 진행시킨 다음 TEA(3.8 ㎖, 13.8 m㏖, 1 당량)를 5분간에 걸쳐 더 첨가하였다. 반응을 승온시키고 2시간 더 반응시켰다. 반응을 진공에서 농축하고 다이에틸 에테르(200 ㎖)에 용해시켰다. 불용성 염은 여과 제거하고 여액은 진공에서 농축시켰다. 4/1 Hex/EtOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 투명한 오일을 C-1a로서 제공한다.
Figure 112012031164888-pct00150
화합물 C-1
Figure 112012031164888-pct00151
화합물 3(70㎎, 0.23 m㏖, 1 당량)을 함유하는 플라스크에, 0℃로 냉각하기 전에 THF(1 ㎖, 0.2 M) 및 NMP(1 ㎖, 0.2 M)를 첨가하였다. t-BuMgCl(560 ㎕, 2.5 당량, 1M THF)을 서서히 첨가하고 상기 페놀레이트 C-1a(207㎎, 0.46 m㏖, 2 당량, 500 ㎕의 THF에 용해됨)를 첨가하기 전에 5분간에 걸쳐 교반하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 승온시켰다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응이 완료되면, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물은 HPLC에 의해 정제하여 화합물 C-1를 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00152
Figure 112012031164888-pct00153
화합물 C-2a는 메티오닌 에스테르를 사용하는 이외는 화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00154
화합물 C-2
Figure 112012031164888-pct00155
화합물 C-2는 화합물 3 및 C-2a를 사용하여 화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00156
Figure 112012031164888-pct00157
화합물 C-3a는 트립토판 에스테르를 사용하는 이외는 화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00158
화합물 C-3
Figure 112012031164888-pct00159
화합물 C-3은 화합물 3 및 C-3a를 사용하여 화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00160
Figure 112012031164888-pct00161
화합물 C-4a는 페닐알라닌 에스테르를 치환하는 것에 의해 화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00162
화합물 C-4
Figure 112012031164888-pct00163
화합물 C-4는 화합물 3 및 C-4a를 사용하여 화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00164
Figure 112012031164888-pct00165
화합물 C-5a는 프롤린 에스테르를 사용하는 이외는 화합물 C-1a에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00166
화합물 C-5
Figure 112012031164888-pct00167
화합물 C-5는 화합물 3 및 C-5a를 사용하여 화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00168
Figure 112012031164888-pct00169
화합물 C-6은 화합물 3 및 C-1a의 설폰 유사체를 사용하여 화합물 C-1에 대해 예시된 것과 유사한 과정으로 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00170
화합물 6
Figure 112012031164888-pct00171
화합물 4(약 0.04 m㏖) 및 무수 MeOH(약 5 ㎖)를 아세트산(약 5 ㎖)으로 처리하고 반응은 실온에서 철야로 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고 HPLC 계(아세토나이트릴-H2O)를 이용하여 조질의 물질을 정제하여 6을 생성하였다.
화합물 7
Figure 112012031164888-pct00172
건조된, 아르곤으로 불활성화한 원형 바닥 플라스크(50 ㎖)에 화합물 3b(약 0.39 m㏖) 및 무수 다이클로로메탄(약 10 ㎖)을 첨가하였다. 이 플라스크를 드라이아이스/아세톤욕(~-78℃)에 넣고 용액을 약 10분간 교반하였다. BF3-Et2O(약 0.10 ㎖)를 적가하고 반응을 약 10분간 교반하였다. AlMe3(약 1.16 m㏖, 톨루엔 중의 2.0M)를 첨가하였다. 수분 후, 드라이아이스/아세톤욕을 제거하고 반응 혼합물은 실온에서 약 4시간 내지 약 4일간에 걸쳐 약 45℃까지 교반하였다. 피리딘(약 2 ㎖)이 MeOH(약 10 ㎖)에 용해된 용액을 첨가하고 용매는 감압하에서 제거하였다. 조질의 물질은 크로마토그래피에 의해 정제하고 메탄올 중의 수산화암모늄을 사용하여 약 실온에서 약 16시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 농축하고 그 잔류물은 HPLC에 의해 정제하여 7을 얻었다.
화합물 8
Figure 112012031164888-pct00173
H2O를 사용한 세척에 의해 레이니(Raney) Ni(약 500㎎)를 중화시키고, 1d(약 100㎎)가 에탄올(약 10 ㎖)에 용해된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물은 반응이 완료될 때까지 약 35 내지 약 80℃로 가열하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 용액은 진공에서 농축하였다. 혼합물은 농축하고 그 잔류물은 HPLC에 의해 정제하여 8을 얻었다.
화합물 9
Figure 112012031164888-pct00174
화합물 3(120㎎, 0.39 m㏖, 1 당량)을 함유하는 플라스크에 PO(OMe)3(1.5 ㎖, 0.25 M)를 첨가하고 POCl3(125 ㎕, 1/37 m㏖, 3.5 당량)를 첨가하기 전에 0℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물은 반응이 물에 의해 중지되기 전에 5시간 동안 교반시켰다. HPLC에 의해 직접 정제하는 것에 의해 모노포스페이트 화합물 9를 제공하였다.
LC MS m/z 387.95 [M+H+]
화합물 10
Figure 112012031164888-pct00175
화합물 9(30㎎, 0.078 m㏖, 1 당량)를 함유하는 플라스크에 NMP(0.8 ㎖, 0.1M)를 첨가한 다음, 클로로메틸아이소프로필 카보네이트(60 ㎕, 0.38 m㏖, 5 당량)를 첨가하기 전에 TEA(43㎕, 0.31 m㏖, 4 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드(25㎎, 0.078 m㏖, 1 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 철야로 교반하였다. HPLC에 의해 직접 정제하여, 화합물 10을 수득하였다.
Figure 112012031164888-pct00176
화합물 11
Figure 112012031164888-pct00177
화합물 B-2가 DMSO에 용해된 용액은 약 3 몰 당량의 t-부톡시화 칼륨을 사용하여 약 15분 내지 24시간 동안 처리하였다. 1N HCl을 사용하여 반응을 중지시키고 역상 HPLC에 의해 화합물 11을 단리하였다.
화합물 12
Figure 112012031164888-pct00178
화합물 1b(약 1 m㏖)를 강철 봄브 반응기에 넣었다. 반응기에 액체 암모니아(약 30 ㎖)를 장입하고 그 혼합물은 약 0 내지 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 암모니아를 증발시키고 그 잔류물을 정제하여 12a를 얻었다. 12a(약 100㎎)가 에탄올(약 10 ㎖)에 용해된 용액을 레이니 Ni(약 500㎎)에 의해 처리하고 H2O에 의해 세척함으로써 중화시켰다. 반응이 완료될 때까지 상기 혼합물을 약 35 내지 약 80℃로 가열하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 용액은 진공에서 농축하였다. 혼합물을 농축하고 그 잔류물은 HPLC에 의해 정제하여 12b를 생성하였다. 약 0℃에서 화합물 12b(약 50㎎) 및 TMSCN(약 0.5 m㏖)이 아세토나이트릴(약 2.0 ㎖)에 용해된 용액을 TMSOTf(약 0.5 m㏖)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 다음 65℃에서 약 3일간 교반하였다. 실온에서 NaHCO3를 사용하여 반응을 중지시키고, CH3CO2Et를 사용하여 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제한 다음 메탄올(약 1 ㎖)에 용해시켰다. 수산화 암모늄(물 중의 28%, 약 0.8 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 그 잔류물은 RP HPLC에 의해 정제하여 12를 생성하였다.
화합물 13
Figure 112012031164888-pct00179
화합물 13은 출발 물질로서 화합물 12를 사용하여 화합물 9에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
화합물 14
Figure 112012031164888-pct00180
화합물 13을 피리딘 중의 약 1 내지 약 5 당량의 DCC와 처리하고 반응을 약 1 내지 약 24시간 동안 가열 환류시키는 것에 의해 화합물 14를 제조하였다. 통상의 이온 교환 및 역상 HPLC에 의해 화합물 14를 단리하였다.
화합물 15
Figure 112012031164888-pct00181
약 0.4 m㏖의 화합물 14가 약 10 ㎖의 DMF에 용해된 용액을 약 0.8 m㏖의 DIPEA 및 약 0.8 m㏖의 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트(WO2007/027248)에 의해 처리하였다. 반응은 약 15분 내지 약 24시간 동안 약 25 내지 약 80℃로 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거하고 그 잔류물은 HPLC에 의해 정제하여 화합물 15를 얻었다.
화합물 16
Figure 112012031164888-pct00182
화합물 3(약 0.22 mm㏖)을 무수 피리딘(약 2 ㎖)에 용해시키고 클로로트라이메틸실란(약 0.17 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 0 내지 약 25℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 부가적 클로로트라이메틸실란(약 0.1 ㎖)을 첨가하고 반응을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 4.4'-다이메톡시트리틸 클로라이드(약 0.66 m㏖) 및 DMAP(약 0.11 내지 약 0.22 m㏖)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. TBAF(1.0 M, 약 0.22 ㎖)가 THF에 용해된 용액을 첨가하고 반응을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산 에틸과 물 사이에 분배시켰다. 아세트산 에틸 층을 건조 및 농축하였다. 그 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16을 수득하였다.
화합물 17
Figure 112012031164888-pct00183
약 1.25 m㏖의 화합물 16 및 약 1.9 m㏖의 트라이에틸암모늄 2-(2,2-다이메틸-3-(트리틸옥시)프로판오일티오)에틸 포스피네이트(WO2008082601)의 혼합물을 무수 피리딘(약 19 ㎖)에 용해시켰다. 약 -30 내지 약 0℃에서 염화 피발로일(약 2.5 m㏖)을 적가하고 그 용액을 약 30분 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 반응을 염화 메틸렌으로 희석시키고 수성 염화 암모늄(약 0.5M)을 사용하여 중화시켰다. 염화 메틸렌 상을 증발시키고 그 잔류물을 건조시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 17를 얻었다.
화합물 18
Figure 112012031164888-pct00184
약 0.49 m㏖의 화합물 17이 무수 사염화탄소(약 5 ㎖)에 용해된 용액에 벤질아민(약 2.45 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물은 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18을 얻었다.
화합물 20
Figure 112012031164888-pct00185
약 2 m㏖의 화합물 18이 염화 메틸렌(약 10 ㎖)에 용해된 용액을 트리플루오로아세트산(90%, 약 10 ㎖)의 수용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 약 25 내지 약 60℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에탄올로 희석시키고, 휘발성 물질을 증발시키고 그 잔류물은 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 20을 얻었다.
화합물 21
Figure 112012031164888-pct00186
THF 중의 약 90 mM 화합물 2를 약 -78℃로 냉각하고 약 2.2 내지 약 5 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 약 1M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 30분 동안 약 0℃로 승온시키고 다시 약 -78℃로 냉각하였다. (2S)-2-{[클로로(1-페녹시)포스포릴]아미노}프로필 피발로에이트(WO2008085508호)의 용액(THF 중의 1M, 약 2 당량)을 적가하였다. 냉각을 제거하고 반응을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응을 중지시키고 그 혼합물을 아세트산 에틸을 사용하여 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시키고 그 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 21을 얻었다.
화합물 22
Figure 112012031164888-pct00187
화합물 22a는 C-1a의 제조와 유사한 과정으로 얻었다.
Figure 112012031164888-pct00188
Figure 112012031164888-pct00189
화합물 22b는 화합물 3 및 22a를 사용하여 C-1 제조와 유사한 과정으로 얻었다.
Figure 112012031164888-pct00190
Figure 112012031164888-pct00191
22b(50㎎, 0.08 m㏖, 1 당량)를 함유하는 플라스크에 에탄올(4 ㎖)을 첨가한 다음 Pd(OH)2 (56㎎, 0.08 m㏖, 1 당량) 및 암모늄 포르메이트(42㎎, 0.64 m㏖, 8 당량)를 첨가하였다. 반응을 약 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 고체를 여과하고 그 물질을 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112012031164888-pct00192
화합물 23
Figure 112012031164888-pct00193
화합물 3(250mg, 0.82 m㏖)을 PO(OMe)3(5 ㎖, 0.16M)에 용해시키고 아르곤 하에서 0℃로 냉각하였다. 이 교반 용액에 POCl3(0.32 ㎖, 4.1 m㏖)를 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 승온시켜 실온으로 만들었다. 생성한 용액을 아세토나이트릴(400 ㎖) 및 0.08M 수성 KOH(300 ㎖)의 급속하게 교반되는 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 진행은 LCMS에 의해 확인하였다. 반응이 완료되면, 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성한 고체 잔류물을 물에 용해시키고 HPLC에 의해 정제하여 140㎎의 화합물 23(수율 47%)을 얻었다.
Figure 112012031164888-pct00194
화합물 24
Figure 112012031164888-pct00195
화합물 23(7mg, 0.02 m㏖)이 DCM(2 ㎖) 및 PO(OMe)3(1 ㎖)에 용해된 용액을 제조하고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화 옥살릴(10 ㎕), 이어 DMF(2 ㎕)를 첨가하였다. 일부를 빼내기 전에 상기 혼합물을 1분간 교반하고 MeOH로 중지시킨 다음 LCMS에 의해 활성화를 확인하였다. 활성화가 완료하기 전까지 연속적 양의 염화 옥살릴(10 ㎕) 및 DMF(2 ㎕)를 첨가하였다. 이 지점에서 이 반응 혼합물에 다량 부피의 2-프로판올(5 ㎖)을 첨가하고 교반하여 실온으로 가온시켰다. 반응이 완료되면, 감압하에서 용매를 제거하고 생성한 조질의 물질은 분취 HPLC에 의해 정제하여 5.5㎎의 화합물 24(수율 70%)를 얻었다.
Figure 112012031164888-pct00196
화합물 25
Figure 112012031164888-pct00197
화합물 25는 프로판올 대신 알라닌의 헵틸 에스테르로 치환하여 화합물 24와 유사한 방식으로 화합물 23으로부터 제조하였다(수율 5.3%).
Figure 112012031164888-pct00198
화합물 26
Figure 112012031164888-pct00199
화합물 26은 화합물 10의 제조와 유사한 방식으로 화합물 22로부터 제조하였다.
항바이러스성 활성
본 발명의 다른 양태는 바이러스 감염 억제를 필요로 하는 샘플 또는 검체를 본 발명의 화합물로 처리하는 단계를 포함하는, 바이러스성 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용 내에서 바이러스를 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 생존 생물과 같은 천연 또는 인공 물질; 조직 또는 세포 배양물; 생체물질 샘플과 같은 생물학적 샘플(혈액, 혈청, 요, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 샘플, 등); 실험실 샘플; 식품, 물, 또는 공기 샘플; 세포, 특히 목적으로 하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물과 같은 바이오산물 샘플 등을 포함한다. 전형적으로 상기 샘플은 바이러스성 감염을 유발하는 생물, 흔히 종양 바이러스와 같은 병원성 생물을 함유하는 것으로 추정될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 비롯한 임의 매체에 함유될 수 있다. 샘플은 인간과 같은 생존 생물, 및 세포 배양물과 같은 인간이 만든 물질을 포함한다.
필요한 경우, 상기 조성물을 적용한 후의 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 이러한 활성을 검출하는 직접적 방법 및 간접적 방법을 포함한 임의 방법에 의해 관찰될 수 있다. 이러한 활성을 측정하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 그러나, 전형적으로 상기 기재된 스크리닝 방법 중의 하나가 적용되며, 생존 생물의 생리학적 특성의 관찰과 같은 다른 방법도 또한 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스성 활성은 공지된 표준 스크리닝 수순을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항바이러스성 활성은 이하의 일반적 수순을 이용하여 측정될 수 있다.
세포-계 플라비바이러스 면역검출 에세이
BHK21 또는 549 세포를 트립신처리하고, 계수하고 2% 소 태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 Hams F-12 배지(A549 세포) 또는 RPMI-1640 배지(BHK21 세포)에서 2×105 세포/㎖로 희석시켰다. 2×104 세포를 웰당 투명한 96-웰 조직 배양 플레이트에서 분산시키고 37℃, 5% CO2에서 철야로 방치하였다. 다음날, 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서 0.3의 감염중복도(MOI)로 37℃에서 1시간 동안 바이러스로 세포를 감염시키고 5% CO2에 48시간 더 감염시켰다. 세포들을 PBS로 한번 세척하고 냉 메탄올을 사용하여 10분간 고정시켰다. PBS로 2회 세척한 후, 고정된 세포를 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS를 사용하여 실온에서 1시간 동안 블록킹하였다. 일차 항체 용액(4G2)을 1% FBS 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS에서 3시간 동안 1:20 내지 1:100 농도로 첨가하였다. 세포를 PBS에 의해 3회 세척한 다음 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-결합된 항-마우스 IgG(시그마 제조, 1: 2000 희석)와 함께 1시간 동안 배양하였다. PBS를 사용하여 3회 세척한 후, 50 마이크로리터의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(시그마 제조)을 2분 동안 각 웰에 첨가하였다. 0.5M 황산을 첨가하는 것에 의해 반응을 중지시켰다. 바이러스 부하량 정량화를 위해 상기 플레이트는 450 nm에서 흡수를 기록하였다. 측정 후, 세포를 PBS로 3회 세척한 다음 요오드화 프로피듐과 함께 5분간 배양하였다. 이 플레이트는 세포 수 정량화를 위해 Tecan SafireTM 리더(여기 537 nm, 방출 617 nm)로 기록하였다. 투여량 반응 곡선은 평균 흡수 대 시험 화합물의 농도의 대수로 플러팅하였다. EC50은 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다. N-노닐-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군이 사용될 수 있다.
세포-계 플라비바이러스 세포병원성( cytopathic ) 효과 에세이
웨스트 나일 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 대하여 시험하기 위해, BHK21 세포를 트립신처리하고 2% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에 4×105 세포/㎖ 농도로 희석시켰다. 뎅기 바이러스에 대하여 시험하기 위해, Huh7 세포를 트립신처리하고 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지에 4×105 세포/㎖ 농도로 희석시켰다. 50 마이크로리터의 세포 현탁액(2×104 세포)은 96-웰 광학 보톰 PIT 폴리머-계 플레이트(Nunc 제조)에서 웰당 분산시켰다. 세포들을 37℃, 5% CO2에서 배양 배지에서 철야로 생장시킨 다음, 상이한 농도의 시험 화합물 존재하에서, 웨스트 나일 바이러스(예컨대 B956 균주) 또는 일본 뇌염 바이러스(예컨대 나카야마 균주)에 의해 MOI = 0.3로, 또는 뎅기 바이러스(예컨대 DEN-2 NGC 균주)에 의해 MOI = 1로 감염시켰다. 상기 바이러스 및 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 더 배양하였다. 배양 말기에, 100 마이크로리터의 CellTiter-GloTM 시약을 각 웰에 첨가하였다. 내용물을 오비탈 세이커 상에서 2분간 혼합하여 세포 분해를 유도하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다. 발광 판독은 플레이트 리더를 이용하여 기록하였다. N-노닐-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군이 사용될 수 있다.
뎅기 감염의 마우스 모델에서 항바이러스성 활성
뎅기 바이러스 감염의 마우스 모델의 생체 내에서 화합물을 시험하였다[참고: Schul et al., J. Infections Dis. 2007; 195: 666-74]. 6 내지 10주령 AG129 마우스(B&K 유니버샬 리미티드 제조, Hll, UK)를 개별적으로 환기되는 케이지에 수용하였다. 마우스에게는 0.4 ㎖ TSV01 뎅기 바이러스 2 현탁액을 복강내 주사하였다. 아이소플루란 마취하에 역안와 천자(retro orbital puncture)에 의해 혈액 샘플을 채혈하였다. 혈액 샘플은 최종 농도 0.4%의 시트르산 나트륨을 함유하는 튜브에 수집하며, 즉각 3분 동안 6000 g으로 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장(20 마이크로리터)을 780 마이크로리터의 RPMI-1640 배지에 희석시키고 플라크 에세이 분석을 위해 액체 질소에서 급속 동결시켰다. 나머지 혈장은 사이토카인 및 NS1 단백질 수준을 측정하기 위해 보존하였다. 수일간에 걸쳐 마우스는 뎅기 출혈열을 발병하며, 감염된지 3일 후에 최고조에 달하였다.
항바이러스성 활성을 시험하기 위하여, 본 발명의 화합물을 부형제 유체, 예컨대 10% 에탄올, 30% PEG 300 및 60% D5W(물 중의 5% 덱스트로오스; 또는 6N HCl(1.5 당량): 1N NaOH(pH 3.5로 조절됨): 100 mM 시트레이트 완충액 pH 3.5 (0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v)에 용해시켰다. 6-10 주령 AG129 마우스 36마리를 각각 6마리 마우스로 된 6개 그룹으로 나누었다. 모든 마우스는 상기 기재한 바와 같이 뎅기 바이러스에 의해 감염시켰다(제0일). 그룹 1에는 200 ㎖/마우스의 경구 위관(gavage)에 의해 0.2㎎/kg의 본 발명의 화합물을 하루에 2회(아침에 1회 및 오후 늦게 1회) 0일(뎅기 감염되기 직전의 제1 투여)부터 시작하여 연속 3일 동안 투여하였다. 그룹 2, 3 및 4에는 동일 방식으로 1㎎/kg, 5㎎/kg 및 25㎎/kg 의 화합물을 각각 투여하였다. 앞의 그룹과 동일한 방식으로 200 마이크로리터/마우스의 경구 위관에 의해 투여된 (2R,3R,4R,5R)-2-(2-아미노-6-하이드록시-퓨린-9-일)-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-퓨란-3,4-디올과 같은 양성 대조군이 사용될 수 있다. 다른 그룹은 부형제 유체만으로 처리하였다.
감염 후 3일째 되는 날에 아이소플루란 마취하에 역안와 천자에 의해 마우스로부터 100 마이크로리터 혈액 샘플(시트르산 나트륨에 의해 항-응고처리됨)을 채혈하였다. 원심분리에 의해 각 혈액 샘플로부터 혈장을 얻고 플라크 에세이 분석을 위해 액체 질소에서 급속 동결시켰다. 수집된 혈장 샘플은 Schul et al.에 기재된 바와 같은 플라크 에세이에 의해 분석하였다. 사이토카인 또한 Schul에 의해 기재된 바와 같이 분석하였다. NS1 단백질 수준은 PlateliaTM 키트(바이오라드 래보라토리스 제조)를 이용하여 분석하였다. 항바이러스 효과는 사이토카인 수준 및/또는 NS1 단백질 수준에서 감소로 표시된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물을 하루에 2회(bid dosing) 5-50㎎/kg 투여하는 것에 의해 바이러스혈증(Viremia)에서 약 5-100배, 더욱 전형적으로 10-60배, 가장 전형적으로 20-30배의 감소를 얻을 수 있다.
HCV IC 50 측정
에세이 순서: 이 에세이에는 야생형 또는 S282T(Migliaccio, et al,, J. Biol. Chem . 2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol . Chem . 2006, 3793-3799) 돌연변이 중합효소를 사용하였다. NS5b 중합효소 에세이(40 ㎕)는 28 ㎕ 중합효소 혼합물(최종 농도: pH 7.5에서 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCL, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 4 ng/㎕의 RNA 주형, 및 75 nM HCV Δ21 NS5b 중합효소)을 에세이 플레이트에 첨가한 다음 4 ㎕의 화합물 희석물을 첨가하는 것에 의해 작성하였다. 상기 중합효소 및 화합물은 8 ㎕의 뉴클레오타이드 기질 혼합물(KM에서 33P-α-라벨링된 경쟁 뉴클레오타이드 및 0.5 mM의 나머지 3개 뉴클레오타이드)을 첨가하기 전에 10분 동안 35℃에서 예비 배양하였다. 에세이 플레이트를 덮고 35℃에서 90분간 배양하였다. 이어 진공하에 96-웰 DEAE-81 필터 플레이트를 통하여 반응을 여과하였다. 필터 플레이트를 진공하에서 다수 부피의 0.125 M NaHPO4, 물, 및 에탄올을 사용하여 세척하여 혼입되지 않은 라벨을 제거하였다. 이어 플레이트를 탑카운트(TopCount) 상에서 계수하여 바탕 대조군과 대비한 생성물 합성 수준을 평가하였다. 프리즘 피팅 프로그램(Prism fitting program)을 이용하여 IC50 값을 측정하였다.
바람직하게는, 본 명세서에 기재된 화합물은 1000 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 μM 미만, 가장 바람직하게는 10 μM 미만의 IC50으로 NS5b 중합효소를 억제하였다. 예를 들어, 화합물 TP-1은 야생형 HCV 중합효소 및 S282T 돌연변이 효소 모두에 대해 0.15μM의 IC50을 갖는다. 하기 표 II는 2'-메틸 구아니딘의 트라이포스페이트와 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-카보나이트릴의 트라이포스페이트를 이용하여 얻은 활성과 비교하여 야생형 및 S282T 돌연변이체 효소에 대한 TP-1 및 TP-2의 활성을 나타낸다. 이는 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일 뉴클레오사이드의 2' OH를 2'F로 치환하는 것이 예상치 못하게 바이러스의 내성 S282T HCV 돌연변이체 균주에 대하여 활성을 부여함을 나타낸다.
표 II
Figure 112012031164888-pct00200
HCV EC 50 측정
제네티신을 제외한 100 ㎕의 배양 배지에 웰당 8×103 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 레플리콘 세포를 접종하였다. 100% DMSO를 이용하여 화합물을 연속적으로 희석한 다음 1:200 희석으로 세포에 첨가하여 0.5% DMSO의 최종 농도와 200㎕의 총 부피에 도달하였다. 플레이트를 37℃에서 3일간 배양한 후, 배지를 제거하고 세포는 프로메가의 루시페라제 에세이 계에 의해 제공된 용해 완충액에 용해시켰다. 제조자의 지시에 따라서, 100 ㎕의 루시페라제 기질을 상기 용해된 세포에 첨가하고 루시페라제 활성은 탑카운트 루미노미터(luminometer)로 측정하였다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 화합물은 1000 μM 미만, 더욱 바람직하게는 100 μM 미만, 가장 바람직하게는 10 μM 미만의 EC50을 갖는다. 대표적인 화학식 I의 화합물의 활성은 하기 표에 나타낸다.
Figure 112012031164888-pct00201
본 발명의 화합물의 세포독성은 이하의 일반 수순을 이용하여 측정할 수 있다.
세포독성 세포 배양 에세이 ( CC50 의 측정):
이 에세이는 대사성 기질을 사용하여 시험 화합물의 세포독성 효과 평가를 기본한 것이다.
CC50 을 측정하기 위한 에세이 실험계획:
1. 5% 소 태아 혈청 및 항생물질이 보충된 RPMI-1640 배지에서 MT-2 세포를 유지한다.
2. 세포를 96-웰 플레이트(웰당 100 ㎕ 배지 중 20,000 세포)에 분포시키고 다양한 농도의 시험 화합물을 3회(100 ㎕/웰) 첨가하였다. 미처리 대조군도 포함한다.
3. 세포를 37℃에서 5일간 배양한다.
4. 포스페이트-완충된 염수 pH 7.4 중에 2㎎/㎖ 농도로 암소에서 XTT 용액(6 ㎖/에세이 플레이트)을 제조한다. 상기 용액을 55℃의 수욕(water bath)에서 5분간 가열한다. 6 ㎖의 XIT 용액 당 50 ㎕의 N-메틸페나조늄 메타설페이트(5 ㎍/㎖)을 첨가한다.
5. 상기 에세이 플레이트 상의 각 웰로부터 100 ㎕ 배지를 제거하고 웰당 100 ㎕ XIT 기질 용액을 첨가하였다. CO2 배양기 중, 37℃에서 45 내지 60분간 배양한다.
6. 웰당 20 ㎕의 2% 트리톤-X-100를 첨가하여 XIT의 대사성 전환을 중지시킨다.
7. 450 nm에서 흡수를 판독하고 650 nm에서 바탕값을 차감한다.
8. 미처리 대조군에 대하여 흡수율 %을 플러팅하고 세포 생장이 50% 억제를 초래하는 약물 농도로서 CC50 값을 추정한다. 흡수는 세포 생장에 직접적으로 비례한다고 본다.
상기의 본 명세서에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 문서는 마치 개별적으로 참고로 포함되는 것처럼 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 본 발명은 다양한 특정의 및 바람직한 실시형태 및 수법을 참조하여 기재하였다. 그러나 당업자들은 본 발명의 정신과 범위 내에서 있는 한 다수의 변이와 변형이 가능함을 잘 알고 있을 것이다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017094070361-pct00238

    상기 식에서,
    R1은 메틸이고;
    R3 및 R5는 각각 H이며;
    R4는 ORa이고;
    R6은 H이며;
    각 Ra는 H이고;
    R7은
    Figure 112017094070361-pct00239
    이고;
    각 Y 또는 Y1은 O이며;
    W1 또는 W2 중의 하나는 R4와 함께 -Y3-를 형성하고, W1 또는 W2의 나머지 하나는 하기 화학식 Ia이거나; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 하기 화학식 Ia의 기이고:
    Figure 112017094070361-pct00240

    상기 식에서,
    각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR 또는 S이고;
    각 Y3은 독립적으로 O이며;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식:
    Figure 112017094070361-pct00241
    이고,
    각 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며;
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    각 Ry는 독립적으로 H, OH, R, 또는 -OC(=Y1)R이며;
    각 R은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20) 치환된 아릴, 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
    X1은 C-R10 또는 N이며;
    X2는 C-R10이고;
    각 R8은 독립적으로 NR11R12 또는 OR11이고;
    각 R9는 독립적으로 H 또는 NR11R12이며;
    각 R10은 H이고;
    각 R11 또는 R12는 H이고;
    각 R 또는 R1의 각 (C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴은, 독립적으로, 하나 이상의 할로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며; 각 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자의 하나 이상은 -S-에 의해 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R8이 NH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R7이
    Figure 112017094070361-pct00242
    이고, 여기서 W5는 페닐이거나, 또는 하나 이상의 할로 또는 하이드록시에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R7이
    Figure 112017094070361-pct00243

    이고, 여기서 Ry는 H 또는 OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017094070361-pct00244
    .
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017014144512-pct00230
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017094070361-pct00245

    상기 식에서,
    R1은 메틸이고;
    R3 및 R5는 각각 H이며;
    R4는 ORa이고;
    R6은 CN이며;
    각 Ra는 H이고;
    R7은 H 또는
    Figure 112017094070361-pct00246
    이고;
    각 Y 또는 Y1은 O이며;
    W1 또는 W2 중의 하나는 R4와 함께 -Y3-를 형성하고, W1 또는 W2의 나머지 하나는 하기 화학식 Ia이거나; 또는 W1 및 W2는 각각, 독립적으로, 하기 화학식 Ia의 기이고:
    Figure 112017094070361-pct00247

    상기 식에서,
    각 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2 또는 NR이고;
    각 Y3은 독립적으로 O이며;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식:
    Figure 112017094070361-pct00248
    이고,
    각 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이며;
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    각 Ry는 독립적으로 H, OH, R 또는 -OC(=Y1)R이며;
    각 R은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20) 치환된 아릴, 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
    X1은 C-R10 또는 N이며;
    X2는 C-R10이고;
    각 R8은 독립적으로 NR11R12 또는 OR11이고;
    각 R9는 독립적으로 H 또는 NR11R12이며;
    각 R10은 H이고;
    각 R11 또는 R12는 H이고;
    각 R 또는 R1의 각 (C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴은, 독립적으로, 하나 이상의 할로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며; 각 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자의 하나 이상은 -S-에 의해 대체될 수 있다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017014144512-pct00235

    Figure 112017014144512-pct00236

    Figure 112017014144512-pct00237
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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