CN102596958A - 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物 - Google Patents

用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN102596958A
CN102596958A CN201080041902XA CN201080041902A CN102596958A CN 102596958 A CN102596958 A CN 102596958A CN 201080041902X A CN201080041902X A CN 201080041902XA CN 201080041902 A CN201080041902 A CN 201080041902A CN 102596958 A CN102596958 A CN 102596958A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
aspect another
substituted
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201080041902XA
Other languages
English (en)
Inventor
A·丘
金正恩
S·E·梅托博
A·S·雷
许洁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN102596958A publication Critical patent/CN102596958A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C7/00—Multicolour photographic processes or agents therefor; Regeneration of such processing agents; Photosensitive materials for multicolour processes
    • G03C7/30—Colour processes using colour-coupling substances; Materials therefor; Preparing or processing such materials
    • G03C7/32—Colour coupling substances
    • G03C7/36—Couplers containing compounds with active methylene groups
    • G03C7/38—Couplers containing compounds with active methylene groups in rings
    • G03C7/381—Heterocyclic compounds
    • G03C7/382—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings
    • G03C7/3825—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings the nuclei containing only nitrogen as hetero atoms
    • G03C7/3835—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings the nuclei containing only nitrogen as hetero atoms four nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷、核苷磷酸酯和其前药，其中所述核苷糖的2’位被卤素和碳取代基所取代。提供的化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是由HCV的野生型和突变株引起的丙型肝炎感染。

Description

用于抗病毒治疗的2’-氟代CARBA-核苷类似物
发明领域
本发明概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
发明背景
包括黄病毒科家族的病毒包括至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎病毒属(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，但它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moennig，V.，等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科家族造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。来自黄病毒科病毒家族的混合感染，会在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32：98-112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999)；Gordon，C.P.，等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.；等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock等人在Antiviral Chemistry &Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。
RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002 A1)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq，E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297：1-10；De Clercq，E.(2001)J.Clin.Virol.22：73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。
目前，主要存在两类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-alpha(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是当接受该治疗时，不到半数被某些基因型感染的患者表现出持久的益处。公开了使用核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的其它专利申请包括WO01/32153、WO 01/60315、WO 02/057425、WO 02/057287、WO02/032920、WO 02/18404、WO 04/046331、WO2008/089105和WO2008/141079，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。
难于实现对慢性HCV感染患者的病毒学治疗，因为病毒在慢性感染患者中每日大量(prodigous)产生且HCV病毒具有高度自发的突变性(Neumann等人，Science 1998，282，103-7；Fukimoto等人，Hepatology，1996，24，1351-4；Domingo等人，Gene，1985，40，1-8；Martell等人，J.Virol.1992，66，3225-9。试验的抗病毒核苷类似物显示在体内和体外导致HCV病毒可行的突变(Migliaccio，等人，J.Biol.Chem.2003，926；Carroll，等人，Antimicrobial AgentsChemotherapy 2009，926；Brown，A.B.，Expert Opin Investig.Drugs2009，18，709-725)。因此，急需具有改善抗病毒性质，特别是针对病毒耐药株的增强活性；改善口服生物利用度；更少不期望的副作用和延长体内有效半衰期的药物(De Francesco.R.等人，(2003)AntiviralResearch 58：1-16)。
在Carbohydrate Research 2001，331(1)，77-82；Nucleosides &Nucleotides(1996)，15(1-3)，793-807；Tetrahedron Letters(1994)，35(30)，5339-42；Heterocycles(1992)，34(3)，569-74；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985，3，621-30；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11984，2，229-38；WO2000056734；Organic Letters(2001)，3(6)，839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999，20，2929-2936；和J.Med.Chem.1986，29(11)，2231-5中，已经公开了核碱基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公开这些化合物适用于治疗HCV。
具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核碱基的核苷已被公开于Babu，Y.S.，WO2008/089105和WO2008/141079；Cho等人，WO2009/132123和Francom等人，WO2010/002877。Butler等人，WO2009/132135公开了抗病毒的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置是被取代的。
发明内容
提供了抑制黄病毒科家族病毒的化合物。本发明还包括式I的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。已发现式I的化合物对HCV病毒的野生型和S282T突变株均有效。因此，式I的化合物适用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。
在一个实施方案中，提供了式I的化合物：
Figure BDA0000145338150000041
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
R2是卤素；
每个R3、R4或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
或在相邻碳原子上的R3、R4或R5中的任意两个当合在一起时为-O(CO)O-，或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；
R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个n独立地是0、1或2；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或
Figure BDA0000145338150000051
每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；
W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BDA0000145338150000052
其中：
每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；
每个Y3独立地是O、S或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式：
Figure BDA0000145338150000061
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合在一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3-7个碳原子的碳环；
每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基；
W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代；
每个X1或X2独立地是C-R10或N；
每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮合在一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物和其药学上可接受的盐和它们的所有外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型、假多晶型和无定形形式。
在另一个实施方案中，提供了新颖的式I的化合物，其具有抗传染性黄病毒科病毒的活性。不希望受理论的约束，本发明的化合物可以抑制病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶，并从而抑制病毒的复制。它们适用于治疗受到人病毒例如丙型肝炎感染的人患者。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
在另一个实施方案中，本申请提供了药剂组合，其包含：
a)第一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b)第二种药物组合物，其包含至少一种选自下述的其它治疗剂：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化试剂、内皮素拮抗剂、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCVIRES抑制剂、药物动力学增强子和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制HCV聚合酶的方法，其包括，使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它治疗剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了通过给有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐来治疗和/或预防由病毒感染造成的疾病的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒造成：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它治疗剂。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防受感染的动物中HCV感染的症状或影响的方法，其包括将药物组合组合物或制剂施用给(即治疗)所述动物，所述组合物或制剂包含有效量的式I化合物和具有抗-HCV性质的第二种化合物。
在另一个方面，本发明还提供了抑制HCV的方法，其包括给受到HCV感染的哺乳动物施用能有效地抑制所述哺乳动物的受感染的细胞中的HCV复制的量的式I化合物。
在另一个方面，提供了式I的化合物用于制备治疗黄病毒科病毒感染的药物的用途。在另一个方面，提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的式I的化合物。在一个实施方案中，黄病毒科病毒感染是急性或慢性HCV感染。在用途和化合物的每个方面的一个实施方案中，治疗导致患者的一种或多种病毒载量减少或RNA清除率降低。
在另一个方面，本发明还提供了适用于制备本发明的式I化合物的本文公开的方法和新颖的中间体。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、提取、纯化、表征和测试本发明的化合物的新颖的方法。
示例性实施方案的详述
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其中的实施例在附加的描述、结构和式中说明。尽管会结合列出的实施方案描述本发明，但是可以理解，它们无意将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在本发明范围内的所有替代方案、修改和等价方案。
在另一个方面，式I的化合物由式II表示：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个R3、R4或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
或在相邻碳原子上的R3、R4或R5中的任意两个当合在一起时为-O(CO)O-，或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；
R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个n独立地是0、1或2；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或
Figure BDA0000145338150000111
每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；
W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BDA0000145338150000121
其中：
每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；
每个Y3独立地是O、S或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式：
Figure BDA0000145338150000122
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合在一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3-7个碳原子的碳环；
每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基；
W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry、或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代；
每个X1或X2独立地是C-R10或N；
每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮合在一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可任选地替换为-O-、-S-或-NRa。
在本发明的式II的一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是(C1-C8)烷基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3.
在式II的一个实施方案中，R3是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个方面，R3是H。在该实施方案的另一个方面，R3是H且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R3是H且R1甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R1是甲基且R6是H。
在式II的一个实施方案中，R4是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式II的一个实施方案中，R5是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R5是N3。
在式II的另一个实施方案中，R5是H。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式II的另一个实施方案中，R6是H、CN、ORa或CH3。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式II的另一个实施方案中，R6是CN、ORa或CH3。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。
在式II的一个实施方案中，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)SR11或
Figure BDA0000145338150000181
在该实施方案的一个方面，R7是H。在该实施方案的另一个方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案的另一个方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R7是
Figure BDA0000145338150000182
在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式II的一个实施方案中，X1是N或C-R10。在该实施方案的另一个方面，X1是N。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10。在该实施方案的另一个方面，X2是C-H。在该实施方案的另一个方面，X1是N且X2是C-H。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10且X2是CH。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式II的另一个实施方案中，每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH且R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式II的另一个实施方案中，每个R10独立地是H、卤素、CN或任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH且R9是NH2.在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是(C1-C8)烷基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在另一个实施方案中，式I或式II的化合物由式III表示：
Figure BDA0000145338150000221
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是CH3、CH2F或乙炔基且所有剩余变量如式I所定义。
在式III的一个实施方案中，R4是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是CH3、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式III的另一个实施方案中，R6是H、CN、ORa或CH3。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式III的另一个实施方案中，R6是CN、ORa或CH3。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。
在式III的一个实施方案中，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)SR11或
Figure BDA0000145338150000241
在该实施方案的一个方面，R7是H。在该实施方案的另一个方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案的另一个方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，R7是
在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式III的一个实施方案中，X1是N或C-R10。在该实施方案的另一个方面，X1是N。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10。在该实施方案的另一个方面，X2是C-H。在该实施方案的另一个方面，X1是N且X2是C-H。在该实施方案的另一个方面，X1是C-R10且X2是CH。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式III的另一个实施方案中，每个R8独立地是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、OR11或SR11。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH且R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基、CH2F或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式III的另一个实施方案中，每个R10独立地是H、卤素、CN或任选地被取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面，R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是H、卤素或NR11R12且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2且R9是H或卤素且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8和R9各自是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R8是OH且R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OH，R9是NH2且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是H或ORa。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是ORa，R1是甲基且R6是H。在该实施方案的另一个方面，R4是OH且R1是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且X1或X2中至少一个是N。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是CN、OH或CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是OH，R1是甲基且R6是H。
在式I-III的一个实施方案中，R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R11和R12与它们都连接的氮合在一起形成3-7元杂环状环，其中所述杂环状环的任一碳原子可任选地替换为-O-、-S-或-NRa。因此，仅为举例而非限制，-NR11R12的部分可由下述杂环表示：
Figure BDA0000145338150000271
等。
在式I-III的另一个实施方案中，每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，仅为举例而非限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12可代表例如-CH(NH2)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2等的部分。
在式I-III的另一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。因此，仅为举例而非限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12可表示例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、-(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2等的部分。
在另一个实施方案中，式I-III是选自下述的化合物
Figure BDA0000145338150000281
Figure BDA0000145338150000291
Figure BDA0000145338150000301
Figure BDA0000145338150000311
Figure BDA0000145338150000321
Figure BDA0000145338150000331
或其药学上可接受的盐或酯。
在另一个实施方案中，提供了用于合成式I的化合物的化合物，所述化合物选自
Figure BDA0000145338150000341
Figure BDA0000145338150000342
或其盐或酯。
定义
除非另有说明，本文使用的术语和短语具有如下含义：
当在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
本文使用的“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，就可分离的中间体而言，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及其药学上可接受的盐。
“烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基)、1-8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷氧基)、1-12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1-12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。例如，烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-8个碳原子(即，C2-C8烯基)、或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括、但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-8个碳原子(即，C2-C8炔烃)、或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”是指饱和支链或直链或环状烃基，其具有两个通过从母体烷的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基中心。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于，亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有两个通过从母体烯的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于，1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有两个通过从母体炔的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于，乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“氨基”泛指具有式-N(X)2的氮基团，其可以视作氨的衍生物，其中每个“X”独立地是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基等。氮的杂化约是sp3。氨基的非限制类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2等。取代的烷基氨基泛指如上定义的烷基氨基，其中至少一个本文定义的取代的烷基连接于氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包括、但不限于，衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基。
“芳烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳烷基包括、但不限于，苄基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳烷基可以包含7-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基烯基”是指这样的无环烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基烯基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基，且芳基烯基的烯基部分可以包括，例如，本文披露的任意烯基。芳基烯基可以包含8-20个碳原子，例如烯基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如，本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含8-20个碳原子，例如炔基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
涉及烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”，除非另有说明，分别是指烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代。典型的取代基包括、但不限于，-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与具有两个或更多个能取代的部分的诸如芳烷基的基团结合使用时，取代基可以连接于芳基部分、烷基部分或二者。
本文使用的术语“前药”是指任意的化合物，在对生物系统施用时，作为自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，它生成药物物质，即活性成分。前药由此是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域的技术人员将意识到，应选择式I-III的化合物的取代基和其它部分，以提供充分稳定的化合物，进而提供药用的化合物，所述化合物可以配制成可接受的稳定药物组合物。本文描述和说明了本化合物的多种属和亚属的定义和取代基。本领域的技术人员应理解上文所述的任何定义和取代基的组合不应导致不可实行的种类或化合物。“不可实行的种类或化合物”意指违背相关科学原则的化合物结构(例如，碳原子连接至多于4个共价键)或化合物太不稳定而不能分离和配制成药学上可接受的剂型。
“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷巯基(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1-6个碳原子的杂烷基。
本文使用的“杂环”或“杂环基”包括、作为实例且不作为限制，描述在下列文献中的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1，、3，、4，、6，、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，特别是第13，、14，、16，、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，、2，、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O，、N或S)取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文披露的任意取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
杂环的实例包括，作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻嗯基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、占吨基、吩噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋呫基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
Figure BDA0000145338150000411
作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更一般地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-吖啶基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基(即杂环基-亚烷基-部分)代替。典型的杂环基烷基包括，但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指这样的无环烯基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基(即杂环基-亚烯基-部分)代替。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文披露的任意烯基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂环基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基(即杂环基-亚炔基-部分)代替。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些，且杂环基炔基的炔基部分包括本文披露的任意炔基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻嗯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基、环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有7-12个碳原子的作为双环，和具有多达约20个碳原子的作为多环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢萘基和十氢萘。
“碳环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被本文所述的碳环基代替。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
“芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(可以与碳原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。
“杂芳烷基”是指如本文定义的烷基，其中氢原子已经被如本文定义的杂芳基代替。杂芳烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻嗯基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基(pyridazyl)、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基(pyridazyl)、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的或另外指出的那些)取代。
涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地替换的”(例如，所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-替换)是指，(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或更多个指定的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)替换。
涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制，在烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中，C*原子视作非末端碳原子。
某些Y和Y1供选方案是例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)的氮氧化物。这些氮氧化物(如这里显示的，连接于碳原子)也可以分别由电荷分离的基团例如
Figure BDA0000145338150000451
表示，且就描述本发明目的而言，意在与前述表示等效。
“连接体(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化学部分。连接体包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧、PEG、聚亚甲基氧)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基、JeffamineTM)的重复单元；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的”或“磷-连接的”是指，如果可以通过使用一个部分中的超过一类原子形成两个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸的氧或碳原子。
除非另有指示，式I-III的化合物的碳原子意在具有四价。在某些碳原子不具有足够数目的结合变量来生成四价的化学结构表示中，提供四价所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例如，
Figure BDA0000145338150000452
具有与
相同的含义。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合成母体药物的中间体。化学保护基和保护/去保护的策略是本领域熟知的。参见：″Protective Groups in Organic Chemistry″，Theodora W.Greene(John Wiley &Sons，Inc.，New York，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的效率，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和可以通过普通分析工具测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的、且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或隔离的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望这样，如果产物是药理学上无害的。
“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制化合物分离出的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”见Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsenand H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活机制的酶包括、但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。
前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。
示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利号4816570、4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分是磷酸酯基团的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜，和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，也可以增强口服生物利用度，作为本发明组合的化合物中的前药部分。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感，例如，但不限于，包含特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者，前药部分可以对酶促切割敏感，例如乳酸酯或亚膦酰胺酯(phosphonamidate)-酯基团。
含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯，据报道会增强口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、氧化酶等酶的作用，具有酰化的酚或烷基化的酚的苄基类似物可以产生酚类化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345；Brook等人WO 91/19721。已经描述了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团(Glazier等人WO 91/19721)。据报道，含硫的前药适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰基酯化，要么与另一个巯基化合，形成二硫化物。去酯化或二硫化物的还原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人，美国专利号6312662)。
应当指出，本发明包括，在式I、式II或式III范围内的化合物和其药学上可接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型、假多晶型。这些对映异构体和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I-III化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型或假多晶型存在。本文使用的晶体多形现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多形现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多形现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多形现象)。本文使用的晶体假多形现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多形现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多形现象)而存在。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型和假多晶型。
式I-III化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形体存在。本文使用的无定形体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
包含选择的取代基的式I-III化合物具有递归度。在该上下文中，“递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这种取代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。例如，Rx包含Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以是W4，且W4可以是R，或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子量，溶解度或log P，应用性质例如针对预期目标的活性，和实用性质例如易于合成。
作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生12次或更少次。更典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生3次或更少次。例如，在给定的实施方案中，W3发生0-8次，Ry发生0-6次。更典型地，在给定的实施方案中，W3发生0-6次，Ry发生0-4次。
递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存在程度，如上所述确定总数。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
式I-III的化合物可以包含磷酸酯基团作为R7，其可以是前药部分
Figure BDA0000145338150000501
其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3--；或W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure BDA0000145338150000502
其中：
每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；
每个Y3独立地是O、S或NR；
M2是0、1或2；
每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR或-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3；或当合在一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3-7个碳原子的碳环；
每个Rx独立地是Ry、保护基或式：
Figure BDA0000145338150000511
其中：
M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基或保护基；
W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代。
W5碳环和W5杂环可以独立地被0-3个Ry基团取代。W5可以是饱和的、不饱和的或芳族环，其包含单-或二-环碳环或杂环。W5可以具有3-10个环原子，例如，3-7个环原子。W5环是饱和的(当含有3个环原子时)，饱和的或单不饱和的(当含有4个环原子时)，饱和的或单-或二-不饱和的(当含有5个环原子时)，和饱和的、单-或二-不饱和的或芳族的(当含有6个环原子时)。
W5杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。W5杂环单环可以具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5杂环双环具有7-10个排列成双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统的环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或9-10个排列成双环[5，6]或[6，6]系统的环原子(8-9个碳原子和1-2选自N和S的杂原子)。W5杂环可以通过碳、氮、硫或其它原子(通过稳定的共价键)键合至Y2。
W5杂环包括例如，吡啶基、二氢吡啶基异构体、哌啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻嗯基和吡咯基。W5还包括，但不限于，下述实例：
Figure BDA0000145338150000521
W5碳环和杂环可以独立地被0-3个如上定义的R基团取代。例如，取代的W5碳环包括：
Figure BDA0000145338150000522
Figure BDA0000145338150000531
取代的苯基碳环的实例包括：
式I-III化合物的
Figure BDA0000145338150000533
的实施方案包括诸如下述的子结构：
Figure BDA0000145338150000534
其中每个Y2b独立地是O或N(R)。在该实施方案的另一个方面，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。在该实施方案的另一个方面，一个Y2b-Rx是NH(R)，且另一个Y2b-Rx是O-Rx，其中Rx是：
Figure BDA0000145338150000542
其中M12c是2。在该实施方案的另一个方面，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
Figure BDA0000145338150000543
其中M12c是2。在该实施方案的另一个方面，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
Figure BDA0000145338150000544
其中M12c是1，且Y2是键、O或CR2。
式I-III化合物的
Figure BDA0000145338150000551
的其它实施方案包括诸如下述的子结构：
Figure BDA0000145338150000552
其中每个Y3独立地是O或N(R)。在该实施方案的另一个方面，每个Y3是O。在该实施方案的另一个方面，所述子结构是：
Figure BDA0000145338150000553
其中Ry是如本文定义的W5。
式I-III的的另一个实施方案包括子结构：
其中每个y2c独立地是O、N(Ry)或S。
式I-III化合物的的另一个实施方案包括这样的子结构，其中W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia。这种实施方案由选自下述的式Ib化合物表示：
Figure BDA0000145338150000571
在式Ib的实施方案的另一个方面，每个Y和Y3是O。在式Ib的实施方案的另一个方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
Figure BDA0000145338150000572
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。在式Ib的实施方案的另一个方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
Figure BDA0000145338150000573
其中M12c是2。在式Ib的实施方案的另一个方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
Figure BDA0000145338150000581
其中M12c是1，且Y2是键、O或CR2。
式I-III化合物的
Figure BDA0000145338150000582
的另一个实施方案包括子结构：
其中W5是例如苯基或取代的苯基的碳环。在该实施方案的另一个方面，所述子结构是：
Figure BDA0000145338150000584
其中Y2b是O或N(R)，且所述苯基碳环被0-3个R基团取代。在所述子结构的该实施方案的另一个方面，Rx是：
Figure BDA0000145338150000585
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。
式I-III的
Figure BDA0000145338150000591
的另一个实施方案包括子结构：
Figure BDA0000145338150000592
氨基酸和乳酸盐部分的手性碳可以是R或S构型或外消旋混合物。
式I-III的的另一个实施方案是子结构
Figure BDA0000145338150000594
其中每个Y2独立地是-O-或-NH-。在该实施方案的另一个方面，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；且R是CH3。在该实施方案的另一个方面，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；R是CH3；且每个Y2是-NH-。在该实施方案的一个方面，W1和W2独立地是氮连接的、天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸酯。在该实施方案的另一个方面，W1和W2独立地是天然存在的2-羟基羧酸或天然存在的2-羟基羧酸酯，其中所述酸或酯通过2-羟基连接至P。
式I、式II或式III的
Figure BDA0000145338150000601
的另一个实施方案是子结构：
Figure BDA0000145338150000602
在该实施方案的一个方面，每个Rx独立地是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个方面，每个Rx独立地是C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。
在一个优选的实施方案中，
Figure BDA0000145338150000603
选自
Figure BDA0000145338150000611
式I-III的
Figure BDA0000145338150000612
的另一个实施方案是子结构
Figure BDA0000145338150000613
其中W1和W2独立地选自下面的表20.1-20.37和表30.1中的式之一。除非另有说明，在表20.1-20.37中使用的变量(例如，W23、R21等)仅属于表20.1-20.37。
在表20.1-20.37中使用的变量具有下面的定义：
每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基；
每个R22独立地是H、R21、R23或R24，其中每个R24独立地被0-3个R23取代；
每个R23独立地是R23a、R23b、R23c或R23d，条件是，当R23结合杂原子时，则R23是R23c或R23d；
每个R23a独立地是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；
每个R23b独立地是Y21；
每个R23c独立地是-R2x、-N(R2x)(R2x)、-SR2x、-S(O)R2x、-S(O)2R2x、-S(O)(OR2x)、-S(O)2(OR2x)、-OC(＝Y21)R2x、-OC(＝Y21)OR2x、-OC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、-SC(＝Y21)R2x、-SC(＝Y21)OR2x、-SC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、-N(R2x)C(＝Y21)R2x、-N(R2x)C(＝Y21)OR2x或-N(R2x)C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R23d独立地是-C(＝Y21)R2x、-C(＝Y21)OR2x或-C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R2x独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂芳基；或两个R2x与它们二者都连接的氮合在一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NR21-；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NR21-；
每个R24独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
每个R25独立地是R24，其中每个R24被0-3个R23基团取代；
每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基，所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任一个被0-3个R23基团取代；
每个W23独立地是W24或W25；
每个W24独立地是R25、-C(＝Y21)R25、-C(＝Y21)W25、-SO2R25或-SO2W25；
每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地被0-3个R22基团取代；且
每个Y21独立地是O或S。
表20.1
Figure BDA0000145338150000631
表20.2
Figure BDA0000145338150000632
表20.3
表20.4
Figure BDA0000145338150000642
表20.5
表20.6
表20.7
Figure BDA0000145338150000661
表20.8
Figure BDA0000145338150000662
表20.9
Figure BDA0000145338150000671
表20.10
Figure BDA0000145338150000672
表20.11
Figure BDA0000145338150000681
表20.12
Figure BDA0000145338150000682
表20.13
Figure BDA0000145338150000691
表20.14
Figure BDA0000145338150000692
表20.15
Figure BDA0000145338150000701
表20.16
Figure BDA0000145338150000702
表20.17
Figure BDA0000145338150000711
表20.18
表20.19
Figure BDA0000145338150000713
表20.20
Figure BDA0000145338150000721
表20.21
Figure BDA0000145338150000722
表20.22
Figure BDA0000145338150000723
表20.23
Figure BDA0000145338150000724
表20.24
Figure BDA0000145338150000731
表20.25
Figure BDA0000145338150000732
表20.26
Figure BDA0000145338150000733
表20.27
Figure BDA0000145338150000741
表20.28
Figure BDA0000145338150000742
表20.29
Figure BDA0000145338150000751
表20.30
Figure BDA0000145338150000752
表20.31
Figure BDA0000145338150000761
表20.32
Figure BDA0000145338150000762
表20.33
表20.34
Figure BDA0000145338150000772
表20.35
Figure BDA0000145338150000781
表20.36
Figure BDA0000145338150000782
表20.37
Figure BDA0000145338150000791
表30.1
Figure BDA0000145338150000801
Rx的实施方案包括酯、氨甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺和脲基团：
Figure BDA0000145338150000802
任意提及的本文所述的本发明的化合物也包括提及其生理上可接受的盐。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R是如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、羟乙酸、2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等；和(c)由元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NR4 +的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以使用不是生理上可接受的酸或碱的盐，例如，用于制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
最后，应当理解，本文的组合物包含处于它们的未离子化以及两性离子形式的本发明化合物，和与化学计量的水的组合(如在水合物中)。
由式I-III例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，从描述显而易见的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋的和非对映异构混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，和反应性。在高分辨率的分析方法(例如电泳和色谱法)下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & SonS，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，亦即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、D和L或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋转的标志，S、(-)或l表示化合物是左旋的。字首带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特定的立体异构体也被称为对映异构体，并且这种异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“R”或“R1”)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。波浪线
Figure BDA0000145338150000821
表示与相邻的子结构、基团、部分或原子连接的共价键的位置。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管可只描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
本领域技术人员会认识到，吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪核苷可以以互变异构体的形式存在。例如，但不作为限制，结构(a)和(b)可以具有如下所示的等价互变异构体形式：
Figure BDA0000145338150000831
本文公开的所有实施方案中的杂环的所有可能的互变异构体形式都在本发明的范围内。
抑制HCV聚合酶的方法
本发明的另一方面涉及抑制HCV聚合酶活性的方法，包括使用本发明的组合物处理怀疑含有HCV的样品的步骤。
本发明的组合物可用作HCV聚合酶抑制剂、用作这类抑制剂的中间体或具有如下所述的其它用途。这种抑制剂会结合到具有对HCV聚合酶独有的几何形状的HCV聚合酶的表面上或腔中的位置。结合HCV聚合酶的组合物可以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法的理想候选物。一旦被标记，那些基本上不可逆结合的组合物可以用作检测HCV聚合酶的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含HCV聚合酶的样品中的HCV聚合酶的方法，包括以下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理疑似含有HCV聚合酶的样品；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的，并包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用例如羟基、羧基、巯基或氨基的官能团，以常规方式标记本文的化合物。
在本发明上下文中，疑似含有HCV聚合酶的样品包括天然或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品将被怀疑包含产生HCV聚合酶的生物体，经常是病原生物，例如HCV。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人，和人造的材料，例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组合物，或它包括向所述样品中添加所述组合物的前体。添加步骤包括上面描述的任意施用方法。
如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测HCV聚合酶活性的方法，可以观察在施用组合物后的HCV聚合酶活性。检测HCV聚合酶活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性能。
含有HCV聚合酶的生物包括HCV病毒。本发明的化合物适用于治疗或预防动物或人中的HCV感染。
然而，在筛选能够抑制人免疫缺陷病毒的化合物的过程中，应牢记，酶试验的结果可能与细胞培养物试验不相关。因此，基于细胞的试验应为主要的筛选工具。
HCV聚合酶抑制剂的筛选
通过评价酶活性的任意常规技术，筛选本发明组合物对HCV聚合酶的抑制活性。在本发明的上下文中，典型地，首先筛选组合物的HCV聚合酶的体外抑制，然后筛选表现出抑制活性的组合物的体内活性。具有小于约5X10-6M、一般小于约1X10-7M、优选小于约5X10-8M的体外Ki(抑制常数)的组合物优选在体内使用。
已经详细描述了有用的体外筛选，这里不再赘述。但是，实施例描述了合适的体外试验。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服施用以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、例如EDTA的螯合剂、例如葡聚糖的碳水化合物、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3到约11，通常是约7到10。
尽管能够将活性成分单独施用，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述施用途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者，且然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服施用的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂施用。
通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的任选混合了粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂分散剂的活性成分，诸如粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制以提供活性成分从中缓慢或受控释放。
就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括范围在0.1％-20％的活性成分，以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括
Figure BDA0000145338150000871
Figure BDA0000145338150000872
十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作CrodamolCAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以适合于指定施用方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土，或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，诸如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正-丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油中，所述植物油诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油中，所述矿物油诸如液体石蜡，以配制油混悬液。口服混悬液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上面所述的那些和调味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水或油混悬液。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，诸如在1，3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定施用方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服施用的定时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供易于施用的可测定用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼局部施用的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部施用的制剂包括包含在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠施用的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质例如包括可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部施用的制剂具有例如0.1-500μm的粒度，例如0.5、1、30、35μm等，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入施用，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉施用的制剂并且可以使其与其它治疗剂一起递送，诸如上文所用治疗或预防如下所述的HCV感染。
可以将适合于阴道施用的制剂制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性成分外还包含诸如本领域公知的合适的这类载体。
适合于非肠道施用的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬液。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。由上述类型的无菌粉末、颗粒和片制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它常规试剂，例如适合于口服施用的那些可以包括调味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与为此的兽用载体。
兽用载体为适用于施用组合物目的的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服、非肠道或通过任意其它所需途径施用这些兽用组合物。
本发明的化合物用于提供控释药物制剂，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以实现更低频率剂量施用或改善给定活性成分的药代动力学或毒性性质。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(较低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为约0.0001到约100mg/kg体重每天；典型地，约0.01到约10mg/kg体重每天；更典型地，约.01到约5mg/kg体重每天；更加典型地，约.05到约0.5mg/kg体重每天。例如，对于约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单或多剂量的形式。
施用途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的情况的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解为优选的途径可随着例如受试者的状况而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服施用。
联合治疗
典型地，基于要治疗的病症、成分的交叉反应性和组合的药学性质，选择式I-III的化合物的组合。例如，当治疗感染(例如，HCV)时，本发明的组合物与其它活性治疗剂(例如本文所述的那些)相组合。
本发明的组合物也可以与一种或多种其它活性成分组合使用。优选地，其它活性治疗成分或试剂是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化试剂、内皮素拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强子或用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
更具体地，一种或多种本发明化合物可以与一种或多种选自下述的化合物组合
1)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(干复津)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-N3(Alferon)、干扰素-β(Avonex，DL-8234)、干扰素-ω(omega DUROS、Biomed 510)、白蛋白干扰素α-2b(Albuferon)、IFNα XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇化干扰素λ(聚乙二醇化的IL-29)和belerofon，
2)利巴韦林和其类似物，例如，利巴韦林(Rebetol、Copegus)和他立韦林(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，波普瑞韦(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531和ITMN-191(R-7227)，
4)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇和UT-231B，
5)肝保护剂，例如，emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ，
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，非利布韦(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125和GS-9190，
8)HCV NS5A抑制剂，例如，AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052，
9)TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320，
10)亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025、SCY-635和NIM811，
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067，
12)药物动力学增强子，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素，
13)用于治疗HCV的其它药物，例如，胸腺肽α1(日达仙)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、FK-788和VX-497(美泊地布)
14)甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂，例如，他汀类、HMGCoA合酶抑制剂(例如，hymeglusin)、角鲨烯合成抑制剂(例如，萨拉哥酸)；
15)血管紧张素II受体拮抗剂，例如，氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦；
16)血管紧张素-转化酶抑制剂，例如，卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利；
17)其它抗纤维化试剂，例如，阿米洛利以及
18)内皮素拮抗剂，例如波生坦和安立生坦。
在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，与至少一种附加的治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的组合。
根据本发明，当与本发明的化合物组合使用时，用于与本发明的化合物或组合物组合的治疗剂可以是任何具有治疗作用的试剂。例如，与本发明的化合物或组合物组合的治疗剂可以是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化试剂、内皮素拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强子或用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
更具体地，本发明的一种或多种化合物的组合物可以与一种或多种选自下述的化合物组合
1)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(干复津)、干扰素α-n1(惠福仁)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex，DL-8234)、干扰素-ω(omega DUROS、Biomed 510)、白蛋白干扰素(Albuferon)、IFNαXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇化干扰素λ(聚乙二醇化的IL-29)和belerofon，
2)利巴韦林和其类似物，例如，利巴韦林(Rebetol、Copegus)和他立韦林(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，波普瑞韦(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531和ITMN-191(R-7227)，
4)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇和UT-231B，
5)肝保护剂，例如，emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ，
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、伐洛他滨(NM-283)、和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，非利布韦(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125和GS-9190，
8)HCV NS5A  抑制剂，例如，AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)、和BMS-790052，
9)TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320，
10)亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025、SCY-635和NIM811，
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067，
12)药物动力学增强子，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素，
13)用于治疗HCV的其它药物，例如，胸腺肽α1(日达仙)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、FK-788和VX-497(美泊地布)
14)甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂，例如，他汀类、HMGCoA合酶抑制剂(例如，hymeglusin)、角鲨烯合成抑制剂(例如，萨拉哥酸)；
15)血管紧张素II受体拮抗剂，例如，氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦；
16)血管紧张素-转化酶抑制剂，例如，卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利；
17)其它抗纤维化试剂，例如，阿米洛利以及
18)内皮素拮抗剂，例如波生坦和安立生坦。
在又一个实施方案中，本申请提供了组合药剂，其包含：
a)第一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b)第二种药物组合物，其包含至少一种选自下述的其它治疗剂：抑制HIV蛋白酶的化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、肝保护剂、HCV的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物及其组合。
可以选择式I-III的化合物和其它活性治疗剂的组合，以治疗患者的HCV感染和其它病症例如HIV感染。因此，式I-III的化合物可以与适用于治疗HIV的一种或多种化合物相组合，例如抑制HIV蛋白酶的化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、肝保护剂、HCV的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种选自下述的化合物相组合：1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、贝卡那韦、地瑞那韦、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35，L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，2)反转录酶的HIV非核苷抑制剂，例如，卡普韦林、乙米韦林、地拉韦定、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、TMC-278(rilpivirine)、依法韦仑、BILR 355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806，3)反转录酶的HIV核苷抑制剂，例如，齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨、叠氮膦(phosphazide)、福齐夫定替酯、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、阿立他滨(AVX754)、amdoxovir、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，4)反转录酶的HIV核苷酸抑制剂，例如，泰诺福韦、富马酸泰诺福韦双索酯+恩曲他滨、富马酸泰诺福韦双索酯+恩曲他滨+依法韦仑和阿德福韦，5)HIV整合酶抑制剂，例如，姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810、MK-0518(雷特格韦)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦地、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、和REP 9，7)CXCR4抑制剂，例如AMD-070，8)进入抑制剂，例如SP01A、TNX-355，9)gp120抑制剂，例如BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如immunitin，10)CCR5抑制剂，例如阿拉韦罗、维立韦罗、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗，11)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFN α-2b XL、rIFN-α2a、复合IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、酶蛋白、reaferon、intermax α、r-IFN-β、干复津+actimmune、IFN-ω与DUROS和白蛋白干扰素，12)利巴韦林类似物，例如，rebetol、CopeguS、VX-497和viramidine(他立韦林)，13)NS5a抑制剂，例如，A-831、A-689和BMS-790052，14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184、PSI-7851、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125，15)NS3蛋白酶抑制剂，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065，16)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B，17)肝保护剂，例如，IDN-6556、ME 3738、MitoQ和LB-84451，18)HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，19)用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴维昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，19)药物代谢动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，20)RNA酶H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21)其它抗-HIV剂，例如，VGV-1、PA-457(贝韦立马)、安普利根、HRG214、Cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221HIV、BAY 50-4798、MDX010(易普利姆玛)、PBS119、ALG889和PA-1050040。
还可能使本发明的任意化合物与一种或多种其它活性治疗剂相组合，以单位剂型同时或先后施用给患者。联合治疗可以作为同时或先后方案来施用。当先后施用时，可以在两次或多次施用中施用该组合。
本发明化合物与一种或多种其它活性治疗剂的共同施用一般是指，同时或先后施用本发明的化合物与一种或多种其它活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内，施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明的化合物。在有些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“协同”和“协同作用”，换言之，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制并以组合制剂形式同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替施用或平行施用；或(3)通过一些其它施用方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物连续施用或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，有效剂量的每种活性成分被先后施用，即连续地施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分被一起施用。协同的抗病毒作用表示，大于所述组合中的单个化合物的预测的纯累加效应的抗病毒作用。
在又一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，由此抑制HCV聚合酶。
在又一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它活性治疗剂，由此抑制HCV聚合酶。
在又一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种选自下述的一种或多种其它活性治疗剂：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化试剂、内皮素拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强子和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其它活性治疗剂，由此抑制HCV聚合酶。
在又一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种选自下述的一种或多种其它活性治疗剂：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化试剂、内皮素拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强子和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
在又一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯用于制备药剂的应用，所述药剂用于治疗患者的HCV感染。
本发明化合物的代谢物
本文所述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶处理。因此，本发明包括通过以下方法生产的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括，使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型如下鉴定：制备放射标记(例如，14C或3H)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢物中的表位的抗体来分离)。代谢物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，只要它们另外在体内不能发现，即使它们自身不具有HCV聚合酶抑制活性，也可用于本发明化合物的治疗施用的诊断试验。
用于测定化合物在替代胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护时，在本文中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的。仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，并不意味它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化系统中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。
实施例
在描述实验细节时，使用了某些缩写和首字母缩写。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，表1包含了许多这样的缩写和首字母缩写的列表。
表1.缩写和首字母缩写的列表
Figure BDA0000145338150001031
Figure BDA0000145338150001041
Figure BDA0000145338150001051
Figure BDA0000145338150001061
化合物的制备
化合物1
Figure BDA0000145338150001062
将BuLi(在己烷中1.6M，1.61mL，2.41mmol)在-78℃逐滴地加入至7-溴-2，4-双-甲基硫烷基-咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪(根据WO2008116064制备，500mg，1.72mmol)在无水THF(5mL)中的悬浮液。在5分钟之后悬浮液变成红棕色溶液，然后将1a(根据WO200631725制备，675mg，1.81mmol)和三氟化硼醚合物(2.40mL，1.89mmol)在THF(5mL)中的混合物滴加至混合物。在-78℃搅拌2小时之后，加入饱和的NH4Cl以淬灭反应。用乙酸乙酯稀释混合物；用盐水洗涤有机层并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到富含黄色泡沫的1b(650mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(d，2H)，8.03(d，2H)，7.81(d，1H)，7.59(t，1H)，7.45(m，3H)，7.36(t，2H)，6.40(brs，1H)，6.01(dd，1H)，4.78(m，2H)，4.60(dd，1H)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)，1.62(d，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-167.5.MS＝585.1(M+H+)。
Figure BDA0000145338150001071
将三氟化硼醚合物(2mL)和三乙基硅烷(2mL)加入至1b(820mg，1.40mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并在室温搅拌16小时。再加入三氟化硼醚合物(1mL)和三乙基硅烷(1mL)，并搅拌7天。用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠稀释混合物。连续用水、饱和的氯化铵和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1c(605mg，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝7.2Hz，2H)，8.00(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，5.78(m，2H)，4.80(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.60(dd，1H)，2.68(s，3H)，2.65(s，3H)，1.32(d，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-149.9。MS＝569.1(M+H+)。
Figure BDA0000145338150001072
将化合物1c(635mg，1.12mmol)放置在钢的防爆反应器中。装入液体氨(～30mL)，紧紧密封防爆反应器。将混合物在50℃搅拌16小时。在冷却至室温之后，蒸去氨，将固体残余物溶于THF(10mL)和MeOH(10mL)中。加入乙氧基钠(25％重量，0.63mL)，并在60℃搅拌40分钟。用AcOH中和混合物并浓缩。通过RP HPLC纯化残余物，得到产物1d(175mg，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(brs，2H)，7.60(s，1H)，5.45(brs，1H)，5.43(d，1H)，4.91(t，1H)，3.92(m，1H)，3.76(m，2H)，3.57(m，1H)，2.44(s，3H)，1.09(d，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-153.5。MS＝330.1(M+H+)。
Figure BDA0000145338150001081
将MCPBA(370mg，～1.5mmol)加入至1d(175mg，0.53mmol)在二氯甲烷(11mL)中的溶液，并在室温搅拌16小时。浓缩混合物，得到粗制的1e，其未经纯化而用于下一步反应。MS＝362.0(M+H+)。
Figure BDA0000145338150001082
将化合物1e(从先前的反应得到)放置在钢的防爆反应器中。装入液体氨(～30mL)，紧紧密封防爆反应器。将混合物在115℃搅拌3天。在冷却至室温之后，蒸去氨。通过RP HPLC纯化固体残余物，得到化合物1(105mg，在两步中66％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.31(s，1H)，5.43(d，J＝25.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.6，23.2，1H)，3.89(m，1H)，3.83(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，3.67(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，1.05(d，J＝22.8Hz，3H)。19F NMR(376MHz，D2O)：δ-153.5。MS＝299.2(M+H+)。
化合物2
Figure BDA0000145338150001091
将腺苷脱氨酶(A5168牛脾IX型，来自Sigma-Aldrich，每mL水0.125单位)加入至化合物1(82mg，0.28mmol)在水(340mL)中的溶液，并在37℃搅拌4小时。浓缩混合物，通过RP HPLC纯化，得到化合物2(56mg，68％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.35(s，1H)，5.46(d，J＝25.2Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.6，22.6，1H)，3.93(m，1H)，3.87(dd，J＝2.4，12.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，1.12(d，J＝23.2Hz，3H)。19F NMR(376MHz，D2O)：δ-153.4。MS＝300.2(M+H+)。
化合物3
Figure BDA0000145338150001092
将TMSCl(2.66mL，21mmol)加入至7-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(根据WO2007056170制备，2.13g，10mmol)在THF(20mL)中的悬浮液，并在室温在氩气下搅拌16小时。在冷却至-78℃之后，滴加BuLi(1.6M，21mL，33mmol)在己烷中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌1小时。然后加入1a(根据WO 200631725制备，4.46g，12mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-78℃搅拌2小时之后，加入饱和的氯化铵以淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物。在真空下浓缩有机萃取物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到作为黄色固体的3b(1.6g，32％)。MS＝507.1(M+H+)。
用1，2-双-[(氯二甲基)硅烷基]乙烷代替氯三甲基硅烷的化合物3b的替代的方法
将BuLi(在己烷中1.6M，1.6mL)在-78℃加入至7-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺(500mg，2.35mmol)在THF(6.5mL)中的悬浮液。在30分钟之后，加入1，2-双-[(氯二甲基)硅烷基]乙烷(538mg，2.4mmol)在THF(1.2mL)中的溶液。在45分钟之后，加入BuLi(1.6mL)。再过30分钟之后，加入BuLi(1.5mL)。在30分钟之后，然后逐滴地加入1a(610mg，1.64mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃在氩气下搅拌2小时。滴加乙酸(0.7mL)以淬灭反应，接着加入饱和的氯化铵。用乙酸乙酯混合物萃取。在真空下浓缩有机萃取物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到3b(320mg，40％)。原料1a也通过色谱法回收(350mg)。
Figure BDA0000145338150001101
将TMSOTf(91uL，0.5mmol)加入至在0℃的化合物3b(50mg，0.1mmol)和TMSCN(67uL，0.5mmo1)在乙腈(2.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在65℃搅拌3d天。用饱和的NaHCO3在室温淬灭反应，用CH3CO2Et稀释。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过RP-HPLC(乙腈/水)纯化残余物，以得到所需的化合物3c(28mg，54％)。MS＝516.1(M+H+)。
Figure BDA0000145338150001111
将氢氧化铵(在水中28％，0.8mL)加入至3c(56mg，0.11mmol)在甲醇(1.2mL)中的溶液，并在室温搅拌16小时。浓缩混合物，通过RP HPLC(水/乙腈)纯化残余物，得到化合物3(20mg，60％)。1HNMR(500MHz，D2O)：δ7.88(s，1H)，7.07(d，1H)，6.92(d，1H)，4.17(m，2H)，4.04(dd，1H)，3.87(dd，1H)，1.15(d，3H)。MS＝308.1(M+H+)。
化合物4
将氢氧化铵(在水中28％，0.5mL)加入至化合物3b(60mg，0.12mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液，并在室温搅拌16小时。浓缩混合物，通过RP HPLC(水/乙腈)纯化残余物，得到化合物4(25mg，70％)。MS＝299.1(M+H+)。
化合物5
Figure BDA0000145338150001121
通过类似于将1b转化为1c的方法将化合物3b转化为化合物5a。然后通过类似于将3c转化为3的方法将化合物5a转化为化合物5。1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.68(s，1H)，6.75(d，J＝4.5Hz，1H)，6.65(d，J＝4.5Hz，1H)，5.65(d，J＝25.2Hz，1H)，3.95(m，3H)，3.74(dd，1H)，0.98(d，J＝22.8Hz，3H)。19F NMR(282MHz，D2O)：δ-154.2。MS＝283.2(M+H+)。
用于制备三磷酸核苷的一般方法：
将核苷(～20mg)装入梨形烧瓶(5-15mL)中。加入磷酸三甲酯(0.5-1.0mL)。将溶液用冰-水浴冷却。加入POCl3(40-45mg)，并在0℃搅拌直到反应完成(1至4小时；通过离子-交换HPLC监测反应过程；通过取～3uL的反应混合物并用1.0M Et3NH2CO3(30-50uL)稀释制备分析的样品)。然后加入焦磷酸酯-Bu3N(250mg)和Bu3N(90-105mg)在乙腈或DMF(1-1.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.3至2.5小时，然后用1.0M Et3NH2CO3(～5mL)淬灭反应。将所得混合物再搅拌0.5-1小时，然后升至室温。将混合物浓缩至干，再溶解于水(4mL)中，通过离子交换HPLC纯化。将含有所需的产物的级分浓缩至干，溶解于水(～5mL)中，浓缩至干，再次溶解于水(～5mL)中。加入NaHCO3(30-50mg)，浓缩至干。将残余物溶解于水中，再浓缩至干。将此过程重复2-5次。然后将残余物经C-18HPLC纯化，得到作为钠盐的所需的产物。或者，将粗制的反应混合物先经C-18HPLC，然后经离子交换HPLC纯化得到作为三乙基铵盐的所需的产物。
化合物TP-1
Figure BDA0000145338150001131
通过使用化合物2作为原料的一般方法制备化合物TP-1。1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.44(s，1H)，5.45(d，J＝25.5Hz，1H)，4.0-4.4(m，4H)，3.05(m，NCH2CH3)，1.10(m，NCH2CH3和2’-C-CH3)。31P NMR(121.4MHz，D2O)：δ-9.5(d，J＝22.1Hz)，-11.0(d，J＝19.9Hz)，-23.2(t，J＝23.0Hz)。19F NMR(282MHz，D2O)：δ-153.9。
化合物TP-2
Figure BDA0000145338150001132
通过使用化合物3作为原料的一般方法制备化合物TP-2。1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.82(s，1H)，7.03(d，1H)，6.90(d，1H)，4.1-4.4(m，4H)，3.05(m，NCH2CH3)，1.10(m，NCH2CH3和2’-C-CH3)。31P NMR(121.4MHz，D2O)：δ-10.7(d，J＝19.5Hz)，-11.3(d，J＝19.8Hz)，-23.1(t，J＝19.8Hz)。
化合物TP-3
Figure BDA0000145338150001141
通过使用化合物5作为原料的一般方法制备化合物TP-3。1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.73(s，1H)，6.87(d，1H)，6.82(d，1H)，5.71(d，J＝24.6Hz，1H)，4.0-4.4(m，4H)，3.05(m，NCH2CH3)，1.14(m，NCH2CH3)，1.00(d，J＝22.8Hz，3H、2’-C-CH3)。31P NMR(121.4MHz，D2O)：δ-8.1(d，J＝22.1Hz)，-11.1(d，J＝19.9Hz)，-22.7(t，J＝23.0Hz)。19F NMR(282MHz，D2O)：δ-155.6。MS＝520.9(M-H+)。
用于制备核苷前药的一般方法(方法A)：
将1H-四唑(42mg，0.6mmol)加入至核苷(0.1mmol)在亚磷酸三甲酯(1.0mL)中的溶液，接着在0℃加入2，2-二甲基-硫代丙酸S-(2-{二异丙基氨基-[2-(2，2-二甲基-丙酰基硫烷基)-乙氧基]-磷烷氧基}-乙基)酯(根据J.Med.Chem.，1985，38，3941制备，90mg，0.2mmol)。在搅拌2小时之后，将在H2O(140μL)中的30％过氧化氢加入至混合物。然后将混合物升至室温。在搅拌30分钟之后，加入在H2O(5mL)中的1M Na2S2O3以淬灭反应。用饱和的Na2CO3水溶液(10mL x 2)和盐水洗涤有机层，在真空下浓缩。通过RP-HPLC(MeCN-H2O梯度液)纯化残余物得到前药A。
化合物A-1
通过使用化合物1作为原料的方法A制备化合物A-1。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(s，1H)，5.47(d，J＝26.4Hz，1H)，4.95(brs，2H)，4.59(m，2H)，4.35(m，1H，4’-H)，4.18(m，2H，5’-H)，4.10(m，4H)，3.13(m，4H)，1.24(d，3H)，1.22(s，9H)，1.19(d，9H)。31P NMR(161.9MHz，CDCl3)：δ-1.26。MS＝667.1(M+H+)。
用于制备核苷前药的一般方法(方法B)：
可以根据一般方案1制备包括本发明的单-磷酰胺酯前药的非限制性实施例。
方案1
Figure BDA0000145338150001161
一般方法包括在约2至10当量的适宜的碱的存在下，氨基酸酯盐19b，例如，HCl盐与芳基二氯磷酸酯19a的反应，以得到磷酰胺酯19c。适宜的碱包括，但是不限于，咪唑、例如二甲基吡啶和DMAP的吡啶、例如三乙基胺和DABCO的叔胺和例如DBN和DBU的被取代的脒。特别优选叔胺。优选地，各步骤的产物直接用于接下来的步骤，而没有经重结晶或色谱。19a、19b和19c的具体但非限制性的例子可见于WO 2006/121820中，其通过引用完整地并入本文。核苷碱基19d与磷酰胺酯19c在适宜的碱的存在下反应。适宜的碱包括，但是不限于，咪唑、例如二甲基吡啶和DMAP的吡啶、例如三乙基胺和DABCO的叔胺和例如DBN和DBU的被取代的脒。可以通过重结晶和/或色谱法分离产物B。
化合物B-1
Figure BDA0000145338150001171
将乙氧基丙氨酸基氯膦酸苯酯(124mg，0.42mmol；根据McGuigan等人，J.Med.Chem.1993，36，1048-1052制备)加入至化合物3(20mg，0.065mmol)和N-甲基咪唑(42uL，0.52mmol)在无水磷酸三甲酯(0.8mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后加入甲醇以淬灭反应。在减压下移除甲醇溶剂。通过反向HPLC然后通过硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物B-1(10mg，27％)。31PNMR(121.4MHz，CDCl3)：δ-3.42，3.77。MS＝563.0(M+H+)，561.0(M-H+)。
化合物B-2
Figure BDA0000145338150001172
将约3.1mmol的2-丙氧基丙氨酸基氯膦酸4-氯苯酯(根据McGuigan等人，J.Med.Chem.1993，36，1048-1052制备)加入至约0.5mmol的化合物3和约3.8mmol的N-甲基咪唑在约3mL无水磷酸三甲酯中的混合物。将反应混合物在室温搅拌约1小时至24小时，加入甲醇以淬灭反应。在减压下移除甲醇溶剂。通过反向HPLC纯化残余物以得到化合物B-2。
化合物B-3
Figure BDA0000145338150001181
通过与用于化合物B-1类似的方法得到化合物B-3。31PNMR(121.4MHz，CDCl3)：δ-3.50，3.76。MS＝577.2(M+H+)。
化合物B-4
Figure BDA0000145338150001182
通过与用于化合物B-1类似的方法得到化合物B-4。31P NMR(162MHz，CD3OD)：δ2.2。MS＝633.4(M+H+)。
化合物B-5
Figure BDA0000145338150001183
通过与用于化合物B-1类似的方法得到化合物B-5。31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ4.15，4.27。MS＝549.3(M+H+)。
化合物B-6
Figure BDA0000145338150001191
通过与用于化合物B-1类似的方法得到化合物B-6。31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ3.50，4.07。MS＝613.1(M+H+)。
化合物B-7
Figure BDA0000145338150001192
通过与用于化合物B-1类似的方法，使用化合物5作为母体核苷得到化合物B-7。31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ3.37，3.97。MS＝538.1(M+H+)。
化合物B-8
Figure BDA0000145338150001193
通过与用于化合物B-1类似的方法，使用化合物5作为母体核苷得到化合物B-8。31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ3.69，4.39。MS＝588.1(M+H+)。
用于制备核苷前药的替代方法(方法C)：
将CH2Cl2(46mL，0.3M)和二氯磷酸苯酯(2.1mL，13.8mmoL，1当量)在冷却至-10℃之前加入至含有乙基-缬氨酸盐酸盐(2.5g，13.8mmoL，1当量)的烧瓶中。在10分钟之后，经5分钟的时间将TEA(3.8mL，13.8mmoL，1当量)缓慢加入至反应混合物。将反应进行1小时，然后将对硝基苯酚(1.9g，13.8mmoL，1当量)加入至反应混合物，接着经5分钟的时间再加入TEA(3.8mL，13.8mmoL，1当量)。将反应物升温并再进行2小时。将反应物在真空下浓缩，用乙醚(200mL)处理。滤除不溶解的盐，在真空下浓缩滤液。进行快速柱色谱法，使用4/1Hex/EtOAc得到澄清的油C-1a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，2H)，7.41-7.20(m，7H)，4.22-4.05(m，3H)，2.46(s，2H)，1.99(dd，J＝23.0，20.1Hz，2H)，1.68(s，1H)，1.20-1.05(m，8H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ-2.79(dd，J＝28.0，4.2Hz)。
LC MS m/z 422.99[M+H+]。
化合物C-1
Figure BDA0000145338150001211
将THF(1mL，0.2M)和NMP(1mL，0.2M)在冷却至0℃之前加入至含有化合物3(70mg，0.23mmoL，1当量)的烧瓶中。缓慢加入t-BuMgCl(560μL，2.5当量，1M THF)，搅拌5分钟，之后加入上述苯酚酯C-1a(207mg，0.46mmoL，2当量，溶解在500μL的THF中)。将反应混合物升至50℃。通过LCMS监测反应。一旦反应完成，然后将混合物在真空下浓缩，通过HPLC纯化残余物，得到化合物C-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.24-7.10(m，4H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝4.6Hz，1H)，6.52(d，J＝4.7Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.46(dd，J＝24.0，11.4Hz，2H)，4.33-4.14(m，2H)，4.06(dt，J＝7.2，4.2Hz，2H)，3.82-3.70(m，1H)，3.63(t，J＝10.6Hz，2H)，1.98(s，1H)，1.17(dd，J＝14.8，7.6Hz，3H)，0.82(dd，J＝22.8，6.8Hz，6H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)：δ5.11。
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-152.28。
LC MS m/z 591.21[M+H+]。
Figure BDA0000145338150001212
以类似于举例说明化合物C-1a的方法，但是使用蛋氨酸酯，得到化合物C-2a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，7.44-7.03(m，7H)，4.11(s，2H)，3.81(d，J＝44.5Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.61(s，2H)，1.21(d，J＝6.1Hz，2H)，1.01-0.65(m，4H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.00(d，J＝12.9Hz)。
LC MS m/z 455.03[M+H+]。
化合物C-2
Figure BDA0000145338150001221
以类似于举例说明化合物C-1的方法，使用化合物3和C-2a，得到化合物C-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝15.8Hz，1H)，7.40-7.06(m，13H)，6.93(d，J＝6.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.98(s，1H)，4.54(dd，J＝21.6，11.7Hz，2H)，4.32(d，J＝12.0Hz，2H)，4.14(dt，J＝13.0，6.4Hz，4H)，2.44(d，J＝7.5Hz，2H)，2.00(d，J＝16.2Hz，5H)，1.89(s，2H)，1.35-1.13(m，7H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ4.12，3.58。
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-152.28。LC MS m/z 623.27[M+H+]。
以类似于举例说明化合物C-1a的方法，但是使用色氨酸酯，得到化合物C-3a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.03(m，3H)，7.29-7.08(m，8H)，7.36-6.98(m，3H)，4.41-4.11(m，1H)，4.15-3.95(m 2H)，3.68-3.80(m，1H)，3.33-3.04(m，2H)，1.06-1.17(m，3H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.87，-2.99。
LC MS m/z 510.03[M+H+]。
化合物C-3
Figure BDA0000145338150001232
以类似于举例说明化合物C-1的方法，使用化合物3和C-3a，得到化合物C-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，7.36-6.77(m，11H)，6.57(s，1H)，4.40-3.96(m，6H)，3.20(s，4H)，2.60(s，1H)，1.30-1.04(m，6H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ4.02，3.75
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-152.13。
LC MS m/z 678.32[M+H+]。
Figure BDA0000145338150001241
以类似于举例说明化合物C-1a的方法，通过将其替换为苯丙氨酸酯，得到化合物C-4a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(t，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.11(m，10H)，7.04(ddd，J＝11.4，6.7，2.9Hz，2H)，4.32(ddd，J＝15.3，11.3，6.1Hz，4H)，4.15-3.99(m，7H)，3.74(td，J＝11.0，5.0Hz，8H)，3.01(d，J＝5.7Hz，2H)，1.17(td，J＝7.1，5.2Hz，2H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-2.97，-2.99。
LC MS m/z 471.03[M+H+]。
化合物C-4
Figure BDA0000145338150001251
以类似于举例说明化合物C-1的方法，使用化合物3和C-4a，得到化合物C-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝13.2Hz，1H)，7.46-6.97(m，17H)，6.91(s，1H)，6.75(s，1H)，4.10(dd，J＝29.6，19.2Hz，8H)，2.97(s，3H)，1.32-1.05(m，7H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ5.11。
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-152.34。
LC MS m/z 639.24[M+H+]。
Figure BDA0000145338150001252
以类似于举例说明化合物C-1a的方法，但是使用脯氨酸酯，得到化合物C-5a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.08(m，7H)，4.37(td，J＝8.0，3.8Hz，2H)，4.17-3.98(m，2H)，3.61-3.34(m，2H)，2.21-1.77(m，3H)，1.19(td，J＝7.1，3.8Hz，3H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-3.92，-3.96。
LC MS m/z 420.98[M+H+]。
化合物C-5
Figure BDA0000145338150001261
以类似于举例说明化合物C-1的方法，使用化合物3和C-5a，得到化合物C-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝4.5Hz，1H)，7.39-7.10(m，4H)，6.92(dd，J＝16.0，4.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.03(bs，2H)，4.46-4.36(m，1H)，4.36-3.96(m，4H)，3.37(d，J＝58.9Hz，2H)，2.26-1.66(m，4H)，1.39-1.12(m，8H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ3.47，2.75。
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-152.36。
LC MS m/z 589.14[M+H+]。
Figure BDA0000145338150001262
以类似于举例说明化合物C-1的方法，使用化合物3和C-1a的砜类似物，得到化合物C-6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.35-7.01(m，5H)，6.93(d，J＝2.8Hz，1H)，6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，5.79(bs，2H)，4.30(s，6H)，4.11(d，J＝7.0Hz，6H)，3.10-2.84(m，3H)，2.75(s，3H)，2.54(s，6H)，1.31-1.15(m，6H)。
31PNMR(162MHz，CDCl3)δ3.39，3.33。
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-152.40
LC MS m/z 655.24[M+H+]。
化合物6
将化合物4(约0.04mmol)和无水MeOH(约5mL)用乙酸(约5mL)处理，将反应物在室温搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3以中和反应混合物，使用HPLC系统(乙腈-H2O)纯化粗品以得到6。
化合物7
Figure BDA0000145338150001272
将化合物3b(约0.39mmol)和无水二氯甲烷(约10mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶(50mL)中。将烧瓶放入干燥冰/丙酮浴(～-78℃)中，将溶液搅拌约10分钟。逐滴地加入BF3-Et2O(约0.10mL)，将反应物搅拌约10分钟。然后加入AlMe3(约1.16mmol，在甲苯中2.0M)。在几分钟之后，移除干燥冰/丙酮浴，经约4小时至约4天将反应混合物在室温搅拌至约45℃。加入吡啶(约2mL)在MeOH(约10mL)中的溶液，在减压下溶剂移除。通过色谱法纯化粗品，用在甲醇中的氢氧化铵在约室温处理约16小时。浓缩混合物，通过HPLC纯化残余物以得到7。
化合物8
将兰尼Ni(约500mg)通过用H2O洗涤而中和，将其加入至1d(约100mg)在乙醇(约10ml)中的溶液。然后将混合物加热至约35至约80℃，直到反应完成。通过过滤移除催化剂，在真空下浓缩溶液。浓缩混合物，通过HPLC纯化残余物以得到8。
化合物9
Figure BDA0000145338150001282
将PO(OMe)3(1.5mL，0.25M)加入至含有化合物3(120mg，0.39mmoL，1当量)的烧瓶中，冷却至0℃，之后加入POCl3(125μL，1/37mmoL，3.5当量)。将反应混合物搅拌5小时，之后用水淬灭反应。将其通过HPLC直接纯化得到单磷酸酯化合物9。
LC MS m/z 387.95[M+H+]。
化合物10
Figure BDA0000145338150001291
将NMP(0.8mL，0.1M)加入至含有化合物9(30mg，0.078mmoL，1当量)的烧瓶中，接着加入TEA(43μL，0.31mmoL，4当量)、四丁基溴化铵(25mg，0.078mmoL，1当量)，然后加入碳酸氯甲基异丙酯(60μL，0.38mmoL，5当量)。将反应混合物加热至50℃，搅拌过夜。将其通过HPLC直接纯化，得到化合物10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.01(d，J＝4.7Hz，1H)，6.72(d，J＝4.7Hz，1H)，6.04(bs，2H)，5.74-5.61(m，4H)，4.91(ddt，J＝12.6，9.4，6.3Hz，2H)，4.64-4.28(m，4H)，1.37-1.19(m，15H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-4.06。
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-76.58，-151.95TFA盐。
LC MS m/z 620.03[M+H+]。
化合物11
Figure BDA0000145338150001301
将化合物B-2在DMSO中的溶液用约3摩尔当量的叔丁醇钾处理约15分钟至24小时。用1N HCl淬灭反应，通过反向HPLC分离化合物11。
化合物12
将化合物1b(约1mmol)放于钢的防爆反应器中。将反应器装入液体氨(约30mL)，将混合物在约0至50℃搅拌约16小时。蒸去氨，纯化残余物以得到12a。将12a(约100mg)在乙醇(约10ml)中的溶液用通过以H2O洗涤而中和的兰尼Ni(约500mg)处理，。然后将混合物加热至约35至约80℃，直到反应完成。通过过滤移除催化剂，在真空下浓缩溶液。浓缩混合物，通过HPLC纯化残余物以得到12b。将TMSOTf(约0.5mmol)加入至在约0℃的化合物12b(约50mg)和TMSCN(约0.5mmol)在乙腈(约2.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌约1小时，然后在65℃搅拌约3天。用饱和的NaHCO3在室温淬灭反应，用CH3CO2Et稀释。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过RP-HPLC纯化残余物，然后溶解在甲醇(约1mL)中。加入氢氧化铵(在水中28％，约0.8mL)，将混合物在约室温搅拌16小时。浓缩混合物，通过RP HPLC纯化残余物以得到12。
化合物13
Figure BDA0000145338150001311
以与化合物9相同的方式，使用化合物12作为原料制备化合物13。
化合物14
Figure BDA0000145338150001312
通过将化合物13用约1至约5当量的在吡啶中的DCC处理，加热反应至回流约1至约24小时，以制备化合物14。通过常规离子交换和反向HPLC分离化合物14。
化合物15
Figure BDA0000145338150001321
将约0.4mmol的化合物14在约10mL DMF中的溶液用约0.8mmol的DIPEA和约0.8mmol的碳酸氯甲基异丙酯处理(WO2007/027248)。将反应加热至约25至约80℃约15分钟至约24小时。在真空下移除溶剂，通过HPLC纯化残余物以得到化合物15。
化合物16
Figure BDA0000145338150001322
将化合物3(约0.22mmmol)溶解在无水吡啶(约2mL)中，加入三甲基氯硅烷(约0.17mL)。将混合物在约0至约25℃搅拌约1至约24小时。再加入三甲基氯硅烷(约0.1mL)，将反应物搅拌约1至约24小时。连续地加入4.4’-二甲氧基三苯甲基氯(约0.66mmol)和DMAP(约0.11至约0.22mmol)。将混合物搅拌约1至约24小时。加入TBAF(1.0M，约0.22mL)在THF中的溶液，将反应物搅拌约1至约24小时。混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层干燥和浓缩。用色谱法纯化残余物得到化合物16。
化合物17
Figure BDA0000145338150001331
将约1.25mmol的化合物16和约1.9mmol的次膦酸2-(2，2-二甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酰硫代)乙酯三乙基铵的混合物(WO2008082601)溶解在无水吡啶(约19mL)中。在约-30至约0℃逐滴地加入新戊酰氯(约2.5mmol)，将溶液搅拌约30分钟至约24小时。用二氯甲烷稀释反应，用水性的氯化铵(约0.5M)中和。蒸发二氯甲烷相，干燥残余物，通过色谱法纯化以得到化合物17。
化合物18
Figure BDA0000145338150001332
将苄基胺(约2.45mmol)逐滴地加入至约0.49mmol的化合物17在无水四氯化碳(约5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌约1至约24小时。蒸发溶剂，通过色谱法纯化残余物以得到化合物18。
化合物20
将约2mmol的化合物18在二氯甲烷(约10mL)中的溶液用三氟乙酸水溶液(90％，约10mL)处理。将反应混合物在约25至约60℃搅拌约1至约24小时。用乙醇稀释反应混合物，蒸去挥发物，通过色谱法纯化残余物以得到化合物20。
化合物21
将约90mM在THF中的化合物2冷却至约-78℃，加入约2.2至约5当量的叔-丁基氯化镁(在THF中约1M)。将混合物升至约0℃约30分钟，再次冷却至约-78℃。逐滴地加入(2S)-特戊酸2-{[氯(1-苯氧基)磷酰基]氨基}丙酯(WO2008085508)(在THF中1M，约2当量)的溶液。移除冷却，将反应物搅拌约1至约24小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥和蒸发萃取物，通过色谱法纯化残余物以得到化合物21。
化合物22
以类似于C-1a的制备方法得到化合物22a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.25(m，4H)，7.21(dt，J＝14.9，5.5Hz，2H)，7.08(t，J＝7.3Hz，2H)，5.17-5.03(m，2H)，4.99(dd，J＝16.5，9.7Hz，2H)，3.44(s，1H)，3.35-3.21(m，2H)，3.19(d，J＝9.2Hz，1H)，3.00-2.80(m，2H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ4.27。
LC MS m/z 452.09[M+H+]。
Figure BDA0000145338150001352
以类似于C-1的制备方法，使用化合物3和22a得到化合物22b。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝6.3Hz，1H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.12(m，4H)，7.06-6.81(m，3H)，6.74(dd，J＝4.6，3.5Hz，1H)，4.95-4.79(m，1H)，4.35-3.90(m，4H)，3.23(dt，J＝3.2，1.6Hz，3H)，3.18-3.05(m，2H)，2.82(dt，J＝14.7，7.3Hz，2H)，1.15(d，J＝22.4Hz，3H)。
31P NMR(162MHz，CD3OD)δ10.76，10.71。
LC MS m/z 620.05[M+H+]。
Figure BDA0000145338150001361
将乙醇(4mL)加入至含有22b(50mg，0.08mmoL，1当量)的烧瓶中，接着加入Pd(OH)2(56mg，0.08mmoL，1当量)和甲酸铵(42mg，0.64mmoL，8当量)。将反应物加热至80℃约1小时。将固体滤除，通过HPLC纯化物质。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.91(s，1H)，7.95-7.89(bs，2H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-6.66(m，3H)，4.20-3.75(m，3H)，2.99(dd，J＝16.5，9.6Hz，2H)，2.89-2.70(m，2H)，2.48-2.58(m，8H)，1.10(d，J＝22.3Hz，3H)。
31P NMR(162MHz，DMSO-d6)δ7.49。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-154.89。
LC MS m/z 530.21[M+H+]。
化合物23
Figure BDA0000145338150001371
将化合物3(250mg，0.82mmol)溶于PO(OMe)3(5mL，0.16M)，在氩气下冷却至0℃。将POCl3(0.32mL，4.1mmol)缓慢逐滴地加入至该搅拌的溶液，将反应混合物升至室温16小时。将所得溶液滴加至快速地搅拌的乙腈(400mL)和0.08M KOH(300mL)水溶液。当加入完成时，通过LCMS检查反应过程。当反应完成时，在减压下移除溶剂。将所得固体残余物溶于水，通过HPLC纯化以得到140mg的化合物23(收率47％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ8.15(s，1H)，7.40(d，1H；J＝4.8Hz)，7.09(d，1H；J＝4.8Hz)，4.64(dd，1H；J＝24Hz，7.2Hz)，4.50-4.36(m，3H)，1.32(d，3H；J＝22Hz)。
19F-NMR(376MHz；CD3OD)：δ-153.11。
31P＝NMR(162MHz；CD3OD)：δ-2.20。
MS[M+H+]＝370.2。
化合物24
Figure BDA0000145338150001372
制备化合物23(7mg，0.02mmol)在DCM(2mL)和PO(OMe)3(1mL)中的溶液，将其冷却至0℃。将草酰氯(10uL)加入至该溶液，接着加入DMF(2uL)。将混合物搅拌1分钟，之后取出1等份，在MeOH中淬灭，然后通过LCMS检测活化。连续加入草酰氯(10uL)和DMF(2uL)直到活化完成。此时，将大量的2-丙醇(5mL)加入至反应混合物，搅拌并升至室温。一旦反应完成，在减压下移除溶剂，通过制备HPLC纯化所得粗品以得到5.5mg的化合物24(收率70％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ8.26(br，1H)，8.15(br，1H)，7.97(s，1H)，7.00(d，1H；J＝4.4Hz)，6.88(d，1H；J＝4.4Hz)，4.59-4.51(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，1.23(d，3H；J＝22.8Hz)。
19F-NMR(376MHz；CD3OD)：δ-151.72。
31P-NMR(162MHz；CD3OD)：δ-5.69。
MS[M+H+]＝412.0。
化合物25
Figure BDA0000145338150001381
用丙氨酸的庚基酯替换2-丙醇，以与化合物24类似的方法，由化合物23制备化合物25(收率5.3％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)：δ7.91(s，1H)，6.98(d，1H；J＝4.8Hz)，6.92(d，1H；J＝4.8Hz)，5.29(dd，1H；J＝24.4Hz，8.8Hz)，4.66-4.60(m，2H)，4.48-4.40(m，1H)，4.15-4.11(m，3H)，3.92(dd，1H；J＝9.6Hz，7.2Hz)，1.67-1.64(m，3H)，1.40-1.27(m，15H)，0.91-0.87(m，6H)。
19F-NMR(376MHz；CD3OD)：δ-151.46。
31P-NMR(162MHz；CD3OD)：δ7.36。
MS[M+H+]＝539.4。
化合物26
Figure BDA0000145338150001391
以与化合物10类似的方法，由化合物22制备化合物26。
抗病毒活性
本发明的另一个方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或受试者的步骤。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然的或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品将被怀疑含有诱导病毒感染的生物体，经常是病原生物体，例如肿瘤病毒。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物体，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。
如果需要，可以通过任何方法，包括直接和间接的检测活性的方法，观察在施用组合物后本发明化合物的抗病毒活性。检测该活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性质。
使用已知的标准的筛选方法，可以测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，使用下述的一般方法，可以测量化合物的抗病毒活性。基于细胞的黄病毒属免疫检测测定法
用胰蛋白酶处理BHK21或A549细胞，计数，并在补充了2％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的Hams F-12培养基(A549细胞)或RPMI-1640培养基(BHK21细胞)中稀释至2x105细胞/mL。以2x104细胞/孔，分配进干净的96-孔组织培养板，并在37℃、5％CO2放置过夜。次日，在有不同浓度的实验化合物存在下，在37℃，以0.3的感染复数(MOI)，用病毒感染细胞1小时，并在5％CO2另外48小时。用PBS洗涤细胞1次，并用冷甲醇固定10分钟。用PBS洗涤2次后，用含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS在室温封闭固定的细胞1小时。然后以在含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS中1∶20至1∶100的浓度，加入第一抗体溶液(4G2)3小时。然后用PBS洗涤细胞3次，随后用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的抗-小鼠IgG(Sigma，1∶2000稀释度)温育1小时。用PBS洗涤3次后，将50微升3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入每个孔中保持2分钟。通过加入0.5M硫酸，终止反应。在450nm吸光度读板，以定量病毒载量。测量后，用PBS洗涤细胞3次，然后用碘化丙啶温育5分钟。在Tecan SafireTM读数器(激发537nm，发射617nm)中读板，以定量细胞数。从平均吸光度相对于实验化合物的浓度的log，绘制剂量反应曲线。通过非线性回归分析，计算EC50。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
基于细胞的黄病毒属致细胞病变效应测定法
关于抗西尼罗病毒或日本脑炎病毒测试，用胰蛋白酶处理BHK21细胞，并在补充了2％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4x105细胞/mL的浓度。关于抗登革热病毒测试，用胰蛋白酶处理Huh7细胞，并在补充了5％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4x105细胞/mL的浓度。将每孔50微升细胞悬浮液(2x104细胞)分配进96-孔光底的基于PIT聚合物的板(Nunc)。在37℃、5％CO2，在培养基中使细胞生长过夜，然后在有不同浓度的实验化合物存在下，用MOI＝0.3的西尼罗病毒(例如B956株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama株)或MOI＝1的登革热病毒(例如DEN-2NGC株)感染。在37℃、5％CO2，进一步温育含有该病毒和该化合物的板72小时。在温育结束时，将100微升CellTiter-GloTM试剂加入每个孔。在定轨摇床上混合内容物2分钟，以诱导细胞裂解。在室温温育板10分钟，以稳定化发光信号。使用读板器，记录发光读数。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
在登革热感染的小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染的小鼠模型(Schul等人J.Infectious Dis.2007；195：665-74)中，在体内测试化合物。将6-10周龄AG129小鼠(B&K Universal Ltd，Hll，UK)单个地圈养在通风的笼子中。给小鼠腹膜内地注射0.4mL TSV01登革热病毒2悬浮液。在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，采取血样。将血样收集在装有柠檬酸钠的试管中，至0.4％的终浓度，并立即在6000g离心3分钟，以得到血浆。在780微升RPMI-1640培养基中稀释血浆(20微升)，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。将剩余的血浆保藏，用于细胞因子和NS1蛋白水平测定。小鼠发展登革热病毒血症，在几天中上升，在感染后第3天达到峰值。
关于抗病毒活性的测试，将本发明的化合物溶于载体液，例如10％乙醇，30％PEG 300和60％D5W(在水中5％右旋糖；或6N HCl(1.5当量)：1N NaOH(pH调至3.5)：100mM柠檬酸盐缓冲液pH3.5(0.9％v/v∶2.5％v/v∶96.6％v/v)。将36只6-10周龄AG129小鼠分成6组，每组6只小鼠。如上所述用登革热病毒感染所有小鼠(第0天)。给组1经口管饲200mL/小鼠的0.2mg/kg本发明化合物，每天2次(凌晨一次，傍晚一次)，从第0天开始连续3天(第一次施用在即将登革热感染之前)。给组2、3和4以相同方式分别施用1mg/kg、5mg/kg和25mg/kg的化合物。可以使用阳性对照，例如(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇，以与前述组相同的方式，经口管饲200微升/小鼠。另一组仅用载体液处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，从小鼠采取约100微升血样(用柠檬酸钠抗凝结)。通过离心，从每个血样得到血浆，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。如Schul等人所述，通过菌斑试验分析收集的血浆样品。也如Schul所述，分析细胞因子。使用PlateliaTM试剂盒(BioRad Laboratories)，分析NS1蛋白水平。细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低，指示抗病毒效应。
典型地，用5-50mg/kg的本发明化合物的一天两次剂量，使病毒血症降低约5-100倍，更典型地10-60倍，最典型地20-30倍。
HCV IC50测定
测定方法：在该测试中使用野生型或S282T(Migliaccio等人，J.Biol.Chem.2003，49164-49170；Klumpp等人.，J.Biol.Chem.2006，3793-3799)突变聚合酶。通过将28μL聚合酶混合物(终浓度：50mMpH 7.5的Tris-HCl、10mM KCL、5mM MgCl2、1mM DTT、10mMEDTA、4ng/μL RNA模板和75nM HCVΔ21NS5b聚合酶)加入测定板，随后加入4μL化合物稀释液，组合NS5b聚合酶测定(40μL)。将聚合酶和化合物在35℃预温育10分钟，然后加入8μL核苷酸底物混合物(在KM的33P-α-标记的竞争核苷酸和0.5mM的剩余3种核苷酸)。覆盖测定板，并在35℃温育90分钟。然后在真空下，通过96-孔DEAE-81过滤板，过滤反应物。然后在真空下用多个体积的0.125MNaHPO4、水和乙醇洗涤过滤板，以去除未掺入的标记。然后在TopCount上计数板，以评估在背景对照之上的产物合成水平。使用Prism拟合程序，测定IC50值。
优选地，本文所述的化合物抑制NS5b聚合酶，其IC50低于1000μM，更优选低于100μM，且最优选低于10μM。例如，化合物TP-1对野生型HCV聚合酶和S282T突变酶的IC50均是0.15μM。下表II显示与2’-甲基胍的三磷酸酯和(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-3-甲基-四氢呋喃-2-腈的三磷酸酯得到的活性相比，TP-1和TP-2对野生型和S282T突变酶的活性。这表明将吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基核苷的2’OH替换为2’F未预料到地得到针对病毒的抗药性S282T HCV突变株的活性。
表II
Figure BDA0000145338150001431
Figure BDA0000145338150001441
HCV EC50测定
在100μL培养基中以8x103细胞/孔的密度，将复制子细胞接种进96-孔板内，其不含有遗传霉素。在100％DMSO中系列稀释化合物，然后以1∶200稀释度加给细胞，达到0.5％DMSO的终浓度和200μL的总体积。在37℃温育板3天，然后去除培养基，并在由Promega的萤光素酶测定系统提供的裂解缓冲液中裂解细胞。按照生产商的说明书，将100μL萤光素酶底物加给裂解的细胞，并在TopCount光度计中测量萤光素酶活性。优选地，本文所述的化合物具有低于1000μM、更优选低于100μM、且最优选低于10μM的EC50。式I的代表性的化合物的活性显示于下表中。
  化合物编号   EC50，μM
  A-1   23
  B-1   1.4-4.3
  B-3   16-28
  B-4   8.4-19
  B-5   1.93-25.5
  B-6   3.75-11.1
  B-7   63-73
  B-8   35-60
  C-1   67-70
  C-2   3.9-12
  C-3   43-84
  C-4   9.8-31
  C-5   24-28
  C-6   11
  10   6.5-8
  22   31-45
  23   39.4-40.3
  24   40.3-70.5
  25   9.7-10
使用下面的一般方法，可以测定本发明化合物的细胞毒性。细胞毒性细胞培养物测定法(CC50的测定)：
该测定法是基于，使用代谢底物评价测试的化合物的细胞毒性效应。
测定CC50的试验方案：
1.在补充了5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培养基中保持MT-2细胞。
2.将细胞分配进96-孔板(20,000细胞在100μl培养基中/孔)，并一式三份加入不同浓度的实验化合物(100μl/孔)。包括未处理的对照。
3.在37℃温育细胞5天。
4.在黑暗中，在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中，以2mg/ml的浓度，制备XTT溶液(6ml/测定板)。在55℃水浴中加热溶液5分钟。向每6ml XTT溶液加入50μl甲硫酸N-甲基吩嗪鎓(5μg/m1)。
5.从测定板上的每个孔取出100μl培养基，并向每个孔加入100μl XTT底物溶液。在CO2培养箱中在37℃温育45-60分钟。
6.向每个孔加入20μl 2％ Triton X-100，以终止XTT的代谢转化。
7.读出在450nm的吸光度，并减去在650nm的背景。
8.相对于未处理的对照绘制百分比吸光度，并估计CC50值，作为导致细胞生长抑制50％的药物浓度。认为吸光度与细胞生长成正比。
在上文引用的所有出版物、专利和专利文件，都通过参考并入本文，如同单个地通过参考并入。已经参考不同的具体的和优选的实施方案和技术描述了本发明。但是，本领域技术人员会理解，在本发明的精神和范围内，可以作出许多变化和修改。

Claims (24)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000145338140000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
R2是卤素；
每个R3、R4或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
或在相邻碳原子上的R3、R4或R5中的任意两个当合在一起时为-O(CO)O-，或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键；
R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
每个n独立地是0、1或2；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或
Figure FDA0000145338140000021
每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；
W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
Figure FDA0000145338140000031
其中
每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；
每个Y3独立地是O、S或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或式：
Figure FDA0000145338140000032
其中：
每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2，-OR或W3；或当合在一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3-7个碳原子的碳环；
每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基；
W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代；
每个X1或X2独立地是C-R10或N；
每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；
每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮合在一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
其中每个R1、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式II所表示
Figure FDA0000145338140000051
其中每个Y和Y1是O；X1是CR10或N，且X2是CH；或其药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、OR11或SR11。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R9是H、卤素、SR11或NR11R12。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R6是H、ORa、CN、甲基、乙烯基或乙炔基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6是H。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6是CN。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是ORa。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物由式III表示：
其中R1是甲基或乙炔基；或其药学上可接受的盐或酯。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R7是H或
Figure FDA0000145338140000062
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA0000145338140000063
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1是CH3。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0000145338140000071
Figure FDA0000145338140000081
Figure FDA0000145338140000091
Figure FDA0000145338140000111
Figure FDA0000145338140000121
或其药学上可接受的盐或酯。
14.适用于制备式I的化合物的化合物，其选自
Figure FDA0000145338140000131
或其盐或酯。
15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包含至少一种其它治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、内皮素拮抗剂、其它抗纤维化试剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强子和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
17.一种治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或药物组合物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
19.权利要求17或18所述的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒的S282T突变体引起。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用至少一种其它治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、内皮素拮抗剂、其它抗纤维化试剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强子和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
21.权利要求1-13中任一项所述的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述黄病毒科病毒感染由丙型肝炎病毒引起。
23.根据权利要求21或22所述的用途，其中所述黄病毒科病毒感染由丙型肝炎病毒的S282T突变体引起。
24.权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防黄病毒科病毒感染、丙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒的S282T突变体感染的药物方面的用途。
CN201080041902XA 2009-09-21 2010-09-20 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物 Pending CN102596958A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24429709P 2009-09-21 2009-09-21
US61/244,297 2009-09-21
PCT/US2010/049471 WO2011035231A1 (en) 2009-09-21 2010-09-20 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102596958A true CN102596958A (zh) 2012-07-18

Family

ID=43031517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080041902XA Pending CN102596958A (zh) 2009-09-21 2010-09-20 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP2480552B1 (zh)
JP (3) JP5795766B2 (zh)
KR (2) KR20180006499A (zh)
CN (1) CN102596958A (zh)
AP (1) AP2012006189A0 (zh)
AU (4) AU2010295373B2 (zh)
BR (3) BR112012006261B1 (zh)
CA (1) CA2773772C (zh)
CL (1) CL2012000707A1 (zh)
CR (2) CR20190103A (zh)
CY (1) CY1118605T1 (zh)
DK (1) DK2480552T3 (zh)
EA (1) EA201200525A1 (zh)
EC (1) ECSP12011817A (zh)
ES (2) ES2730805T3 (zh)
HR (1) HRP20170197T1 (zh)
HU (1) HUE032252T2 (zh)
IL (2) IL218599A (zh)
LT (1) LT2480552T (zh)
ME (1) ME02656B (zh)
MX (1) MX352646B (zh)
NZ (1) NZ599402A (zh)
PE (3) PE20210668A1 (zh)
PL (1) PL2480552T3 (zh)
PT (1) PT2480552T (zh)
RS (1) RS55699B1 (zh)
SG (1) SG179194A1 (zh)
SI (1) SI2480552T1 (zh)
SM (1) SMT201700091B (zh)
UA (1) UA110466C2 (zh)
WO (1) WO2011035231A1 (zh)
ZA (1) ZA201202175B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108876A (zh) * 2010-09-20 2013-05-15 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物
WO2014059902A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-disubstituted substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014059901A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CN104945437A (zh) * 2015-05-19 2015-09-30 广州诺威生物技术有限公司 一种嘧啶类新化合物
CN106083962A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
CN113454086A (zh) * 2019-02-07 2021-09-28 百济神州有限公司 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物
TWI740910B (zh) * 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2268642E (pt) 2008-04-23 2015-06-02 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nulceósidos 1¿-substituídos para tratamento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CA2773773C (en) * 2009-09-21 2019-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PE20210668A1 (es) * 2009-09-21 2021-04-05 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales
US7973013B2 (en) * 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2011235112B2 (en) * 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
JP5937073B2 (ja) 2010-07-19 2016-06-22 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
AU2011280910B2 (en) 2010-07-22 2015-07-09 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating Paramyxoviridae virus infections
TW201305185A (zh) * 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
TWI556840B (zh) 2010-11-19 2016-11-11 吉李德科學股份有限公司 治療用組成物
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
WO2013039920A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP3932931A1 (en) * 2012-03-13 2022-01-05 Gilead Sciences, Inc. A nebulizer comprising a pharmaceutical composition comprising 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
CA2891125A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
WO2014204831A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
WO2016023522A2 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
KR20170123308A (ko) 2014-12-26 2017-11-07 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
PT3785717T (pt) 2015-09-16 2022-04-14 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções por coronaviridae
SI3436461T1 (sl) 2016-03-28 2024-03-29 Incyte Corporation Pirolotriazinske spojine kot tam-inhibitorji
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
JP7051804B2 (ja) * 2016-07-14 2022-04-11 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 感染症の治療のための６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物と６，７－ジヒドロ－４Ｈ－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物
MA45925A (fr) * 2016-08-12 2019-06-19 Janssen Biopharma Inc Nucléosides et nucléotides substitués et leurs analogues
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
ES2961460T3 (es) 2017-03-14 2024-03-12 Gilead Sciences Inc Métodos para tratar las infecciones por coronavirus felinas
AR111490A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de propanoato de (s)-2-etilbutil 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
BR122022008466B1 (pt) 2017-12-07 2023-12-05 Emory University Uso de um composto
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
CA3137119A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
WO2021168004A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202315607A (zh) 2020-02-18 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
CN115362004A (zh) 2020-04-06 2022-11-18 吉利德科学公司 1’-氰基取代的碳核苷类似物的吸入制剂
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
WO2022219636A1 (en) * 2021-04-14 2022-10-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds, and uses thereof
US11697666B2 (en) 2021-04-16 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN117396490A (zh) * 2021-05-14 2024-01-12 Bm医药咨询有限公司 用于预防和治疗病毒感染的双环杂环化合物
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1498221A (zh) * 2001-01-22 2004-05-19 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
CN101043893A (zh) * 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
WO2008005542A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008089105A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2009132123A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
JP3347723B2 (ja) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド 含リンプロドラッグ
DE10399025I2 (de) 1990-09-14 2007-11-08 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
NZ521210A (en) 2000-02-18 2004-11-26 Shire Biochem Inc Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
MX2007003085A (es) 2004-09-14 2007-08-02 Pharmasset Inc Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados.
US20080280842A1 (en) * 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006116557A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
US7951789B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP2125819B1 (en) 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
DK2155758T3 (da) 2007-05-10 2012-11-05 Biocryst Pharm Inc Tetrahydrofuro[3,4-d]dioxolanforbindelser til anvendelse i behandlingen af virusinfektioner og cancer
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
EP2313102A2 (en) * 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2773773C (en) * 2009-09-21 2019-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
PE20210668A1 (es) * 2009-09-21 2021-04-05 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1498221A (zh) * 2001-01-22 2004-05-19 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
CN101043893A (zh) * 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
WO2008005542A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008089105A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2009132123A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108876A (zh) * 2010-09-20 2013-05-15 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物
WO2014059902A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-disubstituted substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014059901A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN104945437A (zh) * 2015-05-19 2015-09-30 广州诺威生物技术有限公司 一种嘧啶类新化合物
TWI740910B (zh) * 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑
US11472826B2 (en) 2016-03-09 2022-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Acyclic antivirals
CN106083962A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
CN106083962B (zh) * 2016-06-08 2018-12-18 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
CN113454086A (zh) * 2019-02-07 2021-09-28 百济神州有限公司 作为tlr7激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017075146A (ja) 2017-04-20
SI2480552T1 (sl) 2017-02-28
IL248110A0 (en) 2016-11-30
PE20210668A1 (es) 2021-04-05
NZ599402A (en) 2014-02-28
PE20160217A1 (es) 2016-05-18
CR20120186A (es) 2012-07-04
CR20190103A (es) 2019-09-19
AU2010295373B2 (en) 2016-09-29
HUE032252T2 (en) 2017-09-28
MX352646B (es) 2017-12-04
ES2614651T3 (es) 2017-06-01
JP5795766B2 (ja) 2015-10-14
CA2773772C (en) 2018-06-26
HRP20170197T1 (hr) 2017-04-07
DK2480552T3 (en) 2017-02-20
KR20120102605A (ko) 2012-09-18
PL2480552T3 (pl) 2017-06-30
SMT201700091B (it) 2017-03-08
JP2013505265A (ja) 2013-02-14
ECSP12011817A (es) 2013-02-28
AP2012006189A0 (en) 2012-04-30
CL2012000707A1 (es) 2012-08-31
BR112012006261B1 (pt) 2021-12-21
PT2480552T (pt) 2017-02-14
MX2012003391A (es) 2012-06-27
ME02656B (me) 2017-06-20
JP2015187126A (ja) 2015-10-29
LT2480552T (lt) 2017-02-10
AU2016262676B2 (en) 2018-03-29
EP3150608B1 (en) 2019-04-10
CY1118605T1 (el) 2017-07-12
JP6033362B2 (ja) 2016-11-30
EA201200525A1 (ru) 2012-09-28
AU2010295373A1 (en) 2012-04-26
BR112012006261A2 (pt) 2020-08-18
EP3150608A1 (en) 2017-04-05
BR122021012877B8 (pt) 2021-12-14
CA2773772A1 (en) 2011-03-24
KR101818779B1 (ko) 2018-01-15
ZA201202175B (en) 2012-11-28
AU2018204449B2 (en) 2020-01-23
WO2011035231A1 (en) 2011-03-24
UA110466C2 (ru) 2016-01-12
BR122021021135B1 (pt) 2022-08-30
EP2480552B1 (en) 2016-11-09
ES2730805T3 (es) 2019-11-12
AU2020202600B2 (en) 2021-07-01
BR122021012877B1 (pt) 2021-10-19
AU2020202600A1 (en) 2020-05-14
KR20180006499A (ko) 2018-01-17
IL218599A0 (en) 2012-05-31
SG179194A1 (en) 2012-05-30
AU2018204449A1 (en) 2018-07-12
PE20120995A1 (es) 2012-08-01
RS55699B1 (sr) 2017-07-31
AU2016262676A1 (en) 2016-12-08
IL218599A (en) 2016-12-29
EP2480552A1 (en) 2012-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020202600B2 (en) 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102015714B (zh) 用于抗病毒治疗的1’-取代的carba-核苷类似物
CN102348713B (zh) 用于抗病毒治疗的carba-核苷类似物
US8455451B2 (en) 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN103108876A (zh) 用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物
OA16229A (en) 2'-Fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment.
EA046452B1 (ru) 2'-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения
OA16370A (en) Mass transfert column.
OA16347A (en) 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120718