TWI740910B

TWI740910B - 非環抗病毒劑

Info

Publication number: TWI740910B
Application number: TW106107827A
Authority: TW
Inventors: 雷奧尼德貝岡曼; 廣義王; 明宏鍾
Original assignee: 美商艾洛斯生物製藥公司
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2017-03-09
Publication date: 2021-10-01
Also published as: EP3426642A1; WO2017156262A1; AU2017231824A1; CN109071467A; US20190055273A1; US11472826B2; AU2017231824B2; TW201741314A; EP3426642A4; CN109071467B; JP2019509288A; JP6860585B2; US20200392169A1; US10745427B2

Abstract

本文所揭示者係核苷酸類似物、合成核苷酸類似物的方法、及用一或多種核苷酸類似物來治療疾病及/或病況(諸如HBV及/或HDV及/或HIV感染)的方法。

Description

非環抗病毒劑

【相關申請案之交互參照】

例如隨本申請案所提交之申請資料表單(Application Data Sheet)或請求(Request)中國外或國內優先權要求所確認的任何及所有申請案係根據37 CFR 1.57與法則(Rule)4.18及20.6藉由引用在此併入本文中。

本申請案關於化學、生物化學及醫學領域。更具體言之，本文揭露了核苷酸類似物、包括一或多種核苷酸類似物的醫藥組成物及其合成方法。本文亦揭露了使用核苷酸類似物(單獨使用或與一或多種其它藥劑聯合治療)治療疾病及/或病況的方法。

核苷類似物係已顯示在體外(in vitro)及體內(in vivo)都會發揮抗病毒及抗癌活性的一類化合物，因此已經是治療病毒感染的廣泛研究的主題。核苷類似物通常係無治療活性的化合物，其藉由宿主或病毒酶轉化成其相應的活性抗代謝物(anti-metabolite)，其繼而可抑制參與病毒或細胞增殖的聚合酶。該活化藉由多種機制發生，例如添加一或多個磷酸鹽基團及/或與其它代謝過程組合。

本文揭露的一些實施例係關於式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。

本文揭露的一些實施例係關於一種改善及/或治療人類免疫不全病毒(HIV)感染、B型肝炎病毒(HBV)感染、及/或D型肝炎病毒感染(HDV)的方法，其可包括向被鑑定為患有該HIV、HBV、及/或HDV感染的對象投予有效量的一或多種式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物。本文所述的其它實施例係關於使用一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽來製造用於改善及/或治療HIV、HBV、及/或HDV感染的藥物。本文所述的又其它實施例係關於一或多種式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽，或包括一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物，其可用於改善及/或治療HIV、HBV及/或HDV感染。在一些實施例中，該感染可由HIV引起。在一些實施例中，該感染可由HBV引起。在一些實施例中，該感染可由HDV引起。在一些實施例中，該感染可由HIV、HBV、及HDV中的二或更多種引起。

本文揭露的一些實施例係關於一種改善及/或治療HIV、HBV、及/或HDV感染的方法，其可包括使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的一或多種本文所述的化合物、或一或多種本文所述的化合物的醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物接觸。本文所述的其它實施例係關於使用一或多種本文所述的化合物、或一或多種本文所述的化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於改善及/或治療HIV、HBV、及/或HDV感染的藥物，其可包括使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述的又其它實施例係關於一或多種本文所述的化合物、或一或多種本文所述的化合物的醫藥上可接受的鹽，或包括一或多種本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物，其可用於改善及/或治療HIV、HBV、及/或HDV感染，藉由使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。在一些實施例中，該感染可由HIV引起。在一些實施例中，該感染可由HBV引起。在一些實施例中，該感染可由HDV引起。在一些實施例中，該感染可由HIV、HBV、及HDV中的二或更多種引起。

本文揭露的一些實施例係關於一種抑制HIV、HBV、及/或HDV病毒複製的方法，其可包括使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的一或多種本文所述的化合物、或一或多種本文所述的化合物的醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物接觸。本文所述的其它實施例係關於使用一或多種本文所述的化合物、或一或多種本文所述的化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於抑制HIV、HBV、及/或HDV病毒複製的藥物，其可包括使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述的又其它實施例係關於一或多種本文所述的化合物、或一或多種本文所述的化合物的醫藥上可接受的鹽，或包括一或多種本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物，其可用於抑制HIV、HBV、及/或HDV病毒複製，藉由使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。在一些實施例中，該病毒可為HIV。在一些實施例中，該病毒可為HBV。在一些實施例中，該病毒可為HDV。在一些實施例中，該病毒可為HIV、HBV、及HDV中的二或更多種。

本文揭露的一些實施例係關於一種改善及/或治療HIV、HBV、及/或HDV感染的方法，其可包括向被鑑定為患有該HIV、HBV、及/或HDV感染的對象投予有效量的本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽(例如一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物與一或多種另外的治療劑或其醫藥上可接受的鹽的組合。本文揭露的一些實施例係關於一種改善及/或治療HIV、HBV、及/或HDV感染的方法，其可包括使感染HIV、HBV、及/或HDV病毒的細胞與有效量的本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽(例如一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物與一或多種另外的治療劑或其醫藥上可接受的鹽的組合接觸。本文揭露的一些實施例係關於一種抑制HIV、HBV、及/或HDV病毒複製的方法，其可包括向被鑑定為患有HIV、HBV、及/或HDV感染的對象投予有效量的本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物與一或多種另外的治療劑或其醫藥上可接受的鹽的組合。在一些實施例中，該感染可由HIV引起。在一些實施例中，該感染可由HBV引起。在一些實施例中，該感染可由HDV引起。在一些實施例中，該感染可由HIV、HBV、及HDV中的二或更多種引起。

圖1顯示例示性非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)。

圖2顯示例示性核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)。

圖3A顯示例示性HIV蛋白酶抑制劑。圖3B顯示另外的HIV、HBV及/或HDV蛋白酶抑制劑。

圖4A顯示HIV融合/進入抑制劑。圖4B顯示HBV及/或HDV融合/進入抑制劑。

圖5顯示HIV整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)。

圖6A顯示另外的HIV抗病毒化合物。圖6B顯示另外的抗病毒化合物。

圖7顯示例示性HBV及/或HDV NS5A抑制劑。

圖8顯示例示性HIV、HBV及/或HDV病毒成熟抑制劑。

圖9顯示例示性HIV、HBV及/或HDV殼體組裝調節劑。

圖10顯示例示性抗HBV及/或抗HDV法尼酯X受體(farnesoid X receptor(FXR))促效劑。

圖11顯示例示性抗HBV及/或抗HDV腫瘤壞死因子(TNF)/親環蛋白(cyclophilin)抑制劑。

圖12顯示例示性抗HBV及/或抗HDV類鐸受體(TLR)促效劑。

圖13顯示例示性HBV及/或HDV聚合酶抑制劑。

圖14顯示例示性HBV及/或HDV疫苗。

肝病毒科(Hepadnavirus family)係一種利用部分雙股、部分單股的環狀DNA基因體的有套膜病毒家族。此家族包括在各種生物體中引起肝臟疾病的一群病毒，並且分為兩個屬：影響鳥類的禽肝病毒屬(Avihepadnaviruses)及影響哺乳動物的正肝病毒屬(Orthohepdnaviruses)。B型肝炎是急性/慢性肝炎的致病因子，並且具有部分雙股的3.2kb環狀DNA，其合成四種蛋白質：核心蛋白、聚合酶、表面抗原及X基因產物。

在肝炎感染期間，HBV病毒粒子透過受體介導的過程進入肝細胞。病毒複製透過多步驟機制發生。首先，該環狀、部分雙股的DNA基因體係藉由宿主細胞機制轉錄，接著全長RNA轉錄物被包裝到病毒原殼體(procapsid)中。然後該轉錄物藉由P蛋白(利用P蛋白的內在蛋白啟動活性)在該殼體內反轉錄。然後，RNA成分被P蛋白的內在核糖核酸酶H活性降解，產生一全長負股(minus-strand)環狀DNA。最後，合成隨後的部分正股(plus-strand)DNA以產生最終的病毒基因體組裝。

病毒殼體也可將該環狀、部分雙股的基因體釋放到宿主細胞的核中，在該處會完成單股區的互補股合成且剩餘的病毒末端被連接以形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)，其存留在宿主細胞核中並可在細胞分裂期間傳遞給子細胞。該cccDNA的存在導致宿主生物體的整個生命期內會有病毒再出現的風險。此外，HBV帶原者可以傳播疾病多年。免疫抑制的個體特別具有建立持續性(慢性)或潛伏性HBV感染的風險。

HDV係HBV的亞病毒衛星(subviral satellite)，因此只能在HBV的存在下繁殖。見例如Shieh,et al.,Nature,329(6137),pp.343-346(1987)。單股環狀RNA HDV基因體的複製產生兩種形式的 RNA結合蛋白，稱為長型(long)及小型(small)δ抗原(Ag)。在進入肝細胞後，該病毒被脫殼且(uncoated)且核酸蛋白殼體(nucleocapsid)轉位到細胞核。該病毒接著使用宿主細胞的RNA聚合酶，其因該RNA基因體的三級結構而將其視為dsDNA。在複製期間產生三種形式的RNA：環狀基因體RNA、環狀互補反基因體(antigenomic)RNA及線性多腺甘酸化(polyadenylated)反基因體RNA。

HBV及HDV主要透過血液或黏膜接觸傳播，包括透過性活動傳播。HBV及/或HDV的感染導致廣泛的肝病，範圍從急性肝炎(包括猛爆性肝衰竭(fulminant hepatic failure))到慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌。急性HBV及/或HDV感染可以是無症狀的或存在症狀性急性效應，包括發燒、頭痛、關節痛、及腹瀉，導致肝腫大及/或黃疸(與結合型高膽紅素血症(conjugated hyperbilirubinemia)及膽汁鬱積相關)的更嚴重症狀。大多數感染該病毒的成年人會康復，但有5%至10%無法清除該病毒並變成慢性感染。許多慢性感染的個體有持續性輕度肝病(潛伏性HBV及/或HDV)，呈現出淋巴聚集及膽管損傷、脂肪變性及/或纖維化增加，其可能導致肝硬化。其他慢性HBV及/或HDV感染者發展成活動性疾病(active disease)，這可導致危及生命的病況，諸如肝硬化及肝癌。一些具有潛伏性HBV及/或HDV的對象可能會復發並發展成急性肝炎。

HIV係屬於反轉錄病毒科的慢病毒。HIV係一種有套膜病毒，具有由兩條相同的正單股RNA組成的核心。HIV依賴反轉錄酶將RNA反轉錄為DNA，其作為原病毒(provirus)併入宿主基因體中。HIV使用病毒醣蛋白120(gp 120)結合並感染CD4+ T淋巴細胞。血漿病毒負荷量(viral plasma load)的增加對應於CD4+ T淋巴細胞計數的減少。正常的CD4+ T淋巴細胞水平係約每毫升500至1,200個細胞。兩種HIV類型已被表徵，即HIV-1及HIV-2。HIV-1毒性較強且更具傳染性，並在全球盛行，而HIV-2毒性較小且地理位置受限。

定義

除非另有定義，本文中所使用之所有技術與科學用語的意義均與所屬技術領域中具有通常知識者所一般理解的意義相同。除非另有說明，本文引用的所有專利、申請案、公開申請案及其它出版物係藉由引用整體併入本文中。在本文用語存在多個定義的情況下，以本章節中的定義優先，除非另有說明。

本文中所用之任何「R」基團(諸如但不限於R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰及R²¹)表示可附接至所示原子的取代基。R基團可為經取代的或未經取代的。如果兩個「R」基團被描述為「合在一起(taken together)」，則該等R基團與彼等所附接的原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環。例如，但不限於，如果NR^aR^b基團的R^a及R^b被指示為「合在一起」，則其意味著彼等彼此共價鍵結以形成一環：

此外，如果兩個「R」基團被描述為與彼等所附接的原子「合在一起」形成一環作為替代，該等R基團不限於先前定義的變體或取代基。

每當基團被描述為「視情況經取代」時，該基團可為未經取代的或經一或多個所示的取代基取代。同樣地，當基團被描述為「未經取代或經取代」時，如果是經取代的話，取代基可選自一或多個所示的取代基。如果沒有指示取代基、則是指所指示的「視情況經取代」或「經取代」基團可經一或多個個別且獨立選自下列的基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、硝基、矽基、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲磺醯基、三鹵甲磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)、胺基、單取代胺基及雙取代胺基。

本文中所用之「C_a至C_b」，其中「a」及「b」係整數，指烷基、烯基或炔基中的碳原子數，或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基的環中的碳原子數。也就是說，烷基、烯基、炔基、環烷基的環、環烯基的環、芳基的環、雜芳基的環或雜環基的環可含有「a」至「b」(包括a及b)個碳原子。因此，例如，「C₁至C₄烷基」係指所有具有1至4個碳的烷基，亦即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-及(CH₃)₃C-。如果對於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基沒有指定「a」及「b」，則假定是在這些定義中描述的最寬範圍。

本文中所用之「烷基」係指包含完全飽和(沒有雙鍵或參鍵)烴基的直鏈或支鏈烴鏈。該烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，數值範圍例如「1至20」係指該給定範圍內的每個整數；例如，「1至20個碳原子」意指該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等、直至且包括20個碳原子所組成，然而本定義亦涵蓋未指定數值範圍之用語「烷基」的出現)。該烷基亦可為具有1至10個碳原子的中等大小烷基。該烷基亦可為具有1至6個碳原子的低碳烷基。化合物的烷基可被稱為「C₁至C₄烷基」或類似的名稱。僅為舉例說明，「C₁至C₄烷基」表示在該烷基鏈中有一至四個碳原子，即該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。典型的烷基包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。該烷基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「烯基」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基可為未經取代的或經取代的。

本文中所用之「炔基」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵的烷基。炔基可為未經取代的或經取代的。

本文中所用之「環烷基」係指完全飽和的(沒有雙鍵或參鍵)單環或多環烴環系。當由二或更多個環組成時，環可以稠合的方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烷基可為未經取代的或經取代的。典型的環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。

本文中所用之「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵的單環或多環烴環系；但是如果存在多個，則該等雙鍵不能在所有環中形成完全非定域π電子系統(否則該基團將會是本文所定義的「芳基」)。當由二或更多個環組成時，這些環可以稠合的方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可為未經取代的或經取代的。

本文中所用之「芳基」係指碳環(全碳)單環或多環芳環系(包括兩個碳環共享一化學鍵的稠環系)，其在所有環中具有完全非定域π電子系統。芳基中的碳原子數可以變化。例如，該芳基可為C₆至C₁₄芳基、C₆至C₁₀芳基、或C₆芳基。芳基之實例包括但不限於苯、萘及薁。芳基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至5個雜原子)的單環、雙環及三環芳環系(具有完全非定域π電子系統的環系)，雜原子即碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫。雜芳基的環中的原子數可以變化。例如，該雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基」包括稠環系，其中兩個環(例如至少一芳環及至少一雜芳環、或至少兩個雜芳環)共享至少一化學鍵。雜芳環的實例包括但不限於呋喃、呋呫(furazan)、噻吩、苯并噻吩、呔

、吡咯、

唑、苯并

唑、1,2,3-

二唑、1,2,4-

二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異

唑、苯并異

唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒

、嘧啶、吡

、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹

啉、

啉及三

。雜芳基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「雜環基」或「雜脂環基(heteroalicyclyl)」係指三環、四環、五環、六環、七環、八環、九環、十環、直到18員的單環、雙環及三環環系、其中碳原子與1至5個雜原子一起構成所述環系。雜環可以視情況含有一或多個以這樣的方式座落的不飽和鍵，然而，完全非定域π電子系統不在所有環中發生。雜原子係碳以外的元素，包括但不限於氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺(cyclic imide)、環狀硫代醯亞胺(cyclic thioimide)及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環組成時，這些環可以稠合的方式接合在一起。此外，雜脂環中的任何氮可被季銨化(quaternized)。雜環基或雜脂環基可為未經取代的或經取代的。這種「雜環基」或「雜脂環基」的實例包括但不限於1,3-二

、1,3-二

烷、1,4-二

烷、1,2-二氧雜環戊烷(dioxolane)、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫

、1,4-氧硫雜環己二烯(oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(oxathiolane)、1,3-二硫醇、1,3-二噻

、1,4-氧硫

、四氫-1,4-噻

、2H-1,2-

、順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二側氧哌

、尿囊素、二氫尿嘧啶(dihydrouracil)、三

、六氫-1,3,5-三

、咪唑啉、咪唑啶、異

唑啉、異

唑啶、

唑啉、

唑啶、

唑烷酮(oxazolidinone)、噻唑啉、四氫噻唑、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌

、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯烷酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷(oxopyrrolidine)、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫代嗎啉(thiamorpholine)、硫代嗎啉亞碸(thiamorpholine sulfoxide)、硫代嗎啉碸(thiamorpholine sulfone)及其苯并稠合的類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。

本文中所用之「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指透過低碳伸烷基連接的作為取代基的芳基。芳基(烷基)的低碳伸烷基及芳基可為經取代的或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。

本文中所用之「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指透過低碳伸烷基連接的作為取代基的雜芳基。雜芳烷基的低碳伸烷基及雜芳基可為經取代的或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異

唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及彼等之苯并稠合的類似物。

「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指透過低碳伸烷基連接的作為取代基的雜環基或雜脂環基。雜脂環基(烷基)的低碳伸烷基及雜環基可為經取代的或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪烷(thiazinan)-4-基(甲基)。

「低碳伸烷基」係直鏈-CH₂-連繫基團，形成鍵以透過其末端碳原子來連接分子片段。實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、伸乙基(-CH₂CH₂-)、伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)及伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。低碳伸烷基可藉由用在「經取代」的定義下列出的取代基取代該低碳伸烷基的一或多個氫來取代。

本文中所用之「烷氧基」係指式-OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。烷氧基的非限制性列舉係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「醯基」係指透過羰基連接的作為取代基的氫、烷基、烯基、炔基、或芳基。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基(acryl)。醯基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「羥烷基」係指其中一或多個氫原子被羥基取代的烷基。例示性羥烷基包括但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子被鹵素取代的烷基(例如單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。這些基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子被鹵素取代的-O-烷基(例如單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。這些基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可為經取代的或未經取代的。

「次磺醯基(sulfenyl)」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。次磺醯基可為經取代的或未經取代的。

「亞磺醯基(sulfinyl)」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可為經取代的或未經取代的。

「磺醯基」係指「SO₂R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可為經取代的或未經取代的。

「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。O-羧基可為經取代的或未經取代的。

用語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可為經取代的或未經取代的。

「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可為經取代的或未經取代的。

「三鹵甲磺醯基」係指「X₃CSO₂-」基團，其中各X係鹵素。

「三鹵甲磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X₃CS(O)₂N(R_A)-」基團，其中各X係鹵素，且R_A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。

本文中所用之用語「胺基」係指-NH₂基團。

用語「單取代胺基」係指一胺基，其中一個氫已被R基團取代，例如「-NHR_A」，其中R_A可為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。該R_A可為經取代的或未經取代的。

用語「雙取代胺基」係指一胺基，其中兩個氫都已被R基團取代，例如「-NR_AR_B」基團，其中R_A及R_B可獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。R_A及R_B可獨立地為經取代的或未經取代的。

本文中所用之用語「羥基」係指-OH基團。

「氰基」係指「-CN」基團。

本文中所用之用語「疊氮基」係指-N₃基團。

「異氰酸基」係指「-NCO」基團。

「氰硫基」係指「-CNS」基團。

「異硫氰基」係指「-NCS」基團。

「巰基」係指「-SH」基團。

「羰基」係指C=O基團。

「S-磺醯胺基」係指「-SO₂N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。S-磺醯胺基可為經取代的或未經取代的。

「N-磺醯胺基」係指「RSO₂N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-磺醯胺基可為經取代的或未經取代的。

「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。O-胺甲醯基可為經取代的或未經取代的。

「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-胺甲醯基可為經取代的或未經取代的。

「O-胺硫甲醯基」係指「-OC(=S)-N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。O-胺硫甲醯基可為經取代的或未經取代的。

「N-胺硫甲醯基」係指「ROC(=S)N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-胺硫甲醯基可為經取代的或未經取代的。

「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R_AR_B)」基團，其中R_A及R_B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。C-醯胺基可為經取代的或未經取代的。

「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R_A)-」基團，其中R及R_A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。N-醯胺基可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之用語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7列的放射性穩定原子中的任何一個，例如氟、氯、溴及碘。

當未指定取代基的數目時(例如鹵烷基)，可存在一或多個取代基。例如「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一實例，「C₁-C₃烷氧苯基」可包括一或多個相同或不同的烷氧基，其含有一個、兩個或三個原子。

除非另有說明，本文中所用之任何保護基、胺基酸及其它化合物的縮寫符合其常用用法、公認的縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(Commission on Biochemical Nomenclature)(見Biochem.11：942-944(1972))。

用語「核苷」在本文中以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且係指由視情況經取代的戊醣部分或透過N-糖苷鍵附接至雜環鹼基或其互變異構物(例如透過嘌呤鹼基的9位或嘧啶鹼基的1位附接)的修飾的戊醣部分所組成的化合物。實例包括但不限於包含核糖部分的核糖核苷及包含去氧核糖部分的去氧核糖核苷。修飾的戊醣部分係其中氧原子已被碳取代及/或碳已被硫或氧原子取代的戊醣部分。「核苷」係可具有經取代的鹼基及/或糖部分的單體。此外，核苷可併入較大的DNA及/或RNA聚合物及寡聚物。在一些情況下，該核苷可為核苷類似物藥物。

用語「非環核苷」在本文中以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且係指具有非環部分(其取代核苷的戊醣部分)的核苷。

用語「核苷酸」在本文中以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且係指具有磷酸鹽(例如在5'位置結合至戊醣部分)的核苷。

本文中所用之用語「雜環鹼基(heterocyclic base)」係指視情況經取代的含氮雜環基，其可附接至視情況經取代的戊醣部分或修飾的戊糖部分。在一些實施例中，該雜環鹼基可選自視情況經取代的嘌呤鹼基、視情況經取代的嘧啶鹼基及視情況經取代的三唑鹼基(例如1,2,4-三唑)。用語「嘌呤鹼基」在本文中以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並包括其互變異構物。同樣的，用語「嘧啶鹼基」在本文中以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並包括其互變異構物。視情況經取代的嘌呤鹼基的非限制性列舉包括嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、別黃嘌呤(alloxanthine)、7-烷基鳥嘌呤(例如7-甲基鳥嘌呤)、可可鹼、咖啡因、尿酸及異鳥嘌呤(isoguanine)。嘧啶鹼基的實例包括但不限於胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氫尿嘧啶及5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。視情況經取代的三唑鹼基的實例係1,2,4-三唑-3-羧醯胺。雜環鹼基的其它非限制性實例包括二胺基嘌呤、8-側氧基-N⁶-烷基腺嘌呤(例如8-側氧基-N⁶-甲基腺嘌呤)、7-去氮黃嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、N⁴,N⁴-乙醇胞嘧啶(ethanocytosin)、N⁶,N⁶-乙醇-2,6-二胺基嘌呤、5-鹵尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶及5-溴尿嘧啶)、假異胞嘧啶(pseudoisocytosine)、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、及在美國專利第5,432,272及7,125,855號中描述的其它雜環鹼基，其係藉由引用併入本文中以用於揭示另外的雜環鹼基的有限目的。在一些實施例中，雜環鹼基可以視情況經胺或烯醇保護基取代。

本文中所用之「C-連結的(C-linked)」基團係指透過碳原子附接至所示部分的基團。例如，C-連結的雜環鹼基係指如本文所定義之雜環鹼基，其可透過該雜環鹼基的碳原子附接至視情況經取代的戊醣部分或修飾的戊醣部分。本文中所用之「N-連結的(N-linked)」基團係指如本文所定義之雜環鹼基，其可透過該雜環鹼基的氮原子附接至視情況經取代的戊醣部分或修飾的戊醣部分。例如，N-連結的雜環鹼基係指視情況經取代的含氮雜環基，其可透過氮原子附接至視情況經取代的戊醣部分或修飾的戊糖部分。

用語「-N-連結的胺基酸」係指一胺基酸，其透過主鏈胺基或單取代胺基附接至所示部分。當該胺基酸係在N-連結的胺基酸中附接時，作為主鏈胺基或單取代胺基之一部分的氫中有一個不存在，且該胺基酸係透過該氮來附接。N-連結的胺基酸可為經取代的或未經取代的。

用語「-N-連結的胺基酸酯衍生物」係指一胺基酸，其中主鏈羧酸基團已轉化為酯基。在一些實施例中，該酯基具有選自下列的式：烷基-O-C(=O)-、環烷基-O-C(=O)-、芳基-O-C(=O)-及芳基(烷基)-O-C(=O)-。酯基的非限制性列舉包括下列之經取代及未經取代的形式：甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、異丁基-O-C(=O)-、三級丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、環丙基-O-C(=O)-、環丁基-O-C(=O)-、環戊基-O-C(=O)-、環己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-、苄基-O-C(=O)-及萘基-O-C(=O)-。N-連結的胺基酸酯衍生物可為經取代的或未經取代的。

用語「-O-連結的胺基酸」係指一胺基酸，其透過來自其主鏈羧酸基團的羥基附接至所示部分。當該胺基酸係在-O-連結的胺基酸中附接時，作為來自其主鏈羧酸基團的羥基之一部分的氫不存在，且該胺基酸係透過該氧來附接。O-連結的胺基酸可為經取代的或未經取代的。

本文中所用之用語「胺基酸」係指任何胺基酸(標準及非標準胺基酸)，包括但不限於α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸及δ-胺基酸。合適的胺基酸的實例包括但不限於丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。合適的胺基酸的其它實例包括但不限於鳥胺酸、吡咯離胺酸(hypusine)、2-胺基異丁酸、去氫丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、β-丙胺酸、α-乙基甘胺酸、α-丙基甘胺酸及正白胺酸。

本文中所用之用語「磷酸鹽(phosphate)」係以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且包括其質子化形式(例如

及

)。本文中所用之用語單磷酸鹽、二磷酸鹽及三磷酸鹽係以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且包括質子化形式。

同樣地，用語「膦酸鹽(phosphonate)」也以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且包括其質子化形式(例如

及

)。本文中所用之用語「單膦酸鹽」、「二膦酸鹽」及「三膦酸鹽」係以所屬技術領域中具有通常知識者所理解的其普通含義使用，並且包括質子化形式。

本文中所用之用語「保護基」係指加入到分子中以防止該分子中存在的基團經歷不希望的化學反應的任何原子或原子團。保護基部分的實例係描述於T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.John Wiley & Sons,1999及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，上述兩者皆在此藉由引用併入本文中以用於揭示合適的保護基團的有限目的。該保護基部分可以下面所述的方向選擇，即彼等對某些反應條件穩定，並且在一方便的階段可使用本領域習知的方法容易地被除去。保護基的非限制性列舉包括苄基；經取代的苄基；烷羰基及烷氧羰基(例如三級丁氧羰基(BOC)、乙醯基、或異丁醯基)；芳烷基羰基及芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；經取代的甲醚(例如甲氧基甲醚)；經取代的乙醚；經取代的苄醚；四氫吡喃醚；矽基(例如三甲矽基、三乙矽基、三異丙矽基、三級丁基二甲矽基、三異丙矽氧基甲基、[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基或三級丁基二苯矽基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基碳酸甲酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環縮酮(例如二甲基縮醛)；環狀縮酮(例如1,3-二

烷、1,3-二氧雜環戊烷及那些在本文中所述者)；非環縮醛；環狀縮醛(例如那些在本文中所述者)；非環半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫縮酮(例如1,3-二噻

或1,3-二噻

)；原酸酯(orthoester)(例如那些在本文中所述者)及三芳甲基(例如三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；及那些在本文中所述者)。

用語「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指化合物的鹽，其對所投予的生物體不會造成顯著刺激，並且不會消除該化合物的生物活性及性質。在一些實施例中，該鹽係該化合物的酸加成鹽(acid addition salt)。藥物鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(hydrohalic acid)(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應來獲得。藥物鹽亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應來獲得。藥物鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽來獲得、諸如銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(例如二環己胺、N-甲-D-還原葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C₁-C₇烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)的鹽、及具有胺基酸(例如精胺酸及離胺酸)的鹽。

用語「干擾素」在本文中係以所屬技術領域中具有通常知識者所普遍理解的那樣來使用。干擾素的幾種類型係所屬技術領域中具有通常知識者習知的，例如第一型干擾素、第2型干擾素及第3型干擾素。實例的非限制性列舉包括：α干擾素、β干擾素、δ干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω干擾素、τ干擾素、x干擾素、複合干擾素(consensus interferon)及去唾液酸干擾素(asialo-interferon)。干擾素可為長效型(pegylated)。第一型干擾素的實例包括干擾素α1A、干擾素α1B、干擾素α2A、干擾素α2B、長效型干擾素α2a(PEGASYS,Roche)、重組干擾素α2a(PEGASYS,Roche)、吸入型干擾素α2b(AERX,Aradigm)、長效型干擾素α2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重組干擾素α2b(INTRON A,Schering)、長效型干擾素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干擾素β-1a(REBIF,Serono,Inc.及Pfizer)、複合干擾素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)。第2 型干擾素的實例包括干擾素γ1、干擾素γ2及長效型干擾素γ；第3型干擾素的實例包括干擾素λ1、干擾素λ2及干擾素λ3。

用語「FXR促效劑」係指藉由靶向及選擇性結合FXR發揮功能並且在Maloney et al.,J.Med.Chem.,Vol.43,pp.2971-2974(2000)描述的測定中將FXR活化至比背景高至少40%的化合物。

除非另有明確說明，否則本申請案中使用的用語及詞組及其變體(特別是在所附申請專利範圍中時)應被解釋為開放式的而不是限制性的。作為前述的實例，用語「包括」應被理解為意味著「包括(但不限於)」「包括但不限於」或類似者；本文中所用之用語「包含」與「包括」、「含有」或「其特徵在於」同義，並且係包括性的或開放式的，且不排除另外的未記載的元素或方法步驟；用語「具有」應解釋為「至少具有」；用語「包括」應解釋為「包括但不限於」；用語「實例」係用來提供討論中的項目的例示性實例，而非其全部或限制性的列舉；且像是「較佳地」、「較佳的」、「所欲」、或「所欲的」的用語、及類似含義的字的使用不應被理解為暗示某些特徵對於結構或功能是關鍵的、必要的、或甚至重要的，而是僅僅旨在強調在一特定實施例中可能使用或可能不使用的替代或附加特徵。此外，用語「包含」應被解釋為與詞組「至少具有」或「至少包括」同義。當在一方法的上下文中使用時，用語「包含」意指該方法至少包括所述步驟，但可以包括另外的步驟。當在一化合物、組合物或裝置的上下文中使用時，用語「包含」意指該化合物、組合物或裝置至少包括所述特徵或組分，但也可包括另外的特徵或組分。同樣地，與連接詞「及/且(and)」連結的一組項目不應被解讀為要求那些項目中的每一個都存在於群組中，而是應該被解讀為「及/或(and/or)」，除非另有明確說明。同樣地，與連接詞「或(or)」連結的一組項目不應被解讀為在該組中需要彼此互斥，而是應該被理解為「及/或(and/or)」，除非另有明確說明。

關於本文中實質上任何複數及/或單數用語的使用，所屬技術領域中具有通常知識者可根據上下文及/或應用適當地將複數轉換為單數及/或將單數轉換為複數。為了清楚起見，本文中可明確闡述各種單數/複數置換。不定冠詞「一」或「一個」不排除多個。單個處理器或其他單元可實現申請專利範圍中列舉的數個項目的功能。在相互不同的附屬申請專利範圍中陳述某些措施的事實並不表示不能有利地使用這些措施的組合。申請專利範圍中的任何參考標記不應被解釋為限制範圍。

應理解到，在本文所述的具有一或多個掌性中心的任何化合物中，如果未明確指出絕對立體化學，則各中心可獨立地為R組態或S組態或其混合。因此，本文提供的化合物可為純對映體的、對映體富集的、外消旋混合物、純非對映體的、非對映體富集的、或立體異構混合物。此外，應理解到在本文所述的具有一或多個產生可被定義為E或Z的幾何異構物的雙鍵的任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z、或其混合物。

同樣地，應理解到在所述的任何化合物中，也意圖包括所有的互變異構形式。例如，磷酸鹽及膦酸鹽基團的所有互變異構物係意圖被包括在內。此外，所有本領域習知的雜環鹼基的互變異構物係意圖被包括在內，包括天然和非天然嘌呤鹼基及嘧啶鹼基的互變異構物。

應理解到，當本文揭示的化合物具有空的化合價時，則該等化合價將用氫或其同位素(例如氫-1(氕)及氫-2(氘))來填充。

應理解到本文所述的化合物可被同位素標記。以同位素(諸如氘)取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，像是例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示的每個化學元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可被明確地揭示或被理解為存在於該化合物中。氫原子可在該化合物的任何位置存在，該氫原子可為氫的任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，本文提及的化合物包含所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規定。

應理解到本文中所述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多形體(polymorph)，其包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列)、非晶相、鹽、溶劑合物及水合物。在一些實施例中，本文所述的化合物可與醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇等等)一起以溶劑合形式存在。在其它實施例中，本文所述的化合物以非溶劑合形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量的溶劑量，並且可在用醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇等等)結晶的過程中形成。當該溶劑係水時形成水合物，或者當該溶劑係醇時形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以以非溶劑合形式以及溶劑合形式存在。通常，為了本文提供的化合物及方法的目的，該等溶劑合形式被認為等同於該等非溶劑合形式。

當提供一數值範圍，應理解到該上限及下限以及該範圍的上限及下限之間的每個中間值皆被包含在實施例內。

化合物

本文揭示的一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽：

其中：B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜芳基(在該等環中含有9個原子並含有3、4或5個氮)或視情況經取代的C-連結的雙環雜環基(在該等環中含有9個原子並含有3、4或5個氮)；R¹及R²可獨立地選自O^-、-OH、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)、視情況經取代的*-O-(CR⁴R⁵)_p-O-C_1-24烷基、視情況經取代的*-O- (CR⁶R⁷)_q-O-C_1-24烯基、

、

、

、

、視情況經取代的N-連結的胺基酸及視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物；或R¹可為

、且R²可為O^-或OH；或R¹及R²可合在一起形成選自視情況經取代的

及視情況經取代的

的部分，其中磷與該部分形成六員至十員環系；R^3a及R^3b可獨立地選自氫、氟基、未經取代的C_1-4烷基、未經取代的C_3-6環烷基、氰基、鹵素(C_1-4烷基)、羥基(C_1-4烷基)、烷氧基(C_1-4烷基)、醯基(C_1-4烷基)及氰基(C_1-4烷基)；或R^3a及R^3b可與其等所連接的碳一起形成視情況經取代的C_3-6環烷基；各R⁴、各R⁵、各R⁶及各R⁷可獨立地為氫、視情況經取代的C_1-24烷基或烷氧基；R⁸、R⁹、R¹¹及R¹²可獨立地選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基及視情況經取代的芳基；R¹⁰及R¹³可獨立地選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-單環雜環基；R¹⁴可選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基及視情況經取代的芳基；R¹⁵及R¹⁶可獨立地選自-C≡N、視情況經取代的C_2-8有機基(organyl)羰基、視情況經取代的C_2-8烷氧羰基及視情況經取代的C_2-8有機基胺羰基；R¹⁷可選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的C_2-24烯基、視情況經取代的C_2-24炔基、視情況經取代的C_3-6環烷基及視情況經取代的C_3-6環烯基；R¹⁹、R²⁰及R²¹可獨立地為不存在的或氫；m可為0或1；n可為1或2；p及q可獨立地選自1、 2及3；r可為1或2；s可為0或1；及Z¹可為氧(O)或硫(S)。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之至少一者為氫。

各種R¹及R²基團可附接至式(I)的磷原子上。

在一些實施例中，R¹及R²中之一者可為O^-或-OH，且R¹及R²中之另一者可選自視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O--O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。在一些實施例中，R¹及R²中之一者可為O^-或-OH，且R¹及R²中之另一者可為視情況經取代的-O-C_1-24烷基。在其它實施例中，R¹及R²兩者皆可獨立地選自視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。在一些實施例中，R¹及R²兩者皆可為視情況經取代的-O-C_1-24烷基。在其它實施例中，R¹及R²兩者皆可為視情況經取代的-O-C_2-24烯基。在一些實施例中，R¹及R²可獨立地為視情況經取代的選自下列的基團：-O-肉豆蔻烯基(myristoleyl)、-O-肉豆蔻基、-O-棕櫚烯基(palmitoleyl)、-O-棕櫚基、-O-6-十六碳烯基(sapienyl)、-O-油烯基(oleyl)、-O-反油基(elaidyl)、-O-11-十八烯基(vaccenyl)、-O-亞油烯基(linoleyl)、-O-α-次亞油烯基(linolenyl)、-O-花生四烯基(arachidonyl)、-O-二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、-O-二十二烯基(erucyl)、-O-二十二碳六烯基(docosahexaenyl)、-O-辛醯基、-O-癸醯基、-O-月桂基、-O-硬脂基(stearyl)、-O-花生基(arachidyl)、-O-二十二烷基(behenyl)、-O-二十四烷基(lignoceryl)及-O-二十六烷基(cerotyl)。

在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為視情況經取代的*-O-(CR⁴R⁵)_p-O-C_1-24烷基。在其它實施例中，R¹及R²可都為視情況經取代的*-O-(CR⁴R⁵)_p-O-C_1-24烷基。在一些實施例中，各R⁴ 及各R⁵可為氫。在其它實施例中，R⁴及R⁵中之至少一者可為視情況經取代的C_1-24烷基。在其它實施例中，R⁴及R⁵中之至少一者可為烷氧基(例如苯甲醯氧基)。在一些實施例中，p可為1。在其它實施例中，p可為2。在又其它實施例中，p可為3。

在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為視情況經取代的*-O-(CR⁶R⁷)_q-O-C_1-24烯基。在其它實施例中，R¹及R²可都為視情況經取代的*-O-(CR⁶R⁷)_q-O-C_1-24烯基。在一些實施例中，各R⁶及各R⁷可為氫。在其它實施例中，R⁶及R⁷中之至少一者可為視情況經取代的C_1-24烷基。在一些實施例中，q可為1。在其它實施例中，q可為2。在又其它實施例中，q可為3。當R¹及R²中之至少一者係*-O-(CR⁴R⁵)_p-O-C_1-24烷基或視情況經取代的*-O-(CR⁶R⁷)_q-O-C_1-24烯基時，該C_1-24烷基可選自辛醯基、癸醯基、月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂基(stearyl)、花生基(arachidyl)、二十二烷基(behenyl)、二十四烷基(lignoceryl)及二十六烷基(cerotyl)，且該C_2-24烯基可選自肉豆蔻烯基(myristoleyl)、棕櫚烯基(palmitoleyl)、6-十六碳烯基(sapienyl)、油烯基(oleyl)、反油基(elaidyl)、11-十八烯基(vaccenyl)、亞油烯基(linoleyl)、α-次亞油烯基(linolenyl)、花生四烯基(arachidonyl)、二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、二十二烯基(erucyl)及二十二碳六烯基(docosahexaenyl)。

在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可選自

、

、及

；且R¹ 及R²中之另一者可選自O^-、-OH、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。

在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為

或

。在一些實施例中，R¹及R²兩者皆可為

。當R¹及R²中之一者或兩者為

時，R⁸及R⁹可獨立地選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基及視情況經取代的芳基；且R¹⁰可選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-單環雜環基。在一些實施例中，R⁸及R⁹可為氫。在其它實施例中，R⁸及R⁹中之至少一者可為視情況經取代的C_1-24烷基或視情況經取代的芳基。在一些實施例中，R¹⁰可為視情況經取代的C_1-24烷基。在一些實施例中，R¹⁰可為未經取代的C_1-4烷基。在其它實施例中，R¹⁰可為視情況經取代的芳基。在又其它實施例中，R¹⁰可為視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基或視情況經取代的-O-單環雜環基。在一些實施例中，R¹⁰可為未經取代的-O-C_1-4烷基。

在一些實施例中，R¹及R²兩者皆可為

。當R¹及R²中之一者或兩者為

時，R¹¹及R¹²可獨立地選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基及視情況經取代的芳基；R¹³可獨立地選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-單環雜環基；及Z¹可獨立地為O(氧)或S(硫)。在一些實施例中，R¹¹及R¹²可為氫。在其它實施例中，R¹¹及R¹²中之至少一者可為視情況經取代的C_1-24烷基或視情況經取代的芳基。在一些實施例中，R¹³可為視情況經取代的C_1-24烷基。在一些實施例中，R¹³可為未經取代的C_1-4烷基。在其它實施例中，R¹³可為視情況經取代的芳基。在又其它實施例中， R¹³可為視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基或視情況經取代的-O-單環雜環基。在一些實施例中，R¹³可為未經取代的-O-C_1-4烷基。在一些實施例中，Z¹可為O(氧)。在其它實施例中，Z¹可為S(硫)。在一些實施例中，R¹及R²中之一者或兩者可為視情況經取代的異丙氧基羰氧基甲氧基(POC)。在一些實施例中，R¹及R²各可為視情況經取代的異丙氧基羰氧基甲氧基(POC)基團，並形成視情況經取代的雙(異丙氧基羰氧基甲基)(雙(POC))前藥。在其它實施例中，R¹及R²中之一者或兩者可為視情況經取代的三甲基乙醯氧基甲氧基(POM)。在一些實施例中，R¹及R²各可為視情況經取代的三甲基乙醯氧基甲氧基(POM)基團，並形成視情況經取代的雙(三甲基乙醯氧基甲基)(雙(POM))前藥。

在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為

。在一些實施例中，R¹及R²兩者皆可為

。當R¹及R²中之一者或兩者為

時，R¹⁵及R¹⁶可獨立地為-C≡N或視情況經取代的選自C_2-8有機基羰基、C_2-8烷氧羰基及C_2-8有機基胺羰基的取代基；R¹⁷可選自氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的C_2-24烯基、視情況經取代的C_2-24炔基、視情況經取代的C_3-6環烷基及視情況經取代的C_3-6環烯基；及r可為1或2。在一些實施例中，R¹⁵可為-C≡N且R¹⁶可為視情況經取代的C_2-8烷氧羰基，諸如-C(=O)OCH₃。在其它實施例中，R¹⁵可為-C≡N且R¹⁶可為視情況經取代的C_2-8有機基胺羰基，例如-C(=O)NHCH₂CH₃及-C(=O)NHCH₂CH₂苯基。在一些實施例中，R¹⁵及R¹⁶兩者皆可為視情況經取代的C_2-8有機基羰基，諸如-C(=O)CH₃。在一些實施例中，R¹⁵及R¹⁶兩者皆可為視情況經取代的C_1-8烷氧羰基，例如-C(=O)OCH₂CH₃及-C(=O)OCH₃。在一些實施例(包括本段落所述的那些實施例)中，R¹⁷可為視情況經取代的C_1-4烷基。在一些實施例中，R¹⁷可為甲基或三級丁基。在一些實施例中，r可為1。在其它實施例中，r可為2。

在一些實施例中，R¹及R²可都為視情況經取代的-O-芳基。在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為視情況經取代的-O-芳基。例如，R¹及R²可為視情況經取代的-O-苯基或視情況經取代的-O-萘基。當被取代時，該經取代的-O-芳基可被1、2、3或多於3個取代基取代。當存在多於兩個取代基時，該等取代基可為相同的或不同的。在一些實施例中，當R¹及R²中之至少一者為經取代的-O-苯基時，該經取代的-O-苯基可為對位、鄰位或間位取代的。

在一些實施例中，R¹及R²可都為視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。例如，R¹及R²兩者皆可為視情況經取代的-O-苄基。當被取代時，該經取代的-O-苄基可被1、2、3或多於3個取代基取代。當存在多於兩個取代基時，該等取代基可為相同的或不同的。在一些實施例中，該芳基(C_1-6烷基)的-O-芳基可為對位、鄰位或間位取代的苯基。

在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為

。在一些實施例中，R¹及R²可都為

。在一些實施例中，R¹及R²中之至少一者可為

。在一些實施例中，R¹⁴可為氫。在其它實施例中， R¹⁴可為視情況經取代的C_1-24烷基。在又其它實施例中，R¹⁴可為視情況經取代的芳基(例如視情況經取代的苯基)。在一些實施例中，R¹⁴可為C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基(支鏈及直鏈)、及己基(支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R¹及R²可都為視情況經取代的S-醯硫基乙氧基(SATE)基團並形成視情況經取代的SATE酯前藥。

在一些實施例中，R¹及R²可合在一起形成視情況經取代的

。例如，當R¹及R²可合在一起時，所生成的部分可為視情況經取代的

。當被取代時，該環可被取代1、2、3次或更多次。當被多個取代基取代時，該等取代基可為相同的或不同的。在一些實施例中，該環

可被視情況經取代的芳基及/或視情況經取代的雜芳基取代。合適的雜芳基的實例係吡啶基。在一些實施例中， R¹及R²可合在一起形成視情況經取代的

，諸如

，其中R²⁷可為視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基或視情況經取代的雜環基。在一些實施例中，R¹及R²可形成視情況經取代的環狀1-芳-1,3-丙酯(HepDirect)前藥部分。

在一些實施例中，R¹及R²可合在一起形成視情況經取代的

，其中該磷及該部分形成六員至十員環系。視情況經取代的

的實例包括

、

、

及

。在一些實施例中，R¹及R²可形成視情況經取代的環水楊醇(cyclosaligenyl)(cycloSal)前藥。

在其它實施例中，R¹可為視情況經取代的-O-芳基；且R²可為視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物。在又其它實施例中，R¹可為視情況經取代的-O-雜芳基；且R²可為視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物。

在一些實施例中，當R¹可為視情況經取代的-O-芳基時，R¹可為視情況經取代的-O-苯基。當該苯基被取代時，該環可被取代1、2、3次或多於3次。當被取代時，該苯基可在一個或兩個鄰位、一個或兩個間位及/或對位被取代。在一些實施例中，R¹可為未經取代的-O-芳基。在一些實施例中，R¹可為視情況經取代的-O-萘基。在一些實施例中，R¹可為未經取代的-O-苯基。在一些實施例中，R¹可為未經取代的-O-萘基。

在一些實施例中，R²可為視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物。各種胺基酸係合適的，包括那些在本文中所述者。合適的胺基酸的實例包括α-胺基酸，諸如丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、及纈胺酸。在其它實施例中，R²可為視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物，例如視情況經取代的N-連結的α-胺基酸酯衍生物。合適的胺基酸酯衍生物的實例包括但不限於任何下列胺基酸的酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、及纈胺酸。合適的酯部分的實例係在本文中描述並包括C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯酯或苄酯(其中每一個可為經取代的或未經取代的)。N-連結的胺基酸酯衍生物的其它實例包括但不限於任何下列胺基酸的酯衍生物：α-乙基甘胺酸、α-丙基甘胺酸及β-丙胺酸。在一些實施例中，該N-連結的胺基酸酯衍生物可選自N-丙胺酸異丙酯、N-丙胺酸環己酯、N-丙胺酸新戊酯、N-纈胺酸異丙酯及N-白胺酸異丙酯。

在一些實施例中，R²可為

，其中R²²可選自氫、視情況經取代的C_1-6烷基、視情況經取代的C_3-6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C_1-6烷基)及視情況經取代的鹵烷基；R²³可選自氫、視情況經取代的C_1-6烷基、視情況經取代的C_1-6鹵烷基、視情況經取代的C_3-6環烷基、視情況經取代的C₆芳基、視情況經取代的C₁₀芳基及視情況經取代的芳基(C_1-6烷基)；及R²⁴可為氫或視情況經取代的C_1-4烷基；或R²³及R²⁴可合在一起形成視情況經取代的C_3-6環烷基。

在一些實施例中，R²³可被各種取代基取代。取代基的合適實例包括但不限於N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代的芳基、羥基、視情況經取代的雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R²³可為氫。在一些實施例中，R²³可為視情況經取代的C_1-6烷基。在一些實施例中，R²⁴可為氫。在一些實施例中，R²⁴可為視情況經取代的C_1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在一些實施例中，R²⁴可為甲基。在一些實施例中，R²²可為視情況經取代的C_1-6烷基。視情況經取代的C_1-6烷基的實例包括視情況經取代的下列的變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基(支鏈及直鏈)及己基(支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R²²可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R²²可為乙基或新戊基。在一些實施例中，R²²可為視情況經取代的C_3-6環烷基。視情況經取代的C_3-6環烷基的實例包括視情況經取代的下列的變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。根據為R²³及R²⁴所選擇的基團，R²³及R²⁴所附接的碳可為掌性中心。在一些實施例中，R²³及R²⁴所附接的碳可為(R)-掌性中心。在其它實施例中，R²³及R²⁴所附接的碳可為(S)-掌性中心。

合適的

基團的實例包括下列：

在一些實施例中，R¹及R²可形成亞磷醯胺(phosphoroamidate)前藥，諸如視情況經取代的芳基亞磷醯胺前藥。例如，R¹可為-O-視情況經取代的芳基(例如視情況經取代的苯基或視情況經取代的萘基)，且R²可為視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物。

在一些實施例中，R¹及R²可獨立地為視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物。各種胺基酸係合適的，包括那些在本文中所述者。合適的胺基酸的實例包括α-胺基酸，諸如丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、及纈胺酸。在其它實施例中，R¹及R²兩者皆可獨立地為視情況經取代的N-連結的胺基酸酯衍生物。合適的胺基酸酯衍生物的實例係例如視情況經取代的N-連結的α-胺基酸酯衍生物。合適的胺基酸酯衍生物的實例包括但不限於任何下列胺基酸的酯衍生物：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、及纈胺酸。合適的酯部分的實例係在本文中描述並包括C_1-6烷基、C_3-6環烷基、苯酯或苄酯(其中每一個可為經取代的或未經取代的)。N-連結的胺基酸酯衍生物的其它實例包括但不限於任何下列胺基酸的酯衍生物：α-乙基甘胺酸、α-丙基甘胺酸及β-丙胺酸。在一些實施例中，該N-連結的胺基酸酯衍生物可選自N-丙胺酸異丙酯、N-丙胺酸環己酯、N-丙胺酸新戊酯、N-纈胺酸異丙酯及N-白胺酸異丙酯。在一些實施例中，R¹及R²可形成視情況經取代的膦酸二醯胺(phosphonic diamide)前藥。

在一些實施例中，R¹及R²兩者皆可獨立地為

，其中R²⁸可選自氫、視情況經取代的C_1-6烷基、視情況經取代的C_3-6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C_1-6烷基)及視情況經取代的鹵烷基；R²⁹可選自氫、視情況經取代的C_1-6烷基、視情況經取代的C_1-6鹵烷基、視情況經取代的C_3-6環烷基、視情況經取代的C₆芳基、視情況經取代的C₁₀芳基及視情況經取代的芳基(C_1-6烷基)；及R³⁰可為氫或視情況經取代的C_1-4烷基；或R²⁹及R³⁰可合在一起形成視情況經取代的C_3-6環烷基。

在一些實施例中，R²⁹可被各種取代基取代。取代基的合適實例包括但不限於N-醯胺基、巰基、烷硫基、視情況經取代的芳基、羥基、視情況經取代的雜芳基、O-羧基及胺基。在一些實施例中，R²⁹可為氫。在一些實施例中，R²⁹可為視情況經取代的C_1-6烷基。在一些實施例中，R³⁰可為氫。在一些實施例中，R³⁰可為視情況經取代的C_1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在一些實施例中，R³⁰可為甲基。在一些實施例中，R²⁸可為視情況經取代的C_1-6烷基。視情況經取代的C_1-6烷基的實例包括視情況經取代的下列的變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基(支鏈及直鏈)及己基(支鏈及直鏈)。在一些實施例中，R²⁸可為甲基或異丙基。在一些實施例中，R²⁸可為乙基或新戊基。在一些實施例中，R²⁸可為視情況經取代的C_3-6環烷基。視情況經取代的C_3-6環烷基的實例包括視情況經取代的下列的變體：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。根據為R²⁹及R³⁰所選擇的基團，R²⁹及R³⁰所附接的碳可為掌性中心。在一些實施例中，R²⁹及R³⁰所附接的碳可為(R)-掌性中心。在其它實施例中，R²⁹及R³⁰所附接的碳可為(S)-掌性中心。

合適的

基團的實例包括下列：

在一些實施例中，R¹及R²可為相同的。在一些實施例中，R¹及R²可為不同的。

在一些實施例中，R¹及R²可獨立地為O^-或-OH。在其它實施例中，R¹可為

；其中s可為0；R¹⁹及 R²⁰可獨立地為不存在的或氫；及R²可為O^-或-OH。所屬技術領域中具有通常知識者會理解當R¹⁹、R²⁰及R²¹不存在時，相關聯的氧可具有負電荷。例如，當R²⁰不存在時，則相關聯的氧可具有負電荷，使得R¹可為

。當R¹為

時； R¹⁹及R²⁰獨立地為不存在的或氫，s為0且R²為O^-或-OH、式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽(可為單膦酸鹽)。在更其他實施例中， R¹可為

；其中s可為1；R¹⁹、R²⁰及R²¹可獨立地為不存在的或氫；及R²可為O^-或-OH。當R¹為

時；R¹⁹、R²⁰及R²¹獨立地為不存在的或氫，s 為1且R²為O^-或-OH、式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽(可為二膦酸鹽)。

在一些實施例中，R^3a及R^3b可獨立地選自氫、鹵素(例如氟基、氯基、溴基、碘基)、未經取代的C_1-4烷基、未經取代的C_3-6環烷基、氰基、鹵素(C_1-4烷基)、羥基(C_1-4烷基)、烷氧基(C_1-4烷基)、醯基(C_1-4烷基)及氰基(C_1-4烷基)。在一些實施例中，R^3a及R^3b可各自為氫。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之至少一者為氫。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之至少一者為鹵素。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之至少一者為氟基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可各自為未經取代的C_1-4烷基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可各自為未經取代的甲基。在其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為未經取代的C_1-4烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及三級丁基)。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為甲基。在又其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為鹵素(C_1-4烷基)。例如，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為CH₂F；R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為CHF₂；R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為CF₃。在更又其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為羥基(C_1-4烷基)(包括-CH₂OH)。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為烷氧基(C_1-4烷基)(例如-CH₂OCH₃)。在其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及 R^3b中之另一者可為醯基(C_1-4烷基)。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為-CH₂C(=O)(未經取代的C_1-4烷基)，諸如-CH₂C(=O)CH₃。在又其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為未經取代的C_3-6環烷基。在更又其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為氰基。在一些實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為氰基(C_1-4烷基)。在其它實施例中，R^3a及R^3b中之一者可為氫且R^3a及R^3b中之另一者可為氟基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可與其等所連接的碳一起形成視情況經取代的C_3-6環烷基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可與其等所連接的碳一起形成視情況經取代的C_3-4環烷基。在一些實施例中，R^3a及R^3b可與其等所連接的碳一起形成視情況經取代的環丙基、視情況經取代的環丁基、視情況經取代的環戊基、或視情況經取代的環己基。

在一些實施例中，m可為0。在其它實施例中，m可為1。在一些實施例中，n可為1。在其它實施例中，n可為2。在一些實施例中，m可為0且n可為1。在其它實施例中，m可為0且n可為2。在一些實施例中，m可為1且n可為1。在其它實施例中，m可為1且n可為2。

本文所述之化合物的核鹼基(nucleobase)可以變化。在一些實施例中，B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜芳基，其在該等環中含有9個原子並含有3個氮。在其它實施例中，B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜芳基，其在該等環中含有9個原子並含有4個氮。在又其它實施例中，B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜芳基，其在該等環中含有9個原子並含有5個氮。在一些實施例中，B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜環基，其在該等環中含有9個原子並含有3個氮。在一些實施例中，B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜環基，其在該等環中含有9個原子並含有4個氮。在一些實施例中，B¹可為視情況經取代的C-連結的雙環雜環基，其在該等環中含有9個原子並含有5個氮。

在一些實施例中，B¹可具有結構

，其中X¹、 X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及X⁷係獨立地選自N及CR²⁵，且各R²⁵可獨立地選自氫、鹵素、-NH₂、-OH、視情況經取代的C_1-6烷基及視情況經取代的(C_1-6)烷氧基。在其它實施例中，B¹可具有結構

，其中X⁸、X⁹、X¹⁰、X¹¹、X¹²、X¹³及X¹⁴係獨立地選自N及CR²⁵，且各R²⁵可獨立地選自氫、鹵素、-NH₂、-OH、視情況經取代的C_1-6烷基及視情況經取代的(C_1-6)烷氧基。

在一些實施例中，B¹可具有結構

，其中 X¹⁵及X¹⁶可獨立地選自N及CR²⁵，且各R²⁵可獨立地選自氫、鹵素、-NH₂、-OH、視情況經取代的C_1-6烷基及視情況經取代的(C_1-6)烷氧基。

合適的B¹部分的實例包括下列：視情況經取代的

、視情況經取代的

、視情況經取代的

、視情況經取代的

、視情況經取代的

、視情況經取代的

及視情況經取代的

。在本段落的一些實施例中，B¹可被-NH₂取代。在本段落的一些實施例中，B¹可被鹵基(例如F)取代。例如，B¹可為視情況經取代的

、視情況經取代的

、視情況經取代的

或視情況經取代的

。

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的實例包括：

及

、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。在本段落的一些實施例中，R¹及R²各可為視情況經取代的異丙氧基羰氧基甲氧基(POC)基團，並形成視情況經取代的雙(異丙氧基羰氧基甲基)(雙(POC))前藥。在本段落的一些實施例中，R¹及R²各可為視情況經取代的三甲基乙醯氧基甲氧基(POM)基團，並形成視情況經取代的雙(三甲基乙醯氧基甲基)(雙(POM))前藥。在本段落的一些實施例中，R¹及R²可形成亞磷醯胺(phosphoroamidate)前藥，諸如視情況經取代的芳基亞磷醯胺前藥。在本段落的一些實施例中，R¹及R²可都為視情況經取代的S-醯硫基乙氧基(SATE)基團並形成視情況經取代的SATE酯前藥。在本段落的一些實施例中，R¹及R²可形成視情況經取代的環狀1-芳-1,3-丙酯(HepDirect)前藥部分。在本段落的一些實施例中，R¹及R²可形成視情況經取代的環水楊醇(cyclosaligenyl)(cycloSal)前藥。在本段落的一些實施例中，R¹及R²可形成視情況經取代的膦酸二醯胺(phosphonic diamide)前藥。在本段落的一些實施例中，R¹可為

，R²可為O^-或OH，且R¹⁹、R²⁰及R²¹可為氫。

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的其它實例包括：

及

、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的進一步實例包括：

、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的實例包括：

、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，該式(I)化合物可為PMEA(9-(2-膦醯基(phosphonyl)甲氧基乙基)腺嘌呤)，其中該腺嘌呤被如本文所述之B¹部分取代。在其它實施例中，該式(I)化合物可為HPMPA((S)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤)，其中該腺嘌呤被如本文所述之B¹部分取代。在又其它實施例中，該式(I)化合物可為FPMPA((S)-9-(3-氟-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤)，其中該腺嘌呤被如本文所述之B¹部分取代。在更又其它實施例中，該式(I)化合物可為PMPA((R)-9-(2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤)，其中該腺嘌呤被如本文所述之B¹部分取代。

藉由中和式(I)(或其醫藥上可接受的鹽)的膦酸鹽部分上的電荷，由於該化合物的親油性增加，因此可促進細胞膜的滲透。一旦被吸收並進入到細胞內，與磷附接的基團可容易地被酯酶、蛋白酶及/或其它酶去除。在一些實施例中，可藉由簡單的水解除去與磷附接的基團。在細胞內，由此釋放的膦酸鹽可接著被細胞酶代謝為單膦酸鹽或活性二膦酸鹽(例如二磷酸膦醯酯(phosphono diphosphate))。此外，在一些實施例中，改變本文所述之化合物(諸如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)上的取代基可透過減少非所欲之作用來幫助維持該化合物的功效。

在一些實施例中，改變本文所述之化合物(諸如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)上的取代基可能導致磷為掌性中心。在一些實施例中，該磷可為(R)組態。在一些實施例中，該磷可為(S)組態。這兩種組態的實例有：

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可富含相對於磷的(R)或(S)組態。例如，相對於磷的(R)或(S)組態中之一者存在的量與相對於該磷原子的(R)或(S)組態中之另一者的量相比可>50%、

75%、

90%、

95%或

99%。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可作用為病毒的連鎖終止子並抑制該病毒的複製，其中該病毒可為HBV、HDV及/或HIV。例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可併入該病毒(例如HBV、HDV及/或HIV)的DNA鏈中，接著就觀察不到有進一步的伸長發生。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可具有增加的代謝及/或血漿穩定性。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可更耐水解及/或更耐酵素轉化。例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可具有增加的代謝穩定性、增加的血漿穩定性、可更耐水解。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可具有改善的性質。例示性性質的非限制性列舉包括但不限於增加的生物半衰期、增加的生體可用率、增加的效力、持續的體內反應、增加的給藥間隔、降低的給藥量、降低的細胞毒性、所需用來治療疾病狀況的量的減少、減少病毒負荷量(viral load)、減少血漿病毒負荷量、增加CD4+ T淋巴細胞計數、減少到血清轉化現象(seroconversion)(即該病毒在病患血清中變得檢測不到)需要的時間、增加的持續病毒反應、臨床結果的發病率或死亡率降低、減少或預防伺機性感染、對象依從性增加、及與其他藥物的相容性。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可具有大於24小時的生物半衰期。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與目前的護理標準 (standard of care)相比可具有更強的抗病毒活性(例如在HIV、HBV及/或HDV複製子測定中有較低的EC₅₀)。

合成

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及那些在本文中所述者可以各種方式製備。式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的一般合成路線，及用於合成式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的起始原料的一些實例係顯示於方案1中並在本文中描述。本文所示及描述的路線僅是說明性的，並不意圖、也不意欲被解釋為以任何無論是什麼的方式限制申請專利範圍的範圍。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠基於本文的公開內容來識別所揭示的合成的修改並設計替代路線；所有這些修改及替代路線都在申請專利範圍的範圍內。

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知的各種方法來製備。方法的實例顯示在方案1中。

化合物(A)可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知的方法來形成。同樣地，化合物(B)可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知的方法來形成或商購獲得。如方案1所示，化合物(B)可為膦酸鹽，其中R^A可為合適的碳連結部分(諸如乙烯基或三氟甲磺酸乙酯)且各R^B可獨立地為未經取代的C_1-4烷基(諸如甲基或乙基)。

化合物(C)可透過醚形成反應來獲得。實例包括親核加成(nucleophilic addition)(諸如Michael型加成)或親核取代(諸如Williamson醚類合成)。化合物(C)的R^B基團可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知的方法及試劑去除。例如，化合物(C)可使用TMSBr或TMSOTf來脫烷。

醫藥組成物

本文所述的一些實施例係關於醫藥組成物，其可包括有效量的一或多個本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或彼等之組合。

在一些實施例中，該醫藥組成物可包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的單一非鏡像異構物(例如，與其它非鏡像異構物的總濃度相比，在該醫藥組成物中存在濃度大於99%的單一非鏡像異構物)。在其它實施例中，該醫藥組成物可包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的非鏡像異構物的混合物。例如，與其它非鏡像異構物的總濃度相比，該醫藥組成物可包括濃度>50%、

60%、

70%、

80%、

90%、

95%、或

98%的一種非鏡像異構物。在一些實施例中，該醫藥組成物包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的兩種非鏡像異構物的1：1混合物。

用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指本文揭示的一或多種化合物與其它化學組分(諸如稀釋劑或載劑)的混合物。該醫藥組成物有助於將該化合物投予至生物體。醫藥組成物也可藉由使化合物與無機酸或有機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應來獲得。醫藥組成物通常將根據具體的預期給藥途徑進行調整。醫藥組成物適合於人類及/或獸醫應用。

用語「生理上可接受的(physiologically acceptable)」定義不會消除該化合物之生物活性及性質的載劑、稀釋劑或賦形劑。

本文中所用之「載劑(carrier)」係指有助於細胞或組織吸收進化合物的化合物。例如(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)係常用的載劑，其促進許多有機化合物被吸收到對象的細胞或組織中。

本文中所用之「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理活性但可能是醫藥上必需或理想的成分。例如，可使用稀釋劑來增加對於製造及/或給藥來說質量太小的有效藥物的體積。其亦可為用於溶解要藉由注射、攝食或吸入投予的藥物的液體。本領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，例如(但不限於)模擬人類血液組成的磷酸鹽緩衝液。

本文中所用之「賦形劑」係指添加到醫藥組成物中以提供(但不限於)該組成物體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、分解能力等等的惰性物質。「稀釋劑」係一種賦形劑。

本文所述之醫藥組成物本身即可投予至人類患者，或者可與其它活性成分(如在聯合治療時)或載劑、稀釋劑、賦形劑或彼等之組合混合成醫藥組成物來投予。適當的配方取決於所選擇的給藥途徑。本文所述之化合物的配製及給藥技術係所屬技術領域中具有通常知識者習知的。

本文揭示的醫藥組成物可以其本身習知的方式製造，例如藉由常規的混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、包封、包埋或壓錠方法。另外，其中所含之活性成分的量能有效達到其預期目的。本文揭示的醫藥組合中使用的許多化合物可以具有醫藥上相容的相對離子的鹽的形式提供。

在本領域中存在多種投予化合物的技術，包括但不限於口服、直腸、局部、氣霧劑、注射及腸胃外遞送、包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內注射、直接腦室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。

亦可以局部而非全身的方式投予化合物，例如透過直接將化合物注射入感染區域，其通常為長效注射(depot)或持續釋放配方。此外，可在靶向藥物遞送系統中投予化合物，例如在塗覆有組織特異性抗體的脂質體中。該等脂質體可靶向器官並被器官選擇性地攝取。

如果需要的話，該等組成物可存在於可含有一或多種單位劑型(含有活性成分)的包裝或分配器裝置中。該包裝可例如包含金屬或塑料箔，例如泡鼓包裝。該包裝或分配器裝置伴隨有給藥說明書。該包裝或分配器裝置亦可伴隨有與該容器關聯之通知來管制藥品的製造、使用或銷售，形式係由政府機構所規範，該通知反映了該機構批准用於人類或獸醫給藥的藥物形式。舉例來說，此通知可為由美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用於處方藥的標籤，或批准的產品插頁。在相容的醫藥載劑中配製的包括本文所述之化合物的組成物亦可被製備、置於適當容器中、並被標示為用來治療所指示之病症。

使用方法

本文揭示的一些實施例係關於一種治療及/或改善疾病或病症的方法，其可包括向對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)或一種醫藥組成物(其包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽)。本文揭示的其它實施例係關於一種治療及/或改善疾病或病症的方法，其可包括向被鑑定為患有該疾病或病症的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)或一種醫藥組成物(其包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽)。

本文所述之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV活性的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。本文所述之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV活性的方法，其可包括向感染HBV及/或HDV的對象投予與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。應理解到，抑制HBV的複製亦可抑制HDV(其係HBV的亞病毒衛星)的複製。

本文揭示的一些實施例係關於抑制HBV及/或HDV病毒複製的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其它實施例係關於使用一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於抑制HBV及/或HDV病毒複製的藥物，其可包括使感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述之又其它實施例係關於本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽，其可被用來抑制HBV及/或HDV病毒複製，藉由使感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，抑制HBV的複製亦可抑制HDV的複製。

本文揭示的一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染的方法，其可包括向需要該治療的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或包括一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物。本文所述之其它實施例係關於使用一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於治療HBV及/或HDV感染的藥物，其可包括向需要該治療的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物。本文所述之又其它實施例係關於一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽，其可被用來治療HBV及/或HDV感染，藉由向需要該治療的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，應理解到治療HBV感染亦可治療HDV感染。

本文揭示的一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其它實施例係關於使用一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於治療HBV及/或HDV感染的藥物，其可包括使感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述之又其它實施例係關於一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽，其可被用來治療HBV及/或HDV感染，藉由使感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，應理解到治療HBV感染亦可治療HDV感染。

用於判定治療HBV及/或HDV感染的方法的有效性的各種指標亦為所屬技術領域中具有通常知識者所習知。合適的指標的實例包括但不限於由HBV DNA(或負荷量)、HBV表面抗原(HBsAg)及HBV e抗原(HBeAg)的減少所指示的病毒負荷量的減少、血漿病毒負荷量的減少、病毒複製減少、到血清轉化現象(seroconversion)(即病患血清中檢測不到病毒)需要的時間減少、對治療有持續病毒反應的比率增加、肝功能的改善及/或臨床結果的發病率或死亡率的降低。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係有效地將HBV及/或HDV病毒負荷量降低至檢測不到的水平的量，例如降低至每毫升血清約10至約50、或約15至約25國際單位，或每毫升血清少於約20國際單位。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係與在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前的HBV及/或HDV病毒負荷量相比能有效降低HBV及/或HDV病毒負荷量的量。例如，其中該HBV及/或HDV病毒負荷量係在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前測量，並且在完成使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的治療方案或完成至少一部分該治療方案後(例如完成後1個月)再次測量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量可為有效地將HBV及/或HDV病毒負荷量降低至每毫升血清低於約20國際單位的量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係能有效達到使對象血清中的HBV及/或HDV病毒負荷量降低至檢測不到的水平及/或與在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前的病毒負荷量相比有範圍為約1.5至約2.5的對數下降值(log reduction)、約3至約4的對數下降值、或大於約5的對數下降值。例如，該HBV及/或HDV病毒負荷量可在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前測量，並且在完成至少一部分使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的治療方案後(例如開始或完成後1個月)再次測量。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，將HBV負荷量降低至檢測不到的水平亦可使HDV病毒負荷量降低至檢測不到的水平。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致對象中HBV及/或HDV的複製相對於治療前水平減少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如在完成該治療方案或完成至少一部分該治療方案後(例如開始或完成後1個月)所判定者。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致HBV及/或HDV的複製相對於治療前水平減少，減少的範圍為1倍以上、約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍、或約50至約100倍。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致HBV及/或HDV複製減少，與根據護理標準施用的HBV及/或HDV標準護理實現的HBV及/或HDV複製減少相比，減少的範圍為0.5對數以上、1至1.5對數、1.5對數至2對數、2對數至2.5對數、2.5至3對數、3對數至3.5對數或3.5至4對數的HBV及/或HDV複製的更多減少，或者與在6個月的標準護理治療後實現的減少相比，可在更短的時段內(例如一個月、兩個月、或三個月)實現與標準護理治療相同的減少。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，減少HBV複製亦可減少HDV複製。

在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽係能有效實現持續病毒學反應(sustained virologic response)的量，例如在停止治療後有至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月、或至少約六個月的期間在該對象的血清中發現檢測不到或實質上檢測不到HBV及/或HDV DNA負荷量(例如每毫升血清小於約25、或小於約15國際單位)。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，實現對HBV的持續病毒反應亦可產生對HDV的持續病毒反應。

在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可將HBV及/或HDV病毒負荷量與經標準護理的對象、未經治療的對象、或經安慰劑治療的對象中的病毒負荷量相比降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%、或更多。檢測HBV及/或HDV病毒負荷量的方法係所屬技術領域中具有通常知識者習知的，並且包括基於免疫學的方法，例如檢測HBV及/或HDV抗體以及其它指示HBV及/或HDV病毒負荷量的標誌物、及彼等之組合的酶聯免疫吸附測定(ELISA)、放射免疫測定等等。由於HDV係HBV的亞病毒衛星，減少HBV病毒負荷量亦可減少HDV病毒負荷量。

被臨床診斷患有HBV及/或HDV感染的對象包括「未經過治療的(naïve)」對象(例如以前未接受過HBV及/或HDV治療的對象)、先前治療HBV及/或HDV時失敗的個體(「治療失敗的(treatment failure)」對象)、具有急性HBV及/或HDV感染的對象、具有慢性HBV及/或HDV的個體、及先前已經治療過HBV及/或HDV(或無症狀)但目前存在增加的病毒負荷量及/或急性肝炎症狀的對象(「復發者(relapser)」)。治療失敗的對象包括「無反應者(non-responder)」(即HBV及/或HDV負荷量未因先前的HBV及/或HDV治療(例如藉由施用HBV及/或HDV的標準護理或其它療法)而顯著或充分降低的對象)。

在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有HBV及/或HDV的治療失敗的對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有HBV及/或HDV 的無反應者對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有HBV及/或HDV的復發對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有慢性HBV及/或HDV的對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有急性HBV及/或HDV的對象。在一些實施例中，該對象可為無症狀的。在一些實施例中，該對象可為免疫受損的(immunocompromised)。在一些實施例中，該對象係患有HIV、HBV及/或HDV中至少一者。

一段時間後，感染因子可對一或多種治療劑產生抗性。本文所用之用語「抗性」係指對治療劑顯示出延遲、減弱及/或無反應的病毒株。在一些情況下，該病毒有時會突變或產生對某些藥物具有抗性或部分抗性的變異。例如，用抗病毒劑治療後，感染抗藥性病毒的對象的病毒負荷量減少量與感染非抗藥性病毒株的對象所顯示出的病毒負荷量減少量相比，減少的程度可能較小。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給感染HBV及/或HDV株的對象，該HBV及/或HDV株對一或多種不同的抗HBV及/或抗HDV藥劑(例如在常規標準護理中使用的藥劑)具有抗性。在一些實施例中，當用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽治療對象時，抗藥性HBV及/或HDV株的發展與對其它HBV及/或HDV藥物(例如在常規標準護理中使用的藥劑)具有抗性的HBV及/或HDV株的發展相比被延遲。

在一些實施例中，可將有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給禁用其它抗HBV及/或抗HDV藥物的對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給對抗反轉錄病毒治療劑過敏的對象。

一些接受HBV及/或HDV治療的對象會經歷病毒負荷量回升。本文所用之用語「病毒負荷量回升(viral load rebound)」係指在治療結束之前病毒負荷量持續增加，高於治療期間可能達到的基線以下的任何降低或最低點。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給經歷病毒負荷量回升的對象，或者可在用於治療該對象時防止這種病毒負荷量回升。

治療HBV及/或HDV的護理標準已知與數種副作用(不良事件)有關。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可減少可在正接受HBV及/或HDV護理標準治療的HBV及/或HDV患者中觀察到的副作用的數量及/或嚴重程度。副作用的實例包括但不限於消化不良、神經病變、咳嗽、食慾不振、乳酸中毒、脂失養(lipodystrophy)、腹瀉、疲勞、失眠、皮疹、發燒、不適(malaise)、心跳過速、寒顫(chill)、頭痛、關節痛、肌痛、冷漠(apathy)、噁心、嘔吐、認知改變、無力(asthenia)、及嗜眠(drowsiness)。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給由於與一或多種其它抗HBV及/或抗HDV藥劑(例如護理標準中使用的藥劑)相關的一或多種副作用而中止HBV及/或HDV治療的對象。

表1提供了與HBV及/或HDV的護理標準相比，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽所獲得的改善百分比的一些實施例。實例包括下列：在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽導致無反應者的百分比比接受標準護理的無反應者的百分比低10%。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽導致副作用數量與接受標準護理的對象經歷的副作用數量相比減少約10%至約30%的範圍；及在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽導致副作用(例如在本文中所述的那些副作用之一)的嚴重程度與接受標準護理的對象所經歷的相同副作用的嚴重程度相比減少25%。量化副作用嚴重程度的方法係所屬技術領域中具有通常知識者習知的。

本文所述之一些實施例係關於一種抑制HIV活性的方法，其可包括使感染HIV的細胞與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。本文所述之一些實施例係關於一種抑制HIV活性的方法，其可包括向感染HIV的對象投予與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可抑制病毒的反轉錄酶，並從而抑制HIV RNA到DNA的轉錄。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可抑制HIV整合酶。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可抑制病毒套膜醣蛋白120(gp 120)。

本文揭示的一些實施例係關於抑制HIV病毒複製的方法，其可包括使感染HIV病毒的細胞與有效量的一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其它實施例係關於使用一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於抑制HIV病毒複製的藥物，其可包括使感染HIV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述之又其它實施例係關於本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽，其可被用來抑制HIV病毒複製，藉由使感染HIV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。

本文揭示的一些實施例係關於一種改善及/或治療HIV感染的方法，其可包括向被鑑定為患有HIV感染的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或包括一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物。本文所述之其它實施例係關於使用一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於改善及/或治療HIV感染的藥物，其可包括向被鑑定為患有HIV感染的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物。本文所述之又其它實施例係關於一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽，其可被用來改善及/或治療HIV感染，藉由向被鑑定為患有HIV感染的對象投予有效量的一或多種本文所述之化合物。

本文揭示的一些實施例係關於改善及/或治療HIV感染的方法，其可包括使感染HIV病毒的細胞與有效量的一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽、或包括一或多種本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其它實施例係關於使用一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽來製造用於改善及/或治療HIV感染的藥物，其可包括使感染HIV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文所述之又其它實施例係關於一或多種本文所述之化合物、或本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽，其可被用來改善及/或治療HIV感染，藉由使感染HIV病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。

在本文描述的一些實施例中，當感染係由HIV引起時、及/或病毒係HIV時，該對象患有伺機性感染(opportunistic infection(OI))。OI利用了該等對象弱化的免疫系統。在本文描述的一些實施例中，CD4+ T淋巴細胞計數小於約200個細胞/mL的對象發展OI的風險增加。在一些實施例中，當CD4+ T淋巴細胞計數小於約500個細胞/mL時，發生OI。在一些實施例中，當HIV病毒負荷量大於約 100,000個複製/mL時，發生OI。在一些實施例中，HIV病毒負荷量及/或CD4+ T淋巴細胞計數可藉由常規的護理標準方法來判定，例如透過用於檢測HIV抗體及/或HIV p24抗原的HIV免疫測定檢測測定法來判定。

本文描述的一些實施例係關於一種治療選自下列之OI的方法：念珠菌病、支氣管炎、肺炎、食道炎、子宮頸侵襲癌、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、隱球菌病、慢性腸道隱孢子蟲病、巨細胞病毒病、腦病、單純疱疹、組織胞漿菌病(histoplasmosis)、慢性腸道等孢球蟲病(isosporiasis)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、淋巴瘤、鳥分枝桿菌複合體(mycobacterium avium complex)、結核病、肺胞囊蟲肺炎、進行性多部腦白質病、沙門桿菌敗血症、腦弓蟲病、及在患有一或多種上述病況的對象中的消耗症候群，其可包括向該對象提供有效量的本文所述之化合物或醫藥組成物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)。在一些實施例中，該OI係由HIV感染所引起。本文描述的一些實施例係關於一種在具有HIV感染的對象中預防及/或治療一或多種OI的方法，其可包括向該對象提供有效量的本文所述之化合物或醫藥組成物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)。亦考慮的是一種在具有HIV感染的對象中減少或消除一或多種OI的方法，其係藉由向該對象提供有效量的本文所述之化合物或醫藥組成物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)。在一些實施例中，此方法可包括減緩或停止OI的進展。在其它實施例中，該OI的進程可被逆轉，並考慮到感染的停滯或改善。在一些實施例中，念珠菌病、支氣管炎、肺炎、食道炎、子宮頸侵襲癌、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、隱球菌病、慢性腸道隱孢子蟲病、巨細胞病毒病、腦病、單純疱疹、組織胞漿菌病(histoplasmosis)、慢性腸道等孢球蟲病(isosporiasis)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、淋巴瘤、鳥分枝桿菌複合體(mycobacterium avium complex)、結核病、肺胞囊蟲肺炎、進行性多部腦白質病、沙門桿菌敗血症、腦弓蟲病、及消耗症候群中之一或多者可藉由使感染HIV的細胞與有效量的本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)接觸來治療。

兩種HIV類型已被表徵，即HIV-1及HIV-2。HIV-1毒性較強且更具傳染性，並在全球盛行，而HIV-2毒性較小且地理位置受限。在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可有效治療HIV-1。在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可有效治療HIV-2。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)可有效治療HIV的兩個基因型(HIV-1及HIV-2)。

用於判定治療HIV感染的方法的有效性的各種指標係所屬技術領域中具有通常知識者習知的。合適指標的實例包括但不限於病毒負荷量減少、血漿病毒負荷量減少、CD4+ T淋巴細胞計數增加、病毒複製減少、到血清轉化現象(seroconversion)(病患血清中檢測不到病毒)需要的時間減少、對治療有持續病毒反應的比率增加、臨床結果的發病率或死亡率降低及/或伺機性感染的比率下降。同樣地，使用有效量的本文所述之化合物或醫藥組成物(例如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)的成功治療可降低HIV感染的對象中伺機性感染的發生率。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係有效地將HIV病毒力價(viral titer)降低至檢測不到的水平的量，例如降低至每毫升血清約10至約50、或約15至約25國際單位，或每毫升血清少於約20國際單位。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係與在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前的HIV病毒負荷量相比能有效降低HIV病毒負荷量的量。例如，其中該HIV病毒負荷量係在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前測量，並且在完成使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的治療方案後(例如完成後1個月)再次測量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量可為有效地將HIV病毒負荷量降低至每毫升血清低於約20國際單位的量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係能有效達到使對象血清中的HIV病毒力價與在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前的病毒負荷量相比降低約1.5至約2.5的對數下降值(log reduction)、約3至約4的對數下降值、或大於約5的對數下降值範圍。例如，該HIV病毒負荷量可在提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之前測量，並且在完成使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的治療方案後(例如完成後1個月)再次測量。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係能有效使CD4 + T淋巴細胞計數從小於約200個細胞/mL增加至大於約1200個細胞/mL的量。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的有效量係能有效使CD4 + T淋巴細胞計數從小於約200個細胞/mL增加至大於約500個細胞/mL的量。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致對象中人類免疫不全病毒的複製相對於治療前水平減少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如在完成該治療方案後(例如完成後1個月)所判定者。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致人類免疫不全病毒的複製相對於治療前水平減少，減少的範圍為約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍、或約50至約100倍。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可導致人類免疫不全病毒的複製減少，與藉由標準護理治療(例如包括利托那韋(ritonavir)與依曲韋林(etravirine)組合的療法)實現的人類免疫不全病毒複製減少相比，減少的範圍為1至1.5對數、1.5對數至2對數、2對數至2.5對數、2.5至3對數、3對數至3.5對數或3.5至4對數的人類免疫不全病毒複製的更多減少，或者與在6個月的標準護理治療後實現的減少相比，可在更短的時段內(例如一個月、兩個月、或三個月)實現與標準護理治療相同的減少。

在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽係能有效實現持續病毒反應的量，例如在停止治療後有至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月、或至少約六個月的期間在該對象的血清中發現檢測不到或實質上檢測不到HIV RNA(例如每毫升血清小於約25、或小於約15國際單位)。

在一些實施例中，有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可將HIV病毒負荷量與未經治療的對象、或經安慰劑治療的對象中的病毒負荷量相比降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、或至少約80%、或更多。檢測HIV病毒負荷量的方法係所屬技術領域中具有通常知識者習知的，並且包括基於免疫學的方法，例如檢測HIV-1及/或HIV-2抗體、HIV-1 p24抗原、及其它指示HIV病毒負荷量的標誌物、及彼等之組合的酶聯免疫吸附測定(ELISA)、放射免疫測定等等。

被臨床診斷為HIV感染的對象包括「未經過治療的(naïve)」對象(例如以前未接受過HIV治療的對象，特別是那些以前未接受過ART(包括基於利托那韋(ritonavir)的治療)的對象)及先前治療HIV時失敗的個體(「治療失敗的(treatment failure)」對象)。治療失敗的對象包括「無反應者(non-responder)」(即HIV力價未因先前的HIV(

0.5log IU/mL)治療(例如先前的ART(包括利托那韋(ritonavir)或其他治療))而顯著或充分降低的對象)；及「復發者(relapser)」(即以前接受過HIV治療的對象，例如先前接受過ART的對象，其HIV力價降低，隨後又增加)。

在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有HIV的治療失敗的對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有HIV的無反應者對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給患有HIV的復發對象。

一段時間後，感染因子可對一或多種治療劑產生抗性。本文所用之用語「抗性」係指對治療劑顯示出延遲、減弱及/或無反應的病毒株。在一些情況下，該病毒有時會突變或產生對某些藥物具有抗性或部分抗性的變異。例如，用抗病毒劑治療後，感染抗藥性病毒的對象的病毒負荷量減少量與感染非抗藥性病毒株的對象所顯示出的病毒負荷量減少量相比，減少的程度可能較小。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給感染HIV株的對象，該HIV株對一或多種不同的抗HIV藥劑(例如在常規標準護理中使用的藥劑)具有抗性。在一些實施例中，當用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽治療對象時，抗藥性HIV株的發展與對其它HIV藥物(例如在常規標準護理中使用的藥劑)具有抗性的HIV株的發展相比被延遲。

在一些實施例中，可將有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給禁用其它抗HIV藥物的對象。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給對抗反轉錄病毒治療劑過敏的對象。

一些接受HIV治療的對象會經歷病毒負荷量回升。本文中所用之用語「病毒負荷量回升」係指在治療結束之前，病毒負荷量在最低點以上有持續

0.5log IU/mL的增加，其中最低點係自基線降低

0.5log IU/mL。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給經歷病毒負荷量回升的對象，或者可在用於治療該對象時防止這種病毒負荷量回升。

治療HIV的護理標準已知與數種副作用(不良事件)有關。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可減少可在正根據護理標準接受ART治療的HIV患者中觀察到的副作用的數量及/或嚴重程度。副作用的實例包括但不限於食慾不振、脂失養(lipodystrophy)、腹瀉、疲勞、升高的膽固醇及三酸甘油酯、皮疹、失眠、發燒、不適(malaise)、心跳過速、寒顫(chill)、頭痛、關節痛、肌痛、冷漠(apathy)、噁心、嘔吐、認知改變、無力(asthenia)、嗜眠(drowsiness)、缺乏主動性(lack of initiative)、易怒(irritability)、錯亂 (confusion)、抑鬱、嚴重抑鬱、自殺意念、貧血、低白血球計數、及頭髮變薄。在一些實施例中，可將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽提供給由於與一或多種其它抗HIV藥劑(例如常規護理標準中使用的藥劑)相關的一或多種副作用而中止HIV治療的對象。

表2提供了與護理標準相比，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽所獲得的改善百分比的一些實施例。實例包括下列：在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽導致無反應者的百分比比接受標準護理的無反應者的百分比低10%。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽導致副作用數量與接受標準護理的對象經歷的副作用數量相比減少約10%至約30%的範圍；及在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽導致副作用(例如在本文中所述的那些副作用之一)的嚴重程度與接受標準護理的對象所經歷的相同副作用的嚴重程度相比減少25%。量化副作用嚴重程度的方法係所屬技術領域中具有通常知識者習知的。

本文中所用之「對象」係指作為治療、觀察或實驗對象的動物。「動物」包括冷血及溫血的脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、貝類、爬蟲類及(特別是)哺乳動物。「哺乳動物」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、及人猿，特別是人。在一些實施例中，該對象係人類。

本文中所用之用語「治療」、「治療的」、或「療法」並不一定意味著完全治愈或消除該疾病或病況。任何疾病或病況的非所欲徵象或症狀的任何程度的任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括可能惡化患者的整體幸福感或外觀的行為。

用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」及「有效量(effective amount)」係用於指示引起所示生物或藥物反應的活性化合物或藥劑的量。例如，化合物的有效量可為預防、減輕或改善疾病症狀或延長被治療的對象的存活所需的量。這種反應可能發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕所治療疾病的徵象或症狀。鑑於本文所提供之公開內容，有效量的判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者的能力範圍內。作為劑量需要的本文揭示的化合物的有效量將取決於給藥途徑、接受治療的動物(包括人)類型、及所考慮的特定動物的身體特徵。該劑量可調整以實現所欲效果，但將取決於如體重、飲食、同時使用的藥物等因素以及醫學領域中具有通常知識者將認可的其它因素。

如對所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的，待投予的有用體內(in vivo)劑量及具體給藥方式將根據年齡、體重、痛苦的嚴重程度、及所治療的哺乳動物物種、所採用的具體化合物、及使用這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水平(即實現所欲結果所需的劑量水平)的判定可由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法(例如人類臨床試驗及體外(in vitro)研究)來實現。

該劑量的範圍可以很廣，取決於所欲效果及治療的適應症。或者，如所屬技術領域中具有通常知識者所理解的，劑量可基於患者的表面積來計算。雖然確切的劑量將以藥物為依據來判定，但在大多數情況下，可以進行關於劑量的一些概括。成人患者的每日劑量方案可為例如各活性成分在0.01mg與3000mg之間(較佳地係在1mg與700mg之間，例如5至200mg)的口服劑量。該劑量可為在一或多天的過程中給予的單一劑量或一系列的二或更多個劑量，如該對象所需者。在一些實施例中，該等化合物將於一連續治療期間(例如一周或更長時間、或數月或數年)被持續投予。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可比在護理標準內的藥劑的投予頻率更少頻率地投予。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可每天投予一次。例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可每天一次投予給患有HIV感染的對象。在一些實施例中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的治療方案的總時間與具有護理標準的治療方案的總時間相比可較少。

在對至少一些病況的化合物的人類劑量已經確立的情況下，可以使用與那些相同的劑量，或是在該確立的人類劑量的約0.1%至500%之間(更佳地約25%至250%之間)的劑量。如果沒有確立人類劑量，如新發現的醫藥組成物的情況，可從ED₅₀或ID₅₀值、或自體外(in vitro)或體內(in vivo)研究導出的其他適當值來推斷合適的人類劑量，如由動物中的毒性研究及功效研究所證明者。

在投予醫藥上可接受的鹽的情況下，劑量可以游離鹼來計算。如所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，在某些情況下，為了有效和積極地治療特別侵略的疾病或感染，可能有必要以超過(或甚至遠遠超過)上述較佳劑量範圍的量投予本文所揭示的化合物。

可以單獨調整劑量及間隔以提供足以維持該等調節作用的活性部分血漿水平，或最小有效濃度(MEC)。每個化合物的MEC將不同，但可從體外(in vitro)數據估計。實現MEC所需的劑量取決於個體特徵及給藥途徑。然而，HPLC測定或生物測定可用於判定血漿濃度。也可使用MEC值來判定劑量間隔。組成物應使用維持血漿水平有10至90%(較佳地在30至90%之間且最佳地在50至90%之間)的時間高於MEC的方案來投予。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。

應注意到，主治醫師將知道如何以及何時由於毒性或器官功能障礙而終止、中斷、或調整給藥。相反地，如果臨床反應不足，主治醫師也會知道將治療調整到更高水平(排除毒性)。在感興趣疾病的管理中，給藥劑量的大小將隨著要治療的病況的嚴重程度及給藥途徑而變化。病況的嚴重程度可例如藉由標準預後評估方法來部分評估。此外，劑量以及或許劑量頻率也將根據個別患者的年齡、體重、及反應而變化。與上述相似的程序可用於獸醫用藥。

可使用習知方法評估本文揭示的化合物的功效及毒性。例如，共享某些化學部分的具體化合物或該等化合物之子集的毒物學可藉由判定體外(in vitro)對細胞株(例如哺乳動物(較佳地為人類)的細胞株)的毒性來確立。這些研究的結果通常可預測在動物(例如哺乳動物，或更具體言之係人類)中的毒性。或者，可使用習知方法判定動物模式(例如小鼠、大鼠、兔、或猴)中特定化合物的毒性。可使用幾種公認的方法，例如體外(in vitro)方法、動物模式、或人類臨床試驗來確立特定化合物的功效。當選擇一模式來判定功效時，可藉由目前最佳技術引導技術人員以選擇適當的模式、劑量、給藥途徑及/或方案。

組合療法

在一些實施例中，本文揭示之化合物(諸如式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)或包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與一或多種另外的藥劑組合使用。可與式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物組合使用的另外的藥劑的實例可為目前用於治療HIV、HBV、及/或HDV的常規護理標準中的藥劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與本文所述的一種、兩種、三種或更多種其它藥劑一起使用。

在一些實施例中，當該感染係HBV引起的、及/或該病毒係HBV時，該另外的治療劑可為抗反轉錄病毒治療(ART)劑，諸如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、NS5A抑制劑、融合/進入抑制劑、干擾素、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、FXR促效劑、TNF/親環蛋白(cyclophilin)抑制劑、TLR促效劑、疫苗、siRNA或ASO共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、表面抗原(sAg)分泌抑制劑(例如HBsAg)、及/或HBV其它抗病毒化合物、或上述任一者之醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，當該感染係HDV引起的、及/或該病毒係HDV時，該另外的治療劑可為抗反轉錄病毒治療(ART)劑，諸如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、NS5A抑制劑、融合/進入抑制劑、干擾素、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、FXR促效劑、TNF/親環蛋白(cyclophilin)抑制劑、TLR促效劑、疫苗、siRNA或ASO cccDNA抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、sAg分泌抑制劑、及/或HDV其它抗病毒化合物、或上述任一者之醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，包括那些在本文中所述者，化合物或其醫藥上可接受的鹽可用於治療及/或改善HIV及/或抑制HIV的複製、可用於治療及/或改善HBV及/或HDV、及/或抑制HBV及/或HDV的複製。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與目前用於常規護理標準治療的藥劑組合使用。例如，本文揭示之化合物可與干擾素療法組合使用來治療HBV及/或HDV。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可取代目前用於常規護理標準治療的藥劑。例如，可使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物代替常規的聚合酶抑制劑來治療HIV。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)組合使用。在一些實施例中，該NNRTI可抑制HBV及/或HDV反轉錄酶。合適的NNRTI的實例包括但不限於地拉韋啶(delavirdine(Rescriptor®))、依法韋侖(efavirenz(Sustiva®))、依曲韋林(etravirine(Intelence®))、奈韋拉平(nevirapine(Viramune®))、利匹韋林(rilpivirine(Edurant®))、多拉韋林(doravirine)、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性NNRTI的非限制性列舉包括圖1中編號為1001至1006的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)組合使用。在一些實施例中，該NRTI可抑制HBV及/或HDV反轉錄酶。合適的NRTI的實例包括但不限於阿巴卡韋(abacavir(Ziagen®))、阿德福韋(adefovir(Hepsera®))、安多索韋(amdoxovir)、阿立他濱(apricitabine)、仙沙夫定(censavudine)、地達諾新(didanosine(Videx®))、艾夫他濱(elvucitabine)、恩曲他濱(emtricitabine(Emtriva®))、恩替卡韋(entecavir(Baraclude®))、拉米夫定(lamivudine(Epivir®))、拉西韋(racivir)、斯坦匹定(stampidine)、司他夫定(stavudine(Zerit®))、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)(包括Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、扎西他濱(zalcitabine(Hivid®))、齊多夫定(zidovudine(Retrovir®))、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性NRTI的非限制性列舉包括圖2中編號為2001至2017的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與蛋白酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，該蛋白酶抑制劑可抑制HBV及/或HDV蛋白酶，例如NS3/4A。例示性蛋白酶抑制劑的非限制性列舉包括下列：安普那韋(amprenavir(Agenerase®))、阿蘇那韋(asunaprevir(Sunvepra®))、阿扎那韋(atazanavir(Reyataz®))、波普瑞韋(boceprevir(Victrelis®))、地瑞那韋(darunavir(Prezista®))、福沙那韋(fosamprenavir(Lexiva®；Telzir®))、格佐普韋(grazoprevir)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir(Kaletra®))、奈非那韋(nelfinavir(Viracept®))、利托那韋(ritonavir(Norvir®))、沙奎那韋(saquinavir(Fortovase®；Invirase®))、司美匹韋(simeprevir (Olysio®))、特拉匹韋(telaprevir(Incivek®))、丹諾普韋(danoprevir)、替拉那韋(tipranavir(Aptivus®))、ABT-450(帕利普韋(paritaprevir))、BILN-2061(西魯瑞韋(ciluprevir))、BI-201335(福達瑞韋(faldaprevir))、GS-9256、韋若普韋(vedroprevir)(GS-9451)、IDX-320、ACH-1625(索瓦普韋(sovaprevir))、ACH-2684、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性蛋白酶抑制劑的非限制性列舉包括圖3A中編號為3001至3010的化合物及圖3B中編號為3011至3023的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與HBV及/或HDV融合/進入抑制劑組合使用。在一些實施例中，該等融合/進入抑制劑可阻礙HBV及/或HDV進入肝細胞。在一些實施例中，該等HBV及/或HDV融合/進入抑制劑可阻斷肝細胞上HBV及/或HDV進入細胞所需的蛋白質。在一些實施例中，該等HBV及/或HDV融合/進入抑制劑可結合至牛膽酸鈉共轉運多肽(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide)。合適的HBV及/或HDV融合/進入抑制劑實例包括但不限於米魯德西B(myrcludex B)、環孢素A、依澤替米貝(ezetimibe)、及SCYX1454139、HBIG、Ma18/7、KR127,17.1.41/19.79.5、肝素、蘇拉明(suramin)、SALP、牛膽酸衍生物、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性HBV及/或HDV融合/進入抑制劑的非限制性列舉包括圖4B中編號為4008至4020的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與其它抗病毒化合物組合使用。其它抗病毒化合物的實例包括但不限於貝韋立馬(bevirimat)、BIT225、胡桐素A(calanolide A)、羥基脲、米替福新(miltefosine)、塞利西利(seliciclib)、藍藻抗病毒蛋白-N(cyanovirin-N)、格立菲辛(griffithsin)、Scytovirin、BCX4430、法匹拉韋(favipiravir)、GS-5734、梅利他濱(mericitabine)、MK-608、NITD008、嗎啉胍(moroxydine)、利巴韋林(ribavirin)、他瑞韋林(taribavirin)、三氮雜韋林(triazavirin)、ARB-1467、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、ALN-HBV、TG1050、Tre重組酶、AT-61、AT-130、BCX4430、法匹拉韋(favipiravir)、GS-5734、梅利他濱(mericitabine)、MK-608(7-去氮-2’-C-甲腺苷)、NITD008、嗎啉胍(moroxydine)、利巴韋林(ribavirin)、他瑞韋林(taribavirin)、三氮雜韋林(triazavirin)、ARB-1467、阿比朵爾(umifenovir)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、ALN-HBV、TG1050、伯利多韋(brincidofovir)、FGI-104、LJ-001、FGI-106、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性其它抗病毒化合物的非限制性列舉包括圖6A中編號為6001至6010的化合物及圖6B中編號為6011至6033的化合物。其它抗病毒化合物的另外實例包括但不限於抗體酶、酶、蛋白質、或抗體。其它抗病毒化合物的另外實例包括但不限於塞拉集寧(ceragenin)(包括CSA-54)、二芳基嘧啶、協同增進劑、及鋅指蛋白轉錄因子、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與聚合酶抑制劑組合使用。聚合酶抑制劑的實例包括但不限於替比夫定(telbivudine)、貝克拉布韋(beclabuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、得利奧布韋(deleobuvir)、非利布韋(filibuvir)、西卓布韋(setrobuvir)、索非布韋(sofosbuvir)、瑞斗布韋(radalbuvir)、RG7128(梅利他濱(mericitabine))、PSI-7851、INX-189、PSI-352938、PSI-661、GS-6620、IDX-184、TMC649128、西卓布韋(setrobuvir)、絡米布韋(lomibuvir)、奈斯布韋(nesbuvir)、GS-9190(替格布韋(tegobuvir))、VX-497(美泊地布(merimepodib))、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿替韋拉平(atevirapine)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、西多福韋(cidofovir)、JK-05、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性聚合酶抑制劑的非限制性列舉包括圖13中編號為13001至13030的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與干擾素組合使用。干擾素的實例包括但不限於α干擾素、β干擾素、δ干擾素、ω干擾素、τ干擾素、x干擾素、複合干擾素(consensus interferon)、及去唾液酸干擾素(asialo-interferon)。具體的非限制性實例包括：干擾素α1A、干擾素α1B、干擾素α2A、干擾素α2B、長效型干擾素α2a(PEGASYS®,Roche)、重組干擾素α2a(ROFERON®,Roche)、吸入型干擾素α2b(AERX®,Aradigm)、長效型干擾素α2b(ALBUFERON®,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON®,Schering)、重組干擾素α2b(INTRON A®,Schering)、長效型干擾素α2b(PEG-INTRON®,Schering,VIRAFERONPEG®,Schering)、干擾素β-1a(REBIF®,Serono,Inc.及Pfizer)、複合干擾素α(INFERGEN®,Valeant Pharmaceutical)。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與NS5A抑制劑組合使用。NS5A抑制劑的實例包括但不限於PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393、達卡他韋(daclatasvir)、依巴司韋(elbasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、優皮佛布韋(uprifosbuvir)、MK-8408、奧達拉韋(odalasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、瑞維達韋(ravidasvir)、薩馬他韋(samatasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性NS5A抑制劑的非限制性列舉包括圖7中編號為7001至7014的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與FXR促效劑組合使用。FXR促效劑的實例包括但不限於咖啡油醇；鵝去氧膽酸(chenodeoxychoic acid)；膽酸；奧貝膽酸(obeticholic acid)；熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)；福沙胺(fexaramine)；

或

、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性FXR促效劑的非限制性列舉包括圖10中編號為10001至10006的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與病毒成熟抑制劑組合使用。在一些實施例中，該病毒成熟抑制劑可抑制HBV及/或HDV的成熟。病毒成熟抑制劑的實例包括但不限於貝維米拉特(bevimirat)、BMS-955176、MPC-9055、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性病毒成熟抑制劑的非限制性列舉包括圖8中編號為8001至8003的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與siRNA或ASO cccDNA抑制劑組合使用。在一些實施例中，該siRNA或ASO cccDNA抑制劑可防止cccDNA形成、消滅存在的cccDNA、破壞存在的cccDNA、及/或靜默cccDNA轉錄。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與基因靜默劑組合使用。在一些實施例中，該基因靜默劑減少一個或多個目標基因的轉錄。在一些實施例中，該基因靜默劑減少一個或多個目標基因的轉譯。在一些實施例中，該基因靜默劑可為去氧寡核苷酸、核糖核酸酵素、siRNA、嗎啉基、或任何前述者之組合。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與HBx抑制劑組合使用。HBx係由肝炎病毒(hepadnavirus)編碼的多肽，其有助於病毒的感染。在一些實施例中，該HBx抑制劑降低HBx轉活化(transactivation)的活性。在一些實施例中，該HBx抑制劑阻斷或降低HBx與哺乳動物細胞蛋白的結合。在一些實施例中，該HBx抑制劑減少HBx阻斷或減少激酶的募集。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與HBsAg分泌抑制劑組合使用。HBV及HDV表面抗原係在新的HBV顆粒及亞病毒顆粒上都被發現的蛋白質。該等亞病毒顆粒係非傳染性的且分泌量明顯超過感染性病毒，可能會耗盡對象的免疫系統。在一些實施例中，該HBsAg分泌抑制劑可減少由該表面抗原引起的對象的免疫耗竭(immune exhaustion)。在一些實施例中，該HBsAg分泌抑制劑可促進對象對HBV及/或HDV的免疫反應。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與殼體組裝調節劑組合使用。在一些實施例中，該殼體組裝調節劑可穩定殼體。在一些實施例中，該殼體組裝調節劑可促進過量的殼體組裝。在一些實施例中，該殼體組裝調節劑可誘導形成殼體肽的非殼體聚合物。在一些實施例中，該殼體組裝調節劑可誤導殼體組裝(例如降低殼體穩定性)。在一些實施例中，該殼體組裝調節劑可結合至HBV及/或HDV核心蛋白。殼體組裝調節劑的實例包括但不限於NVR-3-778、AB-423、GLS-4、Bayer 41-4109、HAP-1、AT-1、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性殼體組裝調節劑的非限制性列舉包括圖9中編號為9001至9006的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與親環蛋白(cyclophilin)/TNF抑制劑組合使用。親環蛋白/TNF抑制劑的實例包括但不限於英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、依那西普(etanercept)(Enbrel®)、沙利度胺(thalidomide)(Immunoprin®)、來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)、泊馬度胺(pomalidomide)(Pomalyst ®,Imnovid®)、環孢素A、NIM811、阿拉泊韋(Alisporivir)(DEB-025)、SCY-635、DEB-064、CRV-431、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性TNF/親環蛋白抑制劑的非限制性列舉包括圖11中編號為11001至11014的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與TLR促效劑組合使用。TLR促效劑的實例包括但不限於GS-9620、ARB-1598、ANA-975、RG-7795(ANA-773)、MEDI-9197、PF-3512676、IMO-2055、艾沙托立賓(isatoribine)、曲美木單抗(tremelimumab)、SM360320、AZD-8848、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性TLR促效劑的非限制性列舉包括圖12中編號為12001至12013的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與疫苗組合使用。疫苗的實例包括但不限於Heplislav®、ABX-203、INO-1800、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性疫苗的非限制性列舉包括圖14中編號為14001至14003的那些疫苗。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑組合使用。在一些實施例中，該cccDNA抑制劑可直接結合cccDNA、可抑制鬆弛環狀DNA(rcDNA)轉變為cccDNA、可減少或靜默cccDNA的轉錄、及/或可促進消除存在的cccDNA。

本文描述的一些實施例係關於一種改善或治療HBV及/或HDV感染的方法，其可包括將感染HBV及/或HDV感染的細胞與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗病毒劑的組合接觸，該抗病毒劑係例如本文所述的那些抗病毒劑，例如聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑、干擾素、FXR促效劑、TLR促效劑、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、親環蛋白/TNF抑制劑、siRNA或ASO cccDNA抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

本文描述的一些實施例係關於一種改善或治療HBV及/或HDV感染的方法，其可包括向患有該HBV及/或HDV感染的對象投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗病毒劑的組合，該抗病毒劑係例如本文所述的那些抗病毒劑，例如聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑、干擾素、FXR促效劑、TLR促效劑、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、親環蛋白/TNF抑制劑、疫苗、siRNA或ASO cccDNA抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

本文描述的一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV病毒複製的方法，其可包括將感染HBV及/或HDV病毒的細胞與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗病毒劑的組合接觸，該抗病毒劑係例如本文所述的那些抗病毒劑，例如聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑、干擾素、FXR促效劑、TLR促效劑、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、親環蛋白/TNF抑制劑、疫苗、siRNA或ASO cccDNA抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

本文描述的一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV病毒複製的方法，其可包括向感染HBV及/或HDV病毒的對象投予與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗病毒劑的組合，該抗病毒劑係例如本文所述的那些抗病毒劑，例如聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑、干擾素、FXR促效劑、TLR促效劑、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、親環蛋白/TNF抑制劑、疫苗、siRNA或ASO cccDNA抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，當該感染係HIV引起的、及/或該病毒係HIV時，該另外的治療劑可為抗反轉錄病毒治療(ART)劑，諸如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑(亦稱為CCR5拮抗劑)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、干擾素、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、疫苗、及HIV其它抗反轉錄病毒治療化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。在一些抑制HIV病毒複製的方法的實施例中，該另外的治療劑可為抗反轉錄病毒治療(ART)劑，諸如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑(用於HIV的，亦稱為CCR5拮抗劑)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、干擾素、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、疫苗、及 HIV其它抗反轉錄病毒治療化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與目前用於常規護理標準治療的藥劑組合使用。例如，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受的鹽可與抗反轉錄病毒療法組合使用來治療HIV。在一些情況下，用於治療及/或改善HBV及/或HDV、及/或抑制HBV及/或HDV複製的一或多個化合物可用於治療及/或改善HIV及/或抑制HIV複製。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可取代目前用於常規護理標準治療的藥劑。例如，可使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物代替常規的ART藥劑來治療HIV。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)組合使用。在一些實施例中，該NNRTI可抑制HIV反轉錄酶。合適的NNRTI的實例包括但不限於地拉韋啶(delavirdine(Rescriptor®))、依法韋侖(efavirenz(Sustiva®))、依曲韋林(etravirine(Intelence®))、奈韋拉平(nevirapine(Viramune®))、利匹韋林(rilpivirine(Edurant®))、多拉韋林(doravirine)、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性NNRTI的非限制性列舉包括圖1中編號為1001至1006的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)組合使用。在一些實施例中，該NRTI可抑制HIV反轉錄酶。合適的NRTI的實例包括但不限於阿巴卡韋(abacavir(Ziagen®))、阿德福韋(adefovir(Hepsera®))、安多索韋(amdoxovir)、阿立他濱(apricitabine)、仙沙夫定(censavudine)、地達諾新 (didanosine(Videx®))、艾夫他濱(elvucitabine)、恩曲他濱(emtricitabine(Emtriva®))、恩替卡韋(entecavir(Baraclude®))、拉米夫定(lamivudine(Epivir®))、拉西韋(racivir)、斯坦匹定(stampidine)、司他夫定(stavudine(Zerit®))、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)(包括Viread®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、扎西他濱(zalcitabine(Hivid®))、齊多夫定(zidovudine(Retrovir®))、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性NRTI的非限制性列舉包括圖2中編號為2001至2017的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與蛋白酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，該蛋白酶抑制劑可阻斷HIV蛋白酶。例示性蛋白酶抑制劑的非限制性列舉包括下列：安普那韋(amprenavir(Agenerase®))、阿蘇那韋(asunaprevir(Sunvepra®))、阿扎那韋(atazanavir(Reyataz®))、波普瑞韋(boceprevir(Victrelis®))、地瑞那韋(darunavir(Prezista®))、福沙那韋(fosamprenavir(Lexiva®；Telzir®))、格佐普韋(grazoprevir)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir(Kaletra®))、奈非那韋(nelfinavir(Viracept®))、利托那韋(ritonavir(Norvir®))、沙奎那韋(saquinavir(Fortovase®；Invirase®))、司美匹韋(simeprevir(Olysio®))、特拉匹韋(telaprevir(Incivek®))、丹諾普韋(danoprevir)、替拉那韋(tipranavir(Aptivus®))、ABT-450(帕利普韋(paritaprevir))、BILN-2061(西魯瑞韋(ciluprevir))、BI-201335(福達瑞韋(faldaprevir))、GS-9256、韋若普韋(vedroprevir)、IDX-320、ACH-1625(索瓦普韋(sovaprevir))、ACH-2684、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性蛋白酶抑制劑的非限制性列舉包括圖3A中編號為3001至3010的化合物及圖3B中編號為3011至3023的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與HIV融合 /進入抑制劑組合使用。在一些實施例中，該等HIV融合/進入抑制劑可阻止HIV進入CD4+ T淋巴細胞。在一些實施例中，該等融合/進入抑制劑(亦稱為CCR5拮抗劑)可阻斷CD4+ T淋巴細胞上HIV進入細胞所需的蛋白質。合適的融合/進入抑制劑的實例包括但不限於恩夫韋肽(enfuvirtide)(Fuzeon®)、馬拉維若(maraviroc)(Selzentry®)、維克維若(vicriviroc)、賽尼克韋羅(cenicriviroc)、福斯他韋(fostemsavir)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、PRO 140、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性HIV融合/進入抑制劑的非限制性列舉包括圖4A中編號為4001至4007的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與HIV整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)組合使用。在一些實施例中，該INSTI可阻斷HIV整合酶。INSTI的實例包括但不限於德羅格韋(dolutegravir)(Tivicay®)、埃替格韋(elvitegravir)(Strivild®；Vitekta®)、雷特格韋(raltegravir)(Isentress®)、BI 224436、格洛柏南A(globoidnan A)、卡博特韋(cabotegravir)、畢特格韋(bictegravir)、MK-2048、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性HIV INSTI的非限制性列舉包括圖5中編號為5001至5008的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與其它抗病毒化合物組合使用。其它抗病毒化合物的實例包括但不限於貝韋立馬(bevirimat)、BIT225、胡桐素A(calanolide A)、羥基脲、米替福新(miltefosine)、塞利西利(seliciclib)、藍藻抗病毒蛋白-N(cyanovirin-N)、格立菲辛(griffithsin)、Scytovirin、BCX4430、法匹拉韋(favipiravir)、GS-5734、梅利他濱(mericitabine)、MK-608、NITD008、嗎啉胍(moroxydine)、利巴韋林(ribavirin)、他瑞韋林(taribavirin)、三氮雜韋林(triazavirin)、ARB-1467、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、ALN-HBV、TG1050、Tre重組酶、AT-61、AT-130、BCX4430、法匹拉韋(favipiravir)、GS-5734、梅利他濱 (mericitabine)、MK-608(7-去氮-2’-C-甲腺苷)、NITD008、嗎啉胍(moroxydine)、利巴韋林(ribavirin)、他瑞韋林(taribavirin)、三氮雜韋林(triazavirin)、ARB-1467、阿比朵爾(umifenovir)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、ALN-HBV、TG1050、伯利多韋(brincidofovir)、FGI-104、LJ-001、FGI-106、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性其它抗病毒化合物的非限制性列舉包括圖6A中編號為6001至6010的化合物及圖6B中編號為6011至6033的化合物。其它抗病毒化合物的另外實例包括但不限於抗體酶、酶、蛋白質、或抗體。其它抗病毒化合物的另外實例包括但不限於塞拉集寧(ceragenin)(包括CSA-54)、二芳基嘧啶、協同增進劑、及鋅指蛋白轉錄因子、及/或彼等之組合。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與干擾素組合使用。干擾素的實例包括但不限於α干擾素、β干擾素、δ干擾素、ω干擾素、τ干擾素、x干擾素、複合干擾素(consensus interferon)、及去唾液酸干擾素(asialo-interferon)。具體的非限制性實例包括：干擾素α1A、干擾素α1B、干擾素α2A、干擾素α2B、長效型干擾素α2a(PEGASYS®,Roche)、重組干擾素α2a(ROFERON®,Roche)、吸入型干擾素α2b(AERX®,Aradigm)、長效型干擾素α2b(ALBUFERON®,Human Genome Sciences/Novartis,PEGINTRON®,Schering)、重組干擾素α2b(INTRON A®,Schering)、長效型干擾素α2b(PEG-INTRON®,Schering,VIRAFERONPEG®,Schering)、干擾素β-1a(REBIF®,Serono,Inc.及Pfizer)、複合干擾素α(INFERGEN®,Valeant Pharmaceutical)、及/或任何前述者之組合。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與病毒成熟抑制劑組合使用。病毒成熟抑制劑的實例包括但不限於貝維米拉特(bevimirat)、BMS-955176、MPC-9055、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性病毒成熟抑制劑的非限制性列舉包括圖8中編號為8001至8003的化合物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物可與殼體組裝調節劑組合使用。在一些實施例中，該殼體組裝調節劑可抑制HIV殼體的組裝。殼體組裝調節劑的實例包括但不限於NVR-3-778、AB-423、GLS-4、Bayer 41-4109、HAP-1、AT-1及彼等之組合、及任何前述者之醫藥上可接受的鹽、及/或彼等之組合。例示性殼體組裝調節劑的非限制性列舉包括圖9中編號為9001至9006的化合物。

本文描述的一些實施例係關於一種改善或治療HIV感染的方法，其可包括將感染該HIV感染的細胞與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗反轉錄病毒治療(ART)劑(例如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑(亦稱為CCR5拮抗劑)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、及HIV其它抗反轉錄病毒治療化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合接觸。

本文描述的一些實施例係關於一種改善或治療HIV感染的方法，其可包括向患有該HIV感染的對象投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗反轉錄病毒治療(ART)劑(例如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑(亦稱為CCR5拮抗劑)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合。

本文描述的一些實施例係關於一種抑制HIV病毒複製的方法，其可包括將感染該HIV病毒的細胞與有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗反轉錄病毒治療(ART)劑(例如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑(亦稱為CCR5拮抗劑)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合接觸。

本文描述的一些實施例係關於一種抑制HIV病毒複製的方法，其可包括向感染該HIV病毒的對象投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種抗反轉錄病毒治療(ART)劑(例如非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑(亦稱為CCR5拮抗劑)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、及其它抗病毒化合物、或任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種其它藥劑一起在一單一醫藥組成物中被投予。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種其它藥劑一起作為二或更多種單獨的醫藥組成物被投予。例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可在一種醫藥組成物中被投予，並且至少一該其它藥劑可在第二醫藥組成物中被投予。如果存在至少兩種其它藥劑，一或多種該其它藥劑可在第一醫藥組成物(包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽)中，且至少一該其它藥劑可在第二醫藥組成物中。

當使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、及一或多種其他藥劑的醫藥組成物時，給藥量及給藥方案係在所屬技術領域中具有通常知識者的知識範圍內。例如，當使用本領域公認的給藥量及給藥方案進行常規的標準護理治療時，除了該治療外還可投予式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、或包括式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物(使用本文所述的有效量及給藥方案)，或用其代替聯合治療中的一種藥劑。

式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種其他藥劑的給藥順序可以變化。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可先於所有其他藥劑被投予。在其它實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可先於至少一其它藥劑被投予。在又其它實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可與一或多種其它藥劑同時投予。在更又其它實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可在投予至少一其它藥劑之後被投予。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽可在投予所有其它藥劑後被投予。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種圖1至圖14中其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽及前藥)的組合可導致相加效應(additive effect)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種圖1至圖14中其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽及前藥)的組合可導致協同效應(synergistic effect)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種圖1至圖14中其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽及前藥)的組合可導致強大的協同效應。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種圖1至圖14中其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽及前藥)的組合不是拮抗的。

本文中所用之用語「拮抗的(antagonistic)」意指當個別(即作為單一化合物)判定各化合物的活性時，化合物組合的活性小於組合中化合物的活性總和。本文中所用之用語「協同效應(synergistic effect)」意指當個別判定各化合物的活性時，化合物組合的活性大於該組合中化合物的個別活性總和。本文中所用之用語「相加效應(additive effect)」意指當個別判定各化合物的活性時，化合物組合的活性約等於該組合中化合物的個別活性總和。

使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與圖1至圖14中一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合的潛在優點可為有效治療本文揭示之疾病病況(例如HBV)的圖1至圖14中一或多種化合物(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的所需量與在不使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的情況下投予圖1至圖14中一或多種化合物(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)時要實現相同治療結果的所需量相比減少。例如，圖1至圖14中化合物(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的量與圖1至圖14中化合物(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)當作為單方治療 (monotherapy)投予時所需用來實現相同病毒負載量減少的量相比可較少。使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與圖1至圖14中一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合的另一潛在優點在於，使用二或更多種具有不同作用機制的化合物可為抗藥性病毒株的發展創造更高的障礙(與當化合物係作為單方治療投予時所創造的障礙相比)。

使用式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與圖1至圖14中一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的組合的其它優點可包括在式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與圖1至圖14中一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)之間沒有或幾乎沒有交叉抗藥性；消除式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、及圖1至圖14中的一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)的途徑不同；在式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與圖1至圖14中一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)之間沒有或幾乎沒有重疊毒性；對細胞色素P450沒有或幾乎沒有顯著效果；在式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽與圖1至圖14中一或多種其它藥劑(包括任何前述者之醫藥上可接受的鹽)之間沒有或幾乎沒有藥物動力學相互作用；與當化合物係作為單方治療投予時相比，達到持續病毒反應的對象百分比較高、及/或與當化合物係作為單方治療投予時相比，要達到持續病毒反應所需的治療時間減少。

實例

在下列實例中更詳細地揭示了其它實施例，其並非意欲以任何方式來限制申請專利範圍的範圍。

實例1 (2-((4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)甲氧基)乙基)膦酸(化合物1)

在1-1(300mg，1.85mmol，WO 2013/124316，公開於2013年8月29日)於DCM(5mL)中的溶液中依序加入三苯氯甲烷(triphenylmethyl chloride,TrtCl)(670mg,2.4mmol)、硝酸銀(AgNO₃)(406mg,2.4mmol)及2,4,6-三甲吡啶(0.7mL,5.6mmol)。將該混合物於室溫(RT)攪拌15小時。過濾後，向該濾液中加入水(100mL)，並將該混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL3)。將合併的有機相在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠管柱(石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)=3：1)進一步純化以得出呈白色固體的1-2(390mg,52%)。ESI-LCMS：m/z 405.1[M+H]⁺。

在1-2(340mg,0.8mmol)於MeOH(4mL)中的溶液中加入NaBH₄(80mg,2.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(10mL)以淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×20mL)萃取，然後將有機相在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物用矽凝膠管柱進一步純化以得出呈白色固體的1-3(285mg,81%)。ESI-LCMS：m/z 407.1[M+H]⁺。

在N₂下於0℃在NaH(43mg,1.8mmol)於無水THF(1mL)中的懸浮液中加入1-3(240mg,0.6mmol)。將該混合物在0℃攪拌0.5小時。加入乙烯膦酸二乙酯(Diethyl vinylphosphonate)(1.23g,5.0mmol)。使該混合物回溫至室溫，並攪拌3小時。加入水以淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將有機層用Na₂SO₄乾燥，濃縮並透過矽凝膠管柱純化以得出1-4(200mg,43%)。ESI-LCMS：m/z 571.1[M+H]⁺。

在1-4(170mg,0.30mmol)於DCM(1mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(0.98mL,7.5mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。在真空中除去該混合物以產出一黃色殘餘物。加入飽和的Na₂CO₃水溶液，並將pH調整至9。將該水溶液用EA(3×30mL)萃取。將水層之pH以2M HCl調整至4至5，並接著用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機相在真空中濃縮以得出粗產物，將其直接用於下一步驟。在上述粗產物於DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。將該反應於40℃攪拌2.5小時。在真空中除去TFA，並將剩餘的殘餘物透過RP-HPLC進一步純化以得出呈白色固體的1(39mg,48%)。ESI-LCMS：m/z 273.1[M+H]⁺。

實例2 (R)-(((1-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物2)

在2-1(3.85g，18.1mmol，WO 2007/64931，公開於2007年6月7日)於無水DMF(30mL)中的溶液中於0℃加入NaH(1.08g,27.1mmol)。將該反應在N₂下攪拌0.5小時。加入MMTrCl(6.14g,19.9mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入水以淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將有機相合併並接著用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過管柱層析儀(PE：EA=20：1)進一步純化以得出呈白色固體的2-2(3.8g,45%)。ESI-LCMS：m/z 485.2[M+H]⁺。

在2-2(3.80g,7.83mmol)於THF(36mL)中的溶液中於-78℃逐滴加入n-BuLi(540mg,23.5mmol)。將該混合物於-78℃攪拌20分鐘。於-78℃在15分鐘的時間內緩慢加入(R)-2-甲基環氧乙烷(4.55g,78.3mmol)。使該反應緩慢回溫至室溫並接著於室溫攪拌2小時。以飽和的NH₄Cl溶液將該反應淬熄終止後，將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將有機相在真空中濃縮以得出粗產物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=2：1)進一步純化以得出呈白色固體的2-3(1.4g,38%)。ESI-LCMS：m/z 465.3[M+H]⁺。

在N₂下於0℃在NaH(832mg,21mmol)於THF(5mL)中的懸浮液中加入2-3(225mg,0.5mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時。加入(二乙氧基磷醯基)三氟甲磺酸甲酯(3.12g,10.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。加入水以淬熄終止該反應，並將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將有機層用Na₂SO₄乾燥，濃縮並透過矽凝膠管柱純化以得出2-4(694mg,42%)。ESI-LCMS：m/z 615.4[M+H]⁺。

在2-4(700mg,1.14mmol)於無水CH₃CN(4mL)中的溶液中於0℃逐滴加入TMSBr(3.8mL,28.5mmol)。接著將該反應在50℃攪拌1小時。接著將該混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過RP-HPLC進一步純化以得出呈白色固體的2(89mg,27%)。ESI-LCMS：m/z 287.1[M+H]⁺。

實例3 ((2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)乙氧基)甲基)膦酸(化合物3)

在3-1(2.08g，8.0mmol，WO 2015/133395，公開於2015年9月11日)於無水DMF(20mL)中的溶液中於0℃加入NaH(0.29g,12mmol)。將該反應在N₂下攪拌0.5小時。在N₂下加入MMTrCl(2.71g,8.8mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入水以淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將有機相合併並接著用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過管柱層析儀(PE：EA=20：1)進一步純化以得出3-2(3.5g,82%)。ESI-LCMS：m/z 533.1[M+H]⁺。

在3-2(3.02g,5.7mmol)於混合溶劑(乙腈：H₂O=9：1，35mL)中的溶液中加入乙烯三氟硼酸鉀(potassium vinyltrifluoroborate)(1g,7.4mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.66g,0.6mmol)、及Cs₂CO₃(5.56g,17mmol)。將該混合物在N₂下於65℃攪拌整夜。加入水，然後將該混合物用DCM(3×100mL)萃取。將有機層濃縮並透過管柱層析儀(PE：EA=20：1)純化以得出3-3(1.19g,48%)。ESI-LCMS：m/z 433.2[M+H]⁺。

在3-3(2.13g,4.9mmol)於THF(12.4mL)中的溶液中在N₂下於0℃加入2M BH₃-THF溶液(12.4mL,24.8mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時並接著在室溫下攪拌整夜。接著將該混合物冷卻至0℃，並加入1M NaOH水溶液(3mL)及30% H₂O₂(3mL)。將該混合物在室溫下攪拌6小時。接著將該混合物用EA(3×50mL)萃取。將有機層用無水Na₂SO₄乾燥。在真空中濃縮後，將殘餘物透過管柱層析儀(PE：EA=2：1)進一步純化以得出產物3-4(0.62g,28%)。ESI-LCMS：m/z 451.0[M+H]⁺。

在NaH(0.2g,5mmol)於THF(1.5mL)中的懸浮液中在N₂下於-20℃加入3-4(225mg,0.5mmol)。將該混合物於-20℃攪拌0.5小時。加入(二乙氧基磷醯基)三氟甲磺酸甲酯(1.23g,5mmol)，並將該混合物於-20℃至室溫攪拌3小時。加入水以淬熄終止該反應，並將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將有機層用Na₂SO₄乾燥，濃縮並透過矽凝膠管柱純化以得出3-5(250mg,83%)。ESI-LCMS：m/z 601.4[M+H]⁺。

在3-5(300mg,0.5mmol)於無水乙腈(1.65mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(1.65mL,12.5mmol)。接著將該混合物於50℃攪拌1.0小時。將該混合物在真空中濃縮並接著透過製備型HPLC純化以得出3(30.8mg,23%)。ESI-LCMS：m/z 273.1[M+H]⁺。

實例4 (R)-(((1-(8-胺-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,2,4]三

-3-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物4)

在4-1(5.0g,25.7mmol,Lovelette,C.A.,J.Heterocyclic Chem.(1979)16(3)：555-559)及EEDQ(6.30g,25.7mmol)於EtOH(498mL)中的溶液中加入(R)-3-(苄氧基)丁酸(3.66g,25.7mmol)於EtOH(498mL)及H₂O(32mL)中的溶液。將該混合物於66℃攪拌整夜。藉由過濾收集沉澱物4-2，將其直接用於下一步驟。將4-2溶解於乙二醇(60mL)中，並將該混合物於200℃在MW下攪拌2小時。加入飽和的鹽水，並將該混合物用EA(5×300mL)萃取。將合併的有機相濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠(DCM：MeOH=30：1)進一步純化以得出4-3(2.49g，32%，為兩步驟所得)。ESI-LCMS：m/z 301.3[M+H]⁺。

在4-3(400mg,1.3mmol)於吡啶(10mL)中的溶液中加入P₂S₅(592mg,2.7mmol)。將該混合物於140℃攪拌3小時。接著加入水(20mL)，並將該混合物於室溫再攪拌1小時。將該混合物用EA(3×100mL)萃取，並將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出4-4，將其直接用於下一步驟。在4-4於DCM(20mL)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.74mL,4.3mmol)及CH₃I(0.09mL,1.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。在真空中除去溶劑，並將殘餘物透過管柱層析儀進一步純化以得出4-5(0.28g，64%，為兩步驟所得)。ESI-LCMS：m/z 331.1[M+H]⁺。

在4-5(0.25g,0.8mmol)於THF(10mL)中的溶液中加入亞硝酸三級丁酯(0.9mL,7.6mmol)。在N₂氣氛下將該混合物於50℃攪拌2小時。在真空中除去溶劑以得出粗產物4-6，將其直接使用而不進一步純化。在Par反應器中，將4-6溶解於銨在甲醇(10mL)中的2M溶液中。將混合物在80℃下攪拌整夜。在真空中除去溶劑，並將殘餘物透過管柱層析儀進一步純化以得出4-7(86mg，40%產率，為兩步驟所得)。ESI-LCMS：m/z 285.1[M+H]⁺。

在4-7(1.00g,3.5mmol)於DCM(20mL)中的溶液中於-78℃逐滴加入1M BCl₃ DCM溶液(6.4mL)。將該反應於-78℃攪拌2小時並接著於0℃攪拌0.5小時。加入2M NH₃甲醇溶液以將pH調整至10。將該混合物在真空中濃縮並接著透過管柱層析儀純化以得出4-8(680mg,98%)。ESI-LCMS：m/z 195.1[M+H]⁺。

在4-8(50mg,0.3mmol)於無水DMF(1mL)中的溶液中於0℃加入NaH(26mg,0.6mmol)。將該反應在N₂下攪拌0.5小時。接著在N₂下加入MMTrCl(79mg,0.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入水以淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將有機相合併並用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過管柱層析儀(PE：EA=20：1)進一步純化以得出呈白色固體的4-9(80mg,60%)。ESI-LCMS：m/z 467.2[M+H]⁺。

在NaH(189mg,4.7mmol)於THF(1mL)中的懸浮液中在N₂下於0℃加入4-9(220mg,0.5mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時。加入(二乙氧基磷醯基)三氟甲磺酸甲酯(708mg,2.4mmol)，並將該混合物於室溫攪拌5小時。加入水以淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將有機層用Na₂SO₄乾燥，濃縮並透過矽凝膠管柱純化以得出4-10(119mg,43%)。ESI-LCMS：m/z 589.4[M+H]⁺。

在4-10(300mg,0.5mmol)於無水CH₃CN(3mL)中的溶液中於0℃逐滴加入TMSBr(1.7mL,12.7mmol)。將該反應於室溫攪拌6小時。接著將該混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過製備型HPLC進一步純化以得出呈白色固體的4(43.2mg,30%)。ESI-LCMS：m/z 289.2[M+H]⁺。

實例5 (R)-(((1-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物5)

將5-1(1.00g,4.7mmol,Lindell et al.,ACS Med.Chem.Lett.(2010)1(6)：286-289)及1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷(2.21g,7mmol)於THF(20mL)中的溶液於室溫攪拌3小時。將該混合物冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(28.0mmol,1.8mL)並於-78℃攪拌1小時。逐滴加入(R)-2-甲基環氧乙烷(2.71g,46.7mmol)，使該混合物回溫至室溫並攪拌2小時。加入水(0.5mL)以淬熄終止該反應，並將該混合物用DCM(3×20mL)萃取。將有機相濃縮並藉由快速管柱(flash column)純化以得出5-2(0.50g,55%)。ESI-LCMS：m/z 194.1[M+H]⁺。

將5-2(100mg,0.5mmol)及(t-BuO)₂Mg(264mg,1.55mmol)於NMP(1mL)中的溶液於70℃攪拌10分鐘。加入對甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯(250mg,0.8mmol)，並將該混合物於70℃攪拌整夜。加入水，並將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將有機層用 Na₂SO₄乾燥，並接著濃縮以得出一殘餘物，將其透過製備型TLC純化以得出呈無色油狀的5-3(81mg,45%)。ESI-LCMS：m/z 344.1[M+H]⁺。

在5-3(0.21g,0.6mmol)於CH₃CN(2.30mL)中的溶液中於0℃逐滴加入TMSBr(1.92mL,14.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌3小時。將該混合物在減壓下濃縮並透過RP-HPLC純化以得出呈白色固體的5(80.0mg,48%)。ESI-LCMS：m/z 288.2(M+H)⁺。

實例6 (R)-(((1-(4-胺基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物6)

在6-1(1.77g,10mmol,Mitchell et al.,J.Heterocyclic Chem.(1984)21(3)：697-699)於混合的EtOH及水溶劑(EtOH：H₂O =10：2,48mL)中的溶液中加入(R)-3-(苄氧基)丁酸(2.14g,11mmol)、EEDQ(2.72g,11mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(2.09mL,12mmol)。在N₂氣氛下將該反應於85℃攪拌整夜。在真空中除去溶劑以得出作為殘餘物的6-2，將其透過管柱層析儀純化(2.51g,79%)。ESI-LCMS：m/z 318.3[M+H]⁺。

在6-2(6.97g,22mmol)於乙腈(7 0mL)中的溶液中逐滴加入POCl₃(6.73g,44mmol)。在N₂氣氛下將該反應於80℃攪拌5小時。加入飽和的Na₂CO₃水溶液以調整pH至10，藉此使該反應淬熄終止。將該混合物用EA(3×200mL)萃取。將有機相濃縮以得出粗製的6-3，將其直接用於下一步驟。在6-3於吡啶(60mL)中的溶液中加入P₂S₅(7.67g,36.2mmol)。在N₂氣氛下將該反應於100℃攪拌整夜。在真空中除去吡啶。接著加入水(100mL)並將該混合物於室溫攪拌1小時。將沉澱物過濾以得出粗製的6-4，將其直接用於下一步驟。在6-4於DCM(60mL)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(6.27mL,36mmol)及CH₃I(1.35mL,21.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時。在真空中除去溶劑，並將殘餘物透過管柱層析儀進一步純化以得出6-5(1.98g，27%，為三步驟所得)。ESI-LCMS：m/z 330.2[M+H]⁺。

在6-5(1.98g,6mmol)於THF(20mL)中的溶液中加入亞硝酸三級丁酯(6.18g,60mmol)。在N₂氣氛下將該混合物於60℃攪拌2小時。在真空中除去溶劑以得出粗製的6-6，且不再進一步純化。在Par反應器中，將6-6溶解於銨在甲醇(20mL)中的2M溶液中。將混合物在80℃下攪拌整夜。在真空中除去溶劑，並將殘餘物透過管柱層析儀進一步純化以得出6-7(724mg，42%，為兩步驟所得)。ESI-LCMS：m/z=284.3[M+H]⁺。

在6-7(724mg,2.55mmol)於DCM(10mL)中的溶液中於-78℃逐滴加入1M BCl₃(6.4mL,6.4mmol)於DCM中的溶液。將該反應於-78℃攪拌1.5小時並接著於0℃攪拌0.5小時。加入2M NH₃甲醇溶液以將pH調整至10。將該混合物在真空中濃縮並接著透過管柱層析儀純化以得出6-8(380mg,78%)。ESI-LCMS：m/z 194.2[M+H]⁺。

在6-8(380mg,1.97mmol)於DCM(2mL)中的溶液中加入Mg(O^tBu)₂(1.02g,6.0mmol)。在N₂氣氛下將該混合物於70℃攪拌30分鐘。在N₂氣氛下加入於NMP(2mL)中的對甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯(510mg,3mmol)。將混合物在70℃下攪拌整夜。加入水將該反應淬熄終止。將該混合物用EA(3×30mL)萃取。將有機層濃縮並接著透過管柱層析儀純化以得出6-9(180mg,27%)。ESI-LCMS：m/z 344.3[M+H]⁺。

在6-9(45mg,0.1mmol)於乙腈(0.5mL)中的溶液中於0℃逐滴加入TMSBr(0.31mL,3.3mmol)。將該混合物於室溫攪拌5小時。加入另一份TMSBr(0.15mL)，並將該混合物於室溫攪拌1小時。將該混合物濃縮並透過製備型HPLC純化以得出6(18mg,48%)。ESI-LCMS：m/z 288.2[M+1]⁺。

實例7 (1-(4-胺基吡唑并[1,5-a][1,3,51三

-8-基)丙烷-2-基氧基)甲膦酸(化合物7)

在7-1(12g,34.2mmol,Lefoix et al.,J.Org.Chem.(2014)79：3221-3227)於無水DMF(100mL)中的溶液中加入LiCl(1.88g,44.4mmol)及Pd(PPh₃)₄(7.9g,6.8mmol)。於室溫逐滴加入烯丙基三丁基錫(13.58g,41mmol)，並將該混合物於100℃攪拌2小時。以水使該反應淬熄終止，並將該混合物用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌並用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該濾液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=5：1)進一步純化以得出呈黃色油狀的7-2(6.06g,67%)。ESI-LCMS：m/z 266[M+H]⁺。

在7-2(6.06g,22.8mmol)於二

烷(50mL)中的溶液中加入NMO(2.12g,68.5mmol)及K₂OsO₄˙2H₂O(252mg,690μmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。將該反應以飽和的Na₂S₂O₃水溶液淬熄終止並接著用EA(4×50mL)萃取。將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該濾液在真空中濃縮以得出二醇產物，將其直接用於下一步驟。在該二醇於二

烷：H₂O=10：1(55mL)的溶液中加入NaIO₄(9.77g,45.7mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。加入水(10mL)，並將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將合併的有機相用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該濾液在真空中濃縮以得出呈黃色油狀的7-3，將其直接用於下一步驟。將7-3溶解於乾THF(50mL)中，並於0℃逐滴加入MeMgBr(3.78g,36.3mmol)。於室溫攪拌1小時後，以飽和的NH₄Cl水溶液使該反應淬熄終止。將該混合物用EA(3×20mL)萃取。將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該濾液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=1：1)進一步純化以得出呈白色固體的7-4(1.6g，22%產率)。ESI-LCMS：m/z 284[M+H]⁺。

在Par反應器中將7-4(130mg,0.5mmol)於MeOH(20mL)中的溶液加入銨於甲醇(0.77mL,5.4mmol)中的7M溶液。將該混合物於100℃攪拌整夜。在真空中濃縮後，將該混合物透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)純化以得出呈白色粉末的7-5。ESI-LCMS：m/z 194[M+H]⁺。

在7-5(130mg,0.7mmol)於無水NMP(500μL))中的溶液中在N₂下加入(t-BuO)₂Mg(456mg,2.7mmol)。將該混合物於80℃攪拌10分鐘。加入(甲苯磺醯氧基)甲膦酸二乙酯(432mg,1.3mmol)於NMP(300μL)中的溶液，並將該混合物於90℃攪拌1小時。加入水(5mL)，並將該混合物用EtOAc(6×10mL)萃取。接著將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該濾液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)進一步純化以得出呈無色固體的7-6(117mg,51%)。ESI-LCMS：m/z 344[M+H]⁺。

在7-6(117mg,0.3mmol)於無水CH₃CN(1.2mL)中的溶液中在N₂下於0℃加入TMSBr(1.1mL,8.5mmol)。將該混合物於室溫攪拌5小時。在真空中濃縮後，將該混合物透過製備型HPLC純化以得出呈白色粉末的7(48.2mg,49%)。ESI-LCMS：m/z 288[M+H]⁺。

藉由SFC分離外消旋7以得出鏡像異構物29及30。化合物29及30係如上所示，其相對立體化學係任意指定。

實例8 (((1-(4-胺-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物8)

在8-1(9.9g，42.9mmol，根據U.S.2015/133395中提供的方法製備)於DMF(100mL)中的溶液中於0℃加入NaH(2.06g,85.7mmol)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘。加入MMTrCl(13.2g,42.9mmol)，並將該混合物於室溫攪拌2小時。加入水，並將該混合物用EA(3×400mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮。將所得之混合物透過矽凝膠管柱(PE：EA=20：1)純化以得出呈白色固體的8-2(19.6g,91%)。ESI-LCMS：m/z=503.1[M+H]⁺。

將8-2(19.6g,38.9mmol)、烯丙基三丁基錫(16.8g,50.6mmol)、Pd(PPh₃)₄(8.99g,7.8mmol)及LiCl(2.15g,50.6mmol)於DMF(200mL)中的溶液在N₂氣氛下於100℃攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫並加入水。將該混合物用EA(3×400mL)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=60：1)純化以得出呈白色固體的8-3(13.8g,76%)。ESI-LCMS：m/z=465.2[M+H]⁺。

將8-3(13.8g,29.7mmol)、K₂OsO₄ ^.2H₂O(328mg,0.9mmol)及50% NMO水溶液(20.9g,89.1mmol)於二

烷(200mL) 中的溶液於室溫攪拌2小時。加入水，並將該混合物用EA(3×400mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=50：1)純化以得出呈白色固體的8-4(14.6g,98%)。ESI-LCMS：m/z=499.2[M+H]⁺。

將8-4(3.0g,6mmol)及NaIO₄(2.58g,12.0mmol)於二

烷(90mL)及H₂O(9mL)中的溶液於室溫攪拌2小時。加入水，並將該混合物用EA(3×200mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出8-5，將其用於下一步驟而不再進一步純化。在8-5於無水THF(20mL)中的溶液中於0℃加入甲基溴化鎂(6.0mmol,6mL)。將該混合物於0℃攪拌2小時。加入水，並將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=5：1)純化以得出呈黃色固體的8-6(1.02g,36%)。ESI-LCMS：m/z=483.2[M+H]⁺。

將8-6(1.25g,2.6mmol)及Mg(t-BuO)₂(1.32g,7.8mmol)於NMP(6mL)中的溶液於80℃攪拌10分鐘。加入(甲苯磺醯氧基)甲膦酸二乙酯(1.25g,3.9mmol)，並將該混合物於80℃攪拌整夜。加入水，並將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=3：1)純化以得出呈棕色油狀的8-7(1.3g,79%)。ESI-LCMS：m/z=633.2[M+H]⁺。

將8-7(400mg,0.6mmol)於80% AcOH(10mL)中的溶液於70℃攪拌整夜。將該混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物溶解於MeOH(10mL)中，並加入飽和的Na₂CO₃以將pH調整至7。將該混合物在真空中濃縮並透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=70：1)純化以得出呈黃色油狀的8-8(120mg,52%)。ESI-LCMS m/z=361.1[M+H]⁺。

在8-8(100mg,0.27mmol)於ACN(1.1mL)中的溶液中加入TMSBr(1.06g,6.9mmol)。將該混合物於室溫攪拌6小時。將該混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過RP-HPLC純化以得出呈白色固體的8(24mg,28%)。³¹P NMR(162MHz,DMSO-d₆)：δ 17.13(s).ESI-LCMS：m/z=305.1[M+H]⁺。

實例9 (((1-(2,4-二胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物9)

在9-1(5.0g，33.5mmol，如在Patil et al.,J.Heterocyclic Chem.(1994)31(4)：781-1186中所提供者製備)於DMF(50mL)中的溶液中於0℃逐滴加入NIS(6.8g,30mmol)於DMF(10mL)中的溶液。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。完成後，加入水(100mL)及EA(200mL)。萃取該混合物，並將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥。濃縮該有機溶液以得出呈白色固體的9-2(7.5g,81%)。ESI-LCMS：m/z=276.0[M+H]⁺。

在9-2(10.3g,37mmol)於DMF(150mL)中的溶液中在N₂下於0℃加入NaH(3.6g,150mmol,60%)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘。加入MMTrCl(2.8g,79mmol)，並將該混合物於室溫攪拌2小時。加入水(100mL)，並將該混合物用EA(3×400mL)萃取。將合併的有機溶液用Na₂SO₄乾燥，接著濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=2 0：1)進一步純化以得出呈白色固體的9-3(21.0g,68%)。

在9-3(600mg,0.7mmol)及烯丙基三丁基錫(315mg,950μmol)於DMF(5mL)中的溶液中在N₂下加入Pd(Ph₃)₄(170mg,150μmol)及LiCl(40mg,950μmol)。將該混合物於100℃攪拌1小時。加入水，並將該混合物用EA(3×100mL)萃取。將該有機溶液用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=40：1)進一步純化以得出呈白色固體的9-4(500mg,93%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.07(s,1H),7.40-7.19(m,16H),7.18-7.08(m,6H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),6.92(d,J=4.4Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),6.02(d,J=4.4Hz,1H),5.44(dd,J=17.0,10.0Hz,1H),4.86-4.67(m,3H),3.70(s,6H),2.92(d,J=6.8Hz,2H)。

在9-4(500mg,0.7mmol)於二

烷(10mL)中的溶液中加入K₂OsO₄(7.5mg,20μmol)及50% NMO水溶液(2mmol)。將該混合物於室溫攪拌75分鐘。用Na₂SO₃(水溶液)淬熄終止該反應。接著將該混合物用EA(3×150mL)萃取。將合併的有機溶液用 Na₂SO₄乾燥並接著濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=2：1)進一步純化以得出呈白色固體的9-5(350mg,67%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(s,1H),7.37-7.17(m,16H),7.17-7.06(m,6H),7.00(d,J=8.9Hz,2H),6.93-6.83(m,3H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),4.72(s,1H),4.27(t,J=5.6Hz,1H),4.12(d,J=5.5Hz,1H),3.70(s,6H),3.27(s,1H),2.99(ddt,J=35.2,11.0,5.6Hz,2H),2.34-2.17(m,2H)。

在9-5(300mg,0.4mmol)於二

烷(6mL)及H₂O(0.5mL)中的溶液中加入NaIO₄(167mg,0.8mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時。加入水(10mL)，並將該混合物用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機溶液用無水Na₂SO₄乾燥，並濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=12：1)進一步純化以得出呈淡黃色固體的9-6(110mg,38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(t,J=1.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.34-7.20(m,16H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),7.07-7.01(m,4H),6.98(d,J=4.4Hz,1H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),6.17(d,J=4.4Hz,1H),4.78(s,1H),3.70(s,6H),3.26(s,2H)。

在9-6(420mg,0.57mmol)於無水THF(4mL)中的溶液中於0℃逐滴加入MeMgBr(2mL,2mmol,1M)。將該溶液於0℃攪拌2小時。接著用水淬熄終止該反應，並將該混合物用EA(3×50mL)萃取。接著將合併的有機溶液用無水Na₂SO₄乾燥，並濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA=10：1)進一步純化以得出呈淡黃色固體的9-7(210mg,49%)。ESI-LCMS：m/z=480.4.4[M+H-MMTr]⁺。

在9-7(200mg,0.3mmol)於THF(0.8mL)中的溶液中於0℃在N₂下加入NaH(64mg,2.7mmol)。0.5小時後，加入(二乙氧基磷醯基)三氟甲磺酸甲酯(798mg,2.7mmol)，並將該混合物於室溫攪拌整夜。用H₂O淬熄終止該反應，並將該混合物用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機溶液用無水Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠管柱(PE：EA：DCM=5：1：1)進一步純化以得出呈淡黃色固體的9-8(100mg,42%)。ESI-LCMS：m/z=630.5[M+H-MMTr]⁺。

在9-8(400mg,0.4mmol)於DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入TMSBr(1.8mL,22.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。將該反應濃縮以得出一粗製物，將其透過RP--HPLC進一步純化以得出呈白色固體的9(40mg,30%)。ESI-LCMS：m/z=302.2[M+H]⁺。

實例10 (1-(4-胺基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)-3-氟丙烷-2-基氧基)甲膦酸(化合物10)

在10-1(14.6g,48.8mmol)於DCM(100mL)中的溶液中於0℃加入TEA(14.8g,146.3mmol,21mL)、DMAP(1.19g,9.8mmol)及MMTr-Cl(2.6g,73.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將水(50mL)加入。將該混合物用DCM(3×20mL)萃取並用Na₂SO₄乾燥。在真空中除去有機溶劑以得出粗產物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=10：1)純化以得出呈白色粉末的產物(13.5g)。在MMTr保護的產物(13.5g,23.6mmol)於DMF(100mL)中的溶液中於0℃加入NaH(850mg,35.4mmol)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘。加入BnBr(6.1g,35.43mmol)，並將該混合物於室溫攪拌1小時。接著將該混合物冷卻至0℃，並用冰水(200mL)淬熄終止該反應。將該混合物用EA(3×50mL)萃取並用Na₂SO₄乾燥。在真空中將有機溶劑合併並移除以得出10-2(14.6g,46%)。ESI-LCMS：m/z 684[M+Na]⁺。

在10-2(3.5g,5.3mmol)於DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)，並將該混合物於室溫攪拌2小時。在真空中除去溶劑，並加入飽和的Na₂CO₃以將pH調整至7至8。將該混合物用EA(3×10mL)萃取，並用Na₂SO₄乾燥。在真空中除去溶劑以得出粗產物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=1：1)純化以得出呈無色油狀的10-3(1.4g,52%)。ESI-LCMS：m/z 390[M+H]⁺。

在10-3(4.3g,11mmol)於THF(30mL)中的溶液中於0℃在N₂氣氛下加入DBU(6.7g,44.2mmol)及CF₃(CF₂)₃SO₂F(13.3g,44.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌整夜。將水(10mL)加入。將該混合物用EA(3×30mL)萃取，並用Na₂SO₄乾燥。在真空中除去有機溶劑以得出粗產物，將其透過矽凝膠管柱(PE：EA=1：1)純化以得出呈黃色粉末的10-4(2.8g,65%)。ESI-LCMS：m/z 392[M+H]⁺。

在Par反應器中將10-4(2.8g,7.2mmol)於MeOH(5mL)中的溶液加入銨於MeOH(12mL,84mmol)中的7M溶液。將該混合物於100℃攪拌整夜。在真空中濃縮後，將該混合物透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)純化以得出呈白色粉末的10-5(430mg,20%)。ESI-LCMS：m/z 302[M+H]⁺。

在10-5(430mg,1.4mmol)於DCM(2mL)中的溶液中於-50℃在N₂氣氛下加入BCl₃(4.3mL，4.3mmol，1M於DCM中)。將該混合物於此溫度攪拌1小時。加入MeOH(2mL)以淬熄終止該反應，並加入飽和的Na₂CO₃以將pH調整至7至8。在真空中除去溶劑以得出粗產物，將其透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)純化以得出呈白色粉末的10-6(313mg,98%)。ESI-LCMS：m/z 212[M+H]⁺。

在10-6(145mg,0.7mmol)於無水NMP(500μL))中的溶液中在N₂下加入(t-BuO)₂Mg(456mg,2.7mmol)。將該混合物於70℃攪拌10分鐘。加入(甲苯磺醯氧基)甲膦酸二乙酯(432mg,1.3mmol)於NMP(300μL)中的溶液，並將該混合物於80℃攪拌1小時。加入水(5mL)，並將該混合物用EtOAc(6×10mL)萃取。接著將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該濾液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)進一步純化以得出呈無色油狀的10-7(184mg,75%)。ESI-LCMS：m/z 362[M+H]⁺。

在10-7(160mg,0.4mmol)於無水CH₃CN(1.2mL)中的溶液中在N₂下於0℃加入TMSBr(1.2mL,11mmol)。將該混合物於室溫攪拌5小時。在真空中濃縮後，將該混合物透過製備型HPLC純化以得出呈白色粉末的10(29mg,22%)。³¹P NMR(162MHz,DMSO-d₆)δ ppm 15.34(s).ESI-LCMS：m/z 306[M+H]⁺。

可透過超臨界流體層析法將化合物10分離成兩個鏡像異構物以得出化合物10a(343mg，滯留時間：1.454分鐘)及化合物10b(321mg，滯留時間：1.92分鐘)。(SFC，CHIRALPAK AD-H管柱，管柱大小：0.46cm I.D.×15cm L，注射：1.0ul，流動相：己烷/IPA=60/40(V/V)，流動速率：每分鐘1.0mL，滯留時間：1.454分鐘、1.924分鐘)。

將8-烯丙-N-甲-N-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-4-胺(16.8g,63.4mmol)加至二

烷(150mL)然後再加入NMO(22.3g,190.2mmol)及K₂OsO₄˙2H₂O(700mg,1.9mmol)可獲得10-1。將該混合物於室溫攪拌1小時，用飽和的Na₂S₂O₃水溶液淬熄終止反應，並接著用乙酸乙酯萃取。接著將合併的有機相用無水Na₂SO₄乾燥並過濾，然後在減壓下濃縮。可將所生成之殘餘物透過矽凝膠層析法(DCM：MeOH=10：1)進一步純化以得出呈黃色油狀的10-1(14.6g，76.9%產率)。ESI-LCMS：m/z 300[M+H]⁺。

實例11 (1-(4-胺基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)丙烷-2-基氧基)甲膦酸(化合物11)

在2(14mg,0.05mmol)及溴化四丁銨(16mg,0.05mmol)於NMP(1mL)中的攪拌混合物中於室溫在氬氣下依序加入三甲胺(20mg,28μL,0.2mmol)及氯甲基碳酸異丙酯(POC-Cl)(38mg,33μL,0.25mmol)。將該混合物溫熱至50℃，並於該溫度攪拌15小時。接著將該反應冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋，並用EA(2×10mL)萃取。將合併的有機相用水(2×10mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其在矽凝膠管柱(MeOH：DCM，0至10%)上純化以得出呈無色玻璃狀凝膠的11。³¹P NMR：21.57.ESI-LCMS：m/z 519.00[M+H]⁺。

實例12

以與11類似的方式製備下列表3中的化合物。

實例13 (((1-(4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物47)

在47-1(8.5g，62.9mmol，根據WO 2009/117157 A1提供的方法製備)於DCM(80.4mL)中的溶液中於0℃加入TFA(39.6mL)，接著在5分鐘內分批加入NBS(9.52g,53.5mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時。濃縮溶劑並加入NaHCO₃(水溶液)。將該混合物攪拌10分鐘，過濾，用水洗滌並接著用石油醚洗滌以得出呈白色固體的47-2(11.2g,52.3mmol,83.2%)。

在47-2(120mg,560μmol)的溶液中加入於DMF(2.0mL)中的K₂CO₃(155mg,1.1mmol)及BnBr(91mg,840μmol)。將混合物在80℃下攪拌整夜。接著將該混合物以水稀釋並用EA(3×50mL)萃取。將有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過矽凝膠(PE：EA=20：1)純化以得出呈白色固體的47-3(90mg,295μmol,52.78%)。

在47-3(1.90g,6.3mmol)及47-3a(2.69g,8.1mmol)於DMF(20mL)中的溶液中加入LiCl(344mg,8.1mmol)及Pd(PPh₃)₄(1.3mmol)。將該混合物於100℃攪拌1小時，並接著冷卻至室溫。接著將該混合物以水稀釋並用EA(3×100mL)萃取。將有機相用Na₂SO₄乾燥，並接著濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過矽凝膠 (PE：EA=20：1)純化以得出呈白色固體的47-4(900mg,3.4mmol,54.3%)。

在47-4(1.10g,4.2mmol)於1,4-二

烷(10mL)及H₂O(990μL)中的溶液中加入K₂OsO₄˙2H₂O(125μmol)、NMO(386mg,12.5mmol)。將該混合物於室溫攪拌1.5小時，並接著加入水。將該混合物用EA(3×100mL)萃取，用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過矽凝膠(DCM：MeOH=150：1至80：1)純化以得出47-5(620mg，2.1mmol，49.9%產率)。

在47-5(300mg,1mmol)於1,4-二

烷(3mL)及H₂O(300μL)中的溶液中於0℃加入NaIO₄(428mg,2mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。接著將該混合物用水稀釋並用EA(3×100mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，並接著濃縮以得出粗製的47-6(260mg,973μmol,97.28%)，將其直接用於下一步驟。

在47-6(260mg,973μmol)於THF(4mL)中的溶液中於0℃逐滴加入MeMgBr(1.5mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。以飽和的NH₄Cl淬熄終止反應並將該混合物用EA(3 X 100mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，並接著濃縮以得出粗產物。將該粗產物透過矽凝膠(PE：EA=5：1至3：1)純化以得出47-7(90mg,318μmol,32.66%)。

在47-7(85mg,300.μmol)於NMP(1mL)中的溶液中加入Mg(OtBu)₂(205mg,1.2mmol)。將該混合物於80℃攪拌30分鐘。接著加入47-7a(193mg,600μmol)，並將該混合物於100℃攪拌整夜。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用EA(3×100mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，並接著濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過製備型TLC(PE：EA=1：2)純化以得出47-8(55mg,127μmol,42.30%)。

在47-8(50mg,115μmol)於EtOH(1mL)中的溶液中在H₂下加入Pd(OH)₂/C(5mg)。將該混合物於50℃攪拌整夜。接著將該混合物過濾並濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過矽凝膠(DCM：MeOH=200：1至100：1)純化以得出47-9(30mg,87μmol,75.8%)。

在47-9(180mg,524.31μmol)於DCM(2mL)中的溶液中加入TMSBr(1.51g,13.1mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時。接著將該混合物濃縮以得出粗產物，將其透過MPLC純化以得出呈白色固體的47(66mg,229μmol,43.83%)。LCMS m/z=288.1[M+H]⁺。

實例14 (((1-(2-胺-4-側氧基-3,4-二氫咪唑并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物48)

在48-1(1.7g,9.4mmol)於DCM(60mL)中的溶液中於0℃加入mCPBA(6.47g,37.5mmol)。將該混合物於室溫攪拌16小時。接著將該混合物用水稀釋並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該混合物以飽和的Na₂CO₃鹼化至pH=10並過濾。將濾餅用水及石油醚洗滌以得出呈白色固體的48-2(1.70g,8mmol,85%)。

在48-2(777mg,3.6mmol)於DMF(20mL)中的溶液中於0℃加入NaH(437mg，10.9mmol，60%分散於礦物油中)。將該混合物於室溫攪拌0.5小時，並接著於室溫加入MMTrCl(1.46g,4.7mmol)。將該混合物於室溫攪拌16小時。以水淬熄終止該反應，並將該混合物用EA(2×50mL)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過層析管柱(矽凝膠，EA：PE=1：3至1：2)純化以得出呈白色固體的48-3(1.40g,2.9mmol,79.2%)。

在48-3(485mg,1μmol)於DMF(10mL)中的溶液中於室溫加入NaN₃(325mg,5mmol)。將該混合物於100℃攪拌16小時，並接著冷卻至室溫。將該混合物用水稀釋並用EA(2×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得出粗產物，將其透過層析管柱(矽凝膠，EA：PE=1：20)純化以得出呈白色固體的48-4(315mg,702μmol,70.3%)。

在48-4(6.60g,14.7mmol)於THF(30mL)及MeOH(100mL)中的溶液中於室溫加入雷尼鎳(Raney Ni)(1.0g,14.7mmol)。將該混合物於室溫在H₂下攪拌16小時。將該混合物過濾，並將濾餅用超音波清洗器以THF(2×200mL)洗滌。將濾液在真空中濃縮以得出呈白色固體的48-5(5.10g,12.1mmol,82%)。

在48-5(5.10g,12.1mmol)於DMF(100mL)中的溶液中於0℃加入NBS(2.15g,12.1mmol)，並將該混合物於室溫攪拌1小時。將該混合物用水(400mL)稀釋並過濾。將濾餅用水(4×100mL)洗滌。接著將該濾餅溶解於EA(300mL)中。將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮以得出呈黃色固體的48-6(5.70g,11.4mmol,94.2%)。

在48-6(3.90g,7.8mmol)於吡啶(80mL)中的溶液中於0℃加入氯異丁烷(isobutyl chloride)(3.32g,31.1mmol)。將該混合物於0℃攪拌2小時，並接著於室溫攪拌15小時。用MeOH淬熄終止該反應，並將該混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物溶解於THF(150mL)及MeOH(150mL)中。於0℃加入氫氧化銨(20mL)。將該混合物攪拌1小時，並接著用檸檬酸酸化至pH=5。將該混合物用水(300mL)稀釋並用EA(2×200mL)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得出粗產物。將該粗產物透過層析管柱(矽凝膠，EA：PE=1：10)純化以得出呈白色固體的48-7(3.70g,6.5mmol,83.2%)。

在48-7(5.50g,9.6mmol)及48-7a(3.19g,9.6mmol)於DMF(550mL)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(2.17g,1.9mmol)及LiCl(530mg,12.5mmol)。將該混合物於100℃攪拌1小時，並接著冷卻至室溫。將該混合物用水稀釋並用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物。將該粗製物透過矽凝膠純化以得出48-8(2.80g,5.3mmol,54.7%)。

在48-8(1.10g,2.1mmol)於1,4-二

烷(15mL)及H₂O(2mL)中的溶液中於室溫加入K₂OsO₄˙2H₂O(23mg,62μmol)及NMO(730mg,6.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。將該反應用水稀釋並用EA(3×30mL)萃取。將有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物。將該粗產物透過矽凝膠(PE：EA=2：1至DCM：MeOH=80：1)純化以得出呈白色固體的48-9(800mg,1.4mmol,68.2%)。

在48-9(2.0g,3.5mmol)於1,4-二

烷(40.2mL)中的溶液中於0℃加入溶解於H₂O(19.8mL)中的NaIO₄(1.89g,8.8mmol)。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。將該反應用水稀釋並用EA (3×100mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗製的呈無色油狀的48-10(1.89g,3.5mmol,100%)。

在48-10(5.70g,10.7mmol)溶解於THF(100mL)中的溶液中於0℃加入MeMgBr(1.4M,30.5mL)。將該混合物於室溫攪拌2小時。將該反應以飽和的NH₄Cl(水溶液)淬熄終止並用EA(3×100mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物。將該粗產物透過矽凝膠(PE：EA=1：2)純化以得出48-11(900mg,1.6mmol,15.3%)。

在48-11(1.20g,2.2mmol)於DMF(10mL)中的溶液中於0℃加入NaH(261.6mg,10.9mmol)。將該混合物於室溫攪拌0.5小時。接著加入溶解於DMF(2mL)中的48-11a(764mg,2.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌6小時。將該反應以飽和的NH₄Cl(水溶液)淬熄終止並用EA(3×150mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物，將其透過矽凝膠純化以得出呈黃色油狀的48-12(520mg，714μmol，82%純度26.8%)。

在48-12(400mg,550μmol)中加入3% TCA/DCM(10mL)。將該溶液於室溫攪拌15分鐘。加入飽和的NaHCO₃(水溶液)，並將該混合物用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗產物。將該粗產物透過矽凝膠(DCM：MeOH=150：1至100：1)純化以得出呈黃色油狀的48-13(230mg,504μmol,91.8%)。

在48-13(200mg,440μmol)於AcOH(8mL)及H₂O(4mL)中的溶液中加入NaNO₂(3.03g,43.8mmol)。將該混合物於室溫攪拌3天。將該混合物濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物用EA(50mL)稀釋並用NaHCO₃(水溶液)洗滌。將有機層濃縮以得出粗產物，將其以製備型TLC純化以得出呈白色固體的48-14(130mg,285μmol,64.9%)。

在48-14(25mg,55μmol)於MeOH(1mL)中的溶液中加入於絕對乙醇(1mL)中的33wt%甲胺。將該溶液於40℃攪拌24小時。接著將該反應濃縮以得出粗製的呈白色固體的48-15(10mg,26μmol,47.2%)。

在48-15(40mg,103μmol)於DCM(500μL)中的溶液中加入TMSBr(594mg,5.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌4小時。接著將該混合物濃縮以得出粗產物，將其透過製備型HPLC純化以得出48(17mg,56μmol,54.3%)。LCMS m/z=304.1[M+H]⁺。化合物10c及10d可透過以於DCM中的TMSBr分別處理10a及10b來類似地獲得。

48-1可藉由下述獲得：將2,4-雙(甲硫)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三

(8.0g,37.7mmol,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,No.20,p.2929-2936(1999))加至7M NH₃/MeOH(60mL)並在Par反應器中於80℃攪拌整夜，然後在減壓下濃縮以得出呈黃色固體的48-1(6.5g，95%產率)。LCMS m/z=182.0[M+H]⁺。

實例15 (S)-(((1-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)-3-氟丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物49)

將49-1(8.73g，41.2mmol，根據WO 2007/56170中提供的程序來製備)及NaH(2.47g,61.8mmol)於無水DMF(100mL)中的溶液於0℃在氮氣下攪拌0.5小時。在氮氣下加入MMTrCl(12.7g,41.2mmol)。將該混合物於室溫攪拌2.0小時。加入水及EtOAc。將水層用EtOAc(3x)萃取。將有機相合併，用水清洗並用Na₂SO₄乾燥。將產物透過管柱層析儀(PE：EA=20：1)純化以得出49-2(16.2g,81%)。

在49-2(5.18g,10.7mmol)於乾THF(35mL)中的溶液中於-78℃在氮氣下逐滴加入n-BuLi(12.84mL,32.1mmol,2.5M)持續20分鐘。將該混合物於-78℃攪拌30分鐘並接著加入49-2a(5.26g,32.1mmol)。將該混合物緩慢回溫至室溫，並接著在氮氣下攪拌2小時。加入NH₄Cl(水溶液)及EtOAc。將水層用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌並濃縮以得出粗產物。將該粗產物透過管柱層析儀(PE：EA=3：1)純化以得出49-3(1.74g,28.6%)。

在49-3(3.42g,6.0mmol)於NMP(18mL)中的溶液中加入Mg(O^tBu)₂(4.08g,24.0mmol)。將該混合物於90℃在N₂氣氛下攪拌1小時。接著在N₂氣氛下加入於NMP(5mL)中的49-4(3.86g,12.0mmol)。將該混合物於90℃攪拌整夜，並接著冷卻至室溫。將水及EtOAc加至該混合物中。將該混合物以2N HCl(水溶液)酸化至pH=8.0。將水層用EtOAc萃取，並將有機層用鹽水洗滌。將有機層濃縮並透過管柱層析儀(PE：EA=1：1)純化以得出49-5(3.23g,74.8%)。

在49-5(3.23g,4.6mmol)於EtOH(80mL)中的溶液中加入Pd/C(0.33g)。將該混合物於60℃在H₂氣氛下攪拌整夜，並接著過濾。將濾液濃縮並透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)純化以得出49-6(0.92g,57.5%)。

在49-6(93mg,0.3mmol)於甲苯(1.5mL)中的溶液中加入DBU(79mg,0.5mmol)及CF₃(CF₂)₃SO₂F(157mg,0.5mmol)。將該混合物於0℃在N₂氣氛下攪拌2小時。加入飽和的NH₄Cl(水溶液)及EtOAc。將有機層濃縮以得出粗產物，將其透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)純化以得出49-7(17mg,18.2%)。

在49-7(80mg,0.2mmol)於乙腈(1.5mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(0.85g,5.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌1.0。於0℃加入另一份TMSBr(0.85g,5.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時。將該混合物濃縮並透過HPLC純化以得出49(23mg,33%)。LCMS：m/z=305.1[M+H]⁺。

實例16 (((1-(2-胺-4-側氧基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物50)

將50-1(4.45g,19.4mmol)及NaH(2.0g,50mmol)於無水DMF(45mL)中的溶液於0℃在氮氣下攪拌0.5小時。在氮氣下加入MMTrCl(6.7g,22.0mmol)。將該混合物於周圍溫度攪拌2小時。加入水及EtOAc。將水層用EtOAc(3x)萃取。將有機相合併，用水洗滌並用Na₂SO₄乾燥。將產物透過管柱層析儀(PE：EA=4：1)純化以得出50-2(5.7g,58.8%)。

在50-2(5.50g,11.0mmol)於DMF(55mL)中的溶液中加入K₂CO₃(3.04g,22.0mmol)及BnBr(2.82g,16.5mmol)。將該混合物於80℃攪拌1.5小時。加入水及EtOAc。將水層用EtOAc萃取，並將有機層用鹽水洗滌。將有機層濃縮並透過管柱層析儀(PE：EA=6：1)純化以得出50-3(4.74g,8mmol,73%)。

在50-3(4.72g,8.0mmol)於DMF(48mL)中的溶液中加入50-3a(3.18g,9.6mmol)、Pd(PPh₃)₄(1.85g,1.6mmol)及LiCl(0.44g,10.4mmol)。將該混合物於100℃攪拌1.5小時。接著將該混合物冷卻至室溫。將水及EtOAc加至該混合物中。將水層用EtOAc萃取，並將有機層用鹽水洗滌。將有機層濃縮並透過管柱層析儀(PE：EA=10：1)純化以得出50-4(4.3g,7.8mmol,97.4%)。

在50-4(4.3g,7.8mmol)於1,4-二

烷(60mL)及水(9mL)中的溶液中加入NMO(3.26g,27.9mmol)及K₂OsO₄˙2H₂O(0.1g,0.28mmol)。將該混合物於周圍溫度攪拌1小時。接著將該混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層以鹽水洗滌，濃縮並接著透過管柱層析儀(DCM：MeOH=30：1)純化以得出50-5(3.92g,6.6mmol,84.3%)。

在50-6(1.76g,3.0mmol)於THF(18mL)及水(3.6mL)中的溶液中加入NaIO₄(1.28g,6.0mmol)。將該混合物於周圍溫度攪拌1.5小時。將該混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並濃縮以得出粗製的50-7，將其直接用於下一步驟。

在50-7(1.66g,3.0mmol)於乾THF(18mL)中的溶液中於0℃在N₂氣氛下加入CH₃MgBr(6.5mL,690mmol,1.4M)。將該混合物於0℃攪拌2小時。將該混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層以鹽水洗滌，濃縮及透過管柱層析儀(PE：EtOAc=3：1)純化以得出50-8(1.03g,1.8mmol,60.2%)。

在50-8(1.03g,1.8mmol)於NMP(6mL)中的溶液中加入Mg(OtBu)₂(1.22g,7.2mmol)。將該混合物於90℃在N₂氣氛下攪拌1小時。接著在N₂氣氛下加入於NMP(1mL)中的50-8a(1.16g,3.6mmol)。將混合物在90℃下攪拌整夜。接著將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋並以2N HCl水溶液酸化至pH=8.0。將水層用EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，濃縮並透過管柱層析法(PE：EA=1：1)純化以得出50-9(0.92g,1.3mmol,71%)。

在50-9(0.89g,1.2mmol)於EtOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C。將該混合物於60℃在H₂氣氛下攪拌整夜。接著過濾該混合物。將濾液濃縮並透過矽凝膠管柱(DCM：MeOH=10：1)純化以得出50-10(0.24g,55%)。

在50-10(0.24mg,0.7mmol)於乙腈(3.0mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(2.55g,16.7mmol)。將該混合物於室溫攪拌1小時。於0℃加入另一份TMSBr(2.55g,16.7mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時。將該混合物濃縮並透過HPLC純化以得出50(40.0mg,20%)。LCMS：m/z=305.1[M+H]⁺。

實例17 (化合物52)

在一4mL小瓶中，將於CH₃CN(1.5mL)中的30(30mg,0.1mmol)及DMAP(68mg,0.6mmol)於室溫加入Et₃N(116mg,160μL,1.1mmol)及(PhO)₃P(260mg,220μL,0.8mmol)。將該小瓶中的空氣用氬氣置換，並接著將該反應密封。接著將該混合物於100℃攪拌16小時。將該混合物加至矽凝膠管柱(10g)的頂部，並將該管柱在高真空下乾燥0.5小時。接著用純甲醇洗提該混合物。合併具有中間產物的級分(fraction)並蒸發至乾燥。回收呈凝膠狀的該中間產物，將其在高真空下進一步乾燥整夜。

將該中間產物溶解於CH₃CN(2.5mL)中並於室溫加入SOCl₂(123mg,75μL,1.03mmol)。將小瓶(4mL)中的該混合物於70℃攪拌2小時。將該混合物於35℃在真空下濃縮，並接著在高真空下乾燥以得出氯化物產物。

將該氯化物產物溶解於CH₃CN(1.3mL)中並冷卻至0℃，加入L-丙胺酸異丙酯(0.47g,3.6mmol)。將該混合物於0℃攪拌2.5小時。將該混合物於-20℃貯存整夜，並接著濃縮至乾燥。將所生成之殘餘物藉由製備型HPLC(CH₃CN-H₂O，5至95%，包括0.1%甲酸)分離。合併含有該產物的級分並藉由凍乾乾燥以得出呈白色蓬鬆固體的52。LCMS：m/z=477.1[M+H]⁺；³¹P NMR δ ppm 23.20及22.33。

實例18

以與52類似的方式製備下列表4中的化合物。

實例19 ((1-((4-胺基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)環丙氧基)甲基)膦酸(化合物64)

(64-1)的製備：在化合物7-3(21.2g,79.3mmol)於乙腈(500mL)中的溶液中於0℃逐滴加入於H₂O(125mL)中的NaH₂PO₄˙2H₂O(37.1g,238mmol)、30% H₂O₂(44.94g，397mmol，30%純度)及於H₂O(125mL)中的NaClO₂(21.41g,238mmol)。將該混合物於室溫攪拌整夜。加入水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取，將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀的64-1(13.60g，48mmol，60.5%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,3H),3.75(s,3H),3.69(s,2H),3.62(s,3H).LCMS m/z=284.2(M+H)⁺。

(64-2)的製備：在化合物64-1(12.60g,44.5mmol)於DMF(200mL)中的溶液中加入MeI(12.6g,89mmol)及K₂CO₃(18.4g,133.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌2小時。加入水，並將該混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機層，以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(PE：EA=5：1)純化以得出呈黃色固體的64-2(6.50g，21.9mmol，49.2%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,3H),5.26(s,1H),3.74(s,3H),2.83(s,2H),0.55-0.50(m,2H),0.48-0.44(m,2H).LCMS m/z=298.2(M+H)⁺。

(64-3)的製備：在化合物64-2(6.50g,21.9mmol)於THF(130mL)中的溶液中於室溫逐滴加入Ti(Oi-Pr)₄(12.42g,43.7mmol)。在1小時內於室溫逐滴加入EtMgBr(83mmol,83mL)並於室溫攪拌2小時。加入2N H₂SO₄(水溶液)，然後再加入飽和的Na₂CO₃水溶液以調整成pH>7。將該混合物用EA萃取，並收集有機層，以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(PE：EA=5：1-3：1)純化以得出呈黃色油狀的64-3(1.73g，5.9mmol，26.8%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.18(s,1H),7.96(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,3H),4.54-4.46(m,2H),3.82(d,J=10.4Hz,2H),3.74(s,3H),2.92(s,2H),1.19(d,J=6Hz,6H),1.13(d,J=6Hz,6H),0.74-0.73(m,2H),0.62-0.59(m,2H).LCMS m/z=296.2(M+H)⁺。

(64-4)的製備：將化合物64-3(1.70g,5.8mmol)及LiI(8mg,58μmol)於DMF(5mL)中的溶液加熱至60℃。接著在上述溶液中緩慢且同時地加入於THF(5mL)中的t-BuOLi(737mg,9.2mmol)及於DMF(5mL)中的化合物64-3a(2.01g,7.8mmol)，並將該混合物於60℃攪拌3小時。加入水，並將所生成的混合物用EA萃取。收集有機層，以鹽水清洗，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠層析法(DCM：MeOH=300：1-100：1)純化以得出呈黃色油狀的64-4(600mg，1.3mmol，22%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.60(s,1H),8.29(s,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),4.54-4.46(m,2H),7.67(d,J=10Hz,2H),2.93(s,2H),1.18(d,J=6Hz,6H),1.13(d,J=6Hz,6H),0.76-0.73(m,2H),0.64-0.61(m,2H).LCMS m/z=474.3(M+H)⁺。

(64-5)的製備：將化合物64-4(400mg,850μmol)於7M NH₃/MeOH(20mL)中的溶液在一密封管中於100℃攪拌整夜。將該反應混合物在真空中濃縮並藉由製備型TLC分離以得出呈白色固體的64-5(160mg，420μmol，49.4%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.60(s,1H),8.29(s,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H), 4.54-4.46(m,2H),7.67(d,J=10Hz,2H),2.93(s,2H),1.18(d,J=6Hz,6H),1.13(d,J=6Hz,6H),0.76-0.73(m,2H),0.64-0.61(m,2H).LCMS m/z=384.2(M+H)⁺。

(64)的製備：在化合物64-5(200mg,520μmol)於ACN(2mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(1.60g,10.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌10小時。將該反應混合物在真空中濃縮並藉由製備型HPLC分離以得出呈白色固體的64(50mg，170μmol，32%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.63(s,1H),8.30(s,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),3.66(d,J=10Hz,2H),2.92(s,2H),0.75(s,2H),0.57(s,2H).³¹PNMR(DMSO-d₆,162MHz)：δ 16.11(s).LCMS m/z=300.1(M+H)⁺。

實例20 (S)(((3-(4-胺基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)-1,1-二氟丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物65) (R)-(((3-(4-胺基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)-1,1-二氟丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物66)

(65-1)的製備：在7-3及65-a(3.10g,11.6mmol,dx.doi.org/10.1021/o1503225s)於DCE(13mL)中的溶液中於室溫在 N₂氣氛下加入TMSCl(2.68g,2.2mL)。將該反應於50℃攪拌約1小時。將KF(3.28g,11.6mmol)緩慢加至該反應混合物中，將其於50℃攪拌4小時。將該反應混合物用EA萃取，並將有機層合併並以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠層析法進一步純化以得出呈無色油狀的65-1(1.57g，4.9mmol，42.4%產率)。ESI-LCMS：m/z 320.2[M+H]⁺。

(65-2)的製備：將65-1(980mg,3.1mmol)於NH₃/MeOH(40mL)中的溶液於100℃攪拌約6小時。接著將該反應混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過TLC進一步純化以得出呈白色固體的65-2(407mg，1.8mmol，57.8%產率)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),8.04(s,1H),6.04-5.75(m,1H),5.66(d,J=4.8Hz,1H),3.94-3.93(m,1H),2.91-2.69(m,2H).ESI-LCMS：m/z 230.1[M+H]⁺。

(65-3)的製備：在65-2(100mg,440μmol)於NMP(1mL)中的溶液中於室溫在N₂氣氛下加入Mg(t-BuO)₂(298mg,440μmol)。將該反應混合物於70℃攪拌約0.5小時。將65-2a(281mg,870μmol)緩慢加至該反應混合物中，將其於此溫度攪拌約5小時。將該反應混合物用EA萃取並將有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其透過矽凝膠層析法純化以得出呈白色固體的65-3(82mg，220μmol，49.6%產率)。透過超臨界流體層析法將該兩個鏡像異構物分離以得出化合物65-3A(212.4mg，滯留時間：7.21分鐘)及化合物65-3(208mg，滯留時間：8.68分鐘)。(SFC，CHIRALPAK AD-H管柱，管柱大小：0.46cm I.D.×25cm L，注射：1.0ul，流動相：己烷/EtOH/DEA=70/30/0.1(V/V/V)，流動速率：每分鐘1.0ml，滯留時間：7.211分鐘、8.677分鐘)¹H-NMR(400MHz,D₂O)：δ ppm 8.65(s,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),6.28-6.00(m,1H),4.06-3.90(m,7H),3.00-2.82(m,2H),1.20-1.12(m,6H).ESI-LCMS：m/z 380.2[M+H]⁺。

(65)的製備：在化合物65-3A(196mg,780μmol)於ACN(3.0mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(2.50g,780μmol,3mL)。將該混合物於室溫攪拌5小時，接著在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過MPLC純化以得出呈白色固體的65(70mg，217μmol，27.8%產率)。¹H-NMR(400MHz,D₂O)：δ ppm 8.64(s,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H).8.04(s,1H),6.22-5.93(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.86-2.80(m,1H),³¹P-NMR(162MHz,DMSO-d₆)：δ 15.57(s).ESI-LCMS：m/z 324.1[M+H]⁺。

(66)的製備：在化合物65-3(200mg,530μmol)於ACN(2.1mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(1.69g,530μmol,2mL)。將該混合物於室溫攪拌5小時，接著在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過MPLC純化以得出呈白色固體的66(65mg，200μmol，38.1%產率)。¹H-NMR(400MHz,D₂O)：δ ppm 8.65(s,1H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),8.04(s,1H),6.22-5.93(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.80-3.65(m,2H),3.01-2.96(m,1H),2.86-2.80(m,1H).³¹P-NMR(162MHz,DMSO-d₆)：δ 15.49(s).ESI-LCMS：m/z 324.1[M+H]⁺。

實例21 (S)-(((1-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)-3-氟丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物67) (R)-(((1-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三

-7-基)-3-氟丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(化合物68)

(67-1)的製備：在化合物5-1(15g,70mmol)於DMF(150mL)中的預冷卻溶液中於冰浴中分三批加入NaH(10g,420mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時。加入PMBCl(54.9g,350mmol)並接著將所生成的溶液於室溫攪拌4小時。於0℃緩慢加入水(200mL)以淬熄終止該反應。接著將所生成的溶液用EA(500mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並接著在真空中濃縮以得出一殘餘物。最後將該殘餘物透過矽凝膠管柱純化以得出呈無色油狀的67-1(12g，38%產率)。LCMS m/z=454.1(M+H)⁺。

(67-2)的製備：將67-1(15.2g,33.2mmol)、67-1A(14.3g,43.2mmol)、LiCl(1.83g,43.2mmol)及Pd(PPh₃)₄(3.84g,3.32mmol)溶解於DMF(150mL)中。接著將所生成的溶液在氮氣氣氛下於100℃攪拌1小時。接著加入水以淬熄終止該反應。將所生成的溶液用EA(500mL×3)萃取，並將有機層以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並最後在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(PE：EA=10：1))純化以得出呈黃色油狀的67-2(12.1g，87.6%產率)。LCMS m/z=416.2(M+H)⁺。

(67-3)的製備：在於THF(200mL)及水(20mL)的混合溶劑中的67-2(12.1g,29.1mmol)溶液中加入NMO(10.2g,87.4mmol)及K₂OsO₄.2H₂O(193mg,0.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌5小時。接著加入飽和的Na₂SO₃水溶液以淬熄終止該反應。將所生成的溶液用EA(500mL×3)萃取。將有機層以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並接著在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(DCM：MeOH=70：1)純化以得出呈黃色油狀的67-3(12g，92%產率)。LCMS m/z=450.3(M+H)⁺。

(67-4)的製備：在67-3(12g,26.7mmol)於乾DCM(200mL)中的溶液中於冰浴中依序加入三乙胺(11.1mL,80.1mmol)、MMTrCl(12.4g,40mmol)及DMAP(0.65g,5.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌整夜。加入水(100mL)以淬熄終止該反應。接著將所生成的溶液用EA(500mL×3)萃取。將合併的有機層進一步以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並最後在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法純化以得出呈白色固體的67-4(15.1g，78%產率)。LCMS m/z=722.4.4(M+H)⁺。

(67-5)的製備：在67-4(15.1g,20.9mmol)於DMF(150mL)中的溶液中於冰浴中加入NaH(1.51g,62.7mmol)及NaI(0.31g,2.1mmol)。將該混合物進一步於0℃攪拌1小時。加入PMBCl(6.55g,41.8mmol)後，將該溶液於室溫攪拌整夜。接著加入水(200mL)，並將該溶液用EA(500mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並最後在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(PE：EA=5：1)純化以得出呈無色油狀的67-5(17.2g，97%產率)。LCMS m/z=842.4(M+H)⁺。

(67-6)的製備：在67-5(17.2g,20.43mmol)於DCM(1000mL)中的溶液中於冰浴中緩慢加入三氯乙酸(49.6g,306.45mmol)。將該混合物於室溫攪拌10分鐘。接著於0℃緩慢飽和的NaHCO₃溶液(300mL)。接著將所生成的溶液用DCM萃取並將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並最後在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(DCM：MeOH=100：1)純化以得出呈無色油狀的67-6(9.8g，84%產率)。LCMS m/z=570.3(M+H)⁺。

(67-7)的製備：在67-6(4.90g,8.60mmol)於THF(500mL)中的溶液中於冰浴中以逐滴的方式依序加入DBU(8.67g,34.40mmol)及CF₃(CF₂)₃SO₂F(10.39g,34.40mmol)。接著將該混合物於室溫攪拌整夜。接著加入水(200mL)以淬熄終止該反應。接著將所生成的溶液用EA(200mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥並最後在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(PE：EA=5：1)純化以得出呈無色油狀的67-7(1.50g，30%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J=8.7Hz,4H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,4H),6.79-6.77(m,2H),5.73-5.57(m,2H),4.88-4.41(m,6H),4.14-4.05(m,1H),3.74(s,6H),3.70(s,3H),3.15(d,J=6.4Hz,2H).LCMS m/z=572.3(M+H)⁺。

(67-8)的製備：將化合物67-7(2.0g,3.5mmol)溶解於TFA(50mL)中並使該溶液回流整夜。接著將該反應混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物以THF溶解，接著加入飽和的Na₂CO₃溶液(1-2mL)以將pH調整至10。在該混合物中加入矽凝膠並將其進一步在真空中濃縮。將該樣本透過矽凝膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以得出呈白色固體的67-8(0.67g，90%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.15-8.07(m,3H),7.45(s,1H),5.31(d,J=5.6Hz,1H),4.46-4.09(m,3H),3.07-2.91(m,2H).LCMS m/z=212.1(M+H)⁺。

(67-9)的製備：將67-8(0.67g,3.2mmol)及三級丁醇鎂(magnesium tert-butoxide)(1.62g,9.5mmol)於NMP(7mL)中的溶液於70℃攪拌30分鐘。接著加入化合物67-8a(1.53g,4.8mmol)並將所生成的溶液進一步於70℃攪拌整夜。加入水(50mL)，並接著將所生成的溶液用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過矽凝膠層析法(DCM：MeOH=50：1)純化以得出呈白色固體的67-9(400mg，35%產率)。透過超臨界流體層析法(SFC)將兩個鏡像異構物分離以得出67-9A(212mg，滯留時間：4.201分鐘)及68-9(198mg，滯留時間：6.133分鐘)。(SFC分離條件：CHIRALPAK AD-H層析，層析大小：0.46cm I.D.×15cm L，注射：1.0ul，流動相：己烷/IPA=60/40(V/V)，流動速率：每分鐘1.0ml，滯留時間：4.201分鐘、6.133分鐘)¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.18-8.09(m,3H),7.51(s,1H),7.09-4.36(m,2H),4.13-3.87(m,7H),3.13(d,J=6.4Hz,2H),1.20-1.14(mz,6H).LCMS m/z=362.1(M+H)⁺。

(67)的製備：在化合物67-9A(210mg,580μmol)於CH₃CN(2.10mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(2.22g,14.5mmol)。將該混合物於室溫攪拌4小時。接著將該反應混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過MPLC純化以得出呈白色固體的67(132mg，74%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.17-8.09(m,3H),7.55(s,1H),4.64-4.61(m,0.5H),4.52-4.45(m,1H),4.37-4.33(m,0.5H),4.01-3.00(m,1H),3.74-3.64(m,2H),3.14(d,J=6.4Hz,2H).³¹PNMR(DMSO-d₆,162MHz)：δ 16.34(s).¹⁹FNMR(DMSO-d₆,376MHz)：δ -228.58(s).LCMS m/z=306.1(M+H)⁺。

(68)的製備：在化合物68-9(140mg,390μmol)於CH₃CN(1.40mL)中的溶液中於0℃加入TMSBr(1.48g,9.7mmol)。將該混合物於室溫攪拌4小時。將該反應混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物透過MPLC純化以得出呈白色固體的68(95mg，80%產率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)：δ ppm 8.17-8.09(m,3H),7.55(s,1H),4.64-4.61(m,0.5H),4.52-4.45(m,1H),4.37-4.33(m,0.5H),4.01-3.00(m,1H),3.74-3.64(m,2H),3.14(d,J=6.4Hz,2H).³¹PNMR(DMSO-d₆,162MHz)：δ 16.33(s).¹⁹FNMR(DMSO-d₆,376MHz)：δ -228.58(s).LCMS m/z=306.1(M+H)⁺。

實例22 ((1-((2-胺-4-側氧基-3,4-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)環丙氧基)甲基)膦酸(22)

(85-1)的製備：在84-9(14.0g,25.2mmol)於THF(140mL)中的溶液中加入Ti(OiPr)₄(21.52g,75.7mmol)。將該混合物於室溫攪拌15分鐘。接著在1小時的時間內將EtMgBr(1M,146mL)逐滴加至該混合物中。將所生成的混合物於室溫進一步攪拌1小時。反應完成後，將該混合物用飽和的NH₄Cl水溶液(200mL)淬熄。將該溶液用EA(200mL×2)萃取，並將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=5：1)純化以得出呈白色固體的85-1(8.30g，15.mmol，59%產率)。ESI-LCMS：m/z=553.4[M+H]⁺。

(85-2)的製備：在85-1(8.00g,14.5mmol)於DMF(80mL)中的溶液中加入LiI(193mg,1.5mmol)及t-BuOLi(5.79g,72.4mmol)。加熱至50℃後，在0.5小時的時間內逐滴加入85-1a(18.75g,72.4mmol)於THF(10mL)中的溶液。將所生成的混合物於50℃攪拌2小時。接著將該混合物用水(100mL)淬熄。接著將該溶液用EA(100mL×2)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=8：1)純化以得出呈棕色固體的85-2(7.10g，9.7mmol，67%產率)。ESI-LCMS：m/z 731.5[M+H]⁺。

(85-3)的製備：在一密封管中將NH₃/MeOH(7M,45mL)溶液加入到85-2(6.10g,8.4mmol)於MeOH(5mL)中的溶液中。將該混合物於120℃攪拌40小時。將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=1：1)純化以得出呈黃色固體的85-3(3.60g，5.6mmol，67%產率)。ESI-LCMS：m/z 641.4[M+H]⁺。

(85-4)的製備：在85-3(1.01g,1.6mmol)於CH₃CN(6mL)中的溶液中依序加入H₂O(3mL)、AcOH(3mL)及NaNO₂(3.27g,47.4mmol)。將該混合物於45℃攪拌24小時。加入飽和的NaHCO₃水溶液直到pH值接近8。接著將該溶液用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(DCM：MeOH=160：1)純化以得出呈黃色固體的85-4(351mg，0.6mmol，35%產率)。ESI-LCMS：m/z 642.5[M+H]⁺。

(85-5)的製備：在85-4(270mg,0.4mmol)於DCM(5mL)中的溶液中加入三氯乙酸(0.5mL)。將該溶液於室溫攪拌3小時。接著將該混合物在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由MPLC純化以得出呈白色固體的85-5(133mg，0.3mmol，79%產率)。ESI-LCMS：m/z 400.2[M+H]⁺。

(85)的製備：在85-5(133mg,0.3mmol)於二氯乙烷(3mL)中的溶液中於室溫加入TMSBr(3.09g,26.6mmol)。將該混合物於70℃攪拌3小時。接著加入3mL水。將該混合物直接在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由MPLC純化以得出呈白色固體的22(35mg，0.1mmol，33%產率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 11.11(s,2H),7.81(s,1H),6.66(s,2H),3.61(d,J=10.2Hz,2H),2.72(s,2H),0.73(q,J=4.7Hz,2H),0.53-0.47(m,2H).ESI-LCMS：m/z 316.1[M+H]⁺。

實例23 (((1-(2-胺-4-側氧基-3,4-二氫吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸(84)

(84-2)的製備：在84-1(840mg,2.1mmol,J.Med.Chem.2009,52,655-663)、LiCl(116mg,2.7mmol)及Pd(PPh3)4(472mg,0.4mmol)於DMF(6mL)中的溶液中在N₂下加入84-1a(908mg,2.7mmol)。將所生成的混合物於100℃攪拌1小時。反應完成後，加入水(30mL)並接著將該溶液用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。接著將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=40：1)純化以得出呈白色固體的84-2(320mg，1mmol，49%產率)。LCMS m/z=312.1(M+H)⁺。

(84-3)的製備：在84-2(4.1g,13.2mmol)於二

烷(40mL)及H₂O(10mL)的混合溶劑中的溶液中於室溫加入K₂OsO₄.2H₂O(145mg,0.4mmol)及NMO(3.27g,105.4mmol)。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。反應完成後，加入水(50mL)並接著將該溶液用EA(150mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(DCM：MeOH=80：1)純化以得出呈淺黃色油狀的84-3(3.10g，9mmol，68%產率)。LCMS m/z=346.2(M+H)⁺。

(84-4)的製備：在84-3(3.10g,9.0mmol)於二

烷(50mL)中的溶液中於0℃加入NaIO₄(4.80g,22.4mmol)於H₂O(10mL)中的溶液。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。反應完成後，加入水(50mL)並接著將該溶液用EA(100mL×3)萃取。將合併的溶液用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出粗製的呈淺黃色油狀的84-4(2.80g，8.9mmol，99%產率)。將該粗製的84-4直接用於下一步驟。

(84-5)的製備：在84-4(2.80g,8.93mmol)於MeCN(40mL)中的溶液中於0℃依序加入NaH₂PO₄(3.80g,26.8mmol)、H₂O₂(1.52g,44.7mmol)及NaClO₂(2.40g,26.8mmol)。將該混合物於室溫攪拌16小時。反應完成後，以飽和的Na₂SO₃水溶液(20mL)使該反應淬熄終止。將所生成的溶液用EA(100mL×3)萃取。接著將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液濃縮以得出粗製的呈黃色油狀的84-5(3.00g，8.3mmol，93%產率)，將其直接用於下一步驟。LCMS m/z=362.2(M+H)⁺。

(84-6)的製備：在84-5(1.00g,2.8mmol)於DMF(10mL)中的溶液中於0℃加入K₂CO₃(1.15g,8.3mmol)及MeI(3.60mmol,0.22mL)。反應完成後，加入水(20mL)並接著將該溶液用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=3：1)純化以得出呈淺黃色油狀的84-6(520mg，0.3mmol，50%產率)。LCMS m/z=376.1(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.90(s,1H),7.49-7.42(m,3H),7.27-7.22(m,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H)。

(84-7)的製備：在84-6(3.80g,10.1mmol)於DMSO(100mL)中的溶液中加入NaN₃(3.29g,50.6mmol)。將該混合物於室溫攪拌3小時。反應完成後，加入水(50mL)並接著將該溶液用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，接著將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=3：1)純化以得出呈白色固體的84-7(3.20g，9.5mmol，93%產率)。LCMS m/z=339.2(M+H)⁺。

(84-8)的製備：在84-7(2.00g,5.9mmol)於MeOH(20mL)中的溶液中於室溫加入Pd/C(72mg,0.6mmol)。將該混合物在H₂氣氛下(2-3atm)於室溫攪拌2.5小時。反應完成後，過濾掉Pd/C。最後將所生成的濾液在真空中濃縮以得出粗製的呈淺黃色油狀的84-8(1.80g，5.8mmol，97%產率)。

(84-9)的製備：在84-8(12.0g,38.4mmol)於吡啶(200mL)中的溶液中於室溫加入TrtCl(16.00g,57.6mmol)。將該混合物於50℃攪拌16小時。反應完成後，以MeOH(10mL)使該反應淬熄終止。接著將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=8：1)純化以得出呈淺黃色固體的84-9(18.30g，33mmol，86%產率)。LCMS m/z=555.4(M+H)⁺。

(84-10)的製備：在84-9(2.80g,5.1mmol)於THF(30mL)中的溶液中於0℃逐滴加入MeMgBr(1.4M,18.0mL)。接著將該混合物於室溫攪拌4小時。反應完成後，將其以飽和的NH₄Cl(10mL)水溶液於0℃淬熄。接著將所生成的混合物用EA(50mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=3：1)純化以得出呈淺黃色固體的84-10(1.15g，2.1mmol，41%產率)。LCMS m/z=555.4(M+H)⁺。

(84-11)的製備：在84-10(1.40g,2.52mmol)於DMF(10mL)中的溶液中加入於THF(0.3mL)中的LiOtBu溶液(1.20g,15mmol)。加熱至50℃後，逐滴加入84-10a(6.53g,25.2mmol)。將該混合物於50℃攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫後，加入水(30mL)並將該溶液用EA(100mL×3)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，接著將該溶液濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(PE：EA=2：1)純化以得出呈淺黃色油狀的84-11(1.20g，1.6mmol，65%產率)。LCMS m/z=733.5(M+H)⁺。

(84-12)的製備：在一密封管中將NH₃/MeOH(7M,45mL)溶液加入到84-11(1.20g,1.6mmol)於MeOH(5mL)中的溶液中。接著將該混合物於100℃攪拌72小時。反應完成後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(DCM：MeOH=150：1)純化以得出呈淺黃色固體的84-12(820mg，1.3mmol，78%產率)。 LCMS m/z=643.4(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 7.74(s,2H),7.63(s,1H),7.40-7.33(m,6H),7.29-7.20(m,6H),7.19-7.05(m,4H),4.58(m,2H),3.50(s,2H),2.21(s,2H),1.24(dd,J=9.9,6.2Hz,12H),0.76(s,6H)。

(84-13)的製備：在84-12(820mg,1.3mmol)於AcOH(10mL)及H₂O(5mL)的混合溶劑中的溶液中於室溫加入NaNO₂(2.64g,38.3mmol)。接著將該混合物於50℃攪拌24小時。反應完成後，接著將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物。將該殘餘物溶解於EA(50mL)中並接著用飽和的NaHCO₃水溶液(20mL)洗滌。將有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由管柱層析法(DCM：MeOH=120：1)純化以得出呈黃色固體的84-13(262mg，0.7mmol，51%產率)。LCMS m/z=644.4(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 10.88(s,1H),7.61(d,J=3.9Hz,2H),7.47-7.13(m,15H),4.58(dd,J=6.2,1.5Hz,2H),3.49(d,J=11.1Hz,2H),2.09(s,2H),1.24(dd,J=11.5,6.2Hz,12H),0.73(s,6H)。

(84-14)的製備：在84-13(650mg,1.0mmol)於DCM(10mL)中的溶液中加入三氯乙酸(750mg)。將該溶液於室溫攪拌1.5小時。反應完成後，加入飽和的NaHCO₃水溶液(30mL))並將該溶液用EA(100mL×3)萃取。將有機層用無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將該溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由MPLC純化以得出呈黃色固體的84-14(350mg，0.9mmol，86%產率)。LCMS m/z=402.2(M+H)⁺。

(84)的製備：在84-14(240mg,0.6mmol)於二氯乙烷(10mL)中的溶液中於室溫加入TMSBr(0.78mL,6mmol)。將該混合物在回流下攪拌2.5小時。反應完成後，加入水(2mL)。將最終溶液在真空中濃縮以得出一殘餘物，將其藉由MPLC純化以得出呈白色固體的84(152mg，0.5mmol，80%產率)。LCMS m/z=318.2(M+H)⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.80(s,1H),3.51(d,J=11.4 Hz,2H),2.58(s,2H),1.08(s,6H).³¹P NMR(162MHz,DMSO-d₆)δ 18.62。

實例24 二磷酸鹽

將0.5M TEAB緩衝液加至開環核苷磷酸鹽(acyclonucleoside phosphonate)(0.05mmol)的水懸液以將其轉化為三乙銨鹽。將所生成的澄清溶液濃縮至一固體殘餘物，將其與無水乙腈共蒸發數次而成無水狀態並保持在高真空下。將固體物質溶解於DMF(1.0mL)中並加入CDI(40mg；0.25mmol)。將該混合物於室溫攪拌7小時並接著加入四丁銨焦磷酸鹽(0.25g；~0.25mmol)於DMF(0.2mL)中的溶液。將該混合物於室溫攪拌2天並接著以三乙銨醋酸鹽緩衝液淬熄，用水(10mL)稀釋並將其加載到HiPrep Q HP 16/10管柱上。以於50mM TRIS緩衝液(pH 7.5)中0至1N NaCl的線性梯度進行分離。濃縮相應的級分。藉由RP HPLC在Synergy 4μ Hydro-RP管柱(Phenomenex)上完成去鹽(Desalt)。使用於50mM三乙銨醋酸鹽緩衝液(pH 7.5)中0至30%乙腈的線性梯度洗提。將相應的級分合併、濃縮並凍乾以除去過量的緩衝液。所得的二磷酸膦醯酯係於表5中提供。

實例25 式(I)化合物

對於一些化合物而言，上述合成係例示性的且可用作製備其它式(I)化合物的起始點。其它式(I)化合物的實例係顯示如下。這些化合物可以各種方式製備，包括本文所示及描述的那些合成方案。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠基於本文的公開內容來識別所揭示的合成的修改並設計路線；所有這些修改及替代路線都在申請專利範圍的範圍內。

實施例A HIV單循環測定

感染前24小時，在白色96孔盤中將CEM人類T淋巴母細胞(ATCC,Manassas,VA)接種在測定培養基(補充有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素(全部來自Mediatech,Manassas,VA)及1% DMSO(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)的MEM)中，接種密度為每毫升5×10⁵個細胞(每孔5×10⁴個細胞)。將連續稀釋的化合物加入到細胞中並於37℃、5% CO₂下培養整夜。第二天，用VSV-G假型(pseudotyped)HIV NL4-3(其中env及nef的部分係以海腎螢光素酶(Renilla-luciferase)替代的基因)感染細胞，並將感染的細胞於37℃、5% CO₂下培養72小時。滴定病毒接種體以獲得約為背景值100倍的海腎螢光素酶信號。藉由向感染的細胞中加入100ul的Renilla-Glo®試劑(Promega,Madison,WI)來測量抗病毒活性。於室溫培養10分鐘後，在Victor X3多功能盤式分析儀(multi-label plate reader)(Perkin Elmer,Waltham,MA)上測量發光。藉由加入100μl CellTiter-Glo®試劑(Promega,Madison,WI)判定未感染的平行培養物的細胞毒性，並在室溫下培養10分鐘。在Victor X3多功能盤式分析儀上測量發光。

如表6所示，式(I)化合物在該測定中是有活性的，其中「A」表示EC₅₀<20μM、「B」表示EC₅₀

20μM且<100μM及「C」表示EC₅₀

100μM。

實例b HIV反轉錄酶的抑制

重組全長HIV-1反轉錄酶(HIVrt)係購自Abcam，目錄號為ab63979。使用來自Ambion的T7 RNA聚合酶Megascript套組 (目錄號為AM1333)合成與5’非轉譯區(c5’UTR)互補的HCV反基因组(anti-genome)的最後385個核苷酸區。提供一DNA寡核苷酸作為內部起始引子，其係購自IDT。除非另有說明，反應樣本係由20nM c5’UTR RNA、100nM DNA引子、及1nM HIVrt組成，在含有50mM Tris pH 7.5、100mM KCl、4mM二硫蘇糖醇(DTT)、及12.5mM MgCl₂的緩衝液中一起混合。藉由加入0.1μM三磷酸腺苷(dATP)、0.1μM三磷酸胞嘧啶(dCTP)、1μM三磷酸鳥苷(dGTP)、及0.32μM ³H-胸苷三磷酸(³H-TTP)於30℃啟始反應，最終體積為50μL。培養40分鐘後，藉由加入60μl冷凍的20%(w/v)三氯乙酸與500μM ATP終止該反應以沉澱核酸。於4℃培養1小時後，在Multiscreen BV 1.2-μm 96孔盤(Millipore)上過濾該樣本。將40μL Microscint-20(Perkin Elmer)加入孔中，並藉由Trilux Microbeta微盤閃爍分析儀(microplate scintillation reader)(Wallac)判定該樣本中的計數。

所有數據皆用GraphPad Prism分析。會使酶催化速率降低50%的化合物濃度(IC₅₀)係藉由將數據擬合到方程式Y=% Min+(% Max-% Min)/(1+×/IC₅₀)來計算，其中Y對應於相對酶活性百分比，% Min係在飽和化合物濃度的殘留相對活性，% Max係相對最大酶活性，且X對應於化合物濃度。使用Cheng-Prusoff方程式計算K _i，其假設相對於自然的dNTP結合有競爭性抑制：K _i=IC₅₀/(1+[dNTP]/K _m)，其中[dNTP]係天然dNTP的濃度，且K _m係dNTP的表觀K _m。使用標準的HIVrt RNA依賴性DNA聚合(RdDp)測定來判定IC₅₀值。

如表7所示，式(I)化合物在該測定中是有活性的，其中「A」表示IC₅₀<50nM、「B」表示IC₅₀

50nM且<250nM及「C」表示IC₅₀

250nM。

實施例C HBV的抑制

將HepG2.117細胞(少於25次繼代)培養於具有10% FBS(Coning REF 35-011-CV)、250ug/ml G418硫酸鹽(Corning,REF 30-234-CI)、2ug/ml四環黴素(TEKNOVA，目錄號為T3325)及1x P/S(Corning,30-002-CI)的DMEM/F12 50/50培養基(Corning,REF 10-092-CM)中。在每個測定中，將細胞接種於測定培養基：DMEM/F12 50/50(Corning,REF 10-092-CM)、2% Tet系統認可的FBS(Clontech，目錄號為631106)及1x P/S(Corning,30-002-CI)。

抗HBV活性的判定

藉由以下程序判定化合物對HCV複製子細胞的50%抑制濃度(EC₅₀)。在第一天，將細胞以100μL 30,000個細胞接種於Biocoat拼貼塗佈(collage coated)的平底96孔盤中。第二天，將測試化合物溶解於100% DMSO中至所欲最終測試濃度的100倍。然後將各化合物連續稀釋(1：3)達9種不同濃度。藉由在測定培養基中以1：10稀釋將100% DMSO中的化合物變為10% DMSO。最終的DMSO濃度係1%。將細胞於37℃培養72小時。

使用定量動力學反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)測定法，直接測量HepG2.117細胞上清液中的HBV病毒拷貝數(copy number)來測量抗病毒活性。EC₅₀被定義為使HepG2.117細胞的HBV病毒拷貝數相對於在不存在化合物的情況下的水平減少50%的化合物濃度。將HBV病毒拷貝數相對於在不存在抑制劑時觀察到的水平(其被定義為100%)正規化。所選化合物的結果係顯示於表8中。

如表8所示，式(I)化合物在該測定中是有活性的，其中「A」表示EC₅₀<1μM、「B」表示EC₅₀

1μM且<10μM、「C」表示EC₅₀

10μM且<100μM、及「D」表示EC₅₀

100μM。

雖然為了清楚及理解的目的，在前述中已經透過說明及實例的方式進行了詳細地描述，但所屬技術領域中具有通常知識者將會理解，在不脫離本揭露的精神的情況下，可進行許多及各種修改。因此，應當清楚地理解，本文揭示的形式僅僅是說明性的且並不意圖限制本揭露的範圍，而是涵蓋與本發明的真實範圍及精神相關的所有修改及替換。

Claims

一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其具有以下結構：
其中：B¹係選自由下列組成之群組：視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
、視情況經取代之
及視情況經取代之
R¹及R²各自獨立地選自由下列所組成之群組：O^-、-OH、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基、視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)、視情況經取代的*-O-(CR⁴R⁵)_p-O-C_1-24烷基、視情況經取代的*-O-(CR⁶R⁷)_q-O-C_1-24烯基、
、
、
、
、視情況經取代的N-連結的胺基酸及視情況經取代的N-連結的胺基酸酯；或 R¹係
，且R²係O^-或OH；或 R¹及R²合在一起形成選自由視情況經取代的
及視情況經取代的
所組成之群組的部分，其中磷與該部分形成六員至十員環系； R^3a及R^3b各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、未經取代的C_1-4烷基、未經取代的C_3-6環烷基、氰基、鹵素(C_1-4烷基)、羥基(C_1-4烷基)、烷氧基(C_1-4烷基)、醯基(C_1-4烷基)及氰基(C_1-4烷基)；或R^3a及R^3b與其等所連接的碳一起形成視情況經取代的C_3-6環烷基；各R⁴、各R⁵、各R⁶及各R⁷獨立地為氫、視情況經取代的C_1-24烷基或烷氧基；R⁸、R⁹、R¹¹及R¹²各自獨立地選自由氫、視情況經取代的C_1-24烷基及視情況經取代的芳基所組成之群組；R¹⁰及R¹³各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-單環雜環基；R¹⁴係選自由氫、視情況經取代的C_1-24烷基及視情況經取代的芳基所組成之群組；R¹⁵及R¹⁶各自獨立地選自由下列所組成之群組：-C≡N、視情況經取代的C_2-8有機基羰基、視情況經取代的C_2-8烷氧羰基及視情況經取代的C_2-8有機基胺羰基；R¹⁷係選自由下列所組成之群組：氫、視情況經取代的C_1-24烷基、視情況經取代的C_2-24烯基、視情況經取代的C_2-24炔基、視情況經取代的C_3-6環烷基及視情況經取代的C_3-6環烯基；R¹⁹、R²⁰及R²¹各自獨立地為不存在的或氫；m係0或1；n係1或2；p及q各自獨立地選自由1、2及3所組成之群組；r係1或2；s係0或1；Z¹係氧(O)或硫(S)；且其中當基團係描述為「視情況經取代」時，該基團可為未經取代或經一或多個獨立選自下述之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、硝基、矽基、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲磺醯基、三鹵甲磺醯胺基、胺基、單取代胺基及雙取代胺基。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中B¹係選自由下列所組成之群組：
、
、
、
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹及R²中之一者係O^-或-OH；且R¹及R²中之另一者係選自由下列所組成之群組：視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O--O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹及R²兩者各自獨立地選自由下列所組成之群組：視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)，或其中R¹及R²至少一者係視情況經取代之*-O-(CR⁴R⁵)_p-O-C_1-24烷基或視情況經取代之*-O-(CR⁶R⁷)_q-O-C_1-24烯基。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹及R²中之至少一者係選自由
、
、及
所組成之群組；且R¹及R²中之另一者係選自由下列所組成之群組：O^-、-OH、視情況經取代的-O-C_1-24烷基、視情況經取代的-O-C_2-24烯基、視情況經取代的-O-C_2-24炔基、視情況經取代的-O-C_3-6環烷基、視情況經取代的-O-C_3-6環烯基、視情況經取代的-O-芳基、視情況經取代的-O-雜芳基及視情況經取代的-O-芳基(C_1-6烷基)。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹及R²中之至少一者係
，其中R¹及R²一起形成視情況經取代之
，或其中R¹及R²一起形成視情況經取代之
且磷與該部分形成六員至十員環系統。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹係視情況經取代的-O-芳基或視情況經取代的-O-雜芳基；且R²係視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯。
如請求項7之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R²係
，其中R²²係選自由下列所組成之群組：氫、視情況經取代的C_1-6烷基、視情況經取代的C_3-6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的芳基(C_1-6烷基)及視情況經取代的鹵烷基；R²³係選自由下列所組成之群組：氫、視情況經取代的C_1-6烷基、視情況經取代的C_1-6鹵烷基、視情況經取代的C_3-6環烷基、視情況經取代的C₆芳基、視情況經取代的C₁₀芳基及視情況經取代的芳基(C_1-6烷基)；且R²⁴係氫或視情況經取代的C_1-4烷基；或R²³及R²⁴合在一起形成視情況經取代的C_3-6環烷基，或其中R¹及R²各獨立係
，其中R²⁸係選自由下列組成之群組：氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C_1-6烷基)及視情況經取代之鹵烷基；R²⁹係選自由下列組成之群組：氫、視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_1-6鹵烷基、視情況經取代之C_3-6環烷基、視情況經取代之C₆芳基、視情況經取代之C₁₀芳基及視情況經取代之芳基(C_1-6烷基)；且R³⁰係氫或視情況經取代之C_1-4烷基；或R²⁹與R³⁰一起形成視情況經取代之C_3-6環烷基。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹及R²各自獨立地為視情況經取代的N-連結的胺基酸或視情況經取代的N-連結的胺基酸酯，其中該N-連結的胺基酸係選自由下列所組成之群組：丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸及纈胺酸。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R¹及R²獨立地為O^-或-OH；或其中R¹係
，其中s係 0；R¹⁹及R²⁰獨立地為不存在的或氫；且R²係O^-或-OH；或其中 R¹係
，其中s係1；R¹⁹、R²⁰及R²¹獨立地為不存在的或氫；且R²係O^-或-OH。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R^3a及R^3b各為氫；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係鹵(C_1-4烷基)；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係視情況經取代之CH₂F；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係視情況經取代之CHF₂；或其中R^3a及R^3b與彼等所連接之碳一起形成視情況經取代之C_3-4環烷基。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係氟基；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係未經取代的C_1-4烷基；或其中R^3a及R^3b各為未經取代的C_1-4烷基；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係甲基；或其中R^3a及R^3b各為甲基；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係未經取代之C_3-6環烷基；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係氰基；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係羥基(C_1-4烷基)；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係-CH₂OH；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係烷氧基(C_1-4烷基)；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係-CH₂OCH₃；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係醯基(C_1-4烷基)；或其中R^3a及R^3b中之一者係氫；且R^3a及R^3b中之另一者係氰基(C_1-4烷基)。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中n係1；且m係1；或其中n係2；且m係1；或其中n係2；且m係0。
如請求項10之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由下列所組成之群組：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由下列所組成之群組：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由下列所組成之群組：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由下列所組成之群組：
一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽、及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備用於治療HBV及/或HDV感染的藥物。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備用於減少HBV及/或HDV感染再發的藥物。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備用於抑制HBV及/或HDV病毒複製的藥物。
如請求項19至21中任一項之用途，其進一步包含使用一或多種選自由下列所組成之群組的藥劑：HBV及/或HDV聚合酶抑制劑、免疫調節劑、干擾素、長效型干擾素(pegylated interferon)、病毒融合/進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、殼體組裝調節劑、反轉錄酶抑制劑、NS5A抑制劑、親環蛋白/TNF抑制劑、FXR促效劑、TLR促效劑、siRNA或ASO cccDNA抑制劑、基因靜默劑、HBx抑制劑、sAg分泌抑制劑、及HBV疫苗、或任何上述者之醫藥上可接受的鹽。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備用於治療HIV感染的藥物。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製備用於抑制HIV病毒複製的藥物。
如請求項23或24之用途，其進一步包含使用一或多種選自由下列所組成之群組的抗反轉錄病毒治療(ART)劑：非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進入抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)、及HIV其它抗反轉錄病毒療法、或任何上述者之醫藥上可接受的鹽。