JP2008508291A - 抗hiv剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、抗ウイルス特性を備えた化合物、さらに特定すると、抗−HIV特性を備えた化合物に関する。
AIDSは、全世界における重大な公衆衛生上の問題である。HIVウイルスを標的化する薬剤は、広く使用されており、また、有効性を示すものの、耐性株の毒性および発生は、それらの有用性を制限している。HIVウイルスの存在、非存在または量を決定できるアッセイ方法は、インヒビターの研究におけるだけでなく、HIVの存在を診断するためにも、実用的な用途がある。
サキナビル(Invirase(登録商標),Fortovase(登録商標),Hoffman−La Roche,EP−00432695およびEP−00432694)
リトナビル(Norvir(登録商標),Abbott Laboratories)
インジナビル(Crixivan(登録商標),Merck & Co.)
ネルフィナビル(Viracept(登録商標),Pfizer)
アンプレナビル(Agenerase(登録商標),GlaxoSmithKline,Vertex Pharmaceuticals)
ロピナビル/リトナビル(Kaletra(登録商標),Abbott Laboratories)
実験的なプロテアーゼインヒビターには、以下が挙げられる:
ホスアンプレナビル(GlaxoSmithKline,Vertex Pharmaceuticals)
チプラナビル(Boehringer Ingelheim)
アタナザビル(Bristol−Myers Squibb)。
DeClercq E、Annals of the New York Academy of Science、1994年、第724巻、p.438〜456 Barre−Sinoussi F、Lancet、1996年、第348巻、p.31〜35 Tarragoら、FASEB Journal、1994年、第8巻、p.497〜503 Frankelら、Annual Review of Biochemistry、1998年、第67巻、p.1−25 Katzら、Annual Review of Biochemistry、1994年、第63巻、p.133〜173 von der Helm K、Biological Chemistry、1996年、第377巻、p.765〜774 Hottigerら、Biological Chemistry Hoppe−Seyler、1996年、第377巻、p.97〜120 Asanteら、Advances in Virus Research、1999年、第52巻、p.351〜369 Wlodawer A、Advances in Virus Research、1999年、第52巻、p.335〜350 Espositoら、Advances in Virus Research、1999年、第51巻、p.319〜333 L.Ratnerら、Nature、1985年、第313巻、p.277−284 L.H.PearlおよびW.R.Taylor、Nature、1987年、第329巻、p.351 L.Ratnerら、S.Wain−Hobsonら、Cell、1985年、第40巻、p.9−17 R.Sanchez−Pescadorら、Science、1985年、第227巻、p.484−492 M.A.Muesingら、Nature、1985年、第313巻、p.450−458 Smithら、Clinical Investigator、1994年、第17巻、p.226〜243 Johnsonら、Advances in Internal Medicine、2000年、第45巻、p.1〜40 Porche DJ、Nursing Clinics of North America、1999年、第34巻、p.95〜112 Palellaら、N.Engl.J.Med.、1998年、第338巻、p.853〜860 Richman D.D.Nature、2001年、第410巻、p.995〜1001
本発明は、HIV活性を備えた新規化合物、すなわち、新規ヒトレトロウイルスRTインヒビターを提供する。従って、本発明の化合物は、レトロウイルスRTを阻害し得、それゆえ、このウイルスの複製を阻害し得る。それらは、ヒトレトロウイルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス((HIV−1またはHIV−2の株)またはヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV−1またはHTLV−II)(これらは、後天性免疫不全症候群(AIDS)および/または関連した疾患を引き起こす)に感染した患者を治療するのに有用である。本発明は、新規ホスホネートHIV RTインヒビター化合物、公知の認可された実験的プロテアーゼインヒビターのホスホネート類似物を含む。本発明の化合物は、必要に応じて、以下で示す細胞蓄積を提供する。
Y2は、別個に、結合、Y3、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−、または−S(O)M2−S(O)M2−である;
Y3は、O、S(O)M2、S、またはC(R2)2である;
Rxは、別個に、H、R1、R2、W3、保護基、または次式である:
Ryは、別個に、H、W3、R2または保護基である;
R1は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子のアルキルである;
R2およびR2aは、別個に、H、R1、R3、またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個〜3個のR3基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、2個のR2基は、3員〜8員の環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR3基で置換され得る;
R3は、R3a、R3b、R3c、R3d、またはR3eであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合するとき、R3は、R3cまたはR3dである;
R3aは、R3e、−CN、N3または−NO2である;
R3bは、(=Y1)である;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORx、または−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3eは、F、Cl、BrまたはIである;
R4は、1個〜18個の炭素原子のアルキル、2個〜18個の炭素原子のアルケニル、または2個〜18個の炭素原子のアルキニルである;
R5は、HまたはR4であり、ここで、各R4は、0個〜3個のR3基で置換されている;
W3は、W4またはW5である;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SOM2R5、または−SOM2W5である;
W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個〜3個のR2基で置換されている;
W6は、W3であり、別個に、1個、2個または3個のA3基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1c、およびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
但し、式1Aの化合物は、構造556−E.6、
さて、本発明の特定の実施態様を詳細に言及するが、それらの例は、添付の記載、構造および式で説明されている。本発明は、列挙した請求の実施態様に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施態様に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および同等物を含むと解釈され、これらは、実施態様で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される:
商品名を使用するとき、出願人は、別個に、その商品名の製品および該商品名の製品の活性医薬成分を含むことを意図している。
R2cは、ハロ、NH2、R2bまたはHである;
R2bは、−(R9)m1(X)m4(R9)m2(X)m5(R9)m3(N(R2c)2)nである;
Xは、別個に、OまたはSである;
M1〜m3は、別個に、0〜1である;
M4〜m5は、別個に、0〜1である;
nは、0〜2である;
R9は、別個に、非置換C1〜C15アルキル、C2〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C6〜C15アリールアルキニル、C2〜C15アルキニル、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15ヘテロアラルキル、C5〜C6アリールまたはC2〜C6ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは該基は、必要に応じて、1個〜3個のハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、OH、=O、ハロアルキル、CN、R10またはN3で置換されている;
R10は、別個に、以下からなる群から選択される:
H、
C1〜C15アルキル、C2〜C15アルケニル、C6〜C15アリールアルケニル、C6〜C15アリールアルキニル、C2〜C15アルキニル、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C5〜C15アラルキル、C6〜C15ヘテロアラルキル、C5〜C6アリール、−C(O)R9、−C(O)OR9およびC2〜C6ヘテロシクロアルキル、
必要に応じて、N(R10)2の両方のR10は、Nと一緒に結合して、飽和または不飽和C5〜C6複素環を形成し、この複素環は、1個または2個のNヘテロ原子および必要に応じて、追加OまたはSヘテロ原子を含有し、
および1個〜3個のハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、OH、=O、ハロアルキル、CNまたはN3で置換された前述のR10基;そして
Zは、NまたはC(R3)であるが、但し、その複素環核は、2個以下のZだけ、プリンから変わる。
U、GおよびJは、それぞれ別個に、CHまたはNである;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1〜3アルキル、C−NHCONH2、C−CONT11T11、C−CSNT11T11、C−COOT11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1〜3アルコキシ、C−アミノ、C−C1〜4アルキルアミノ、C−ジ(Cl〜4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)、またはC−(イミダゾール−2−イル)である;ここで、アルキルは、非置換であるか、あめるいは1個〜3個の基で置換されており、この基は、別個に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1〜3アルコキシから選択される;
Eは、NまたはCT5である;
Wは、OまたはSである;
T1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルアミノ、CF3、またはハロゲンである;
T2は、H、OH、SH、NH2、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜6シクロアルキルアミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはCF3である;
T3は、H、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルアミノ、またはジ(C1〜4アルキル)アミノである;
T4は、H、ハロ、CN、カルボキシ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、または(C1〜4アルキル)0〜2アミノメチルである;
T5は、別個に、HまたはC1〜6アルキルである;そして
T6は、H、CF3、C1〜4アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルアミノ、またはジ(C1〜4アルキル)アミノである;
3)Bは、以下から選択される:
T10は、H、OH、F、Cl、Br、I、OT17、SH、ST17、NH2、またはNHT18である;
T11は、N、CF、CCl、CBr、CI、CT19、CST19、またはCOT19である;
T12は、NまたはCHである;
T13は、N、CH、CCN、CCF3、CC≡CHまたはCC(O)NH2である;
T14は、H、OH、NH2、SH、SCH3、SCH2CH3、SCH2C≡CH、SCH2CH=CH2、SC3 H7、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、NH(CH2C≡CH)、NH(CH2CH=CH2)、NH(C3H7)またはハロゲン(F、Cl、BrまたはI)である;
T15は、H、OH、F、Cl、Br、I、SCH3、SCH2CH3、SCH2C≡CH、SCH2CH=CH2、SC3H7、OT17、NH2、またはNHT18である;そして
T16は、O、SまたはSeである。
T18は、C1〜6アルキル(CH3、CH2CH3、CH2C≡CH、CH2CH=CH2、およびC3H7を含めて)である;
T19は、H、C1〜9アルキル、C2〜9アルケニル、C2〜9アルキニル またはC7〜9アリール−アルキルであり、非置換、あるいは、OH、O、N、F、Cl、BrまたはIで置換されている(CH3、CH2CH3、CH=CH2、CH=CHBr、CH2CH2Cl、CH2CH2F、CH2C≡CH、CH2CH=CH2、C3H7、CH2OH、CH2OCH3、CH2OC2H5、CH2OC≡CH、CH2OCH2CH=CH2、CH2C3H7、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2OC2H5、CH2CH2OC≡CH、CH2CH2OCH2CH=CH2、CH2CH2OC3H7を含めて);
4)Bは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、7−デアザアデニン、7−デアザグアニン、7−デアザ−8−アザグアニン、7−デアザ−8−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、2−アミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、2,6−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、5−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、7−デアザグアニン、2−チオピリミジン、6−チオグアニン、4−チオチミン、4−チオウラシル、O6−メチルグアニン、N6−メチルアデニン、O4−メチルチミン、5,6−ジヒドロチミン、5,6−ジヒドロウラシル、4−メチルインドール、またはピラゾロ[3,4−d]ピリミジンである;
5)Bは、
ヒポキサンチン、
イノシン、
チミン、
ウラシル、
キサンチン、
2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの8−アザ誘導体;
アデニン、グアニン、2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの7−デアザ−8−アザ誘導体;
2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの1−デアザ誘導体;
2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの7−デアザ誘導体;
2−アミノプリン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンまたはキサンチンの3−デアザ誘導体;
6−アザシトシン;
5−フルオロシトシン;
5−クロロシトシン;
5−ヨードシトシン;
5−ブロモシトシン;
5−メチルシトシン;
5−ブロモビニルウラシル;
5−フルオロウラシル;
5−クロロウラシル;
5−ヨードウラシル;
5−ブロモウラシル;
5−トリフルオロメチルウラシル;
5−メトキシメチルウラシル;
5−エチニルウラシル;または
5−プロピニルウラシルである。
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
エステル形成基には、以下が挙げられる:(1)ホスホネートエステル基(例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート);(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)イオウエステル形成基(例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート)。
C3〜C12複素環(上記)またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、2−および3−ピロリル、2−および3−チエニル、2−および4−イミダゾリル、2−、4−および5−オキサゾリル、3−および4−イソキサゾリル、2−、4−および5−チアゾリル、3−、4−および5−イソチアゾリル、3−および4−ピラゾリル、1−、2−、3−および4−ピリジニル、および1−、2−、4−および5−ピリミジニルが挙げられる;
以下で置換されたC3〜C12複素環またはアリール:ハロ、R1、R1−O−C1〜C12アルキレン、C1〜C12アルコキシ、CN、NO2、OH、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、C1〜C12ハロアルキル(1個〜6個のハロゲン原子)、C2〜C12アルケニルまたはC2〜C12アルキニル。このような基には、2−、3−および4−アルコキシフェニル(C1〜C12アルキル)、2−、3−および4−メトキシフェニル、2−、3−および4−エトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジエトキシフェニル、2−および3−カルボエトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−5−ヒドロキシフェニル、2−および3−エトキシ−6−ヒドロキシフェニル、2−、3−および4−O−アセチルフェニル、2−、3−および4−ジメチルアミノフェニル、2−、3−および4−メチルメルカプトフェニル、2−、3−および4−ハロフェニル(2−、3−および4−フルオロフェニル、および2−、3−および4−クロロフェニルを含めて)、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ビスカルボキシエチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジメトキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−および3,5−ジハロフェニル(2,4−ジフルオロフェニルおよび3,5−ジフルオロフェニルを含めて)、2−、3−および4−ハロアルキルフェニル(1個〜5個のハロゲン原子、C1〜C12アルキル(4−トリフルオロメチルフェニルを含めて))、2−、3−および4−シアノフェニル、2−、3−および4−ニトロフェニル、2−、3−および4−ハロアルキルベンジル(1個〜5個ハロゲン原子、C1〜C12アルキル(4−トリフルオロメチルベンジル、および2−、3−および4−トリクロロメチルフェニル、および2−、3−および4−トリクロロメチルフェニルを含めて))、4−N−メチルピペリジニル、3−N−メチルピペリジニル、1−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル(C1〜C4アルキル、2−、3−および4−エチルサリチルフェニルを含めて)、2−、3−および4−アセチルフェニル、1,8−ジヒドロキシナフチル(−C10H6−OH)およびアリールオキシエチル[C6〜C9アリール(フェノキシエチルを含めて)]、2,2’−シヒドロキシビフェニル、2−、3−および4−N、N−ジアルキルアミノフェノール、−C6H4CH2−N(CH3)2、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、2−アルキルピリジニル(C1〜4アルキル);
5個または6個の炭素単糖類、二糖類またはオリゴ糖類(3個〜9個の単糖類残基);
トリグリセリド(例えば、α−D−β−ジグリセリド)(ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和C6〜26、C6〜18またはC6〜10脂肪酸(例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトイル酸、リノレン酸などの脂肪酸)である)であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、その親化合物のアシルに結合している;
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している;
フタリジル(これは、Claytonら、Antimicrob.Agents Chemo.(1974)5(6):670−671の図1で示されている);
環状カーボネート(例えば、(5−Rd−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル(Sakamotoら、Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241−2248)であって、ここで、Rdは、R1、R4またはアリールである);および
エーテル(メチル、t−ブチル、アリル);
置換メチルエーテル(メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロプチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル));
置換エチルエーテル(1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、ベンジル);
置換ベンジルエーテル(p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルエチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシド);
シリルエーテル(トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t−ブチルメトキシフェニルシリル);
エステル(ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−ポリ−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸p−フェニル、安息香酸2,4,6−トリメチル(メシトエート));
カーボネート(メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチル、メチルジジチオカーボネート);
開裂を助ける基(2−ヨードベンゾエート、酪酸4−アジド、ペンタン酸4−ニトロ−4−メチル、安息香酸o−(ジブチロメチル)、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート);雑多なエステル(2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸2,4−ジニトロフェニル);および
スルホネート(サルフェート、スルホン酸メチル(メシレート)、スルホン酸ベンジル、トシレート)。
他のセットの保護基には、Greeneの315〜385ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる:
カーバメート:(メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、4−メトキシフェナシル);
置換エチル:(2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アンスリルメチル、ジフェニルメチル);
開裂を助ける基:(2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボニル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチル);
光分解開裂できる基:(m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジル、フェニル(o−ニトロフェニル)メチル);尿素型誘導体(フェノチアジニル−(10)−カルボニル、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’−フェニルアミノチオカルボニル);
雑多なカーバメート:(t−アミル、S−ベンジルチオカーバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、ヨードボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、l−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル);
アミド:(N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリニル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル);
開裂を助けるアミド:(N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン);
環状イミド誘導体:(N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3−5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル);
N−アルキルおよびN−アリールアミン:(N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチル、N−2−ピコリルアミンN’−オキシド);
イミン誘導体:(N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレン、N、(N’,N’−ジメチルアミノメチレン、N,N−イソプロピリデン、N−p−ニトロベンジリデン、N−サリチリデン、N−5−クロロサリチリデン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン、N−シクロヘキシリデン);
エナミン誘導体:(N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル));
N−金属誘導体(N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム−または−タングステン)]カルベニル、N−銅またはN−亜鉛キレート);
N−N誘導体:(N−ニトロ、N−ニトロソ、N−オキシド);
N−P誘導体:(N−ジフェニルホスフィニル、N−ジメチルチオホスフィニル、N−ジフェニルチオホスフィニル、N−ジアルキルホスホリル、N−ジベンジルホスホリル、N−ジフェニルホスホリル);
N−Si誘導体、N−S誘導体およびN−スルフェニル誘導体:(N−ベンゼンスルフェニル、N−o−ニトロベンゼンスルフェニル、N−2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル、N−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N−2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェニル、N−トリフェニルメチルスルフェニル、N−3−ニトロピリジンスルフェニル);およびN−スルホニル誘導体(N−p−トルエンスルホニル、N−ベンゼンスルホニル、N−2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−ペンタメチルベンゼンスルホニル、N−2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホニル、N−2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル、N−メタンスルホニル、N−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、N−9−アントラセンスルホニル、N−4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホニル、N−ベンジルスルホニル、N−トリフルオロメチルスルホニル、N−フェナシルスルホニル)。
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造R15NHCH(R16)C(O)−を有し、ここで、R15は、H、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはR5であり、そしてR16は、以下で定義されている。
一般に、アミノ酸は、構造R17C(O)CH(R16)NH−を有し、ここで、R17は、−OH、−OR、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約1000 MW未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも1個のアミノまたはイミノ基および少なくとも1個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質(例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト)で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子で1個のカルボキシル基の炭素原子から分離された1個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基(例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など)は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
グリシン;
アミノポリカルボン酸(例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β,β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、、γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、3−アミノアジピン酸、2−アミノピメリン酸、2−アミノスベリン酸および2−アミノセバシン酸;
アミノ酸アミド(例えば、グルタミンおよびアスパラギン;
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸(例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸;
他の塩基性アミノ酸残基(例えば、ヒスチジン);
ジアミノジカルボン酸(例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸;
イミノ酸(例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、5−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−2−カルボン酸);
モノ−またはジ−アルキル(典型的には、C1〜C8分枝またはノルマル)アミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、
α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−n−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−n−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−n−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸;
β−フェニルセリニル;
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸(例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸);
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸(例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基);カナビンおよびカナリン;γ−ヒドロキシオルニチン;
2−ヘキソサミン酸(例えば、D−グルコサミン酸またはD−ガラクトサミン酸);
α−アミノ−β−チオール(例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン);
他のイオウ含有アミノ酸残基(システイン;ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、S−アリル−L−システインスルホキシド、2−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル);
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸(例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸を含めて);フェニルアラニン類似物および誘導体(これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する)(例えば、チロシン、メチルチロシンおよびo−クロロ、p−クロロ−、3,4−ジクロロ、o−、m−またはp−メチル、2,4,6−トリメチル、2−エトキシ−5−ニトロ、2−ヒドロキシ−5−ニトロ−およびp−ニトロ−フェニルアラニン);フリル−、チオニル−、ピリジル、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン;およびトリプトファン類似物および誘導体(キヌレニン、3−ヒドロキシキヌレニン、2−ヒドロキシトリプトファンおよび4−カルボキシトリプトファンを含めて);
α−アミノ置換アミノ酸(サルコシン(N−メチルグリシン)、N−ベンジルグリシン、N−メチルアラニン、N−ベンジルアラニン、N−メチルフェニルアラニン、N−ベンジルフェニルアラニン、N−メチルバリンおよびN−ベンジルバリンを含めて);および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸(セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて)。
ラジカル、置換基および範囲を記述している特定の値だけでなく、本明細書中で記述した本発明の特定の実施態様は、例としてのみ提示されている;それらは、規定した他の値または規定範囲内の他の値を排除するものではない。
Ryは、別個に、H、W3、R2または保護基である;
R1は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子を有するアルキルである;
R2は、別個に、H、R1、R3またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個〜3個のR3基で置換されているか、または炭素原子で一緒になって、2個のR2基は、3個〜8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR3基で置換され得る;
ここで、R3は、本明細書中で定義したとおりである。
m1a、m1b、m1c、m1dおよびm1eは、別個に、0または1である;
m12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
Ryは、H、W3、R2または保護基である;
ここで、W3、R2、Y1およびY2は、本明細書中で定義したとおりである;
但し:
もし、m1a、m12cおよびm1dが0なら、m1b、m1cおよびm1eは、0である;
もし、m1aおよびm12cが0であり、そしてm1dが0ではないなら、m1bおよびm1cは、0である;
もし、m1aおよびm1dが0であり、m12cが0ではないなら、m1bと、m1cおよびm1eの少なくとも1個とは、0である;
もし、m1aが0であり、そしてm12cおよびm1dが0ではないなら、m1bは、0である;
もし、m12cおよびm1dが0であり、そしてm1aが0ではないなら、m1b、m1cおよびm1eの少なくとも2個は、0である;
もし、m12cが0であり、そしてm1aおよびm1dが0ではないなら、m1bおよびm1cの少なくとも1個は、0である;そして
もし、m1dが0であり、そしてm1aおよびm12cが0ではないなら、m1cおよびm1eの少なくとも1個は、0である。
本発明は、直接(例えば、共有結合を介して)または連結基(すなわち、リンカー)を介して、いずれかで、必要に応じて、1個またはそれ以上のホスホネート基に連結されたHIV阻害化合物を含有する抱合体を提供する。このリンカーの性質は、このホスホネート含有化合物が治療薬として機能する性能を妨害しないという条件で、重要ではない。このホスホネートまたはリンカーは、この化合物の水素または他の部分を除去してホスホネートまたはリンカーの結合のための開放原子価を提供することにより、その化合物上の任意の実行可能な位置で、この化合物(例えば、式Aの化合物)に連結できる。
本発明の化合物の必要に応じて取り込まれたホスホネート基は、それらが望ましい所望部位(すなわち、細胞内部)に到達した後に、インビボで段階式に切断し得る。細胞内部の一作用機構は、負に荷電した「固定(locked−in)」中間体を提供するための(例えば、エステラーゼによる)最初の切断を包含し得る。従って、本発明の化合物においてグループ化される末端エステルの切断は、負に荷電した「固定」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
本発明の化合物には、HIV阻害活性を有するものが挙げられる。本発明の化合物は、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)のホスホネート基(これらは、プロドラッグ部分であり得る)を備えている。
1つの実施態様において、本発明は、ヒトPBMC(末梢血単核細胞)において蓄積し得る化合物を提供する。PBMCとは、丸いリンパ球および単球を有する血球をいう。生理学的に、PBMCは、感染に対する機構の重要な成分である。PBMCは、標準的な密度勾配遠心分離により、正常な健常ドナーのヘパリン処理された全血または軟膜から単離され得、界面から収集され得、洗浄(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水)され得、そして凍結培地中にて保存され得る。PBMCは、マルチウェルプレートで培養され得る。培養の種々の時点にて、上清が評価のために取り出されるか、または細胞が収集および分析されるかのいずれかであり得る(Smith R.ら(2003)Blood 102(7):2532−2540)。本実施態様の化合物はさらに、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを含有し得る。より代表的には、このホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載のA3構造を有し得る。
本発明の化合物は、キラル中心(例えば、キラル炭素またはリン原子)を有し得る。それゆえ、本発明の化合物には、全ての立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて)が挙げられる。それに加えて、本発明の化合物には、任意のまたは全ての非対称キラル原子で、強化または分割鏡像異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方だけでなく、単離または合成した個々の光学異性体(これらは、それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーバートナーを実質的に含まない)は、全て、本発明の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知技術(例えば、光学活性補助剤(例えば、酸または塩基)を使って形成されたジアステレオマー塩の分離に続いて、それらの光学活性物質に戻す変換)により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大ていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩(特に、薬学的に受容可能な非毒性塩(これは、例えば、Na+、Li+、K+、Ca+2およびMg+2を含有する))を含有する。このような塩には、適当なカチオン(例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン)と酸アニオン部分(典型的には、カルボン酸)とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。
本発明の他の局面は、HIVの活性を阻害する方法に関し、該方法は、HIVを含むことが疑われた検体を、本発明の組成物と接触させる工程を包含する。
本発明の組成物は、酵素活性を評価する通常の技術のいずれかにより、HIVに対する阻害活性についてスクリーンされる。本発明に関連して、典型的には、組成物は、まず、インビトロでのHIVの阻害についてスクリーンされ、そして阻害活性を示す組成物は、次いで、インビボでの活性についてスクリーンされる。約5×10−6M未満、典型的には、約1×10−7M未満、好ましくは、約5×10−8M未満ののインビトロKi(阻害定数)を有する組成物は、インビトロで使用するのに好ましい。
本発明の化合物は、担体および賦形剤(これには、通常の慣行に従って、選択される)で処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤(例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)で述べられているもの)を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤(例えば、EDTA)、炭水化物(例えば、デキストラン)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常、約7〜10である。
本発明の1種またはそれ以上の化合物(本明細書中では、活性成分と呼んでいる)は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内および舌下を含めて)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
本発明の化合物は、上で示した感染または病態を治療または予防するために、他の治療薬と併用され得る。このような他の治療薬の例には、ウイルス、寄生虫または最近の感染または関連した病態、あるいは腫瘍または関連した病態を治療または予防するのに有効な薬剤が挙げられ、これらには、以下が挙げられる:3’−アジド−3’チミジン(ジドブジン、AZT)、2’デオキシ−3’−チアシチジン(ラミブジン)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロアデノシン(D4A)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(炭素環式2’,3’ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドログアノシン)、3’アジド−2’,3’−ジデオキシウリジン、5−フルオロチミジン、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2’デオキシウリジン(BVDU)、2−クロロデオキシアデノシン、2−デオキシコホルマイシン、5フルオロウラシル、5−フルオロウリジン、5−フルオロ−2’デオキシウリジン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、6−アザウリジン、5−フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、1−(2’デオキシ−2’−フルオロ−1−β−アラビノシル)−5−ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロ−イミダゾ(4,5,1−jk)−(1、4)−ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン(TIBO)、2’−ノル−環状GMP、6−メトキシプリンアラビノシド(アラ−M)、6−メトキシプリンアラビノシド 2’−O−吉草酸塩、シトシンアラビノシド(アラ−C)、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド(例えば、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、2’,3’−ジデオキシアデノシン(ddA)および2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI))、非環式ヌクレオシド(例えば、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R,5R)−9−テトラヒドロ−5−(ホスホノメトキシ)−2−フラニルアデニン、(2R,5R)−1−テトラヒドロ−5−(ホスホノメトキシ)−2−フラニルチミン)、他の抗ウイルス薬(リバビリン(アデニンアラビノシド)、2−チオ−6−アザウリジン、ツベルシジン(tubercidin)、オーリントリカルボン酸、3−デアザネオプラノシン(deazaneoplanocin)、ネオプラノシン(neoplanocin)、リマンチジン(rimantidine)、アダマンチン(adamantine)およびフォスカーネット(ホスホノギ酸三ナトリウム)を含む)、抗菌薬(殺菌性フルオロキノロン(シプロフロキサシン、ペフロキサシン(pefloxacin)など)、アミノグリコシド殺菌性抗生物質(ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど)、β−ラクタマーゼインヒビター(セファロスポリン、ペニシリンなど)を含む)、他の抗菌薬(テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライスロマイシン(claithromycin)およびアジスロマイシンを含む)、抗寄生虫薬または抗真菌薬(ペンタミジン(1,5−ビス(4’−アミノフェノキシ)ペンタン)、9−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンB、5−フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリン(hexadecylphosphocholine)およびニスタチンを含む)、腎排泄インヒビター(例えば、プロベネシド)、ヌクレオシド輸送インヒビター(例えば、ジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシン)、免疫調節物質(例えば、FK506、シクロスポリン、チモシンα−1)、サイトカイン(TNFおよびTGF−βを含む)、インターフェロン(IFN−α、IFN−βおよびIFN−γを含む)、インターロイキン(多様なインターロイキン類を含む)、マクロファージ/顆粒球コロニー刺激因子(GM−CSF、G−CSF、M−CSFを含む)、サイトカインアンタゴニスト(抗−TNF抗体、抗−インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体を含む)、プロテインキナーゼCインヒビターなど。
Ziagen (硫酸アバカビル(Abacavir sulfate), 米国特許第5,034,394号)
Epzicom (硫酸アバカビル/ラミブジン(lamivudine), 米国特許第5,034,394号)
Hepsera (アデホビルジピボキシル(Adefovir dipivoxil), 米国特許第4,724,233号)
Agenerase (アンプレナビル(Amprenavir), 米国特許第5,646,180号)
Reyataz (硫酸アタザナビル(Atazanavir sulfate), 米国特許第5,849,911号)
Rescriptor (メシル酸デラビルジン(Delavirdine mesilate), 米国特許第5,563,142号)
Hivid (ジデオキシシチジン(Dideoxycytidine);ザルシタビン(Zalcitabine), 米国特許第5,028,595号)
Videx (ジデオキシイノシン(Dideoxyinosine); ジダノシン(Didanosine), 米国特許第4,861,759号)
Sustiva (エファビレンツ(Efavirenz), 米国特許第5,519,021号)
Emtriva (エムトリシタビン(Emtricitabine), 米国特許第6,642,245号)
Lexiva (ホスアンプレナビルカルシウム(Fosamprenavir calcium), 米国特許第6,436,989号)
Virudin; Triapten; Foscavir (ホスカルネットナトリウム(Foscarnet sodium), 米国特許第6,476,009号)
Crixivan (硫酸インジナビル(Indinavir sulfate), 米国特許第5,413,999号)
Epivir (ラミブジン, 米国特許第5 047,407号)
Combivir (ラミブジン/ジドブジン(Zidovudine), 米国特許第4,724,232号)
Aluviran (ロピナビル(Lopinavir))
Kaletra (ロピナビル/リトナビル(ritonavir), 米国特許第5,541,206号)
Viracept (メシル酸ネルフィナビル(Nelfinavir mesilate), 米国特許第,484,926号)
Viramune (ネビラピン(Nevirapine), 米国特許第5,366,972号)
Norvir (リトナビル, 米国特許第5,541,206号)
Invirase; Fortovase (メシル酸サキナビル(Saquinavir mesilate), 米国特許第5,196,438号)
Zerit (スタビジン(Stavudine), 米国特許第4,978,655号)
Truvada (フマル酸テノホビルジソプロキシル(Tenofovir disoproxil fumarate)/エムトリシタビン, 米国特許第5,210,085号)
Aptivus (チプラナビル(Tipranavir))
Retrovir (ジドブジン(Zidovudine); アジドチミジン(Azidothymidine), 米国特許第4,724,232号)。
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内である。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば、14Cまたは3H)化合物を調製し、それを動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に検出可能用量(例えば、約0.5mg/kgより高い用量)で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間(典型的には、約30秒〜30時間)を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される(他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される)ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式(例えば、MSまたはNMR分析)により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のHIV阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
本発明はまた、本発明の組成物を製造する多くの方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている:「Compendium of Organic Synthetic Methods」(John Wiley & Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971;Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974;Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977;Vol.4,Leroy G.Wade,jr.,1980;Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984;およびVol.6,Michael B.Smith;ならびにMarch,J.,「Advanced Organic Chemistry,Third Edition」、(John Wiley & Sons,New York,1985),「Comprehensive Organic Synthesis Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes」、Barry M.Trost,Editor−in−Chief(Pergamon Press,New York,1993年に印刷)。
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および/または精製される。
本発明の化合物を調製する多数の代表的な方法は、本明細書中、例えば、以下の実施例で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として、使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下で説明する。
以下のスキーム32〜38では、一般構造R−リンク−P(O)(OR1)2(ここで、R1基は、同一または異なり得る)のホスホネートエステルの調製を描写する。ホスホネートエステルまたはその前駆体に結合したR1基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームS32で図示している。スキーム32のR基は、本発明の化合物またはそれらの前駆体にいずれかにおいて、下部構造(すなわち、薬剤「足場」)を表わし、そこに、置換基であるリンク−P(O)(OR1)2が結合している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の間にて、R内の特定の官能基は、保護され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基R1の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Organic Phosphorus Compounds,G.M.Kosolapoff,L.Maeir,eds,Wiley,1976,p.9ffで記述されている。
ホスホン酸エステルは、カーバメート連鎖を含有し得る。カーバメートの調製は、Comprehensive Organic Functional Group Transformations,A.R.Katritzky,ed.,Pergamon,1995,Vol.6,p.416ffおよびOrganic Functional Group Preparations,by S.R.Sandler and W.Karo,Academic Press,1986,p.260ffで記述されている。そのカルバモイル基は、Ellis,US 2002/0103378 A1 and Hajima,US 6018049の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
(一般的な反応)
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。1群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体(例えば、塩化ホスホリル)に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
Y2は、別個に、結合、Y3、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−、または−S(O)M2−S(O)M2−である;
Y3は、O、S(O)M2、S、またはC(R2)2である;
Rxは、別個に、H、R1、R2、W3、保護基、または次式である:
Ryは、別個に、H、W3、R2または保護基である;
R1は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子のアルキルである;
R2およびR2aは、別個に、H、R1、R3、またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個〜3個のR3基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、2個のR2基は、3員〜8員の環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR3基で置換され得る;
R3は、R3a、R3b、R3c、R3d、またはR3eであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合するとき、R3は、R3cまたはR3dである;
R3aは、R3e、−CN、N3または−NO2である;
R3bは、(=Y1)である;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORx、または−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3eは、F、Cl、BrまたはIである;
R4は、1個〜18個の炭素原子のアルキル、2個〜18個の炭素原子のアルケニル、または2個〜18個の炭素原子のアルキニルである;
R5は、HまたはR4であり、ここで、各R4は、0個〜3個のR3基で置換されている;
W3は、W4またはW5である;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SOM2R5、または−SOM2W5である;
W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個〜3個のR2基で置換されている;
W6は、W3であり、別個に、1個、2個または3個のA3基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1c、およびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
但し、式1Aの化合物は、構造556−E.6、またはそのエチルジエステルではない:
Bは、Baseである;
Zは、O、S、またはC(Rk)2である;
R3eは、F、Cl、BrまたはIである;
A6kは、−CH2P(Yk)(A5k)(Yk2A5k)、−CH2P(Yk)(A5k)(A5k)、または−CH2P(Yk)(Yk2A5k)(Yk2A5k)であり、必要に応じて、Rkで置換されている;
A5kは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Rkで置換されている;
Ykは、OまたはSである;
Yk2は、O、N(Rk)、またはSである;そして
各R2およびR2aは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される;そして
各Rkは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される;但し、式1Aの化合物は、構造556−E.6、またはそのエチルジエステルではない:
a)A0が、A3である、式1A;
b)A0が、
Y1aは、OまたはSである;
Y2bは、OまたはN(R2)である;そして
Y2cは、O、N(Ry)またはSである;そして
各R2およびR2aは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
各K1およびK2は、別個に、A5kおよび−Yk2A5kからなる群から選択される;
Yk2は、O、N(Rk)、またはSである;
Bは、Baseである;
A5kは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Rkで置換されている;そして
Rkは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される;但し、Bがアデニンであるとき、K1およびK2の両方は、同時に、−OHまたは−OEtの両方になることはない。
表100
K1またはK2アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
cPentは、シクロペンタンエステルである;Etは、エチルエステルであり、3−フラン−4Hは、(R)テトラヒドロフラン−3−イルエステルである;cButは、シクロブタンエステルである;sBu(S)は、(S)secブチルエステルである;sBu(R)は、(R)secブチルエステルである;iBuは、イソブチルエステルである;CH2cPrは、メチルシクロプロパンエステルであり、nBuは、n−ブチルエステルである;CH2cBuは、メチルシクロブタンエステルである;3−pentは、3−ペンチルエステルである;nPentは、nペンチルエステルである;iPrは、イソプロピルエステルであり、nPrは、nプロピルエステルである;アリルは、アリルエステルである;Meは、メチルエステルである;Bnは、ベンジルエステルである;そして
ここで、括弧内のAまたはBは、リンにおける1種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、(A)と表示され、さらに極性の異性体は、(B)と表示されている。
Y2は、別個に、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−、または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてY2が2個のリン原子と結合するとき、Y2はまた、C(R2)(R2)であり得る;
Rxは、別個に、H、R1、R2、W3、保護基、または次式である:
Ryは、別個に、H、W3、R2または保護基である;
R1は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子のアルキルである;
R2およびR2aは、別個に、H、R1、R3、またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個〜3個のR3基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、2個のR2基は、3個〜8個の炭素の環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR3基で置換され得る;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合するとき、R3は、R3cまたはR3dである;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2である;
R3bは、Y1である;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORx、または−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R4は、1個〜18個の炭素原子のアルキル、2個〜18個の炭素原子のアルケニル、または2個〜18個の炭素原子のアルキニルである;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0個〜3個のR3基で置換されている;
W3は、W4またはW5である;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SOM2R5、または−SOM2W5である;
W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個〜3個のR2基で置換されている;
W6は、W3であり、別個に、1個、2個または3個のA3基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1c、およびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;ここで、A3は、−O−CH2−P(O)(OH)2または−O−CH2−P(O)(OEt)2ではない。
(実施例)
Tannら、JOC 1985,50,p3644
Howellら、JOC 1988,53,p85
1(120g、258mmol)(これは、DavosまたはCMS化学から市販されている)のCH2Cl2(1L)溶液に、33%HBr/酢酸(80ml)を加えた。その混合物を、室温で、16時間撹拌し、氷水で冷却し、そして1〜2時間にわたって、NaHCO3(150g/1.5L溶液)でゆっくりと中和した。CH2Cl2相を分離し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして酸が存在しなくなるまで、NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色油状物(約115g)として、生成物2を得た。
Maら、J.Med.Chem.1997,40,2750
Marquezら、J.Med.Chem.1990,33,978
Hildebrandら、J.Org.Chem.1992,57,1808
Kazimierczukら、JACS 1984,106,6379
NaH(14g、60%)のアセトニトリル(900ml)懸濁液に、6−クロロプリン(52.6g)を3つの部分で加えた。その混合物を、室温で、1.5時間撹拌した。2(258mmol)のアセトニトリル(300ml)溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で、16時間撹拌した。その反応物を酢酸(3.5ml)でクエンチし、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣をCH2Cl2と水の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2で処理し、次いで、EtOH(全体で約1:2)で処理して、黄色がかった固形物(83g、1から65%)として、所望生成物3を沈殿させた。
3(83g、167mmol)のメタノール(1L)懸濁液に、0℃で、NaOMe(25%wt、76ml)を加えた。その混合物を、室温で、2時間撹拌し、次いで、酢酸(約11ml、pH=7)でクエンチした。この混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をヘキサンと水(およそ500mLのヘキサンおよび300mLの水)の間で分配した。水層を分離し、そして有機層を、もう一度、水(およそ300ml)と混合した。水画分を集め、そして減圧下にて濃縮して、約100mLにした。生成物4を沈殿させ、そして濾過により集めた(42g、88%)。
Mossら、J.Chem.Soc.1963,p1149
H2O(500ml)中のPt/C(10%、水スラリーとして、15g(20〜30%mol当量))およびNaHCO3(1.5g、17.94mmol)の混合物を、65℃で、H2下にて、0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷却させ、真空下に置き、そしてN2で数回フラッシュして、全てのH2を完全に除去した。次いで、室温で、化合物4(5.1g、17.94mmol)を加えた。その反応混合物を、65℃で、O2(バルーン)下にて、LC−MSにより反応が完結するまで(典型的には、24〜72時間)、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。このPt/CをH2Oで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を約30mlに濃縮し、そして0℃で、HCl(4N)を加えることにより、酸性化した(pH4)。黒色固形物が沈殿し、これを、濾過により集めた。粗生成物を最小量のメタノールに溶解し、そしてシリカゲルパッド(メタノールで溶出する)で濾過した。濾液を濃縮し、そして水から結晶化して、灰白色固形物として、化合物5(2.5g)を得た。
Zemlickaら、J.Amer.Chem.Soc. 1972,94,p3213
5(22g、73.77mmol)のDMF(400ml)溶液に、DMFジネオペンチルアセタール(150ml、538mmol)およびメタンスルホン酸(9.5ml、146.6mmol)を加えた。その反応混合物を、80〜93℃(内部温度)で、30分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、そしてNaHCO3に続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣およびホスホン酸ジエチル(ヒドロキシメチル)(33ml、225mmol)をCH2Cl2(250ml)に溶解し、そして−40℃まで冷却した。一臭化ヨウ素(iodine monobromide)(30.5g、1.1mol)のCH2Cl2(100ml)溶液を滴下した。その混合物を、−20〜−5℃で、6時間撹拌した。次いで、この反応をNaHCO3およびNa2S2O3でクエンチした。有機相を分離し、そして水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物6(6g、15.3%)を得た。
5(2.0g、6.7mmol)のTHF(45ml)溶液を、N2下にて、トリフェニルホスフィン(2.3g、8.7mmol)で処理した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.8g、8.7mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。残渣をCH2Cl2(20ml)に溶解し、次いで、ホスホン酸ジエチル(ヒドロキシメチル)(4.5g、27mmol)で処理した。この混合物を−60℃まで冷却し、次いで、一臭化ヨウ素(2g、9.6mmol)のCH2Cl2(10ml)冷溶液を加えた。その反応混合物を−10℃まで温め、次いで、−10℃で、1時間保持した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の25%酢酸エチルに次いで、CH2Cl2中の3%メタノールに切り換えて溶出する)で精製して、生成物6(0.9g、33%)を得た。
化合物6(6g、11.3mmol)の酢酸(2.5ml)およびメタノール(50ml)溶液に、NaClO(10〜13%)(50ml)を滴下した。次いで、その反応混合物を0.5時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、次いで、濾過して、固形物を除去した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物7(4g、88%)を得た。
化合物7(2.3g、5.7mmol)のメタノール(6ml)溶液を水酸化アンモニウム(28〜30%)(60ml)と混合した。得られた混合物を、120℃で、4時間撹拌し、冷却し、次いで、減圧下にて濃縮した。残渣を12時間真空乾燥した。この残渣をDMF(40ml)に溶解し、そしてブロモトリメチルシラン(3.5ml)を加えた。その混合物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。残渣をNaHCO3水溶液(水100mL中で2.3g)に溶解した。この溶液を蒸発させ、そして残渣をC−18(40μm)カラム(これは、水で溶出する)で精製した。水性画分を凍結乾燥して、二ナトリウム塩8(1.22g、57%)を得た。
二ナトリウム塩8(25mg、0.066mmol)、(S)−Ala−O−シクロブチルエステル塩酸塩(24mg、2当量、0.133mmol)およびフェノール(31mg、0.333mmol)を、無水ピリジン(1ml)中にて、混合した。トリエチルアミン(111μL、0.799mmol)を加え、得られた混合物を、窒素下にて、60℃で撹拌した。別のフラスコにて、2’−Aldrithiol(122mg、0.466mmol)およびトリフェニルホスフィン(103mg、0.466mmol)を無水ピリジン(0.5mL)に溶解し、得られた黄色溶液を15〜20分間撹拌した。次いで、その溶液を、8の溶液に一度に加えた。合わせた混合物を、窒素下にて、60℃で、16時間撹拌して、透明な黄色から淡褐色の溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。得られた油状物をCH2Cl2に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の0〜5%MeOHの線形勾配で溶出する)で精製して、油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリルおよび水に溶解し、そして分取HPLC(線形勾配、水中の5〜95%アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、モノアミデート9を得た。
二ナトリウム塩8(12mg、0.032mmol)および(S)−Ala−O−n−Prエステル塩酸塩(32mg、6当量、0.192mmol)を、無水ピリジン(1ml)中にて、混合した。トリエチルアミン(53μL、0.384mmol)を加え、得られた混合物を、窒素下にて、60℃で撹拌した。別のフラスコにて、2’−Aldrithiol(59mg、0.224mmol)およびトリフェニルホスフィン(49mg、0.224mmol)を無水ピリジン(0.5mL)に溶解し、得られた黄色溶液を15〜20分間撹拌した。次いで、その溶液を、8の溶液に一度に加えた。合わせた混合物を、窒素下にて、60℃で、16時間撹拌して、透明な黄色から淡褐色の溶液を得た。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。得られた油状物をCH2Cl2に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2中の0〜5%MeOHの線形勾配で溶出する)で精製して、油状物を得た。得られた油状物をアセトニトリルおよび水に溶解し、そして分取HPLC(線形勾配、水中の5〜95%アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色粉末として、ビスアミデートを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.12 (s, 1H) δ 6.82 (m, 1H) δ 5.96−5.81 (m, 4H) δ 4.03−3.79 (m, 10H) δ 3.49 (s, 1H) δ 3.2 (m, 2H) δ 1.96−1.69 (m, 10H) δ 1.26 (m, 4H) δ 0.91 (m, 12H) 31P NMR (CDCl3) 20.37 (s, 1P) MS (M+1) 614。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.13 (s, 1H) δ 7.27−7.11 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.97−5.77 (m, 4H) δ 4.14−3.79 (m, 6H) δ 3.64 (t, 1 H) δ 2.00−1.88 (bm, 4H) δ 1.31 (dd, 3H) δ 0.91 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.12 (s, 0.5P) δ 19.76 (s, 0.5P) MS (M+1) 535。
1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.81 (m 1H), 5.95 (m, 1H), 5.81(s, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 586.3。
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 8H), 0.92 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 614.3。
1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 5.93 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.91 (m, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 0.90 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 586.3。
1H NMR (CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 6.18 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.32 (m, 10H), 0.92 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 614.3。
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 1.66 (m, 4H), 1.38 (m, 6H), 0.98 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 558.3。
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 1.67 (m, 4H), 1.23 (m, 6H), 0.95 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 558.3。
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.03 (m, 8H), 1.66 (m, 8H), 0.93 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 586.3。
1H NMR (CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.21 (m, 10H), 6.80 (m 1H), 5.91 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.47 (m, 8H), 0.92 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 738.4。
1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 2H), 7.33 (m, 10H), 6.81 (m 1H), 5.88 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 1.35 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 654.3。
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H) δ 8.12 (d, 1H) δ 7.31−7.10 (m, 5H) δ 6.81 (m, 1H) δ 5.98−5.75 (m, 4H) δ 4.23−3.92 (M, 7H) δ 3.65 (m, 1H) δ 1.63 (m, 3H) δ 1.26 (m, 4H) δ 1.05−0.78 (m, 3H) 31P NMR δ21.01 (s, 0.6P) δ 20.12 (s, 0.4P) MS (M+1) 521。
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H) δ 8.13 (d, 1H) δ 7.30−7.10 (m, 5H) δ 6.82 (m, 1H) δ 5.99−5.77 (m, 3H) δ 4.22−3.92 (m, 6H) δ 3.61 (m, 1H) δ 1.65 (m, 4H) δ 1.26−0.71 (m, 6H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.99 (s, 0.6P) δ 20.08 (s, 0.4P) MS (M+1) 535。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H) δ 8.08 (d, 1H) δ 7.28−6.74 (m, 10H) δ 5.90 (m, 4H) δ 4.37 (m, 1H) δ 4.05 (m, 5H) δ 3.56 (m, 2H) δ 2.99 (m, 2H) δ 1.55 (m, 2H) δ 1.22 (m, 3H) δ 0.88 (m, 3H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.95 (s, 0.5P) δ 20.01 (s, 0.5P) MS (M+1) 611。
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H) δ 8.11 (s, 1H) δ 7.31−7.11 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.96−5.76 (m, 4H) δ 4.22−3.63 (m, 6H) δ 2.17 (bm, 2H) δ 1.65 (m, 2H) 1.30 (m, 4H) δ 0.88 (m, 3H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.75 (s, 0.5P) δ 19.82 (s, 0.5P) MS (M+1) 521。
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H) δ 8.09 (d, 1H) δ 7.27−6.74 (m, 10H) δ 5.93−5.30 (m, 4H) δ 4.39 (m, 1H) δ 4.14−3.77 (m, 4H) δ 3.58 (m, 2H) δ 2.95 (m, 2H) δ 1.90 (m, 3H) δ 1.26 (m, 1H) δ 0.85 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.97 (s, 0.5P) δ 20.04 (s, 0.5P) MS (M+1) 611。
1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 1.23 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 530.2。
1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e)(m/e): (M+H)+ 558.3。
1H NMR (CD3OD): 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.01 (m, 8H), 1.66 (m, 8H), 1.32 (m, 8H), 0.96 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 642.4。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (m, 10H), 6.80 (m 1H), 5.90 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.25 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.92 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 706.4。
1H NMR (CD3OD): 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.51 (m, 26H)
質量スペクトル(m/e)(m/e): (M+H)+ 666.5
(実施例32)
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.17 (d, 1H) δ 7.32−6.82 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.98−5.81 (m, 3H) δ 4.27−3.64 (m, 6H) δ 1.94 (m, 1H) δ 0.90 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.50 (s, 0.5P) δ 21.37 (s, 0.5P) MS (M+1) 521。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.13 (s, 1H) δ 7.27 - 7.14 (m, 5H) δ 6.85 (s, 1H) δ 5.97−5.77 (m, 4H) δ 4.186−4.05 (m, 7H) δ 1.60 (m, 3H) δ 1.29 (m, 7H) δ 0.90 (m, 3H) 31P NMR (CDCl3) 20.69 (s, 0.6P) δ 19.77 (s, 0.4P) MS (M+1) 549。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H) δ 8.07 (d, 1H) δ7.27 - 6.74 (m, 10H) δ 5.91 (m, 2H) δ 5.69 (m 2H) δ 5.27 (m, 2H) δ 4.55 (m, 2H) δ 4.30 (m, 1H) δ 3.69 (m, 1H) δ 2.95 (m, 1H) δ 5.05 (m, 2H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.94 (s, 0.5P) δ 19.94 (s, 0.5P) MS (M+1) 595。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H) δ 8.11 (d, 1 H) δ 7.28 - 7.10 (m, 5 H) δ 6.82 (s, 1 H) δ 5.98 - 5.76 (m, 3 H) δ 4.18 - 3.56 (m, 4 H) δ 3.59 (m, 1 H) δ 1.74 - 0.70 (m, 12 H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.00 (s, 0.6 P) δ 20.09 (s, 0.4 P). MS (M + 1) 549。
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H) δ 8.12 (d. 1 H) δ 7.29 (m, 2 H) δ 7.15 (m, 3 H) δ 6.82 (s, 1 H) δ 5.94 (dd, 1 H) δ 5.80 (s , 3 H) δ 5.02 (m, 1 H) δ 4.23 - 3.58 (m, 6 H) δ 2.18 (s, 3 H) δ 1.23 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.54 (s, 0.5 P) δ 21.43 (s, 0.5 P). MS (M + 1) 507。
1H NMR (CD3OD): 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.06 (m, 8H), 1.31 (m, 12H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 530.3。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (m, 10H), 6.84 (m 1H), 5.91 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.21 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 682.4。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.22 (m, 10H), 6.81 (m 1H), 5.90 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.58(m, 4H), 0.87(m, 6H)
質量スペクトル: (M+H)+ 710.4。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m 1H), 5.90 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.86 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 597.4。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.13 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e)(m/e): (M+H)+ 597.5。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.33 (m, 10H), 6.83 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 1.90 (m, 4H)
質量スペクトル: (M+H)+ 595.6。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.10 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.22 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 567.3。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.10 (m, 5H), 2.57 (m, 1H), 1.80 (m, 6H), 1.25 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 547.7。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 3H), 0.88 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 549.3。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.12 (m, 10H), 6.83 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.89 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 623.4。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 10H), 6.82 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 609.3。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) 1.07 (m, 3H), 0.82 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 611.2。
1H NMR (CD3OD): 8.20 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.82 (m 1H), 5.95 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 6H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 617.3。
1H NMR (CD3OD): 8.23 (m, 2H), 7.18 (m, 10H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.94 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.81 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 2H) 1.81 (m, 4H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 609.3。
1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) 1.07 (m, 3H), 0.82 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 611.4。
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 2H) 1.26 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 533.3。
1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.03 (m, 7H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.26 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 549.2。
1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.01 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.09 (m, 5H), 1.38 (m, 3H) 1.23 (m, 3H)
質量スペクトル(m/e): (M+H)+ 513.2。
リンにおけるジアステレオマーの混合物についての1H NMR(300 MHz, CD3OD ref. solv. resid. 3.30 ppm): δ (ppm) = 8.22−8.27 (m, 2H), 7.09−7.34 (m, 5H), 6.84 (br s, 1H), 5.93−6.02 (m, 2H), 5.00−5.14 (m, 1H), 4.01−4.26 (m, 2H) 3.89−3.94 (m, 1H), 1.50−1.88 (m, 8H), 1.23, (br t, 3H, J = 6.8). リンにおけるジアステレオマーの混合物についての31P NMR(121 MHz, 1H 脱カップリング): δ (ppm) = 23.56, 22.27 (〜60:40比)。
限定ではなく例として、本発明の実施態様は、表の形式(表Y)で、以下で指定する。これらの実施態様は、一般式「MBF3」である:
(MBF3:Sc.K1.K2)
MBF3の各実施態様は、置換した核(Sc)として、描写されている。Scは、以下の表1.1で記述されている。Scはまた、本明細書中で提示されたいずれかの式で記述されており、これは、少なくとも1個のK1またはK2を持ち、ここで、各々は、Scへの共有結合点である。表Yで記述された実施態様について、Scは、番号で指定された核であり、そして各置換基は、番号順に指定されている。表1.1は、表Yの実施態様を形成する際に使用される核のスケジュールである。各核(Sc)は、表1.1に由来の番号表示で示され、この表示は、最初は、各実施態様において、番号1〜2として、現れる。同様に、表20.1〜20.37は、番号表示により、選択された置換基を列挙しており、そして列挙されたK1またはK2において、Scに結合されることが分かる。K1およびK2は、原子を表わすのではなく、親足場Scへの結合点にすぎないことが分かる。従って、式MBF3の化合物には、以下の表Yに従った化合物に基づいてSc基を有する化合物が挙げられる。全ての場合において、式MBF3の化合物は、核Scにおいて、K1およびK2基を有し、対応するK1およびK2基は、以下の表で示すように、列挙されている。
各Sc基は、種々の置換基K1またはK2を有して、示されている。表Yで列挙されたような各基K1およびK2は、列挙されているように、表Yで列挙されたSc核の置換基である。K1およびK2は、基または原子を表わすのではなく、単に、結合の指定であることが理解できるはずである。この(Sc)への共有結合部位は、式MBF3のK1およびK2として、指定されている。表20.1〜20.37におけるK1およびK2の実施態様は、番号1〜247として、指定されている。例えば、表1.1では、2つのScのエントリーがあり、Scのこれらのエントリーは、1〜2の番号が付けられている。各々は、Scの名前識別子(すなわち、1〜2)として、指定されている。いずれにしても、表20.1〜20.37のエントリーは、常に、一定の番号で始まり、表20.1〜20.37から別個に選択され、各々は、それゆえ、別個に、番号1〜247として、指定されている。この結合点の選択は、本明細書中で記述されている。限定ではなく例として、この結合点は、スキームおよび実施例で描写されたものから選択される。
K1またはK2アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
cPentは、シクロペンタンエステルである;Etは、エチルエステルであり、3−フラン−4Hは、(R)テトラヒドロフラン−3−イルエステルである;cButは、シクロブタンエステルである;sBu(S)は、(S)secブチルエステルである;sBu(R)は、(R)secブチルエステルである;iBuは、イソブチルエステルである;CH2cPrは、メチルシクロプロパンエステルであり、nBuは、n−ブチルエステルである;CH2cBuは、メチルシクロブタンエステルである;3−pentは、3−ペンチルエステルである;nPentは、nペンチルエステルである;iPrは、イソプロピルエステルであり、nPrは、nプロピルエステルである;アリルは、アリルエステルである;Meは、メチルエステルである;Bnは、ベンジルエステルである;そして
ここで、括弧内のAまたはBは、リンにおける1種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、(A)と表示され、さらに極性の異性体は、(B)と表示されている、
上記の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている。本発明は、当業者が上記実施態様の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記実施態様の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。
Claims (58)
- それらの鏡像異性体を含めた式1Aの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
A0は、A1、A2またはA3である;
A1は、
A2は、
A3は、以下である:
Y2は、別個に、結合、Y3、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−、または−S(O)M2−S(O)M2−である;
Y3は、O、S(O)M2、S、またはC(R2)2である;
Rxは、別個に、H、R1、R2、W3、保護基、または次式である:
Ryは、別個に、H、W3、R2または保護基である;
R1は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子のアルキルである;
R2およびR2aは、別個に、H、R1、R3、またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個〜3個のR3基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、2個のR2基は、3員〜8員の環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR3基で置換され得る;
R3は、R3a、R3b、R3c、R3d、またはR3eであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合するとき、R3は、R3cまたはR3dである;
R3aは、R3e、−CN、N3または−NO2である;
R3bは、(=Y1)である;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORx、または−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3eは、F、Cl、BrまたはIである;
R4は、1個〜18個の炭素原子のアルキル、2個〜18個の炭素原子のアルケニル、または2個〜18個の炭素原子のアルキニルである;
R5は、HまたはR4であり、ここで、各R4は、0個〜3個のR3基で置換されている;
W3は、W4またはW5である;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SOM2R5、または−SOM2W5である;
W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個〜3個のR2基で置換されている;
W6は、W3であり、別個に、1個、2個または3個のA3基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1c、およびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
但し、式1Aの化合物は、構造556−E.6、またはそのエチルジエステルではない:
- R2aが、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2aが、H、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2aが、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rxが、天然に存在するアミノ酸である、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの一般構造である化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
Bは、Baseである;
Zは、O、S、またはC(Rk)2である;
R3eは、F、Cl、BrまたはIである;
A6kは、−CH2P(Yk)(A5k)(Yk2A5k)、−CH2P(Yk)(A5k)(A5k)、または−CH2P(Yk)(Yk2A5k)(Yk2A5k)であり、必要に応じて、Rkで置換されている;
A5kは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Rkで置換されている;
Ykは、OまたはSである;
Yk2は、O、N(Rk)、またはSである;そして
各R2およびR2aは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される;そして
各Rkは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される;但し、式1Aの化合物は、構造556−E.6、またはそのエチルジエステルではない:
- R2aが、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R2aが、H、ハロ、アルキル、アジド、シアノ、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- 単離または精製された、請求項1に記載の化合物。
- 式MBF Iの化合物、あるいは、それらのプロドラッグ、溶媒和物、あるいは薬学的に受容可能な塩またはエステル:
各K1およびK2は、別個に、A5kおよび−Yk2A5kからなる群から選択される;
Yk2は、O、N(Rk)、またはSである;
Bは、Baseである;
A5kは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールであり、必要に応じて、Rkで置換されている;そして
Rkは、別個に、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される;但し、Bがアデニンであるとき、K1およびK2の両方は、同時に、−OHまたは−OEtの両方になることはない、
化合物。 - Bが、2,6−ジアミノプリン、グアニン、アデニン、シトシン、5−フルオロ−シトシン、それらのモノデアザおよびモノアザ類似物からなる群から選択される、請求項28に記載の化合物。
- Bが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、7−デアザアデニン、7−デアザグアニン、7−デアザ−8−アザグアニン、7−デアザ−8−アザアデニン、イノシン、ネブラリン、ニトロピロール、ニトロインドール、2−アミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、2,6−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、プソイドシトシン、プソイドイソシトシン、5−プロピニルシトシン、イソシトシン、イソグアニン、7−デアザグアニン、2−チオピリミジン、6−チオグアニン、4−チオチミン、4−チオウラシル、O6−メチルグアニン、N6−メチルアデニン、O4−メチルチミン、5,6−ジヒドロチミン、5,6−ジヒドロウラシル、4−メチルインドール、置換トリアゾール、およびピラゾロ[3,4−D]ピリミジンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Bが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、7−デアザアデニン、7−デアザグアニン、7−デアザ−8−アザグアニン、7−デアザ−8−アザアデニン、アミノプリン、2−アミノ−6−クロロプリン、2,6−ジアミノプリン、および7−デアザグアニンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 表Yから選択される、請求項1に記載の化合物。
- K1およびK2が、表100から選択される、請求項28に記載の化合物:
K1またはK2アミノ酸カルボキシル基は、エステル欄で示したように、エステル化され、ここで、
cPentは、シクロペンタンエステルである;Etは、エチルエステルであり、3−フラン−4Hは、(R)テトラヒドロフラン−3−イルエステルである;cButは、シクロブタンエステルである;sBu(S)は、(S)secブチルエステルである;sBu(R)は、(R)secブチルエステルである;iBuは、イソブチルエステルである;CH2cPrは、メチルシクロプロパンエステルであり、nBuは、n−ブチルエステルである;CH2cBuは、メチルシクロブタンエステルである;3−pentは、3−ペンチルエステルである;nPentは、nペンチルエステルである;iPrは、イソプロピルエステルであり、nPrは、nプロピルエステルである;アリルは、アリルエステルである;Meは、メチルエステルである;Bnは、ベンジルエステルである;そして
ここで、括弧内のAまたはBは、リンにおける1種の立体異性体を示し、少なくとも極性異性体は、(A)と表示され、さらに極性の異性体は、(B)と表示されている、
化合物。 - 式Bの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物:
A3は、以下である:
Y2は、別個に、結合、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、−S(O)M2−、または−S(O)M2−S(O)M2−である;そしてY2が2個のリン原子と結合するとき、Y2はまた、C(R2)(R2)であり得る;
Rxは、別個に、H、R1、R2、W3、保護基、または次式である:
Ryは、別個に、H、W3、R2または保護基である;
R1は、別個に、Hまたは1個〜18個の炭素原子のアルキルである;
R2およびR2aは、別個に、H、R1、R3、またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個〜3個のR3基で置換されているか、あるいは、炭素原子で一緒になるとき、2個のR2基は、3個〜8個の炭素の環を形成し、そして該環は、0個〜3個のR3基で置換され得る;
R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合するとき、R3は、R3cまたはR3dである;
R3aは、F、Cl、Br、I、−CN、N3または−NO2である;
R3bは、Y1である;
R3cは、−Rx、−N(Rx)(Rx)、−SRx、−S(O)Rx、−S(O)2Rx、−S(O)(ORx)、−S(O)2(ORx)、−OC(Y1)Rx、−OC(Y1)ORx、−OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−SC(Y1)Rx、−SC(Y1)ORx、−SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、−N(Rx)C(Y1)Rx、−N(Rx)C(Y1)ORx、または−N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R3dは、−C(Y1)Rx、−C(Y1)ORxまたは−C(Y1)(N(Rx)(Rx))である;
R4は、1個〜18個の炭素原子のアルキル、2個〜18個の炭素原子のアルケニル、または2個〜18個の炭素原子のアルキニルである;
R5は、R4であり、ここで、各R4は、0個〜3個のR3基で置換されている;
W3は、W4またはW5である;
W4は、R5、−C(Y1)R5、−C(Y1)W5、−SOM2R5、または−SOM2W5である;
W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個〜3個のR2基で置換されている;
W6は、W3であり、別個に、1個、2個または3個のA3基で置換されている;
M2は、0、1または2である;
M12aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M12bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;
M1a、M1c、およびM1dは、別個に、0または1である;そして
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である;ここで、A3は、−O−CH2−P(O)(OH)2または−O−CH2−P(O)(OEt)2ではない、
化合物。 - Rxの前記末端Ryが、表100にあるエステルの群から選択される、請求項36に記載の化合物。
- Rxの前記末端Ryが、C1〜C8ノルマル、第二級、第三級または環状アルキレン、アルキニレンまたはアルケニレンである、請求項36に記載の化合物。
- Rxの前記末端Ryが、前記環内に、5個〜6個の環原子と、1個または2個のN、Oおよび/またはS原子とを含有する複素環である、請求項36に記載の化合物。
- 医薬賦形剤と、請求項1に記載の化合物の抗ウイルス有効量とを含有する、医薬組成物。
- さらに、第二活性成分を含有する、請求項32に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、1種またはそれ以上の抗ウイルス活性成分とを含有する、配合。
- 前記活性成分の1種またはそれ以上が、表98から選択される、請求項44に記載の配合。
- 前記活性成分の1種が、Truvada、Viread、Emtriva、d4T、Sustiva、またはAmprenavir抗ウイルス化合物からなる群から選択される、請求項45に記載の配合。
- 前記活性成分の1種またはそれ以上が、表99から選択される、請求項44に記載の配合。
- 前記活性成分の1種が、Truvada、Viread、Emtriva、d4T、Sustiva、またはAmprenavir抗ウイルス化合物からなる群から選択される、請求項47に記載の配合。
- 医学療法で使用するための、請求項46に記載の配合。
- 医学療法で使用するための、請求項48に記載の配合。
- 医学療法で使用するための、請求項42に記載の医薬組成物。
- 医学療法で使用するための、請求項43に記載の医薬組成物。
- 抗レトロウイルスまたは抗ヘパドナウイルス治療で使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 実施例またはスキームに従って、請求項1に記載の化合物を調製する方法。
- HIVまたはHIV関連障害を治療する医薬を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物を使って、HIVまたはHIV関連障害を治療する治療法。
- HIVに関連した障害を治療する方法であって、HIVに感染した個体またはHIV感染のリスクがある個体に、請求項1〜28のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
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