CN102325783A

CN102325783A - 嘌呤核苷的合成

Info

Publication number: CN102325783A
Application number: CN2009801573370A
Authority: CN
Inventors: 千炳权; 杜锦发; 苏格纳·拉谢康达; 布鲁斯·S·罗斯; 迈克尔·约瑟夫·索菲娅; 加纳帕蒂·雷迪·帕穆拉帕蒂; 张元硕; 张海仁; 达纳帕兰·纳加拉特南
Original assignee: Pharmasset Ltd
Current assignee: Pharmasset Ltd; Gilead Pharmasset LLC
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2012-01-18
Also published as: SG194404A1; IL213701A0; AU2009329872A1; JP5793084B2; WO2010075554A1; US20100279973A1; NZ593647A; EP2376515A1; US8716263B2; EP2671888A1; CO6400228A2; JP2013082728A; AR074977A1; CL2009002206A1; MX2011006892A; JP2012513479A; PA8855801A1; JP2015227337A; SG172363A1; US20120316327A1

Abstract

一种用于制备核苷衍生物的氨基磷酸酯前药或环状磷酸酯前药的方法，所述前药是化合物、它的立体异构体、其盐(酸加成盐或碱加成盐)、水合物、溶剂化物或晶体。

Description

嘌呤核苷的合成

本申请是以法玛席特股份有限公司(Pharmasset，Inc.，美国国营公司，为指定除美国外的所有国家的申请人)以及Byoung-KwonChun(韩国公民)；Jinfa Du(美国公民)；Suguna Rachakonda(印度公民)；Bruce S.Ross(美国公民)；Michael Joseph Sofia(美国公民)；GanapatiReddy Pamulapati(印度公民)；Wonsuk Chang(韩国公民)；Hai-RenZhang(美国公民)和Dhanapalan Nagarathnam(美国公民)的名义于2009年12月23日作为PCT国际专利申请提交的；且本申请要求2008年12月23日提交的美国临时专利申请第61/140,317号的优先权，所述临时专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。

背景

丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量受感染个体中导致诸如肝硬化和肝细胞癌的慢性肝病的主要健康问题，据估计全世界有2-15％人口受感染。根据美国疾病控制中心(U.S.Center for Disease Control)估计，仅美国就有450万受感染人群。根据国际卫生组织(World HealthOrganization)，全球有超过2亿受感染个体，其中每年有至少3到4百万人受感染。一旦受到感染，约20％的人能清除病毒，但其余人会终生携带HCV。10-20％慢性感染个体最终发展肝破坏性肝硬化或癌症。病毒疾病通过受污染血液和血液产品、受污染针以胃肠外方式传播，或性接触以及受感染母亲或携带者母亲垂直地向其子代传播。目前对于HCV感染的治疗限于单独使用重组干扰素-α或其与核苷类似物利巴韦林组合的免疫疗法，其具有有限的临床效益。此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要有效对抗慢性HCV感染的改良治疗剂。

已显示嘌呤氨基磷酸酯为HCV病毒的有效抑制剂(美国专利申请12/053,015，也参见2008/121634)。然而，制备这些化合物很困难，这是由于与核糖和嘌呤碱的偶联相关的产率不佳，以及与核糖和嘌呤碱偶联的步骤相关的C-1′β-立体选择性较差。

一般来说，有两种制备核苷类似物的方法。第一种方法遵循线性合成顺序，其中目标核苷是由适当核苷来制备。在这种方法中，通常较少关注立体选择性化学现象，这是由于大多数(即使不是全部)立体中心已确定。然而，如果需要对糖的广泛修饰，那么合成可为冗长的。

合成新颖核苷的替代方法利用汇集合成，其中糖部分被单独修饰且之后与适当的甲硅烷基化碱偶联(Vorbrueggen等人，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1976，41，2084)。在存在2-α-O-酰基的核糖衍生物的情况下，在诸如SnCl₄或TMSOTf的路易斯酸存在下通过邻基参与来确保在1′-位的所需β立体化学。然而，如果糖没有2-α-O-酰基用于2-脱氧核苷，那么将期待使用冯布鲁根条件(Vorbrueggencondition)来产生异构混合物，但该混合物常常难以分离。避免这个立体化学问题的常用方法为使用α-卤代糖以便S_N2型与嘌呤碱或甲硅烷基化嘧啶碱的盐的偶联产生所需富含β异构体的混合物(Kazimierczuk，Z.等人J.Am.Chem.Soc.(美国化学会会志)1984，106，6379-6382；Chun，B.K.等人J.Org.Chem(有机化学杂志)，2000，65，685-693；Zhong，M.等人J.Org.Chem.(有机化学杂志)2006，71，7773-7779)。然而，由工艺化学观点来看，这个方法的主要问题在于，多数情况下，很难在没有任何较难的纯化步骤的情况下以良好产率获得所需反应性α-卤代糖。在许多文献和专利中皆有嘌呤碱的盐与α-卤代糖反应的实例。

进行S_N2型偶联的另一可能方法为酶促糖基化，其中使用分离的酶或整个细胞使糖-1-α-O-磷酸酯与嘌呤碱偶联。磷酸酯中间体可以酶促方式由含有所需糖的另一核苷产生。这个偶联反应称作转糖基反应。所述转化具有高度立体特异性。遗憾的是，天然酶仅对有限数量的修饰糖起作用。对于定制糖来说，现有的来自一些微生物的酶需要对活性进行筛选或通过广泛研究存在以下可能性：突变酶可被选出且通过遗传工程产生(Komatsu，H.等人Tetrahedron Lett.(四面体通讯)2003，44，2899-2901；Okuyama，K.等人Biosci.Biotechnol.Biochem.(生物科学、生物技术和生物化学)2003，67(5)，989-995)。2′-氟化核苷很难以酶促方式糖基化，但已使用专门的天然酶(Krenitsky等人，J.Med.Chem.(医学和化学杂志)1993，36，119-12)或专有的遗传工程化酶(Metkinen Chemistry，Kuusisto，Finland)实现所述糖基化。没有文献报导使用酶促糖基化用于2′-氟-2′-C-甲基糖。可能的话，必需由2′-氟-2′-C-甲基尿苷开始来转糖基或用糖的1-O-α-磷酸酯来糖基化。这些起始材料的合成成本接近通过所建议的途径以化学方式制备的最终嘌呤的成本。

使糖与嘌呤碱偶联的最终替代方法是通过使用光延化学法(Mitsunobu chemistry)。这个方法使用缩合试剂，诸如N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)和三苯基膦。虽然所述反应接受多种底物，但产率通常较低且没有立体选择性。从光延试剂(Mitsunobu reagent)和副产物纯化产物通常也具有挑战性。

2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基嘌呤核苷以及它们相应的核苷酸氨基磷酸酯属于2′-脱氧核苷类，原因在于在2′-位置没有直接的α-酰氧基。首次使用线性核苷途径制备嘌呤类似物的接近衍生物，总产率小于5％，这是由于形成2′四价中心的复杂性。最低产率步骤(氟化)在顺序中较迟完成。所述途径不适用于大规模合成(Clark，J.L.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机化学、医学和化学通讯)2006，16，1712-1715)。

发明概要

本发明公开了化合物I或其盐或化合物II或其盐：

其中

(a)R¹是氢；正烷基；支链烷基；环烷基；或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，

其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6卤烷基、-N(R¹’)₂、C_1-6酰基氨基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R¹′)₂、COR¹″和-SO₂C_1-6烷基；(R¹′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R¹″是-OR′或-N(R¹′)₂)；

(b)R²是氢、C_1-10烷基，或R^3a或R^3b与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环，其中n是2到4；

(c)R^3a与R^3b是

(i)独立地选自氢、C_1-10烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR³′)₂、C_1-6羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)_dMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_eCOR³″、芳基及芳基C_1-3烷基，所述芳基任选被选自以下的基团取代：羟基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基及氰基；

(ii)R^3a与R^3b均是C_1-6烷基；

(iii)R^3a与R^3b一起是(CH₂)_f以形成螺环；

(iv)R^3a是氢且R^3b与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环；

(v)R^3b是氢且R^3a与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环，其中c是1到6，d是0到2，e是0到3，f是2到5，n是2到4，且其中R³′独立地为氢或C_1-6烷基且R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；

(vi)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基；或

(vii)R^3a是CH₃、-CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基且R^3b是H，其中R³′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；

(d)R⁴是氢，C_1-10烷基，任选被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_3-10环烷基，环烷基烷基，环杂烷基，氨基酰基，诸如苯基的芳基，诸如吡啶基的杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基；

(e)R⁵是H、低级烷基、CN、乙烯基、O-(低级烷基)、羟基低级烷基(也就是-(CH₂)_pOH，其中p为1-6，包括羟基甲基(CH₂OH))、CH₂F、N₃、CH₂CN、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂、炔烃(任选被取代)或卤素，包括F、Cl、Br或I；

(f)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、F、CN、乙烯基或乙炔基；

(g)R⁷是氢、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR⁷′、SH、SR⁷′、NH₂、NHR⁷′、NR⁷′₂、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基(诸如C≡CH)、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R⁷′、CONH₂、CONHR⁷′、CONR⁷′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R⁷′，其中R⁷′是任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，其包括但不限于C_1-10烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基及C_1-10烷氧基烷基，

(h)X是H、OH、OMe、卤素、CN、NH₂或N₃；

(i)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；

(k)R⁸和R⁹独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、C₂-C₆低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基(诸如C≡CH)、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′，

以及

(l)R¹⁰是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、NO₂C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、C₂-C₆低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′；

其中R′是任选取代的烷基，其包括但不限于任选取代的C_1-20烷基、任选取代的C_1-10烷基、任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；烷芳基；任选取代的C₂-C₆炔基；任选取代的C₂-C₆低级烯基或任选取代的酰基，其包括但不限于C(O)烷基、C(O)(C_1-20烷基)、C(O)(C_1-10烷基)或C(O)(低级烷基)。

本发明还公开用于制备上文所定义的化合物I或化合物II的方法，其中所述方法包括：

(a)使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III

以提供β-乳醇衍生物IV；以及

(b)使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物以获得异头α-衍生物V

其中R⁵、R⁶及X具有上文所定义的含义，X′是离去基团且R¹¹是保护基。

附图说明

图1.R_P-17的X射线晶体结构(具有30％概率热椭圆体的ORTEP图)。

图2.R_P-17的XRD。

图3.R_P-17的FT-IR光谱。

定义

如本文中所用的词语“一个(种)”实体指的是一或多个实体；举例来说，化合物指的是一或多种化合物或至少一种化合物。因而，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”以及“至少一个(种)”在本文中可互换使用。

关于取代基的词语“如本文中上文所定义”或“如上文所定义”指的是在发明概要部分中提供的第一定义，或者如果其中没有定义，那么指的是在定义部分中提供的定义，如果两处都没有定义，那么指的是本领域的一般技术人员所理解的含义。

本文所用的术语“任选的”或“任选地”意指后续描述的事件或事项可能但未必发生，且这一描述包括事件或事项发生的情况以及事件或事项不发生的情况。举例来说，“任选的键”意指所述键可能存在或不存在，且这一描述包括单键、双键或三键。

术语“约(也由～表示)”意指所列举的数值为在标准实验误差内变化的范围的一部分。

本文所用的术语“卤代”包括氯、溴、碘和氟。

本文中所用的术语“独立地”表示变量适用于任一种情况，无论具有相同或不同定义的变量是否存在于同一化合物内。因此，在R出现两次且定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R′皆可为碳，两个R′皆可为氮，或一个R′可为碳且另一个可为氮。

本文所述的术语“纯化的”指的是给定化合物的纯度。举例来说，当给定化合物为组合物的主要组分时，也就是至少50％w/w纯的时，化合物是“纯化的”。因此，“纯化的”涵盖至少50％w/w纯度、至少60％w/w纯度、至少70％纯度、至少80％纯度、至少85％纯度、至少90％纯度、至少92％纯度、至少94％纯度、至少96％纯度、至少97％纯度、至少98％纯度以及至少99％纯度。

术语“互变异构性”和“互变异构体”具有其公认的普通含义。

术语“P*”意指磷原子是手性的且其具有“R”或“S”的相应的Cahn-Ingold-Prelog命名，所述命名具有其公认的普通含义。预期氨基磷酸酯核苷I和环状磷酸酯核苷酸II因磷上的手性而可以非对映体混合物形式存在。申请人预期使用非对映体和/或经拆分的非对映体的混合物。在有些情况下，星号不在氨基磷酸酯或环状磷酸酯的磷原子旁出现。在这些情况下，应当理解磷原子是手性的且本领域的一般技术人员如此理解：除非与磷结合的取代基排除了磷上的手性的可能性，诸如在P(O)Cl₃中。

同样涵盖化合物I和II的同位素富集的类似物。术语“同位素富集的”意指化合物I和II的至少一个原子富有特定同位素，诸如²H、³H、¹³C、¹⁵N、³²P等等。术语“氘化类似物”意指本文中所述的化合物或其盐，其中氢原子富有其²H-同位素，也就是氘(D)。氘取代可为部分或完全的。部分氘取代意指至少一个氢被至少一个氘取代。例如，对于化合物11来说，一般技术人员可预期至少以下部分氘化的类似物(其中“d_n”表示n个数量的氘原子，诸如对于异丙基来说，n＝1-7，而对于苯基来说，n＝1-5)。虽然以下描绘的甲基显示为完全氘化的，但一般技术人员将认识到还可能有部分氘化的变化形式，诸如-CDH₂和-CD₂H。

这些是少数氘化类似物，其可通过一般技术人员已知的程序和试剂以合成方式获得。

术语“烯基”指的是具有2到10个碳原子的未取代的烃链基团，其具有一或两个烯属双键、优选一个烯属双键。术语“C_2-N烯基”指的是包含2到N个碳原子的烯基，其中N是具有下列值的整数：3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C_2-10烯基”指的是包含2到10个碳原子的烯基。术语“C_2-4烯基”指的是包含2到4个碳原子的烯基。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。

术语“卤代烯基”指的是包含F、Cl、Br和I中至少一者的烯基。

术语“烷基”指的是含有1到30个碳原子的非支链或支链、饱和的单价烃残基。术语“C_1-M烷基”指的是包含1到M个碳原子的烷基，其中M是具有下列值的整数：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。术语“C_1-4烷基”指的是包含1到4个碳原子的烷基。术语“低级烷基”表示包含1到6个碳原子的直链或支链烃残基，其也由措辞“C_1-6烷基”指示。本文所用的“C_1-20烷基”指的是包含1到20个碳原子的烷基。本文所用的“C_1-10烷基”指的是包含1到10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等等。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基指示烷基任选分别被芳基或杂芳基取代。

术语“卤代烷基(或卤烷基)”指的是包含F、Cl、Br和I中至少一者的非支链或支链烷基。术语“C_1-M卤烷基”指的是包含F、Cl、Br和I中至少一者的包含1到M个碳原子的烷基，其中M是具有下列值的整数：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。“C_1-3卤烷基”指的是包含1到3个碳以及F、Cl、Br和I中至少一者的卤烷基。术语“卤代低级烷基”(或“低级卤烷基”)指的是包含1到6个碳原子以及F、Cl、Br和I中至少一者的卤烷基。实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴甲基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2-二溴甲基、2，2-二碘甲基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、2，2，2-三氟乙基或1，1，2，2，2-五氟乙基。

术语“炔基”指的是具有2到10个碳原子，优选2到5个碳原子且具有一个三键的非支链或支链烃链基团。术语“C_2-N炔基”指的是包含2到N个碳原子的炔基，其中N是具有下列值的整数：3、4、5、6、7、8、9或10。术语“C_2-4炔基”指的是包含2到4个碳原子的炔基。术语“C_2-10炔基”指的是包含2到10个碳原子的炔基。实例包括但限于乙炔基(即，-C≡CH)、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。

术语“卤代炔基”指的是具有2到10个碳原子，优选2到5个碳原子且具有一个三键以及F、Cl、Br和I中至少一者的非支链或支链烃链基团。

术语“烷氧基”指的是-O-烷基、-O-环烷基、-O-低级环烷基，其中烷基、环烷基和低级环烷基如上所定义。-O-烷基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如先前所定义的“低级烷基”的烷氧基。“C_1-10烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基是C_1-10。-O-环烷基的实例包括但不限于-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基和-O-环己基。

术语“卤代烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基包含F、Cl、Br和I中的至少一者。

术语“卤代低级烷氧基”指的是其中低级烷基包含F、Cl、Br和I中至少一者的-O-(低级烷基)基团。

术语“环烷基”指的是未取代或取代的碳环，其中所述碳环含有3到10个碳原子；优选3到8个碳原子；更优选3到6个碳原子(也就是低级环烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、2-甲基-环丙基、环丁基、环戊基、环庚基或环辛基。本文所用的术语“C_3-7环烷基”指的是在碳环中包含3到7个碳的环烷基。术语“低级环烷基”指的是C_3-6环烷基环，其包括但不限于环丙基(^cPr)、2-甲基-环丙基等等、环丁基(^cBu)、2-甲基-环丁基、3-甲基-环丁基等等、环戊基(^cPn)、2-甲基-环戊基、3-甲基-环戊基、4-甲基-环戊基等等、环己基(^cHx)等等。

术语“环烷基烷基”指的是另外被低级环烷基取代的未取代或取代的烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于以下任一者：被环丙基、2-甲基-环丙基、环丁基、环戊基以及环己基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基以及辛基。

术语“环杂烷基”指的是未取代或取代的杂环，其中所述杂环含有2到9个碳原子；优选2到7个碳原子；更优选2到5个碳原子。环杂烷基的实例包括但不限于氮杂环丙烷-2-基、N-C_1-3-烷基-氮杂环丙烷-2-基、氮杂环丁烷基、N-C_1-3-烷基-氮杂环丁烷-m′-基、吡咯烷-m′-基、N-C_1-3-烷基-吡咯烷-m′-基、哌啶-m′-基以及N-C_1-3-烷基-哌啶-m′-基，其中m′为2、3或4，取决于环杂烷基。N-C_1-3-烷基-环杂烷基的特定实例包括但不限于N-甲基-氮杂环丙烷-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-2-基、N-甲基-哌啶-3-基及N-甲基-哌啶-4-基。在R⁴的情况下，环杂烷基的环碳与氧之间的连接点在任一m′处出现。

术语“酰基”指的是含有羰基部分以及非羰基部分的取代基。羰基部分在羰基碳与杂原子之间含有双键，其中杂原子选自O、N和S。当杂原子是N时，N被低级烷基取代。非羰基部分选自直链、支链以及环状烷基，其包括但不限于直链、支链或环状C_1-20烷基、C_1-10烷基或低级烷基；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳烷基，包括苯甲基；芳氧基烷基，诸如苯氧基甲基；或芳基，包括任选被卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基；磺酸酯，诸如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基；单、二或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基三苯甲基、取代的苯甲基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。当至少一个芳基存在于非羰基部分中时，优选芳基包含苯基。

术语“低级酰基”指的是其中非羰基部分是低级烷基的酰基。

如本文所用且除非另外说明，否则术语“芳基”指的是取代或未取代的苯基(Ph)、联苯基或萘基，术语芳基优选指的是取代或未取代的苯基。芳基可被一或多个选自以下的部分取代：羟基、F、Cl、Br、I、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯以及膦酸酯，其根据需要不受保护或受保护，如本领域的技术人员所知，例如，如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″第三版，John Wiley & Sons，1999中所教示。

术语“烷芳基”或“烷基芳基”指的是具有芳基取代基的烷基，诸如苯甲基。术语“低级烷芳基”或“低级烷基芳基”指的是具有芳基取代基的低级烷基，诸如苯甲基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”指的是具有烷基取代基的芳基。

术语“二(低级烷基)氨基-低级烷基”指的是被氨基取代的低级烷基，氨基本身经被两个低级烷基取代。实例包括但不限于(CH₃)₂NCH₂、(CH₃)₂NCH₂CH₂、(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂等。上述实例显示低级烷基在末端碳原子处被N，N-二甲基-氨基取代基取代。这些仅意图作为实例且不意图限制术语“二(低级烷基)氨基-低级烷基”的含义以便需要这种含义。预期低级烷基链可在沿链上的任一点处被N，N-二(低级烷基)-氨基取代，例如CH₃CH(N-(低级烷基)₂)CH₂CH₂。

术语“杂环”指的是含有碳、氢以及N、O和S中至少一者的未取代或取代的杂环，其中C和N可为三价或四价的，也就是sp²-或sp³-杂交。杂环的实例包括但不限于氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑、噁唑、哌嗪等等。如用于R⁸和R⁹的术语“氮杂环”表示含有氮的杂环，其中氮是与嘌呤的连接点。如用于R⁸或R⁹的氮杂环的实例包括但不限于-N(-CH₂CH₂-)(氮杂环丙烷-1-基)、-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)、-N(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)(吡咯烷-1-基)等等。在哌嗪的情况下，如关于NR′₂的R¹⁰，哌嗪基的相应的相对氮原子被由下列结构表示的低级烷基取代：

哌嗪基的相对氮优选被甲基取代。

术语“氨基酸”包括自然出现和合成的α、β、γ或δ氨基酸，且包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸，也就是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸以及组氨酸。在一优选实施方案中，氨基酸为L-构型。或者，氨基酸可为以下的衍生物：丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、蛋氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰、酪氨酰基、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰基、天门冬氨酰基、戊二酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-蛋氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨酰基、β-戊二酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基。当使用术语氨基酸时，应当认为其是呈D和L-构型的α、β、γ或δ甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸以及组氨酸的每一酯的特定以及独立的公开。

术语“氨基酰基”包括自然出现和合成的α、β、γ或δ氨基酰基的未取代的、N-单取代的和N，N-二取代的衍生物，其中氨基酰基衍生自氨基酸。氨基氮可被取代或未被取代。当氨基氮被取代时，氮被单取代或二取代，其中结合至氨基氮上的取代基是低级烷基或烷芳基。

术语“烷基氨基”或“芳基氨基”指的是分别具有一或两个烷基或芳基取代基的氨基。

如本文所用且除非另外定义，否则术语“受保护”指的是被加入至氧、氮或磷原子中以防止其进一步反应或出于其他目的的基团。多种氧以及氮保护基为有机合成领域的技术人员所知。非限制性实例包括：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH₃、CH₂-烷基、CH₂-烯基、CH₂Ph、CH₂-芳基、CH₂O-烷基、CH₂O-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基及1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。

术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N⁶-苯甲基嘌呤、N⁶-卤嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-乙炔嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟基烷基嘌呤、N⁶-烷基氨基嘌呤、N⁶-硫代烷基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C⁵-烷基嘧啶、C⁵-苯甲基嘧啶、C⁵-卤嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-乙炔嘧啶、C⁵-酰基嘧啶、C⁵-羟烷基嘌呤、C⁵-氨基嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-碘嘧啶、C⁶-碘-嘧啶、C⁵-Br-乙烯基嘧啶、C⁶-Br-乙烯基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-氨基-嘧啶、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基及吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤及6-氯嘌呤。碱上的官能性氧和氮基团可根据需要或要求受保护。合适的保护基为本领域的技术人员所熟知且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基(诸如乙酰基和丙酰基)、甲磺酰基以及对甲苯磺酰基。

术语“保护基”指的是显示下列特征的化学基团。所述基团必须以良好产率选择性地反应以得到受保护底物，该底物对于计划的反应是稳定的；且保护基必须通过容易利用的优选无毒试剂以良好产率选择性地移除，所述无毒试剂不会攻击在所述计划反应中产生的官能团(参见Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版T.W.Greene及P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999)。保护基的实例包括但不限于：苯甲酰基、取代的苯甲酰基、乙酰基、被苯基取代的苯甲酰基、三苯甲基、DMT(4，4′-二甲氧基三苯甲基)、MMT(4-单甲氧基三苯甲基)、pixyl(9-苯基氧杂蒽-9-基)基团、thiopixyl(9-苯基硫代氧杂蒽-9-基)。取代的苯甲酰基可部分被取代或完全被取代。举例来说，本领域的一般技术人员认识到苯甲酰基环的2-、3-、4-、5-及6-位置可被氢(未取代的位置)或另一取代基(取代的位置)取代，诸如上文及整个公开内容中所涵盖的取代基。取代的苯甲酰基的实例包括但不限于：2-卤代-苯甲酰基、3-卤代-苯甲酰基、4-卤代-苯甲酰基；2，4-二卤代-苯甲酰基、3，4-二卤代-苯甲酰基及3，5-二卤代-苯甲酰基；2-(C_1-6烷基)-苯甲酰基、3-(C_1-6烷基)-苯甲酰基及4-(C_1-6烷基)-苯甲酰基；2，4-(二C_1-6-烷基)-苯甲酰基、3，4-(二C_1-6-烷基)-苯甲酰基及3，5-(二C_1-6-烷基)-苯甲酰基；2-硝基-苯甲酰基、3-硝基-苯甲酰基、4-硝基-苯甲酰基；2，4-(二硝基)-苯甲酰基、3，4-(二硝基)-苯甲酰基及3，5-(二硝基)-苯甲酰基等。

本文所用的术语“离去基团”(还参见“Lv”)具有熟练技术人员所了解的相同含义(Advanced Organic Chemistry：reactions，mechanisms andstructure(高等有机化学：反应、机制和结构)-第4版，由Jerry March，John Wiley和Sons编；1992，第351-357页)且表示作为底物分子的一部分且连接至底物分子的基团；在底物分子经历置换反应(例如使用亲核试剂)的反应中，离去基团随后被置换。离去基团的实例包括但不限于：卤素(F、Cl、Br和I)、优选为Cl、Br或I；甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。

本文所用的术语“氢化物还原剂”具有以下含义：至少一种能够将内酯的羰基(C＝O)还原为羟基(C-OH)的化合物。氢化物还原剂包括但不限于：(^tBuO)₃AlH、(双(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠、红铝(Red-Al)(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)、硼氢化钠、氢化锂铝、乙硼烷、硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲基硫醚复合物、三-异丙氧化铝、三乙酰氧基硼氢化物、醇脱氢酶、(-)-或(+)-二异松蒎基氯硼烷(diisopinocampheylchloroborane)、(2，3-二甲基-2-丁基)-叔丁氧基硼氢化锂、二异丁基铝2，6-二-叔丁基-4-甲基苯氧化物。氢化物还原剂优选为(^tBuO)₃AlH或(双(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠。

本文所用的术语“试剂”单独具有以下含义：至少一种能够通过在异头碳原子处引入离去基团而与乳醇衍生物反应的化合物。所述至少一种化合物包括但不限于：Ph₃P/CBr₄、Ph₃P/CHBr₃、Ph₃P/CHBr₃/咪唑、Ph₃P/Br₂、Ph₃P/Br₂/咪唑、N-溴丁二酰亚胺/Ph₃P、乙酸中的HBr、PBr₃/DMF、PBr₃/碳酸氢钠、PBr₃/咪唑、PBr₅/DMF、PBr₅/碳酸氢钠、PBr₅/咪唑、N-氯丁二酰亚胺/Ph₃P、POBr₃/咪唑、POCl₃/咪唑、SOCl₂、SO₂Cl₂、N-氯丁二酰亚胺、Ph₃P/CCl₄、HCl(g)/醚、酰基氯和酸酐，诸如乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、三氟甲磺酸酐及三氯乙腈/DBU。其他三价磷化合物可用于代替三苯基膦，诸如亚磷酸三苯酯及(4-二甲基氨基苯基)二苯基膦。

本文所用的术语“碱性试剂”意指能够由诸如嘌呤碱的酸性试剂中抽取质子由此嘌呤碱的“酸性”官能团包括稠合咪唑环的N-H的化合物。碱性试剂的实例包括但不限于：(低级烷)氧化物((低级烷基)OM)与醇系溶剂的组合，其中(低级烷)氧化物包括但不限于：MeO^-、EtO^-、ⁿPrO^-、ⁱPrO^-、^tBuO^-、ⁱAmO^-(异戊氧化物)等，且其中M为碱金属阳离子，诸如Li⁺、Na⁺、K⁺等。醇系溶剂包括(低级烷基)OH，诸如MeOH、EtOH、ⁿPrOH、ⁱPrOH、^tBuOH、ⁱAmOH等。还可使用非烷氧基碱，诸如氢化钠、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基酰胺锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、DBU及DBN。

本文所用的术语“亲核试剂”意指含有能够例如通过亲核取代反应置换另一基团的基团的化合物。亲核试剂的实例包括但不限于：(低级烷)氧化物((低级烷基)OM)与醇系溶剂的组合，其中(低级烷)氧化物包括但不限于：MeO^-、EtO^-、ⁿPrO^-、ⁱPrO^-、^tBuO^-等，且其中M为碱金属阳离子，诸如Li⁺、Na⁺、K⁺等。醇系溶剂包括(低级烷基)OH，诸如MeOH、EtOH、ⁿPrOH、ⁱPrOH、^tBuOH等。亲核试剂的另一实例包括但不限于：(芳烷基)氧化物与芳烷醇溶剂的组合，诸如BnONa/BnOH，其中“Bn”表苯甲基(C₆H₅CH₂-)。亲核试剂的另一实例包括但不限于含有碳、氢以及N、O和S中至少一者的未取代或取代的杂环，其中C和N可为三价或四价的，也就是在碱性试剂或低级烷基胺(诸如三乙胺或二异丙基乙胺等)存在下的sp²-或sp³-杂交。杂环的具体实例包括(还参见上文段落)但不限于氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑、噁唑、哌嗪等。因此，氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑、噁唑、哌嗪中的任一者可与三乙胺或二异丙基乙胺等组合使用。亲核试剂的另一实例包括伯胺和仲胺，其包括但不限于：H₂NR′或HNR′₂，其中R′是任选取代的烷基，其包括但不限于任选取代的C_1-20烷基、任选取代的C_1-10烷基、任选取代的低级烷基或任选取代的环烷基。术语“亲核试剂”还提供官能团，当其在嘌呤部分的6位被引入时，能够转化为羟基。本文所述的方法中使用的术语“能够转化为OH的基团”意指包含-OZ的取代基，其中-OZ在暴露于某些化学试剂时转化为-OH。Z包括但不限于未取代或取代的苯甲基，诸如苯甲基或对甲氧基-苯甲基；甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基-、叔丁基-二苯基甲硅烷基-、叔丁基-二甲基甲硅烷基等；以及未取代或取代的烯丙基，诸如-CH₂CH＝CH₂。

本文所述的方法中使用的术语P(III)-试剂意指可使磷原子具有+3-氧化态的化学试剂。所述P(III)-试剂的实例包括但不限于：P(Lv)₃、R⁷OP(Lv)₂、R⁷OP(Lv)(N(C_1-6烷基)₂)、R⁷OP[N(C_1-6烷基)₂]₂及其混合物，其中Lv为离去基团，R⁷和C_1-6烷基如本文中所定义。

本文所述的方法中使用的术语活化剂试剂意指促进涉及P(III)-试剂的反应的化合物。活化剂的实例包括但不限于1H-四唑、5-乙基硫代四唑、三氟甲磺酸咪唑鎓和4，5-二氰基-咪唑以及美国专利第6,274,725号中公开的活化剂。

本文所述的方法中使用的术语P(V)-试剂意指具有额外氧基(P＝O，还描绘为-P(O)-)取代基以使磷原子具有+5-氧化态的P(III)-试剂。所述P(V)-试剂的实例包括但不限于P(O)(Lv)₃、R⁷OP(O)(Lv)₂、R⁷OP(O)(Lv)(N(C_1-6烷基)₂)、R⁷OP(O)[N(C_1-6烷基)₂]₂及其混合物，其中Lv为离去基团，R⁷和C_1-6烷基如本文中所定义。

本文所述的方法中使用的术语氧化剂意指增加原子的氧化态的化学试剂，也就是说氧化剂促进“氧化”或“氧化作用”。在一特定实施例中，被氧化的原子为磷，如在II的亚磷酸酯衍生物中。氧化剂的实例包括但不限于过氧化氢、氢过氧化物、过氧化物、过酸、碘及其混合物。过氧化氢可在诸如乙腈的溶剂存在下使用，如Cvetovich，R.J.Organic Process Research & Development(有机方法研究和进展杂志)，Article ASAP，公开日期(网络)：2009年5月11日中所公开。氢过氧化物ROOH包括过氧化物，其中R为烷基或芳基及其盐，其包括但不限于叔丁基过氧化物(tBuOOH)。过氧化物包括烷基、芳基或混合烷基/芳基过氧化物及其盐。过酸包括烷基及芳基过酸，其包括但不限于间氯过氧化苯甲酸(mCPBA)。诸如溴(Br₂)、氯(Cl₂)或碘(I₂)的元素卤素的使用可在水及其他组分(诸如吡啶、四氢呋喃及水)存在下完成。或者，同样涵盖在TEMPO存在下的Cl₂水溶液。

本文所用的措辞“平衡II的亚磷酸酯衍生物”指的是使得包含II的亚磷酸酯衍生物的两种异构体(顺式和反式)的组合物平衡的过程，如以下反应式中描绘的。

术语顺式和反式指的是-OR⁷取代基相对于呋喃糖环系统上的核苷碱基的空间位置的空间位置。一般技术人员将认识到平衡位置(即，顺式与反式的比率)可受溶剂、温度等的影响且获得某一平衡位置的条件可以实验方式确定，所述实验技术包括但不限于¹H-或³¹P-NMR光谱法。

本文所用的术语胺试剂意指含有至少一种化合物的组合物，所述化合物包含呈质子化或未质子化形式的氮。一般技术人员将了解此术语包含氨、单取代的烷基胺和二取代的烷基胺，诸如甲胺、二异丙胺、环戊胺；以及杂环化合物，包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉等；咪唑，N-(C_1-6烷基)-咪唑，诸如N-甲基-咪唑；吡唑，N-(C_1-6烷基)-吡唑，诸如N-甲基-吡唑；三唑，N-(C_1-6烷基)-三唑，诸如N-甲基-三唑；四唑，N-(C_1-6烷基)-四唑，诸如N-甲基-四唑；噁唑等。杂环胺的其他实例公开于T.L.Gilchrist，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，1985，Longman Scientific & Technical中，所述文献以引用的方式并入本文。

本文所述方法中使用的术语“嘌呤”或“衍生的嘌呤”除上文段落中明确公开的化合物之外还意指由式I和式II的结构表示的化合物的“碱基”的前驱体化合物。

术语“其盐”包括酸加成盐或碱加成盐，以及药学上可接受的盐。词语“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。所述盐包括但不限于：(1)酸加成盐，与无机酸形成的，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸；或与有机酸形成的，诸如羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、粘康酸及其类似酸或(2)与任一上述无机酸的共轭碱形成的碱加成盐，其中共轭碱包含选自以下的阳离子组分：Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca⁺、NH_gR′″_4-g ⁺，其中R′″是C_1-3烷基且g为选自0、1、2、3或4的数字。应当理解，所有提及的药学上可接受的盐包括相同酸加成盐的如本文中所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形物)。

术语“制剂”或“剂型”意图包括活性化合物的固体和液体配方且本领域的技术人员将了解活性成分可以不同制剂形式存在，这取决于所需剂量及药代动力学参数。

本文所用的术语“赋形剂”指的是用于制备药物组合物且一般安全无毒且非生物学或其他领域中不合需要的化合物，且包括为兽医使用以及人类药用所接受的赋形剂。

术语“结晶的”指的是化合物I或II的固体样品由X射线粉末衍射或单晶X射线技术所确定具有结晶特征的情况。

术语“晶体样”指的是化合物I或II的固体样品由一种手段(例如肉眼或通过光学或偏光显微镜)所确定具有结晶特征但由另一手段(例如X射线粉末衍射)所确定不具有结晶特征的情况。通过肉眼或通过光学或偏光显微镜肉眼确定固体样品的结晶度的方法公开于USP<695>和<776>中，两篇文献皆以引用方式并入。呈“晶体样”的化合物I或II的固体样品在某些条件下可为结晶的，但当经受其他条件时可变成非结晶的。

术语“非结晶的”指的是化合物I或II的固体样品既非结晶的也非晶体样的状态。

术语“共结晶体”包括化合物I或II与盐组合的共结晶体，其包含药学上可接受的盐。

术语“基本上无水”意指含有至多10重量％水、优选至多1重量％水、更优选至多0.5重量％水及最优选至多0.1重量％水的物质。

(晶格或吸附)溶剂(在一些情况下由符号S指示)或抗溶剂包括以下至少一者：C₁至C₈醇、C₂至C₈醚、C₃至C₇酮、C₃至C₇酯、C₁至C₂氯烃、C₅至C₁₂饱和烃及C₆至C₁₂芳族烃。

发明详述

本发明公开了化合物I或其盐或化合物II或其盐：

其中

(a)R¹是氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基，所述芳基包括(但不限于)苯基或萘基，

其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6卤烷基、-N(R¹′)₂、C_1-6酰基氨基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R¹′)₂、COR¹″及-SO₂C_1-6烷基；(R¹′)独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R¹″是-OR′或-N(R¹′)₂)

(c)R^3a与R^3b是

(ii)R^3a与R^3b均是C_1-6烷基；

(iii)R^3a与R^3b一起是(CH₂)_f以形成螺环；

(v)R^3b是氢且R^3a与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环，其中c为1到6，d为0到2，e为0到3，f为2到5，n是2到4，且其中R³′独立地为氢或C_1-6烷基且R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；

(h)X是H、OH、OMe、卤素、CN、NH₂或N₃；

(i)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；

以及

本发明还公开了用于制备上文所定义的化合物I或化合物II的方法，其中所述方法包括：

(a)使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III

以提供β-乳醇衍生物IV；及

(b)使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物以获得异头α-衍生物V

其中R⁵、R⁶及X具有如上文描述它们的含义，X′是离去基团且R¹¹是保护基。

第一实施方案指的是化合物I，

其中

(a)R¹是氢、正烷基、支链烷基、环烷基或芳基，所述芳基包括(但不限于)苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6卤烷基、-N(R¹′)₂、C_1-6酰基氨基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R¹′)₂、COR¹″及-SO₂C_1-6烷基；(R¹′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R¹″是-OR′或-N(R¹′)₂)；

(b)R²是氢或CH₃；

(c)R^3a与R^3b是

(i)独立地选自氢、C_1-10烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR³′)₂、C_1-6羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)_dMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_eCOR³″、芳基及芳基C_1-3烷基，所述芳基任选被选自以下的基团取代：羟基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基及氰基；(ii)R^3a与R^3b均是C_1-6烷基；(iii)R^3a与R^3b一起是(CH₂)_f以形成螺环；(iv)R^3a是氢且R^3b与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环；(v)R^3b是氢且R^3a与R²一起是(CH₂)_n以形成包括邻接的N与C原子的环状环，其中c为1到6，d为0到2，e为0到3，f为2到5，n为2到4，且其中R³′独立地为氢或C_1-6烷基且R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；(vi)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基；或(vii)R^3a是CH₃、-CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基且R^3b是H，其中R³′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R³″是-OR′或-N(R³′)₂)；

(d)R⁴是氢、C_1-10烷基、任选被低级烷基、烷氧基或卤素取代的C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、氨基酰基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、诸如苯基的芳基、诸如吡啶基的杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；

(f)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃、F、CN、乙烯基、乙炔基；

(g)X是H、OH、OMe、CN、F、Cl、Br、I、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(i)R⁸和R⁹独立地为H、F、Br、I、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

(k)R¹⁰是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、NO₂、C₁-C₆低级烷基、-C≡CH、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′；

其中R′是低级烷基、低级环烷基、低级烷芳基或C(O)(低级烷基)；

第一实施方案的第一方面指的是化合物I

其中

(a)R¹是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基、对氟苯基；

(b)R²是氢或CH₃；

(c)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SC_H3、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4′-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基；

(d)R⁴是氢、CH₃、Et、ⁱPr、ⁿPr、ⁿBu、2-丁基、^tBu、苯甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、N-甲基-氮杂环丙烷-2-基、N-甲基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-4-基、N-甲基-哌啶-4-基、低级卤烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基；

(e)R⁵是H、CN、CH₃、OCH₃、CH₂OH、CH₂F、N₃、卤素，包括F、Cl、Br或I；

(f)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃、F、CN、乙烯基或乙炔基；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、Cl、Br、I、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

其中R′是低级烷基、低级环烷基、低级烷芳基或C(O)(低级烷基)。

第一实施方案的第二方面指的是化合物I

其中

(a)R¹是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、对甲苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基或对氟苯基；

(b)R²是氢或CH₃；

(c)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph或低级环烷基；

(e)R⁵是H、CN、CH₂F、N₃、F、Cl、Br或I；

(f)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、F、乙烯基或乙炔基；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、Cl、Br、I、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

第一实施方案的第三方面指的是化合物I，

其中

(b)R²是氢；

(e)R⁵是H或N₃；

(f)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃、F、乙烯基或乙炔基；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

第一实施方案的第四方面指的是化合物I，

其中

(a)R¹是氢、甲基、苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基或对氟苯基；

(b)R²是氢；

(e)R⁵是H或N₃；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

第一实施方案的第五方面指的是化合物I，

其中

(b)R²是氢；

(e)R⁵是H或N₃；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

其中R′是低级烷基、低级环烷基、低级烷基或C(O)(低级烷基)。

第一实施方案的第六方面指的是化合物I，

其中

(a)R¹是氢、苯基、对甲苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基或对氟苯基；

(b)R²是氢或CH₃；

(c)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂OH、CH₂((4′-OH)-Ph)或低级环烷基；

(d)R⁴是氢、CH₃、Et、ⁱPr、ⁿPr、ⁿBu、2-丁基、^tBu、苯甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

(e)R⁵是H或N₃；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、Cl、Br、I、NH₂或N₃；

(h)Y是OH；

(i)R⁹是NH₂且R⁸是H、F、Br、I、OH、OR′、NH₂、NHR、NR′₂、氮杂环、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′；

(j)Z是N或CR¹⁰；以及

(k)R¹⁰是H、F、Cl、Br、I、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂或C₁-C₆低级烷基或-C≡CH；

第一实施方案的第七方面指的是化合物I，

其中

(a)R¹是氢、苯基、对甲苯基、对-溴-苯基或对-氯-苯基；

(b)R²是氢或CH₃；

(c)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂OH或低级环烷基；

(e)R⁵是H或N₃；

(g)X是H、OH、OCH₃、CN、F、Cl、Br或N₃；

(h)Y是OH；

(i)R⁹是NH₂且R⁸是H、F、OH、O(低级烷基)、O(低级烷芳基)、NH₂、NHR′、NR′₂或氮杂环；以及

(j)Z是N；

第一实施方案的第八方面指的是化合物I，

其中

(a)R¹是氢、苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基或对氟苯基；

(b)R²是氢；

(c)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH(CH₃)CH₂CH₃；

(d)R⁴是氢、CH₃、Et、ⁱPr、ⁿPr、ⁿBu、2-丁基或环戊基；

(e)R⁵是H或N₃；

(g)X是H、OH、CN、F或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N；

第一实施方案的第九方面指的是化合物I

其中

(a)R¹是氢、苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基或对-氟苯基；

(b)R²是氢；

(c)R^3a是H且R^3b是H、CH₃、CH(CH₃)₂或CH₂CH(CH₃)₂；

(d)R⁴是氢、CH₃、Et、ⁱPr、ⁿPr、ⁿBu、2-丁基或环戊基；

(e)R⁵是H；

(g)X是H、OH、CN、F或N₃；

(h)Y是OH；

(j)Z是N；

第一实施方案的第十方面指的是化合物I，其中(a)R¹是氢、苯基、对-溴-苯基、对-氯-苯基或对-氟苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是氢、CH₃、ⁱPr或环戊基；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；(i)R⁸独立地为OH、OMe、OEt、OⁱPr、OBn或-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)、且R⁹是NH₂；(j)Z是N。

第一实施方案的第十一方面指的是化合物I，其中(a)R¹是苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是ⁱPr；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；R⁸是OMe；以及(j)Z是N。

第一实施方案的第十二方面指的是化合物I，其中(a)R¹是苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是ⁱPr；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；R⁸是OEt；以及(j)Z是N。

第一实施方案的第十三方面指的是化合物I，其中(a)R¹是苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是ⁱPr；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；R⁸是OⁱPr；以及(j)Z是N。

第一实施方案的第十四方面指的是化合物I，其中(a)R¹是苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是CH₃；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；R⁸是-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)且R⁹是NH₂；以及(j)Z是N。

第一实施方案的第十五方面指的是化合物I，其中(a)R¹是苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是环戊基；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；R⁸独立地为OBn且R⁹是NH₂；以及(j)Z是N。

第一实施方案的第十六方面指的是化合物I，其中(a)R¹是苯基；(b)R²是氢；(c)R^3a是H且R^3b是CH₃；(d)R⁴是环戊基；(e)R⁵是H；(f)R⁶是CH₃；(g)X是F；(h)Y是OH；R⁸是OH且R⁹是NH₂；以及(j)Z是N。

第一实施方案的优选化合物包括由下列结构表示的化合物：

其中R⁴是低级烷基且R⁸是O(低级烷基)。另外优选的化合物包括：

在优选化合物中，尤其优选化合物11。一般技术人员将认识到，11包含命名为S_P-11和R_P-11的非对映体的混合物。本文涵盖包含S_P-11、S_P-11或其混合物的组合物。

包含S_P-11、R_P-11或其混合物的组合物还可为溶剂化物、水合物或混合溶剂化物/水合物的一部分。溶剂化物命名为S_P-11·nS、R_P-11·nS或11·nS；而水合物命名为S_P-11·mH₂O、R_P-11·mH₂O或11·mH₂O，其中S为晶格溶剂，n在约0到约3以整数或非整数量变化，且m在约0到约5以整数或非整数量变化。包含S_P-11、R_P-11或其混合物以及其盐、溶剂化物及水合物的组合物是结晶的、晶体样或非结晶的。

第二实施方案指的是化合物II，

其中

(a)R⁵是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH₃、OCH₂CH₃)、羟基低级烷基(即-(CH₂)_pOH，其中p为1-6，包括羟基甲基(CH₂OH))、氟甲基(CH₂F)、叠氮基(N₃)、CH₂CN、CH₂N₃、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂、F、Cl、Br或I

(b)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃、F、乙烯基或乙炔基；

(c)R⁷是H、正烷基、支链烷基、环烷基、烷芳基、烯基或芳基，其包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR⁷′、SH、SR⁷′、NH₂、NHR⁷′、NR⁷′₂、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基(诸如C≡CH)、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R⁷′、CONH₂、CONHR⁷′、CONR⁷′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R⁷′，其中R⁷′是任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，其包括但不限于C_1-10烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_1-10烷氧基烷基；

(d)X是H、OH、F、OMe、NH₂或N₃；

(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CH₃、CH_3-qX_q(其中X是F、Cl、Br或I且q为1到3)、乙烯基、CO₂H、CO₂CH₃、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂，

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

(g)R¹⁰是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、NO₂C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基、C₂-C₆低级烯基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级烯基、C₂-C₆低级炔基、卤代(F、Cl、Br、I)C₂-C₆低级炔基、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基、CO₂H、CO₂R′、CONH₂、CONHR′、CONR′₂、CH＝CHCO₂H或CH＝CHCO₂R′，

其中R′是C_1-20烷基、C_1-20环烷基、烷芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基。

第二实施方案的第一方面指的是化合物II，

其中

(a)R⁵是H、低级烷基、氰基(CN)、乙烯基、O-(低级烷基)(包括OCH₃、OCH₂CH₃)、羟基低级烷基(即-(CH₂)_pOH，其中p为1-6，包括羟基甲基(CH₂OH))、氟甲基(CH₂F)、叠氮基(N₃)、CH₂CN、CH₂N₃、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂、F、Cl、Br或I；

(b)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或F；

(d)X是H、OH、F、OMe、NH₂或N₃；

(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OR′、SH、SR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CH₃、CH_3-qX_q(其中X是F、Cl、Br或I且q为1到3)、乙烯基、CO₂H、CO₂CH₃、CONH₂、CONHCH₃或CON(CH₃)₂，

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

(g)R¹⁰是H、F、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、NR″₂、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基或-C≡CH；

第二实施方案的第二方面指的是化合物II，

其中

(b)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或CH₂CH₃；

(d)X是H、OH、F、OMe、NH₂或N₃；

(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、Br、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CH₃、CH_3-qX_q(其中X是F、Cl、Br或I且q为1到3)、乙烯基、CO₂CH₃、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂；

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

(g)R¹⁰是H、F、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、C₁-C₆低级烷基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷基或-C≡CH；

第二实施方案的第三方面指的是化合物II，

其中

(b)R⁶是H、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或CH₂CH₃；

(d)X是F；

(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、Br、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CH₃、CH_3-qX_q(其中X是F、Cl、Br或I且q为1到3)、乙烯基、CO₂CH₃、CONH₂、CONHCH₃或CON(CH₃)₂；

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

其中R′是低级烷基、低级环烷基、低级烷芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基。

第二实施方案的第四方面指的是化合物II，

其中

(a)R⁵是H、-CH₃、氰基(CN)、乙烯基、-OCH₃、-CH₂OH、-CH₂F、叠氮基(N₃)、CH₂CN、CH₂N₃、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃、CH₂N(CH₃)₂、F、Cl、Br或I；

(b)R⁶是H、CH₃或CH₂CH₃；

(d)X是F；

(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、OH、OR′、SH、SCH₃、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CH₃、CH_3-qX_q(其中X是F、Cl、Br或I且q为1到3)、乙烯基、CO₂H、CO₂CH₃、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂；

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

第二实施方案的第五方面指的是化合物II，

其中

(b)R⁶是H或CH₃；

(c)R⁷是H、低级烷基、低级烷基芳基、低级环烷基、低级烯基或芳基，其包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、OH、OR⁷′、SH、SR⁷′、NH₂、NHR⁷′、NR⁷′₂、C₁-C₆低级烷氧基、卤代(F、Cl、Br、I)C₁-C₆低级烷氧基，其中R⁷′是任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，其包括但不限于C_1-10烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_1-10烷氧基烷基；

(d)X是F；

(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环、CH₃、CH_3-qX_q(其中X是F、Cl、Br或I且q为1到3)、乙烯基、CO₂H、CO₂CH₃、CONH₂、CONHCH₃、CON(CH₃)₂；

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

第二实施方案的第六方面指的是化合物II，

其中

(a)R⁵是H或N₃；

(b)R⁶是H、CH₃或CH₂CH₃；

(d)X是F；

(f)Z是N或CR¹⁰；以及

第二实施方案的第七方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是H、CH₃或CH₂CH₃；(c)^R7是低级烷基或低级环烷基；(d)X是F；(e)R⁸和R⁹独立地为H、F、OH、OR′、NH₂、NHR′、NR′₂、氮杂环，以及(f)Z是N；其中R′是低级烷基、低级环烷基、低级烷芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基。

第二实施方案的第八方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是H、CH₃或CH₂CH₃；(c)R⁷是低级烷基或低级环烷基；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是OH、OR′或氮杂环，以及(f)Z是N；其中R′是低级烷基、低级环烷基、低级烷芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基。

第二实施方案的第九方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是H、CH₃或CH₂CH₃；(c)R⁷是低级烷基或低级环烷基；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是O(低级烷基)、O(低级环烷基)或氮杂环；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是低级烷基或低级环烷基；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是O(低级烷基)、O(低级环烷基)或氮杂环；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十一方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是低级烷基或低级环烷基；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是O(低级烷基)、O(低级环烷基)或-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十二方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃、ⁱPr、^cBu或^cPn；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是O(低级烷基)或-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十三方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃、ⁱPr、^cBu或^cPn；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是OMe、OEt、OⁱPr或-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十四方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃、ⁱPr、^cBu或^cPn；(d)X是F；(e)R⁹是NH₂且R⁸是OMe、OEt或OⁱPr；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十五方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃、ⁱPr、^cBu或^cPn；(d)X是F；(e)R⁸是OMe且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十六方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃、ⁱPr、^cBu或^cPn；(d)X是F；(e)R⁸是OEt且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十七方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃、ⁱPr、^cBu或^cPn；(d)X是F；(e)R⁸是OⁱPr且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十八方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃；(d)X是F；(e)R⁸是-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)；且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第十九方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是CH₃；(d)X是F；(e)R⁸是OEt且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第二十方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是ⁱPr；(d)X是F；(e)R⁸是OEt且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第二十一方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是^cBu；(d)X是F；(e)R⁸是OMe且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第二十二方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是^cPn；(d)X是F；(e)R⁸是OMe且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第二十三方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是^cBu；(d)X是F；(e)R⁸是OEt且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

第二实施方案的第二十四方面指的是化合物II，其中(a)R⁵是H；(b)R⁶是CH₃；(c)R⁷是^cPn；(d)X是F；(e)R⁸是OEt且R⁹是NH₂；以及(f)Z是N。

通过第二实施方案或通过另一合适方法制备的优选化合物包括由以下结构表示的化合物

其中R⁷是低级烷基或低级环烷基且R⁸是O(低级烷基)。另外优选的化合物包括：

在这些优选化合物中，尤其优选17。一般技术人员将认识到17包含命名为R_P-17和S_P-17的非对映体的混合物。本文涵盖包含S_P-17、R_P-17或其混合物的组合物。所述组合物优选包含纯化的R_P-17。所述组合物进一步优选包含基本上纯的R_P-17。

包含S_P-17、R_P-17或其混合物的组合物还可为溶剂化物、水合物或混合溶剂化物/水合物的一部分。溶剂化物命名为S_P-17·nS、R_P-17·nS或17·nS；而水合物命名为S_P-17·mH₂O、R_P-17·mH₂O或17·mH₂O，其中S为晶格溶剂，n在约0到约3内以整数或非整数的量变化，且m在约0到约5内以整数或非整数的量变化。包含S_P-17、R_P-17或其混合物以及其盐、溶剂化物及水合物的组合物为结晶的、晶体样或非结晶的。

式II的优选化合物的第一方面指的是晶体R_P-17。

式II的优选化合物的第二方面指的是晶体R_P-17，其在约12.2处具有XRD 2θ-反射(°)。

式II的优选化合物的第三方面指的是晶体R_P-17，其在约12.2、14.3、15.5及19.9处具有XRD 2θ-反射(°)。

式II的优选化合物的第四方面指的是晶体R_P-17，其在约12.2、14.3、15.5、17.4、18.1、19.9、22.8、23.6、24.5、25.1及27.35处具有XRD 2θ-反射(°)。

式II的优选化合物的第五方面指的是晶体R_P-17，其具有大致上如图1中所示的XRD衍射图样。

式II的优选化合物的第六方面指的是斜方晶体R_P-17。

式II的优选化合物的第六方面指的是晶体R_P-17，其具有

及

的斜方晶(P2₁2₁2₁)单位晶胞参数。

式II的优选化合物的第七方面指的是晶体R_P-17，其具有以下FT-IR峰(cm^-1)：～1581、～1295、～1065、～999、～798及～79`。

式II的优选化合物的第八方面指的是晶体R_P-17，其具有大致上如图2中所示的FT-IR光谱。

式II的优选化合物的第九方面指的是基本上纯的R_P-17。

式II的优选化合物的第十方面指的是基本上纯的晶体R_P-17。

式II的优选化合物的第十一方面指的是基本上纯的晶体样R_P-17。

式II的优选化合物的第十二方面指的是基本上纯的非结晶的R_P-17。

第三实施方案指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，其中所述方法包括：

(a)使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III

以提供β-乳醇衍生物IV；及

(b)使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物以获得异头α-衍生物V

第三实施方案的第一方面指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，其中对化合物III或化合物IV而言，R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基(优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基)，R⁵是H，R⁶是CH₃且X是F。氢化物还原剂是(^tBuO)₃AlH、(双(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠或红铝(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)。立体选择性还原可在包含四氢呋喃(THF)或二乙醚的溶剂中(优选溶剂是THF)，在约(-78℃)到约25℃的温度范围，优选在约(-78℃)到约0℃的温度范围和最优选在约(-30℃)到约0℃的温度下进行。

第三实施方案的第二方面指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，所述方法包括，使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III以提供包含β-乳醇衍生物IV和α-乳醇衍生物IV-α的混合物：

且从包含β-乳醇衍生物和α-乳醇衍生物的混合物晶体β-乳醇衍生物IV

其中R⁵、R⁶及X具有如本文中上文所定义的含义，且R¹¹是保护基。

第三实施方案的第三方面指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，其中对化合物III、化合物IV或化合物IV-α而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基(优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基)，且X是F。氢化物还原剂是(^tBuO)₃AlH、(双(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠或红铝(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)。立体选择性还原可在包含四氢呋喃(THF)或二乙醚的溶剂中(优选溶剂是THF)，在约(-78℃)到约25℃的温度范围，优选在约(-78℃)到约0℃的温度范围和最优选在约(-30℃)到约0℃的温度下进行。通过包括以下的方法来进行结晶：将β-乳醇衍生物的种晶加入混合物，且随后在约25℃到约80℃的温度范围，优选在约50℃下，使用真空(约0.2mmHg)或不使用真空，将包含β-乳醇衍生物的种晶的混合物加热。

第三实施方案的第四方面指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，所述方法包括使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物IV以获得异头α-衍生物V

其中R⁵、R⁶及X具有如本文中上文所定义的含义，R¹¹是保护基且X′是离去基团。

第三实施方案的第五方面指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，其中对化合物IV或化合物V而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基(优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基)，X是F且X″是溴。试剂如上文所定义。试剂优选是以下至少一者：Ph₃P/CBr₄、Ph₃P/CHBr₃、Ph₃P/CHBr₃/咪唑、Ph₃P/Br₂、Ph₃P/Br₂/咪唑、N-溴丁二酰亚胺/Ph₃P、溶于乙酸中的HBr、PBr₃/DMF、PBr₃/碳酸氢钠、PBr₃/咪唑、PBr₅/DMF、PBr₅/碳酸氢钠、PBr₅/咪唑和POBr₃/咪唑。试剂更优选是Ph₃P/CBr₄。立体选择性转化可在特定溶剂存在下进行，这些溶剂包括但不限于CH₂Cl₂、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷、二甲氧基乙烷，所用溶剂优选是CH₂Cl₂。立体选择性转化可在约(-78℃)到约0℃的温度范围下进行。温度范围优选是约(-78℃)到约(-10℃)。温度范围最优选是约(-30℃)到约(-10℃)。

第四实施方案指的是化合物IV

其中R⁵、R⁶及X具有如本文中上文所定义的含义，且R¹¹是保护基。优选地，R⁵是H，R⁶是CH₃，R¹¹是保护基，优选R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基，且更优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基，且X是F，优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基。化合物IV可被纯化或不被纯化。化合物IV是用于制备化合物I和化合物II。

第五实施方案指的是化合物V

其中R⁵、R⁶、R¹¹、X及X′具有上文所述的含义。优选地，R⁵是H，R⁶是CH₃，R¹¹是保护基，优选R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基，且更优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基，X是F，且X′是Cl、Br或I(最优选X′是Br)。化合物V可被纯化或不被纯化。化合物V用于制备化合物I和化合物II。

第六实施方案指的是制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，所述方法包括使用碱性试剂立体选择性偶联α-衍生物V与嘌呤或衍生的嘌呤碱以产生β-核苷VI

其中R⁵、R⁶、R⁹、X及Z具有如本文中上文所定义的含义，R¹¹是保护基，X′和X″彼此独立地为离去基团。

第六实施方案的第一方面指的是用于制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，其中对化合物V或化合物VI而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基，优选R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基，且更优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基，X是F，X′是Br，X″是Cl且Z是N。碱性试剂如上文所定义。碱性试剂优选包含(低级烷基)氧化物((低级烷基)OM)和醇系溶剂。碱性试剂优选是MeONa/MeOH、EtONa/EtOH或^tBuOK/^tBuOH。碱性试剂最优选是^tBuOK/^tBuOH。立体选择性偶联可在包含极性非质子溶剂、非极性溶剂和极性溶剂中的至少一种的溶剂中进行。极性非质子溶剂的实例包括但不限于，乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等等。立体选择性偶联可在约0℃直到约溶剂的回流温度的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。

第七实施方案指的是化合物VI。

其中R⁵、R⁶、R⁹、X及Z具有如本文中上文所定义的含义，R¹¹是保护基，X″是离去基团。优选地，R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基，更优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基，R⁵是H，R⁶是CH₃，X是F，X″是Cl，R⁹是NH₂，且Z是N。化合物VI可被纯化或不被纯化。化合物VI用于制备化合物I和化合物II。

第七实施方案的第一方面指的是用于制备化合物VI的方法，其中所述方法包括：

(a)使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III以提供β-乳醇衍生物IV；及

(b)使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物以获得异头α-衍生物V

(c)使用碱性试剂立体选择性偶联α-衍生物V与嘌呤或衍生的嘌呤碱以产生β-核苷VI

其中R⁵、R⁶、R⁹及Z具有如上文所定义的含义，X′和X″中每一个彼此独立地为离去基团，且R¹¹是保护基。

第七实施方案的第二方面指的是用于制备化合物VI的方法，其中R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基，优选R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基，且更优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基，X是F，X′是Br，X″是Cl且Z是N。立体选择性还原可在包含四氢呋喃(THF)或二乙醚的溶剂中(优选溶剂是THF)，在约(-78℃)到约25℃的温度范围，优选在约(-78℃)到约0℃的温度范围和最优选在约(-30℃)到约0℃的温度下进行。氢化物还原剂是(^tBuO)₃AlH、(双(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠或红铝(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)。立体选择性偶联可在包含极性非质子溶剂、非极性溶剂和极性溶剂中的至少一种的溶剂中进行。极性非质子溶剂的实例包括但不限于，乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等等。立体选择性偶联可在约0℃直到约溶剂的回流温度的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。碱性试剂如上文所定义。碱性试剂优选包含(低级烷基)氧化物((低级烷基)OM)和醇系溶剂。碱性试剂优选是MeONa/MeOH、EtONa/EtOH、EtOK/EtOH、ⁱPrONa/ⁱPrOH、ⁱPrOK/ⁱPrOH或^tBuOK/^tBuOH。碱性试剂最优选是^tBuOK/^tBuOH。

第七实施方案的第三方面指的是用于制备化合物VI的方法，所述方法包括：

(a)使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III以提供包含β-乳醇衍生物IV和α-乳醇衍生物IV-α的混合物：

(b)从包含β-乳醇衍生物和α-乳醇衍生物的混合物晶体β-乳醇衍生物IV；

(c)使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物IV以获得异头α-衍生物V

其中R⁵、R⁶、R⁹、X及Z具有如上文所定义的含义，X′和X″中每一个彼此独立地为离去基团，且R¹¹是保护基。优选地，R⁵是H，R⁶是CH₃，R¹¹是苯甲酰基或取代的苯甲酰基(优选R¹¹是4-氯-苯甲酰基)，X是F，X′是Br，X″是Cl，Z是N，且R⁹是NH₂。氢化物还原剂是(^tBuO)₃AlH、(双(2-甲氧基乙氧基)(2，2，2-三氟-乙氧基)氢化铝钠或红铝(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)。立体选择性还原可在包含四氢呋喃(THF)或二乙醚的溶剂中(优选溶剂是THF)，在约(-78℃)到约25℃的温度范围，优选在约(-78℃)到约0℃的温度范围和最优选在约(-30℃)到约0℃的温度下进行。通过包括以下的方法来进行结晶：将β-乳醇衍生物的种晶加入混合物，且随后在约25℃到约80℃的温度范围，优选在约50℃下，使用真空(约0.2mmHg)或不使用真空，将包含β-乳醇衍生物的种晶的混合物加热。立体选择性偶联可在包含极性非质子溶剂、非极性溶剂和极性溶剂中至少一种的溶剂中进行。极性非质子溶剂的实例包括但不限于，乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等等。立体选择性偶联可在约0℃直到约溶剂的回流温度的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。碱性试剂如上文所定义。碱性试剂优选包含(低级烷基)氧化物((低级烷基)OM)和醇系溶剂。碱性试剂优选是MeONa/MeOH、EtONa/EtOH、EtOK/EtOH、ⁱPrONa/ⁱPrOH、ⁱPrOK/ⁱPrOH或^tBuOK/^tBuOH。碱性试剂最优选是^tBuOK/^tBuOH。

第八实施方案指的是制备化合物I或化合物II或第一实施方案和第二实施方案的任何一个方面中所叙述的任何化合物的方法，所述方法包括使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-取代的核苷VII；

将6-取代的核苷VII去保护以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII；

其中R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、X及Z具有如本文中上文所定义的含义，R¹¹是保护基，且X″是离去基团。

第八实施方案的第一方面指的是用于制备化合物I或化合物II的方法，其中对化合物VI、化合物VII或化合物VIII而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁸是任何一个-OMe、-OEt、-OⁱPr、-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)和-OBn，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或取代的苯甲酰基，更优选4-氯-苯甲酰基)，X是F，X″是Cl且Z是N。亲核试剂如上文所定义。亲核试剂优选是对R⁸而言所提供的亲核试剂，即R⁸是-OMe、-OEt、-OⁱPr、-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)和-OBn中的任一个。反应可在至少一种包含极性非质子溶剂、非极性溶剂和极性溶剂中至少一种的溶剂中进行。极性溶剂的实例包括但不限于甲醇、乙醇、叔丁醇、苯甲醇。极性非质子溶剂的实例包括但不限于，乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等等。反应可在约0℃直到约至少一种溶剂的回流温度的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。去保护可如本文所述来进行。

第八实施方案的第二方面指的是用于制备化合物I或化合物II的方法，所述方法包括使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-取代的核苷VII；

将6-取代的核苷VII去保护以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII；

其中对化合物VI、化合物VII或化合物VIII而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁸是-OMe，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或取代的苯甲酰基)，X是F，X″是Cl且Z是N(参见下文化合物(7))。亲核试剂是MeONa/MeOH。反应可在包含甲醇的溶剂中进行。反应可在约0℃直到约65℃的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约65℃，备选地室温以上的温度到醇系溶剂/试剂的沸点。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。去保护可如本文所述来进行。

第八实施方案的第三方面指的是用于制备化合物I或化合物II的方法，包含使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-取代的核苷VII；

将6-取代的核苷VII去保护以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII；

其中对化合物VI、化合物VII或化合物VIII而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁸是-OEt，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或取代的苯甲酰基)，X是F，X″是Cl且Z是N(参见下文化合物(10))。亲核试剂如上文所定义。在亲核试剂是KOEt/EtOH的情况下，亲核试剂可原位通过使EtOH与诸如碳酸钾的碱反应来制备。反应可在乙醇中并在约0℃直到约78℃的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约78℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。去保护可如本文所述来进行。

第八实施方案的第四方面指的是用于制备化合物I或化合物II的方法，所述方法包括使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-取代的核苷VII；

将6-取代的核苷VII去保护以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII；

其中对化合物VI、化合物VII或化合物VIII而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁸是-OBn，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或取代的苯甲酰基)，X是F，X″是Cl且Z是N(参见下文化合物(9))。亲核试剂是BnONa/BnOH，其中BnONa是通过包括以下的方法获得：在使用冰浴(约0℃)达到的温度下，使苯甲醇与氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺溶液中反应。反应可在包含苯甲醇的溶剂中进行。反应可在约0℃直到约75℃的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约65℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。去保护可如本文所述来进行。

第八实施方案的第五方面指的是用于制备化合物I或化合物II的方法，所述方法包括使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-取代的核苷VII；

将6-取代的核苷VII去保护以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII；

其中对化合物VI、化合物VII或化合物VIII而言，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁸是-N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或取代的苯甲酰基)，X是F，X″是Cl且Z是N(参见下文化合物(8))。亲核试剂是氮杂环丁烷/三乙胺。反应可在包含乙醇的溶剂中进行。反应可在约0℃直到约78℃的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。去保护可如本文所述来进行。

第九实施方案指的是化合物VIII。

其中对化合物VIII而言，R⁵、R⁶、X、R⁸、R⁹及Z具有如本文中上文所定义的含义。优选地，R⁵是H，R⁶是CH₃，X是F，R⁸是-O(低级烷基)、-O(低级环烷基)、-O(低级烷芳基)或氮杂环，R⁹是NH₂且Z是N。更优选地，R⁵是H，R⁶是CH₃，X是F，R⁸是OMe、OEt、OⁱPr、OBn及N(-CH₂CH₂CH₂-)(氮杂环丁烷-1-基)中的任一个，R⁹是NH₂且Z是N。化合物VIII可被纯化或不被纯化。优选化合物VIII被纯化。

优选化合物VIII由化合物7、8、9和10之一来表示(参见下文)。

其中R⁵是H，R⁶是CH₃，X是F，Z是N且R⁹是NH₂。化合物VIII用于制备化合物I和化合物II。

第十实施方案指的是包括将游离嘌呤核苷衍生物VIII转化成化合物I或将游离嘌呤核苷衍生物转化成化合物II的方法。本文中以及2008年3月21日提交的美国专利申请第12/053,015号(也参见WO2008/121634)中公开了将游离嘌呤核苷衍生物VIII转化成化合物I的程序。本文中以及2008年6月11日提交的美国临时专利申请第61/060,683号中公开了将游离嘌呤核苷衍生物VIII转化成化合物II的程序。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第一方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与P(III)-试剂或P(V)-试剂反应。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第二方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与P(III)-试剂反应以获得II的亚磷酸酯衍生物，其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第三方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与P(III)-试剂在活化剂试剂存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物，其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第四方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与P(III)-试剂在活化剂试剂存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物，其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物；及使II的亚磷酸酯衍生物达到平衡以提供II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物。

涉及制备3′，5′-环状磷酸酯衍生物II的第十实施方案的第五方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与R⁷OP[N(ⁱPr)₂]₂在4，5-二氰基咪唑存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物

其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物且R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X及Z如本文所定义；

以及使II的亚磷酸酯衍生物达到平衡以提供II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物。

第十实施方案的第六方面涉及第五方面，其进一步包括将II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物氧化以获得3′，5′-环状磷酸酯衍生物II

涉及制备3′，5′-环状磷酸酯衍生物II的第十实施方案的第七方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与R⁷OP[N(ⁱPr)₂]₂在4，5-二氰基咪唑存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物

其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物，R⁵是H，R⁶是CH₃，X是F，Z是N且R⁹是NH₂，而R⁷和R⁸如本文所定义；

第十实施方案的第八方面涉及第七方面，其进一步包括将II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物氧化以获得3′，5′-环状磷酸酯衍生物II

涉及制备3′，5′-环状磷酸酯衍生物II的第十实施方案的第九方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与R⁷OP[N(ⁱPr)₂]₂在4，5-二氰基咪唑存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物

其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物且R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁷是Me、ⁱPr、^cBu或^cPn，R⁸是OMe、OE^t或OⁱPr，R⁹是NH₂，X是F且Z是N；

第十实施方案的第十方面涉及第九方面，其进一步包括将II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物氧化以获得3′，5′-环状磷酸酯衍生物II

涉及制备3′5′-环状磷酸酯衍生物II的第十实施方案的第十一方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与ⁱPrOP[N(ⁱPr)₂]₂在4，5-二氰基咪唑存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物

其中II的亚磷酸酯衍生物包含异构体的混合物且R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁷是Me、ⁱPr、^cBu或^cPn，R⁸是OMe、OEt或OⁱPr，R⁹是NH₂，X是F且Z是N；

第十实施方案的第十二方面涉及第十一方面，其进一步包括将II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物氧化以获得以下所示的3′，5′-环状磷酸酯衍生物的非对映体混合物。

涉及制备3′，5′-环状磷酸酯衍生物II的第十实施方案的第十三方面指的是包括以下的方法：使游离嘌呤核苷衍生物VIII与ⁱPrOP[N(ⁱPr)₂]₂在4，5-二氰基咪唑存在下反应以获得II的亚磷酸酯衍生物

以及在一定温度下使II的亚磷酸酯衍生物在溶液中达到平衡以获得II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物。上述溶液包含极性溶剂、非极性溶剂和其混合物。极性溶剂的实例包括但不限于水、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基氨基磷酸酯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃等等和其混合物。非极性溶剂的实例包括但不限于己烷、庚烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等等和其混合物。温度可在溶液的全部有效温度范围内变化，这要求温度范围使得溶液不因冷冻而固化，溶液不因沸腾而蒸发或溶液组分不会分解。溶液温度是根据II的亚磷酸酯衍生物的异构体的混合物的平衡位置来实验测定。例如，如果想要顺式异构体，则理想的温度或温度范围是顺式异构体与反式异构体的摩尔(或摩尔的)比率处于可接受的最大值的温度或温度范围。

第十实施方案的第十四方面涉及第十一方面，其进一步包括任选地分离平衡混合物为固体，且在包含有机溶剂的溶液中使氧化剂和II的亚磷酸酯异构体衍生物的平衡混合物接触，以获得以下所示的3′，5′-环状磷酸酯衍生物。

在一优选方面中，氧化剂与亚磷酸酯衍生物II的摩尔比率范围是约0.9到约1.5，优选约0.9到约1.2，更优选约0.9到约1.1，氧化剂与亚磷酸酯衍生物II的摩尔比率最优选是约1。在一优选方面中，溶液包含四氢呋喃(“THF”)且氧化剂包含碘(I₂)。在第一优选方面中，溶液包含THF、吡啶(“pyr”)和呈相对于II的亚磷酸酯衍生物的至少约1摩尔当量的水。在第二优选方面中，溶液包含约60v/v％到约80v/v％的THF和约39v/v％到约17v/v％的pyr，及约1v/v％到约3v/v％的水，条件是：水的量为相对于II的亚磷酸酯衍生物的至少约1摩尔当量。在第二优选方面中，溶液包含约65v/v％到约75v/v％的THF和约34v/v％到约22v/v％的pyr，及约1v/v％到约3v/v％的水，条件是：水的量为相对于II的亚磷酸酯衍生物的至少约1摩尔当量。在第三优选方面方面中，溶液包含约70v/v％的THF，约28v/v的pyr和约2v/v％的水，条件是：水的量为相对于II的亚磷酸酯衍生物的至少约1摩尔当量。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第十五方面指的是包括使游离嘌呤核苷衍生物VIII与P(V)-试剂反应的方法。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第十六方面指的是包括使游离嘌呤核苷衍生物VIII与P(V)-试剂和胺试剂反应的方法。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第十七方面指的是包括使游离嘌呤核苷衍生物VIII与选自P(O)(Lv)₃、R⁷OP(O)(Lv)₂、R⁷OP(O)(Lv)(N(C_1-6烷基)₂)、R⁷OP(O)[N(C_1-6烷基)₂]₂的P(V)-试剂和胺试剂反应的方法。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第十八方面指的是包括使游离嘌呤核苷衍生物VIII与R⁷OP(O)(Lv)₂和胺试剂反应的方法。

涉及制备化合物II的第十实施方案的第十九方面指的是包括使游离嘌呤核苷衍生物VIII与R⁷OP(O)(Lv)₂和胺试剂反应的方法，其中R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁷是Me、ⁱPr、^cBu或^cPn，R⁸是OMe、OEt或OⁱPr，R⁹是NH₂，X是F且Z是N。

涉及制备3′，5′-环状磷酸酯衍生物II的第十实施方案的第二十方面指的是包括使游离嘌呤核苷衍生物VIII与R⁷OP(O)(Lv)₂和胺试剂反应的方法，其中，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁷是Me、ⁱPr、^cBu或^cPn，R⁸是OMe、OEt、OⁱPr，R⁹是NH₂，X是F且Z是N，Lv是Cl，且胺试剂包含三乙胺和N-甲基咪唑。

第十实施方案指的是由下式所示的II的亚磷酸酯衍生物：

其中对II的亚磷酸酯衍生物而言，R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X及Z如本文所定义。在一优选方面中，II的亚磷酸酯衍生物的R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁷是低级烷基或低级环烷基，R⁸是-O(低级烷基)、-O(低级环烷基)或-OBn，R⁹是NH₂，X是F且Z是N。在另一优选方面中，II的亚磷酸酯衍生物的R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁷是Me、ⁱPr、^cBu或^cPn，R⁸是OMe、OEt或OⁱPr，R⁹是NH₂，X是F且Z是N。

第十一实施方案指的是用于制备化合物I或化合物II的方法，其中对两种化合物而言，R⁸是OH，所述方法包括

使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-X′″取代的核苷VII′；

将6-X′″取代的核苷VII′去保护以产生6-X′″取代的核苷IX；

将6-X′″取代的核苷IX转化以获得6-X′″-氨基磷酸酯核苷I′或6-X′″-环状磷酸酯核苷酸II′

将6-X′″-氨基磷酸酯核苷I′或6-X′″-环状磷酸酯核苷酸II′转化成氨基磷酸酯核苷I(其中R⁸＝OH)或环状磷酸酯核苷酸II(其中R⁸＝OH)，

其中对化合物VI、VII′、IX、I′或II′而言，R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、X及Z如本文中上文所定义，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或4-氯-苯甲酰基，且更优选4-氯-苯甲酰基)，X″是离去基团，且X″″是能够转化成OH的基团。

第十一实施方案的第一方面指的是用于制备化合物I的方法，其中R⁸是OH，所述方法包括

将6-X′″取代的核苷IX转化以获得6-X′″-氨基磷酸酯核苷I′；

将6-X′″-氨基磷酸酯核苷I′转化成氨基磷酸酯核苷I(其中R⁸＝OH)；

其中对化合物VI、VII′、IX、I′或II′而言，R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁹、X及Z如本文中上文所定义，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或4-氯-苯甲酰基，且更优选4-氯-苯甲酰基)，X″是离去基团，且X″″是能够转化成OH的基团；

其中反应可在包含乙醇的溶剂中并在约0℃直到约78℃的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。去保护可如本文所述来进行。

第十一实施方案的第二方面指的是用于制备化合物I的方法，其中R⁸是OH，所述方法包括

其中反应可在包含乙醇的溶剂中并在约0℃直到约78℃的温度范围下进行。温度范围优选是约25℃到约75℃。温度范围更优选是约40℃到约60℃。温度最优选是约50℃。能够转化成OH的基团(X′″)是-OBn、-O-甲硅烷基或-O-烯丙基。去保护可如本文所述来进行。

第十一实施方案的第三方面指的是用于制备化合物I的方法，其中R⁸是OH，所述方法包括

其中对由VI、VII′、IX、I′或II′表示的化合物而言，R¹是苯基，R²是氢，R^3a是氢，R^3b是CH₃，R⁴是-低级烷基或-低级环烷基，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或4-氯代苯甲酰基)，X是F，X″是Cl，X′″是-OBn、-O-甲硅烷基或-O-烯丙基，且Z是N；

第十一实施方案的第四方面指的是用于制备化合物I的方法，其中R⁸是OH，所述方法包括

其中X′″是能够转化成OH的基团；

其中对由VI、VII′、IX、I′或II′表示的化合物而言，R¹是苯基，R²是氢，R^3a是氢，R^3b是CH₃，R⁴是-低级烷基或-低级环烷基，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或4-氯-苯甲酰基)，X是F，X″是Cl，X′″是-OBn或-O-烯丙基，且Z是N；

第十一实施方案的第五方面指的是用于制备化合物I的方法，其中R⁸是OH，所述方法包括

其中X′″是能够转化成OH的基团；

其中对由VI、VII′、IX、I′或II′表示的化合物而言，R¹是苯基，R²是氢，R^3a是氢，R^3b是CH₃，R⁴是-Me、-Et、-ⁿPr、-ⁱPr、-^cPn或-^cHx，R⁵是H，R⁶是CH₃，R⁹是NH₂，R¹¹是保护基(优选苯甲酰基或取代的苯甲酰基)，X是F，X″是Cl，X′″是-OBn或-O-烯丙基，且Z是N；

第十二实施方案指的是用于制备化合物I或化合物II的方法：所述方法包括：

(a-1)使用氢化物还原剂立体选择性还原受保护的核糖酸内酯III

以提供β-乳醇衍生物IV；以及

(b-1)使用试剂立体选择性转化乳醇衍生物以获得异头α-衍生物V；

(c-1)使用碱性试剂立体选择性偶联异头α-衍生物与嘌呤或衍生的嘌呤碱以产生β-核苷衍生物VI；

(d-1)使β-核苷衍生物与亲核试剂反应以产生6-取代的核苷VII；

(e-1)将6-取代的核苷去保护以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII

(f-1)将游离嘌呤核苷衍生物转化成它的相应5′-氨基磷酸酯衍生物I或

(g-1)将游离嘌呤核苷衍生物转化成它的相应3′，5′-环状磷酸酯衍生物II；或

(d-2)使β-核苷衍生物与亲核试剂反应以产生游离嘌呤核苷衍生物VIII；

(f-2)将游离嘌呤核苷衍生物转化成它的相应5′-氨基磷酸酯衍生物I或

(g-2)将游离嘌呤核苷衍生物转化成它的相应3′，5′-环状磷酸酯衍生物II；或

在用于制备化合物I或化合物II的替代方式中，其中对两种化合物而言，R⁸是OH，

(d-3)使β-核苷衍生物VI与亲核试剂反应以产生6-X′″取代的核苷VII′；

(h-3)将6-X′″取代的核苷VII′去保护以产生6-X′″取代的核苷VIII′；

其中X′″是能够转化成OH的基团；

(i-3)将6-X′″取代的核苷VIII′转化以获得6-X′″-氨基磷酸酯核苷I′或6-X′″-环状磷酸酯核苷酸II′

(j-3)将6-X′″-氨基磷酸酯核苷I′或6-X′″-环状磷酸酯核苷酸II′转化成氨基磷酸酯核苷I(其中R⁸＝OH)或环状磷酸酯核苷酸II(其中R⁸＝OH)，

其中X′是离去基团；

其中X″是离去基团；

其中R¹¹是保护基团；且

X′″是能够转化成-OH的基团。

实用性

通过本文公开的方法制备的化合物适用于治疗由以下病毒剂中的任一病毒剂感染所引起的任何病症：丙型肝炎病毒(hepatitis Cvirus)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、黄热病病毒(yellow fevervirus)、登革热病毒(degue virus)、鼻病毒(rhinovirus)、脊髓灰质炎病毒(polio virus)、甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus)、牛病毒性腹泻病毒(bovine viral diarrhea virus)和日本脑炎病毒(Japanese encephalitisvirus)。

剂量、施用方法和用途

在第十三实施方案中，本发明涉及使用化合物I或II来治疗和/或预防任何病毒剂的组合物。可能的病毒剂包括但不限于：丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、日本脑炎病毒或属于瘟病毒属(Pestiviruses)、丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)或黄病毒属(flavaviruses)的群组的那些病毒。在第十四实施方案中，式I的优选化合物是由化合物11表示，而式II的优选化合物是由化合物17表示，更优选为R_P-17。

此实施方案的一个方面指的是用于治疗本文公开的任一病毒剂的组合物，所述组合物包含选自赋形剂、载体、稀释剂的药学上可接受的介质和等效介质以及化合物I或II。

化合物I或II可能独立地以广泛种类的口服剂型和载体来配制。口服施用可用以下形式：片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。当通过栓剂施用方法(除了其他施用途径之外)来施用时，化合物I或II有效。最方便的施用方式通常是使用方便的日给药方案进行口服，所述日给药方案可根据疾病的严重性和患者对抗病毒药物治疗的反应来调节。

可以将化合物I或II以及它们的药学上可接受的盐与一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起放入药物组合物和单位剂型的形式中。药物组合物和单位剂型可能包含呈常规比例的常规成分，可含有或不含有额外的活性化合物，且单位剂型可能含有任何适合的有效量的活性成分，其量与使用的预期日剂量范围相当。药物组合物可以作为固体来使用，例如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂，或以液体形式来使用，诸如混悬液、乳液或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式来使用。典型的制剂将含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。

化合物I或II可单独施用，但通常与一种或多种适合的药用赋形剂、稀释剂或载体(根据预期的施用途径和标准的药物实践来选择)混合来施用。

活性成分的药学上可接受的盐形式也可能最初赋予活性成分理想的药物动力学特性，所述理想的药物动力学特性在非盐形式中不存在，并且就活性成分在体内的治疗活性而论，甚至可能积极地影响活性成分的药物动力学。

固体形式制剂包括例如散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可能是一种或多种，其也可能充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬液、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。呈粉末剂时，载体通常是微细固体，此固体是与微细活性组分的混合物。呈片剂时，活性组分通常是与具有必要结合能力的载体以适当比例混合，且压紧成所需的形状和大小。适当的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂及类似载体。固体形式制剂除活性组分外，可能还含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造增甜剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂及类似物。固体制剂的实例示例于EP 0524579；US 6,635,278；US2007/0099902；US 7,060,294；US 2006/0188570；US 2007/0077295；US 2004/0224917；US 7,462,608；US 2006/0057196；US 6,267,985；US 6,294,192；US 6,569,463；US 6,923,988；US 2006/0034937；US6,383,471；US 6,395,300；US 6,645,528；US 6,932,983；US2002/0142050；US 2005/0048116；US 2005/0058710；US2007/0026073；US 2007/0059360；和US 2008/0014228中，上述每一专利都以引用的方式并入。

液体制剂也适于口服施用，液体制剂包括乳液、糖浆剂、酏剂和含水混悬液。这些制剂包括固体形式的制剂，预期所述固体形式制剂在使用前不久转化成液体形式的制剂。液体制剂的实例示例于美国专利第3,994,974号；第5,695,784号；和第6,977,257号。乳液可能在溶液中制备，例如，在丙二醇水溶液中制备，或乳液可能含有乳化剂，诸如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。含水混悬液可通过使微细活性组分与粘性材料一起分散于水中来制备，所述粘性材料是诸如天然树胶或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他众所周知的悬浮剂。

化合物I或II可以独立地配制以作为栓剂施用。诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物的低熔点蜡先被熔融，且(例如)通过搅拌将活性组分均质分散。随后，将熔融的均匀混合物注入合宜大小的模中，使其冷却并固化。

化合物I或II可以独立地配制以用于阴道施用。含有除活性成分外的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的这类载体在所属技术领域中被认为是适当的。在含有或不含有杀精剂的情况下，这些制剂中的某些也可以与避孕套结合使用。

连同药用载体、稀释剂和赋形剂一起的适合制剂描述于由E.W.Martin编写，宾夕法尼亚州Easton的Mack Publishing Company在1995出版的第19版的Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：制药科学和实践)中，其在此以引用的方式并入。有经验的制剂学家可以在本说明书的教导内对制剂进行修改，以提供用于特定施用途径的许多制剂，而不会使组合物不稳定或损害它们的治疗活性。

此外，纯化的化合物I或II可结合脂质体或胶束独立地配制。关于脂质体，涵盖可以下列美国专利中公开的方法来配制的纯化化合物：美国专利第5,013,556号；第U.S.5,213,804号；第5,225,212号；第5,891,468；第6,224,903号；第6,180,134号；第5,192,549号；第5,316,771号；第4,797,285号；第5,376,380号；第6,060,080号；第6,132,763号；第6,653,455号；第6,680,068号；第7,060,689号；第7,070,801号；第5,077,057号；第5,277,914号；第5,549,910号；第5,567,434号；第5,077,056号；第5,154,930号；第5,736,155号；第5,827,533号；第5,882,679号；第6,143,321号；第6,200,598号；第6,296,870号；第6,726,925号；和第6,214,375号，上述每一专利都以引用的方式并入。关于胶束，涵盖可以美国专利第5,145,684号和第5,091,188号中公开的方法来配制的纯化化合物，两个专利都以引用的方式并入。

第十四实施方案指的是化合物I或II在制造用于治疗由以下病毒剂的任一病毒剂感染所引起的任何病症的药物中的用途：丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒和日本脑炎病毒。在第十四实施方案中，式I的优选化合物是由化合物11表示，而式II的优选化合物是由化合物17表示，更优选为E_P-17。

术语“药物”意指用于治疗和/或预防有需要的受试者的方法中的物质，其中所述物质包括但不限于包含化合物I或II的组合物、制剂、剂型及类似物质。涵盖化合物I或II中任何化合物在制造药物中的用途，即单独用于或与另一化合物组合用于治疗本文公开的任何抗病毒病症。药物包括但不限于由第十三实施方案涵盖的组合物中的任一组合物。

第十五实施方案指的是对有需要的受试者进行治疗和/或预防的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的化合物I或II中的任一化合物。在第十五实施方案中，式I的优选化合物是由化合物11表示，而式II的优选化合物是由化合物17表示，更优选为R_P-17。

有需要的受试者意图是指患有由本文公开的任何病毒剂感染所引起的任何病症的受试者，所述病毒剂包括但不限于丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒或日本脑炎病毒、黄病毒属或瘟病毒属或丙型肝炎病毒属或引起与上文所列的任何病毒等效或相当的症状的病毒剂。

术语“受试者”意指哺乳动物，包括但不限于牛、猪、羊、鸡、火鸡、水牛、美洲驼(llama)、鸵鸟、犬、猫和人，受试者优选是人。在第十五实施方案的治疗受试者的方法中，可涵盖本文所涵盖的任何化合物，其可单独使用或与另一化合物组合使用。

本文所用的术语“治疗有效量”意指减轻个体的疾病症状所需的量。调节剂量以适应各特定病例中的个体需求。剂量可取决于许多因素而大幅度变化，所述因素是诸如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、正用于治疗患者的其他药物、施用的途径和形式以及所参与的执业医生的偏好和经验。对于口服施用而言，在每日约0.001g与约10g之间的日剂量，包括其间的所有数值，诸如每日0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.050、0.075、0.1、0.125、0.150、0.175、0.2、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9和9.5g，将适于单一疗法和/或联合疗法。特定的日剂量是在每日约0.01g与约1g之间，包括其间为0.01g(即，10mg)的所有增值，优选每日剂量是每日在约0.01与约0.8g之间，更优选每日约0.01与约0.6g之间且最优选每日约0.01与约0.25g之间，每一剂量都包括其间为0.01g的所有增值。通常，治疗是以大的初始“负荷剂量”开始以快速地减少或除去病毒，接着减小剂量到足以防止感染复发的水平。治疗本文所述疾病的一般技术人员将能够在没有过多实验的情况下并依赖个人的学识、经验以及本申请的公开内容来确定用于给定疾病和患者的化合物I或其盐或化合物II或其盐的治疗有效量。

治疗效力可由肝功能和肝代谢功能测试来确定，所述肝功能包括但不限于蛋白水平，诸如血清蛋白(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰胺酰基转肽酶等等)、胆红素合成、胆固醇合成和胆汁酸合成；所述肝代谢功能包括但不限于碳水化合物代谢、氨基酸代谢和氨代谢。备选地，治疗有效性可能通过测量HCV-RNA来监控。这些测试的结果使剂量得以最佳化。

第十五实施方案的第一方面指的是治疗和/或预防有需要的受试者的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的由任何化合物I(优选化合物11)或化合物II(优选化合物17，更优选R_P-17)所示的化合物和治疗有效量的另一抗病毒剂；其中所述施用是同时发生的或交替的。应当理解，交替施用之间的时间范围可在1-24小时之间，包括其间的任何子范围，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22和23小时。

“另一抗病毒剂”的实例包括但不限于：HCV NS3蛋白酶抑制剂(参见WO 2008010921、WO 2008010921、EP 1881001、WO2007015824、WO 2007014925、WO 2007014926、WO 2007014921、WO 2007014920、WO 2007014922、US 2005267018、WO 2005095403、WO 2005037214、WO 2004094452、US 2003187018、WO 200364456、WO 2005028502和WO 2003006490)；HCV NS5B抑制剂(参见US2007275947、US20072759300、WO2007095269、WO 2007092000、WO 2007076034、WO 200702602、US 2005-98125、WO 2006093801、US 2006166964、WO 2006065590、WO 2006065335、US 2006040927、US 2006040890、WO 2006020082、WO 2006012078、WO 2005123087、US 2005154056、US 2004229840、WO 2004065367、WO 2004003138、WO 2004002977、WO 2004002944、WO 2004002940、WO 2004000858、WO 2003105770、WO 2003010141、WO 2002057425、WO 2002057287、WO 2005021568、WO 2004041201、US 20060293306、US20060194749、US 20060241064、US 6784166、WO 2007088148、WO2007039142、WO 2005103045、WO 2007039145、WO 2004096210和WO 2003037895)；HCV NS4抑制剂(参见WO 2007070556和WO2005067900)；HCV NS5a抑制剂(参见US 2006276511、WO2006120252、WO 2006120251、WO 2006100310、WO 2006035061)；Toll样受体激动剂(参见WO 2007093901)；和其他抑制剂(参见WO2004035571、WO 2004014852、WO 2004014313、WO 2004009020、WO 2003101993、WO 2000006529)；和2008年3月21日提交的美国专利申请第12/053,015号(其内容以引用的方式并入)中公开的化合物、干扰素-α、干扰素-β、聚乙二醇干扰素-α、利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、viramidine、另一核苷HCV聚合酶抑制剂、HCV非核苷聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或HCV融合抑制剂。

当化合物I或II与另一抗病毒剂联合施用时，活性可能较母化合物而言增加。当治疗是联合疗法时，相对于核苷衍生物的施用而言，这类施用可以是同时发生的或连续的。因此，本文所用的“同时施用”包括在相同时间或在不同时间施用药剂。可通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性成分的剂型来同时施用两种或更多种药剂。

应当理解，本文对治疗的提及引申为预防以及治疗现有的病症。此外，本文所用的术语HCV感染的“治疗”也包括治疗或预防与HCV感染相关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。

实施例

通过考虑以下实施例将了解所公开的实施方案的其他理解，这些实施例仅仅意指说明性的，而并非限制所公开的发明。

使用汇集糖基化途径来制备2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基嘌呤核苷及它们的相应核苷酸氨基磷酸酯是随3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基核糖酸内酯(1a)的合成的发展(Chun，K.；Wang，P.的国际专利申请WO 2006/031725)而产生。替代性的常用中间体是4-氯苯甲酰基类似物1a，其可通过将1a去苯甲酰化以形成中间体内酯二醇1a′，接着进行4-氯苯甲酰化或者直接取代4-氯苯甲酰氯以与1a′反应来产生。3，5-二(4-氯-苯甲酰化)中间体的意外特征在于：与3，5-二(苯甲酰化)中间体相比，它们往往具有较好的结晶特性，因而提供了除色谱法之外的替代性纯化手段。

在多次尝试使用冯布鲁根型(Vorbrueggen-type)路易斯酸(Lewisacid)介导的偶联和3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基核糖酸内酯的核糖酸乳醇1-O-乙酸酯之后，我们注意到极低的偶联产率并且不期望的α-异头物是主要产物。与核糖酸乳醇(2a/2b)的光延偶联(Mitsunobu coupling)确实得到所需的产物，但是此产物不具有立体选择性且极难色谱分离，导致这一单独步骤的分离产率为6-10％，因而此方法不能扩大规模。

优选的方法变为使用卤代糖和嘌呤碱的盐的S_N2型反应。再次，这种方法面临的挑战是如何以高产率立体特异性地获得α卤代糖，以便利用对S_N2型反应所预期的构型反转。典型的方法是，用乙酸中的HCl或HBr来处理糖的1-O-乙酸酯的异头物混合物。然而，这种方法导致不利的异头物混合物的产生。还原内酯(例如，用LiAlH(t-BuO)₃或红铝(Red-Al)还原)最初产生比率2∶1的β/α异头物，但在经由硅胶过滤柱的初次纯化后，所得的油缓慢端基异构化，从而形成乳醇(2a/2b)的纯晶体β-异头物。采用引晶β-晶体，这可从在环境温度下进行数天加速为在50℃下进行5-17h。我们注意到，一旦乳醇在溶液中，其在环境温度下在溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中缓慢端基异构化回到2∶1平衡。通过将溶液骤冷(例如，在-20℃下)可大幅减缓此过程。

经由S_N2机理，用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)的氯化以立体特异性方式来以几乎定量的产率制备α-氯糖(3)。

为获得α-溴糖(4a)，尝试了许多溴化条件，包括乙酸中的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和HBr。其中，我们遵循了使用三苯基膦(PPh₃)和四溴化碳(CBr₄)的组合的一般溴化反应(例如Hooz等人，Can.J.Chem.(加拿大化学杂志)，1968，46，86-87)。在使用二氯甲烷作为溶剂且维持低温(-10到-20℃)的条件下，我们获得了较好的结果：所需的α/β异构体比率大于10∶1，产率大于80％。申请人认为，对于此反应类型而言，没有文献在先描述过这个水平的立体选择性。另一实际的观察内容是，通过在亚环境温度条件(诸如，最优选约-20℃)下进行溴化且在反应完成后将冷的反应溶液尽可能快地暴露于硅胶，将使溴糖的端基异构化减至最小。溴糖可经由硅胶过滤柱来纯化。一旦经硅胶处理，在甚至高温下，溴糖实际上也是稳定的。

碘糖(5a)是以相似方式制备，其可与嘌呤偶联以产生关键中间体(6a)。

按照Bauta等人(国际专利申请WO 2003/011877)的一般嘌呤偶联方法，我们将α-溴糖(4a)与6-氯-2-氨基-嘌呤钾盐的叔丁醇溶液在乙腈中偶联。反应在环境温度下进行一周。反应被优化为在50℃下，在24小时内结束。在经由硅胶过滤柱的部分纯化后，分离异头物混合物，产率为63％，比率为14∶1β/α。β-异头物(6a)可从甲醇溶液选择性地结晶出来，从而从溴糖(4a)以产率55％得到纯的所需β-异头物(6a)。

由于具有关键中间体6a，可完成向不受保护的2-氨基-6-取代嘌呤(例如7-10)的转化。向氨基磷酸酯衍生物(例如11-14)的进一步转化通过改进Lehsten等人，Org.Proc.Res.Dev.，2002，6，819-822的方法或采用2008年3月21日提交的美国专利申请第12/053,015号中，第651-675页所公开的方法来进行。环状磷酸酯衍生物(例如15-17)是按Can J.Chem.(加拿大化学杂志)，1993，71，855中所述或按2008年6月11日提交的美国临时专利申请第61/060,683号中，第79-89页所公开来制备。由于氨基磷酸酯基团还可在仲3′羟基上较小程度地反应，所以有存在3′单氨基磷酸酯和3′，5′双氨基磷酸酯杂质的可能。预期3′异构体具有与所需5′异构体相似的物理特性，使得色谱法纯化困难。这通过在吡啶或相似碱存在下，使粗产物混合物进一步与亚化学计量数量的保护基反应以产生5′受保护的3′氨基磷酸酯来改善，所述保护基是较仲羟基而言对伯羟基有选择性的保护基，诸如叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或4，4′-二甲氧基三苯甲基氯。所得产物和双取代的氨基磷酸酯比所需5′氨基磷酸酯极性更小，并可容易通过色谱法分离。

化合物(1a)可通过美国公开申请第2008/0139802号(相应于WO2008/045419)中第5页、WO 2006/012440中第11-13页和WO2006/031725中第20-22页和第30-31页所公开的方法来获得，上述每一申请案在此以引用的方式并入。备选地，4-氯苯甲酰基内酯类似物(1b)可通过将1a去苯甲酰化以形成中间体内酯二醇1a′，接着进行4-氯苯甲酰化或者直接取代4-氯苯甲酰氯以与1a′反应来产生。

实施例1.4-氯苯甲酸((2R，3R，4R)-3-(4-氯苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(1b)

将苯甲酸((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(1a，44.50g，119.5mmol)悬浮在无水甲醇(240mL)中。在室温下，添加催化量的甲醇中的25wt.％甲醇钠(2.3mL，10mmol，8.3mol％)。2h后，TLC(己烷中的20％EtOAc)显示反应完成。将溶剂减压浓缩后，用乙醚和己烷(1∶2v/v)的混合物(200mL)将残余物研磨以得到粗中间体内酯a。将固体经由过滤收集并用己烷(3×40mL)清洗。向干燥的1L圆底烧瓶加入粗中间体且将其溶于无水THF(500mL)中。在室温下添加4-氯苯甲酰氯(46mL，358mmol)。将混合物在冰-水浴中冷却且随后添加三乙胺(100mL，717mmol)。在室温下，将浑浊混合物搅拌过夜。经由添加水(60mL)来终止反应，且随后将溶液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水、盐水(各2×100mL)洗涤。将有机层减压浓缩且通过柱色谱法(己烷中的20％EtOAc)将残余物纯化以得到呈浅黄色蓬松固体的产物。将产物在(0.2mmHg，50℃，2h)下干燥以得到24.3g(46％)，mp：138-141℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ7.99(m，2H，芳族)，7.91(m，2H，芳族)，7.45(m，2H，芳族)，7.39(m，2H，芳族)，5.45(dd，1H，J＝17.6Hz，J＝7.2Hz，C3-H)，4.97(m，1H，C4-H)，4.73(m，1H，C5-Ha)，4.58(m，1H，C5-Hb)，1.73(d，3H，CH₃)。

实施例2.苯甲酸((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(2a)

向配备有机械搅拌器、加料漏斗和温度计的5L干燥三颈圆底烧瓶加入内酯(苯甲酸(2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯)(1a，379g，1.018mol)。将固体溶于无水THF(1.75L)并在氮气氛下冷却到-30℃。将三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(THF中的1.0M，1.527L)加入内酯溶液，同时搅拌1h并维持-30℃的温度。结束添加后，温度缓慢上升且在反应后进行TLC(乳醇R_f0.4，己烷中的30％EtOAc)。反应在1h 15min后(温度达到-10℃)完成。经由加料漏斗添加乙酸乙酯(900mL)来终止反应。在0℃下添加饱和NH₄Cl(40mL)。将浑浊混合物倾析到10L圆底烧瓶中。将遗留的固体残余物过滤并用乙酸乙酯(2×200mL)洗涤。将滤液与倾析溶液合并且将合并的溶液减压浓缩。将油性残余物溶于乙酸乙酯(2L)中并用3N HCl(600mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(3×400mL)反萃取。将合并的有机层用水(3×800mL)、饱和NaHCO₃(400mL)和盐水(400mL)洗涤。使有机溶液经MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到浅棕色油性残余物。通过塞柱(2.2kg的40-63微米硅胶，其填充于6L烧结玻璃漏斗中，硅胶长度22cm，直径15cm)，使用抽吸及溶于己烷中的5％、10％、20％和30％乙酸乙酯的分级梯度(每次约5L)，将残余物纯化。将含有级分的产物合并且将其减压浓缩成无色、极稠的液体(310.4g)。

在50℃下，在真空(0.2mmHg)下添加结晶的β产物作为晶种(展开约100mg)，液体随后缓慢固化。固化处理是在50℃下，在真空下或不在真空下，在20小时内完成。因此所收集的白色固体(293.8g77％)具有79-80℃的熔点且根据NMR，β/α的比率是20∶1。

¹H-NMR(DMSO-d₆)β-异构体，δ＝5.20(dd，1H，OH)；α-异构体，δ＝5.40(dd，1H，OH).(β-乳醇).(DMSO-d⁶)：δ7.99(m，2H，芳族)，7.93(m，2H，芳族)，7.70(m，1H，芳族)，7.61(m，1H，芳族)，7.55(m，2H，芳族)，7.42(m，2H，芳族)，7.32(dd，1H，C1-H)，5.54(dd，1H，C3-H)，5.20(dd，1H，OH)，4.55-4.50(m，1H，C5-Ha)，4.46-4.40(m，2H，C5-Hb和C4-H)，1.42(d，3H，CH₃)。

实施例3.4-氯苯甲酸((2R，3R，4R，5R)-3-(4-氯苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(2b)

向1升干燥圆底烧瓶装入4-氯苯甲酸((2R，3R，4R)-3-(4-氯苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(1b，50.0g，113mmol)且将固体溶于无水THF(200mL)中。将溶液冷却到-20℃。经20min，经由加料漏斗添加三叔丁氧基氢化铝锂(THF中的1.0M)(170mL，170mmol)且在-20℃下将所得混合物再搅拌一小时。添加乙酸乙酯(120mL)且使混合物缓慢升温到0℃。添加饱和氯化铵水溶液(4.5mL)。将混合物减压浓缩并随后用EtOAc(500mL)稀释。添加HCl水溶液(3N，300mL)以溶解所有固体。分离后，将有机层用水(2×200mL)、盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩以提供无定形固体。将固体溶于甲醇(169mL)中，加热回流。冷却到室温后，分批添加水(总计37mL)直到形成轻微混浊的混合物。静置后，将沉淀的β-乳醇产物过滤并用甲醇(2×20mL)洗涤且干燥(0.2mmHg，50℃，17h)成30.5g(61％)灰白色固体，β/α的异头物比率＞35∶1。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ7.95(m，2H，芳族)，7.90(m，2H，芳族)，7.61(m，2H，芳族)，7.51(m，2H，芳族)，7.31(dd，1H，C1-H，J＝5.2Hz，J＝0.8Hz)，5.50(dd，1H，C3-H，J＝24Hz，J＝7.2Hz)，5.19(dd，1H，C4-H，J＝10.8Hz，J＝5.6Hz)，4.56(m，1H，C5-Ha)，4.42(m，2H，C5-Hb和OH)，1.42(d，3H，CH₃，J＝22.8Hz)。

实施例4.苯甲酸((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(3)

在0℃下，向化合物2a(1.0g，2.67mmol)和PPh₃(1.4g，5.34mmol)的混合物的CH₂Cl₂(15mL)溶液分批添加NCS(1.07g，8.01mmol)。随后，在室温下，将所得混合物搅拌1h并注入硅胶柱中，且使用压力，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱。将所收集的适当级分合并，浓缩并用CH₂Cl₂共同蒸发若干次且用于下一步(1.0g，95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝8.13-8.02(m，4H，芳族)，7.78-7.50(m，芳族，2H)，7.53-7.43(m，4H，芳族)，6.01(s，1H，H-1)，5.28(dd，1H，J＝3.2，5.6Hz，H-3)，4.88(m，1H，H-H-4)，4.77(dd，1H，J＝3.2，12.4Hz，H-5)，4.61(dd，1H，J＝4.0，12.4Hz，H-5′)，1.73(d，3H，J＝21.6Hz，CH₃)。

实施例5.苯甲酸((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(4a)

将无水二氯甲烷(5.6L)加入到反应器中且冷却到-22℃或-22℃以下。将三苯基膦(205.4g，0.783mol)加入冷溶剂中且将混悬液搅拌以形成溶液。将呈固体形式的乳醇(2a，209.4g，0.559mol)加入冷的溶液中且搅拌15min。分批添加四溴化碳(278.2g，0.839mol)，同时在氮气流动下(约30min)，将溶液的温度维持在-22℃到-20℃之间。结束CBr₄的添加后，温度经20min缓慢升到-17℃。由TLC(R_fs 0.61(α)、0.72(β)、0.36乳醇；己烷中的20％EtOAc)判断反应完成95％以上。将反应溶液立即转移到含有230g快速色谱级硅胶(40-63微米)的容器中。使搅拌混合物立即通过2.5L烧结玻璃布氏漏斗(Buchner funnel)中的硅胶层(680g)。将滤液减压浓缩到约800mL，且由¹H-NMR测定的粗产物的α/β异构体的比率是10∶1。(CDCl₃)δ＝6.35(s，αC1-H)，6.43(d，βC1-H)。通过使用在6L烧结玻璃布氏漏斗中的2.1kg硅胶的塞柱色谱法将残余物纯化，且用己烷中的1％、5％、8％、12％EtOAc的分级梯度洗脱(每次约4L)来除去非极性的杂质，接着用己烷中的12％、25％EtOAc(总计6L)来洗脱产物。将含有级分的产物合并成两个级分，减压浓缩，真空干燥(0.1mmHg，环境温度，20h)成无色油。主级分(197g，89％ α/β＝20∶1)。在0℃下静置数周后，α异构体从一小部分油中结晶，从而得到大的薄板状物，mp 59-61℃。从较早的选择性较小的操作中，纯的β异构体从α和β产物油的混合物中结晶，从而得到针状物，mp77-79℃。

¹H-NMR(β-溴化物)(CDCl₃)：δ＝8.08(m，2H，芳族)，8.04(m，2H，芳族)，7.62(m，1H，芳族)，7.54-7.45(m，3H，芳族)，7.35(m，2H，芳族)，6.43(d，1H，C1-H)，6.04(dd，1H，C3-H)，4.78-4.73(m，2H，C4-H和C5-Ha)，4.63-4.58(m，1H，C5-Hb)，1.76(d，3H，CH₃).α-溴化物，α/β＝20∶1)(CDCl₃)：δ8.13(m，2H，芳族)，8.02(m，2H，芳族)，7.63-7.56(m，2H，芳族)，7.50-7.42(m，4H，芳族)，6.34(s，1H，C1-H)，5.29(dd，1H，C3-H)，4.88(m，1H，C4-H)，4.78(dd，1H，C5-Ha)，4.63(dd，1H，C5-Hb)，1.72(d，3H，CH₃)。

实施例6.4-氯苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-溴-2-((4-氯苯甲酰氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(4b)

将无水二氯甲烷(530mL)加入1L干燥圆底烧瓶中且冷却到-22℃。添加三苯基膦(19.5g，74mmol)且随后添加β-乳醇(2b，23.5g，53mmol)。在-22℃下，经5min.，向溶液分批添加四溴化碳(26.3g，79.5mmol，固体)。使反应缓慢升温到室温且一旦反应完成，将溶液通过薄的硅胶层(148g，在600mL的烧结盘状布氏漏斗中)以除去任何棕色极性杂质。将无色滤液减压浓缩到干燥且将固体残余物溶于乙醚(170mL)中。缓慢添加己烷(50mL)直到沉淀物开始形成。经由过滤来收集呈浅黄色固体的产物，且干燥(0.2mm Hg，25℃，17h)以得到21.23g(79％)，α/β的异头物比率大于65∶1。产物掺杂有3-4％三苯基膦氧化物，但对下一反应步骤无影响。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.05(m，2H，芳族)，7.95(m，2H，芳族)，7.47-7.40(m，4H，芳族)，6.33(s，1H，C1-H)，5.22(m，1H，C3-H)，4.84(m，1H，C4-H)，4.76(m，1H，C5-Ha)，4.62(m，1H，C5-Hb)，1.69(d，3H，CH₃，J＝21.6Hz)。

实施例7.苯甲酸((2R，3R，4R，5R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-碘-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(5)

向化合物2(1g，2.67mmol)、三苯基膦(700mg，2.67mmol)和咪唑(180mg，2.67mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液添加碘(680mg，2.68mmol)。将所得混合物搅拌30min且注入硅胶柱中并用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱以得到糖浆状产物(1.3g，定量)，且无需进一步表征即用于下一反应。

实施例8.苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6a)

向12L三颈圆底烧瓶加入6-氯-2-氨基嘌呤(225.4g，1.329mol)。添加无水叔丁醇(4.5L)且在环境温度下，将溶液用机械搅拌器搅拌。在氮气流动下分批添加叔丁醇钾(固体，151.6g，1.35mol)，同时搅拌。在室温下将混合物再搅拌30min。在环境温度下，向5L圆底烧瓶加入α-溴化物(4a，197g，0.451mol)和3L无水乙腈。在环境温度下，经1min将溴化物溶液加入嘌呤碱混悬液中。用乙腈(2×1L)清洗5L烧瓶以将溴化物完全转移到反应混合物。经2h用加热罩和控制器将混合物逐渐加热到50℃，且搅拌20h。TLCβ(R_f 0.28，己烷中的30％EtOAc)显示反应几乎完成。通过添加饱和NH₄Cl(200mL)来终止反应以形成混悬液。通过2.5L瓷制布氏漏斗中的3cm Celite层过滤来除去悬浮固体¹。将固体用甲苯(3×100mL)洗涤。通过添加6N HCl溶液来中和合并的滤液直到pH 7(大致220mL)。将混合物减压浓缩。当混合物体积减到约三分之一体积时，以相似方式过滤来除去额外的沉淀固体。将滤液进一步浓缩到约800mL的体积。将残余物加入到塞柱(在6L烧结玻璃布氏漏斗中的1.6kg快速级硅胶)上且用以下梯度洗脱(借助抽吸)：用己烷中的10％乙酸乙酯(6L)以除去非极性杂质，用己烷中的30％乙酸乙酯以得到少量乳醇(6L)，且随后用己烷中的40％～45％乙酸乙酯(4L)以洗脱主要量的产物。将含有级分的产物合并，减压浓缩并真空干燥(0.2mmHg，24h，环境温度)成白色泡沫固体(150.7g，NMR得到β/α＝14∶1)。

¹H-NMR.(CDCl₃)β：δ＝1.33(d，22.4Hz，2′-C-CH₃)，α：1.55(d，22Hz，2′-C-CH₃)。

在环境温度下，将产物混合物泡沫溶于甲醇(700mL)中。静置后，经2h缓慢形成固体。将混悬液在制冷器中冷却到-5℃历时17h。通过过滤收集所得白色固体并用冷的MeOH(-5℃，3×60mL)和乙醚(3×100mL)洗涤。将固体真空干燥(0.2mmHg，24h，环境温度)以得到110.5g具有极好de(HPLC得到β/α99.8∶1)的β-产物。将滤液部分地浓缩(约400mL)且随后用更多MeOH(400mL)稀释，同时加热到60℃。将溶液冷却降到环境温度，引晶且冷却到-5℃。以相似方式收集、洗涤和干燥第二次收获物，从而得到更多呈白色固体(12.26g)的产物，其具有相似的非对映体纯度。将母液减压浓缩到干燥(约25g)。残余物是β-异构体和α-异构体的混合物。使其经受自动硅胶柱色谱法(Analogix，240g柱体，己烷中的40％到50％乙酸乙酯)以得到14.52g产物泡沫，将此产物泡沫以相似方式从MeOH中再结晶，洗涤和干燥以得到具有高纯度的额外的8.46g产物。

三种固体经判断具有相似的纯度，并且将它们合并而得到131.2g白色结晶产物6a(55％来自溴糖，49％来自乳醇)。Mp 160.5-162.0℃。HPLC纯度99.5％，包括0.20％α。

¹H-NMR(纯β-异头物，CDCl₃)：δ＝8.03(m，2H，芳族)，7.93(m，2H，芳族)，7.88(s，1H，C8-H)，7.60(m，1H，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.44(m，2H，芳族)，7.33(m，2H，芳族)，6.44(dd，1H，C1′-H)，6.12(d，1H，C3′-H)，5.35(s，2H，NH₂)，5.00(dd，1H，C5′-Ha)，4.76(m，1H，C4′-H)，4.59(dd，1H，C5′-Hb)，1.33(d，3H，CH₃)。

¹H-NMR(α-异构体，CDCl₃)：δ＝8.11-8.09(m，3H，芳族和C8-H)，8.01(m，2H，芳族)，7.63(m，1H，芳族)，7.55(m，1H，芳族)，7.48(m，2H，芳族)，7.39(m，2H，芳族)，6.35(d，1H，C1′-H)，5.76(dd，1H，C3′-H)，5.18(s，2H，NH₂)，4.93-4.89(m，1H，C4′-H)，4.75-4.71(m，1H，C5′-Ha)，4.58-4.54(m，1H，C5′-Hb)，1.55(d，3H，CH₃)。

实施例9.(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((4-氯苯甲酰氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基-4-氯苯甲酸酯(6b)

向250mL干燥圆底烧瓶加入2-氨基-6-氯嘌呤(2.57g，15.1mmol，2.95当量)。添加无水叔丁醇(51mL)，接着添加叔丁醇钾(1.73g，15.4mmol)。在室温下，将混悬液搅拌30min且随后加入溴化物(4b，2.60g，5.14mmol)的无水乙腈(86mL)溶液中。在50℃下将混合物加热43小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(3mL)来终止反应。通过过滤除去几乎由过量的起始嘌呤碱组成的沉淀固体，且将含有滤液的产物减压浓缩。用乙酸乙酯(110mL)研磨所得固体残余物。通过过滤除去剩余固体后，将滤液用水(3×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤且经硫酸钠干燥。将有机溶液减压浓缩以得到2.96g粗产物，其具有的β/α的异头物比率约为10∶1。经由柱色谱法(己烷中的25％乙酸乙酯)纯化粗产物以得到1.98g(65％)呈油状的产物。将一部分配于甲醇(8ml/g)中以提供结晶白色固体(β/α＝26∶1)，mp缩减155，熔融167-175℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.91(m，2H，芳族)，7.84(m，2H，芳族)，7.84(s，1H，C8-H)，7.40(m，2H，芳族)，7.28(m，2H，芳族)，6.48(dd，1H，C3′-H，J＝22.8Hz，J＝9.2Hz)，6.09(d，1H，C1′-H，J＝18Hz)，5.39(s，2H，NH₂)，5.06(m，1H，C5′-Ha)，4.73(m，1H，C4′-H)，4.56(m，1H，C5′-Hb)，1.32(d，3H，CH₃，J＝22.4Hz)。

实施例10.来自化合物3的苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6a)

在室温下，向化合物3(450mg，2.68mmol)的氯苯(1.5mL)溶液添加叔丁醇(5mL)中的碱的钾盐(1.37g，8.05mmol)，且随后添加无水乙腈(5mL)。在80-140℃下，将所得混合物在密封管中搅拌7天，且在用HCl中和后进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝2∶1)来纯化残余物，以得到呈白色泡沫的化合物6a(90mg，15％)。

实施例11.来自化合物5的苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6a)

在环境温度下，向化合物5(1.3g，2.68mmol)的叔丁醇(10mL)溶液添加DMF(10mL)中的碱的钠盐(1.37g，8.05mmol)。将所得混合物搅拌15h且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝2∶1)来纯化残余物，以得到呈白色泡沫的化合物6(220mg，16％)。

实施例12.来自6a的(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(7)

向250mL干燥圆底烧瓶加入苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6a，7.50g，14.26mmol)。添加无水甲醇(30mL)且形成白色混悬液。在50℃下，在氮气氛下，经由干燥注射器添加甲醇钠的甲醇溶液(25％，19.7mL，64.17mmol)。白色浑浊反应混合物形成。在50℃下3.5h后，TLC测试显示反应完成，没有起始物料留下。将混合物冷却至室温且通过添加冰乙酸(3mL)来中和。滤出白色固体并用甲醇(3×5mL)洗涤。将滤液与20g硅胶混合且浓缩到干燥。用硅胶柱将混合物线内装载且经由柱色谱法，使用二氯甲烷中的甲醇(0到15％MeOH)的梯度来分离。在二氯甲烷中的12％甲醇条件下，将产物洗脱出来。将含有级分的产物合并，减压浓缩且真空干燥(0.2mmHg，50℃，24h)成白色粉末固体(4.45g，产率98％)，mp 199-202℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝8.18(1H，s，C8-H)，6.61(2H，s，NH₂)，6.05(1H，d，C1′-H)，5.68(1H，d，3′-OH)，5.26(1H，m，5′-OH)，4.23-4.13(1H，m，C3′-H)，3.96(3H，s，OCH₃)，3.92-3.83(2H，m，C4′-H和C5′-H_a)，3.70-3.67(1H，m，C5′-H_b)，1.06(3H，d，C2′-CH₃)。

实施例13.来自6b的(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(7)

向配备有机械搅拌器和加料漏斗的干燥5L三颈圆底烧瓶加入4-氯苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(((4-氯苯甲酰基)氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6b，313.2g，526.5mmol)。将固体悬浮在无水甲醇(2.1L)中且在氮气氛下，在冰-水浴中冷却。经由加料漏斗，经20min添加25wt.％甲醇钠的甲醇(361mL，1.58mol)溶液，以得到澄清溶液。使反应加温到室温，历时6小时，以形成混浊溶液。通过LC/MS，由缺乏任何剩余的6-氯代去保护的核苷而证实反应完成。将反应溶液用浓HCl(132mL，1.58mol)酸化。在室温下静置(1h)后，将溶液过滤以除去白色沉淀物。将沉淀物用甲醇(3×50mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩而得到粘稠的固体残余物。将残余物与420mL 2N HCl(420mL)和二氯甲烷(1L)混合。将有机层分离且用额外的二氯甲烷(3×500mL)萃取水层。向水层添加乙酸乙酯(1.4L)且分批添加固体碳酸钠(86g)以中和水层到约pH 8(警示：起泡沫)。分离有机层后，通过添加更多的水(200mL)将水层中的固体溶解。将水层用乙酸乙酯(3×700mL和400mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥且减压浓缩成浅黄色固体，将浅黄色固体在50℃下再溶解于丙酮(820mL)中并搅拌直到开始新的固体形成。将饱和溶液在制冷器中冷却，且通过过滤收集产物。将白色固体用丙酮(2×150mL)和乙醚(3×80mL)清洗，并干燥(0.2mm Hg，50℃，4h)成白色结晶固体，含有由色谱法纯化的NMR和HPLC匹配材料的151.6g(92％)材料。

化合物(7a)是以与用于制备化合物(7)的实施例12-13中任一实施例类似的方式来制备。

实施例14.2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸(2S)-异丙酯(11)

向250mL干燥圆底烧瓶加入二氯磷酸苯酯(2.66g，12.61mmol)和无水二氯甲烷(40mL)。将氨基酯盐(2.60g，15.53mmol)加入溶液中且将混合物冷却到-5℃。随后在-5℃下，经由干燥注射器快速添加N-甲基咪唑(7.7mL，97mmol)且在-5℃下将溶液搅拌1h。在-5℃下，从小瓶一次性加入核苷(7，3.04g，9.7mmol)且将固体在20分钟内缓慢溶解。使反应温度经2h上升到环境温度。17h后，反应并未完成。制备更多化学试剂(如上文所述，从磷酸酯(2.66g)、氨基酯(2.60g)和NMI(3.8mL，48mmol)制备))并在-5℃下，将这些试剂加入反应混合物。在室温下，将反应再搅拌2小时。TLC结果显示反应几乎完成，并用70mL二氯甲烷.HCl溶液(1N，70mL)稀释。将水层分离并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤并经MgSO₄干燥。减压除去溶剂后，经由使用240g柱体和二氯甲烷中的0-8％2-PrOH的梯度的自动柱色谱法来纯化粘稠残余物，从而得到呈泡沫固体的产物(4.16g，7.14mmol，产率73％)。HPLC纯度97.4％。产物的NMR光谱显示：它是比率为1.2∶1的两种非对映体的混合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝7.98(1H，s，一异构体的8-H)，7.95(1H，s，另一异构体的8-H)，7.37-7.32(2H，m，芳族-H)，7.22-7.15(3H，m，芳族-H)，6.6(2H，s，NH₂)，6.11(1H，d，一异构体的C1′-H)，6.09(1H，d，另一异构体的C1′-H)，6.09-5.98(1H，m，酰胺NH)，5.88(1H，d，一异构体的3′-OH)，5.81(1H，d，另一异构体的3′-H)，4.85-4.75(1H，七重峰，异丙基的次甲基H)，4.46-4.27(2H，m，C4′-H，氨基酯的α-H)，4.15-4.07(1H，m，C3′-H)，3.96(3H，s，OCH₃)，3.82-3.72(2H，m，C5′-H_a和C5′-H_b)，1.23-1.06(9H，m，氨基酯的CH₃′s)，1.03(3H，d，C2′-CH₃)。

³¹P-NMR(DMSO-d₆)：δ＝4.91(一异构体)，4.72(另一异构体)。

替代纯化方法是化学上改变次要的3′氨基磷酸酯副产物以便简化色谱分离。将粗氨基磷酸酯产物溶于无水吡啶(5mL/g)中，并在环境温度下，用0.5摩尔当量的叔丁基二甲基氯硅烷处理，以选择性地与3′异构体杂质的游离5′伯羟基反应。反应进程可由LC/MS来监控。一旦3′异构体转化成5′-tBDMS-3′-氨基磷酸酯衍生物，就用甲醇(3当量)终止反应，减压浓缩，在乙酸乙酯与5％柠檬酸之间分配，并随后将有机层浓缩。随后对残余物进行色谱法，这时色谱法可以在更高的装载量和更快的梯度下进行并达到更高的纯度。

化合物(11a)和(11b)是由与使用化合物(10)和(7a)作为起始反应物的实施例14类似的方法来制备。

实施例15.(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(8)

向350mL干燥密封耐压烧瓶(Chemglass)添加苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6a，3.6g，6.85mmol)和150mL无水乙醇。添加氮杂环丁烷盐酸盐(2.56g，27.4mmol)且接着添加三乙胺(4.16g，41.1mmol)。将混悬液搅拌并加热到70℃，同时密封5小时。TLC显示所有起始物料消耗掉，但仍余留苯甲酰基。将甲醇钠(7.8mL，34.3mmol，甲醇中的25％溶液)加入混合物并在50℃下加热。3.5h后反应完成。使反应混合物冷却到室温并通过添加冰乙酸(0.41g，6.85mmol)来中和。将混合物减压浓缩且随后将残余物用乙酸乙酯来研磨。通过过滤除去所得固体且将固体用EtOAc(2×15mL)洗涤。将滤液减压浓缩且经由柱色谱法(Analogix，120g柱体，DCM中的0到15％MeOH的梯度)来纯化残余物。将含有级分的纯产物合并，减压浓缩且干燥(50℃，0.2mmHg，17h)成浅粉色泡沫固体(2.15g，6.35mmol，93％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ＝8.00(s，1H，C8-H)，6.03(s，2H，NH₂)，6.00(d，1H，C1′-H)，5.64(d，1H，3′-OH)，5.24(t，1H，5′-OH)，4.24-4.10(m，5H，氮杂环丁烷的N-CH₂，C3′-H)，3.90-3.81(m，2H，C4′-H和C5′-H_a)，3.69-3.64(m，1H，C5′-H_b)，2.37(五重峰，2H，氮杂环丁烷的中心CH₂)，1.05(d，3H，C2′-CH₃)。

实施例16.2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸(2S)-甲酯(12)

向100mL干燥圆底烧瓶添加二氯磷酸苯酯(1.72g，8.15mmol)和无水二氯甲烷(17mL)。添加氨基酯(1.42g，10.2mmol)且将混悬液冷却到-5℃。经由注射器将N-甲基咪唑(3.34g，40.7mmol)一次性加入且在-5℃下，在氮气氛下将溶液搅拌1h。随后将核苷(8，1.38g，4.07mmol)(泡沫固体)一次性加入，且使溶液经1h升温到环境温度。在环境温度下4h后，TLC(DCM中的5％MeOH)不但指示不完全反应(残留约30％的SM)而且也指示增长的较低极性杂质。通过添加饱和NH₄Cl(20mL)来终止反应并用二氯甲烷(20mL)稀释。将有机层分离并用水(5×30mL)、盐水(20mL)洗涤且经Na₂SO₄干燥。将含有产物的溶液过滤并减压浓缩成3.26g粗油性残余物。通过柱色谱法(Analogix，40g柱体，DCM中的从0％到10％MeOH的梯度)来纯化此残余物。在DCM中的4％MeOH条件下洗脱产物。将含有级分的纯产物合并，减压浓缩且干燥(50℃，0.2mmHg，17h)成白色泡沫固体(1.322g，2.28mmol，56％)。HPLC纯度为99.25％。产物的NMR光谱显示：它是比率为55∶45的两种非对映体的混合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ＝7.80(s，1H，一异构体的8-H)，7.80(s，1H，另一异构体的8-H)，7.38-7.33(m，2H，芳族-H)，7.22-7.14(m，3H，芳族-H)，6.09(s，2H，NH₂)，6.12-6.02(m，2H，C1′-H和NH)，5.83(d，1H，一异构体的3′-OH)，5.77(d，1H，另一异构体的3′-OH)，4.46-4.05(m，8H，氮杂环丁烷的NCH₂，氨基酯的α-H，C3′-H，C4′-H，C5′-H_a)，3.89-3.79(m，1H，C5′-H_b)，3.56(s，3H，一异构体中氨基酯的OCH₃)，3.54(s，3H，另一异构体中氨基酯的OCH₃)，2.37(五重峰，2H，氮杂环丁烷的中心CH₂)，1.21(d，3H，一异构体中氨基酯的α-CH₃)，1.19(d，3H，另一异构体中氨基酯的α-CH₃)，1.08(d，3H，C2′-CH₃)。

³¹P NMR(DMSO-d₆)：δ4.85(一异构体)，4.77(另一异构体)。

实施例17.(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(9)

向500mL干燥圆底烧瓶添加苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6a，8.0g，15.2mmol)和无水苯甲醇(128mL)。向另一250mL干燥圆底烧瓶加入NaH(矿物油中的60％，2.44g，60.8mmol)和无水DMF(40mL)。在0℃下，将混悬液在冰水浴中搅拌。经由注射器逐滴添加苯甲醇(27mL)。溶液缓慢形成并在室温下，在氮气氛下将溶液快速转移到核苷混悬液中。将混合物加热到50℃并搅拌。3h后反应完成并将其冷却到环境温度。通过添加4NHCl将反应中和到约pH＝7(12mL)。将溶液减压浓缩(4mbar，90℃浴)。将浑浊残余物用二氯甲烷(100mL)稀释并用水(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤且经Na₂SO₄干燥。将混悬液过滤且将滤液减压浓缩成油性残余物。此残余物通过柱色谱法(Analogix，DCM中的MeOH的0到8％梯度)来纯化。在DCM中的4％MeOH条件下洗脱产物。将含有级分的产物合并，减压浓缩且干燥(50℃，0.2mmHg，17h)成白色泡沫固体(4.57g，11.7mmol，77.2％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ＝8.18(s，1H，8-H)，7.53-7.51(m，2H，芳族-H)，7.43-7.34(m，3H，芳族-H)，6.66(s，2H，NH₂)，6.05(d，1H，C1′-H)，5.67(d，1H，3′-OH)，5.48(dd，2H，苯甲基的CH₂)，5.25(t，1H，5′-OH)，4.18(dt，1H，C3′-H)，3.92-3.82(m，2H，C4′-H和C5′-H_a)，3.71-3.66(m，1H，C5′-H_b)，1.07(d，3H，C2′-CH₃)。

实施例18.2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸(2S)-环戊酯(13)

向100mL干燥圆底烧瓶加入二氯磷酸苯酯(3.29g，15.58mmol)和无水二氯甲烷(24mL)。添加甲苯磺酸氨基酯(白色粉末)且在氮气下，将溶液冷却到-5℃。经由干燥注射器将N-甲基咪唑(4.92g，59.94mmol)一次性加入且在-5℃下，将所得无色澄清溶液搅拌一小时。随后，在氮气下将核苷(9)固体(2.334g，5.99mmol)一次性加入溶液中，且使混合物升温到环境温度以得到无色溶液。反应进程是由TLC(二氯甲烷中的5％甲醇)来监控。20h后，TLC指示不完全反应(留下约30％的起始物料)。仍通过添加二氯甲烷(30mL)和1N HCl(60mL)来终止反应。将有机层分离且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用水(2×40mL)、饱和NaHCO₃(30mL)、水和盐水洗涤。使有机层经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去固体后，将滤液减压浓缩成胶状残余物(7.28g)。经由柱色谱法(Ahalogix，80g柱体，DCM中的0％到10％MeOH的梯度)来纯化残余物。在DCM中的2％MeOH条件下洗脱产物。将含有级分的产物合并，减压浓缩且干燥(50℃，0.2mmHg，17h)成白色泡沫固体(2.249g，两种异构体的混合物，60∶40)。此外，回收一部分起始核苷(0.257g)。以消耗的起始物料计，产率是62％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝7.98(s，1H，一异构体的8-H)，7.96(s，1H，另一异构体的8-H)，7.52-7.50(m，2H，芳族-H)，7.42-7.31(m，5H，芳族-H)，7.21-7.12(m，3H，芳族-H)，6.68(s，2H，NH₂)，6.12(d，1H，一异构体的C1′-H)，6.10(d，1H，另一异构体的C1′-H)，6.04-5.96(m，1H，NH)，5.87(d，1H，一异构体的3′-OH)，5.81(d，1H，另一异构体的3′-OH)，5.48(dd，2H，苯甲基的CH₂)，4.99-4.93(m，1H，氨基酯的α-H)，4.46-4.27(m，3H，C3′-H，C4′-H，氨基酯的OCH)，4.15-4.06(m，1H，C5′-H_a)，3.81-3.71(m，1H，C5′-H_b)，1.74-1.43(m，8H，环戊基的亚甲基CH₂)，1.18(d，3H，氨基酯的α-CH₃)，1.09(d，3H，一异构体的C2′-CH₃)，1.08(d，3H，另一异构体的C2′-CH₃)。

³¹P NMR(DMSO-d₆)：δ＝4.91(一异构体)，4.73(另一异构体)。

实施例19.2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸(2S)-环戊酯(14)

向具有起始物料(13，1.92g，2.8mmol)的250mL干燥圆底烧瓶添加无水绝对乙醇(50mL)。添加钯炭(10％，120mg)。将烧瓶中的气氛换成氢，且在室温下，在1atm的氢气下，将混合物搅拌3.5h。通过TLC判断反应完成，且通过过滤除去钯炭并用乙醇(2×10mL)洗涤。将滤液减压浓缩成固体残余物。将固体与硅胶(10g)混合，并通过柱色谱法(Analogix，40g柱体，DCM中的1％到16％MeOH的梯度)来纯化。将含有级分的产物合并，减压浓缩且干燥(50℃，0.2mmHg，17h)成白色粉末(1.43g，86％)。HPLC纯度为99.55％。产物的NMR光谱显示：它是比率为60∶40的两种非对映体的混合物。Mp＝133～150℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝10.70(s，1H，酰亚胺的NH)，7.81(s，1H，一异构体的8-H)，7.79(s，1H，另一异构体的8-H)，7.38-7.33(m，2H，芳族-H)，7.22-7.14(m，3H，芳族-H)，6.62(s，2H，NH₂)，6.08-5.97(m，2H，氨基酯的C1′-H和NH)，5.88(b，1H，一异构体的3′-OH)，5.82(b，1H，另一异构体的3′-OH)，5.01-4.94(m，1H，氨基酯的α-H)，4.44-4.25(m，3H，C3′-H，C4′-H，氨基酯的OCH)，4.12-4.04(m，1H，C5′-H_a)，3.82-3.72(m，1H，C5′-H_b)，1.77-1.46(m，8H，环戊基的亚甲基CH₂)，1.21-1.19(m，3H，氨基酯的α-CH₃)，1.09(d，3H，一异构体的C2′-CH₃)，1.08(d，3H，另一异构体的C2′-CH₃)。

³¹P-NMR(DMSO-d₆)：δ＝4.95(一异构体)，4.72(另一异构体)。

实施例20.来自6a的(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(10)

向500mL干燥圆底烧瓶加入(6a，11g，20.92mmol)。添加无水绝对乙醇(210mL)并接着添加无水K₂CO₃(28.91g，209.2mmol)。在75℃下，在氮气下，将混悬液搅拌并加热5.5h。此时通过TLC测试，所有起始物料消耗掉。将混合物冷却到室温且将固体滤出。通过添加冰乙酸(2.52g)将滤液中和到pH约7并减压浓缩。将残余物溶于甲醇中并与硅胶(15g)混合。将粗产物和硅胶的干燥混合物转移到空的柱体中，且经由柱色谱法(Analogix 220g，DCM中的0到15％MeOH的梯度)来分离，从而得到呈白色泡沫固体(3.73g，54.5％)的产物(DCM中的5％MeOH)。从柱上分离第二种白色固体(DCM中的10％MeOH，1.44g)，并且它是核苷的两种二聚物的混合物。从柱上分离更具极性的第三种白色固体(DCM中的15％MeOH，0.47g)，并且它是核苷的三聚物的混合物。产物的HPLC纯度为99.94％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.16(s，1H，8-H)，6.55(s，2H，NH₂)，6.04(d，1H，C1′-H)，5.66(d，1H，3′-OH)，5.24(m，1H，5′-OH)，4.44(q，2H，6-OCH₂)，4.23-4.08(m，1H，C3′-H)，3.91-3.82(m，2H，C4′-H和C5′-H_a)，3.71-3.66(m，1H，C5′-H_b)，1.36(t，3H，乙基的CH₃)，1.06(d，3H，C2′-CH₃)。

实施例21.来自6b的(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(10)

将苯甲酸(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(((苯甲酰基)氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基酯(6b，9.66g，18.4mmol)与绝对乙醇(50mL)减压共同蒸发以除去任何痕量的甲醇。通过在氮气氛下，将小部分氢化钠(矿物油中60wt.％，2.21g，55.2mmol)加入在冰浴中冷却的无水乙醇(50mL)中来制备乙醇钠溶液(警示：氢气逸出)。将此溶液加入起始物料中且将所得混合物加热到回流历时一小时，随后在5℃下，通过添加浓缩HCl来中和。将溶液减压浓缩且向残余物添加1N HCl(18mL)和二氯甲烷(18mL)。将层分离且用二氯甲烷(2×10mL)洗涤水层。向水溶液添加乙酸乙酯，且添加饱和碳酸钠溶液以将水层pH调节到约8。将有机层分离且用EtOAc(4×10mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩成浅黄色泡沫固体。通过从丙酮(10mL)结晶来纯化粗混合物以得到呈两份收获物的纯产物。将合并的固体产物干燥(50℃，0.2mmHg，24h)成5.04g(84％)材料，含有由色谱法纯化的NMR和HPLC匹配材料。

实施例22.N⁶，N⁶-二乙基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-四氢-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(N⁶，N⁶-diethyl-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-fluoro-2-methoxy-7-methyl-tetrahydro-furo[3，2-d][1，3，2]dioxaphosphinin-6-yl)-9H-purine-2，6-diamine)(15的亚磷酸酯前体)

在环境温度下，将(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氮杂环丁烷-1-基-嘌呤-9-基)-4-氟-2-羟基甲基-4-甲基-四氢呋喃-3-醇(8，340mg，1.0mmol)溶于无水吡啶(6ml)中。添加0.45M 1H-四唑的乙腈溶液(5.5mL，2.5mmol)，接着添加双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酰胺(317μL，1.1mmol)。在环境温度下，将混合物搅拌17h。将溶剂减压浓缩且将残余物用乙酸乙酯(20mL)研磨。通过过滤除去盐的所得沉淀物且将滤液减压浓缩。通过使用己烷中的乙酸乙酯的梯度(40-80％)的硅胶柱色谱法来纯化残余物。将含有级分的产物合并并浓缩成47mg(产率12％)的白色固体。

实施例23.6-氮杂环丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺

(6-azetidin-1-yl-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-fluoro-2-methoxy-7-methyl-2-oxo-tetrahydrofuro[3，2-d][1，3，2]dioxaphosphinin-6-yl)-9H-purin-2-ylamine)(15)

在环境温度下，向环状亚磷酸酯(47mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)搅拌溶液添加77％mCPBA(32mg，0.14mmol)。5min后，将溶液减压浓缩，且通过使用己烷中的乙酸乙酯的梯度(80-100％)的硅胶柱色谱法(4g)来纯化残余物。将纯产物级分合并并减压浓缩成21mg(产率43％)的白色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.45和7.44(两个s，1H)，5.45(d，J＝20Hz，1H)，4.89-4.41(m，10H)，3.93(近似t，J＝13.0Hz，3H)，2.49(bs，2H)，1.39(重叠的d，J＝22.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)⁺。

³¹P-NMR(162MHz，CDCl₃)：δ＝-1.26，-3.58；

实施例24.6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2，5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(6-ethoxy-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-fiuoro-2-methoxy-7-methyl-2-oxo-tetrahydro-2，5-furo[3，2-d][1，3，2]dioxaphosphinin-6-yl)-9H-purin-2-ylamine)(16)

在0℃下，将(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-4-氟-2-羟基甲基-4-甲基-四氢呋喃-3-醇(10，150mg，0.46mmol)溶于无水吡啶(2ml)中。添加0.45M 1H-四唑的乙腈溶液(2.55mL)，接着添加双(N，N-二异丙基氨基)甲基亚磷酰胺(0.16mL，0.55mmol)。使混合物经5h缓慢升温到环境温度。TLC指示完全反应。反应在添加水(0.1mL)后终止。将反应溶液减压浓缩且随后将残余物用乙酸乙酯(5mL)研磨。通过过滤除去所得白色沉淀物且将滤液减压浓缩。将所得中间环状亚磷酸酯残余物溶于乙腈(2mL)中，并随后在环境温度下，用叔丁基过氧化氢(水中的70％，0.25mL)处理17h。TLC指示完全反应。将反应溶液减压浓缩且通过柱色谱法(Analogix，使用DCM中的0到10％IPA的梯度)来纯化残余物。将含有级分的产物合并，并减压浓缩成80mg(产率34％)的白色固体，其为约2∶1的两种非对映体的混合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.16(s，1.5H)，6.65(s，2H)，6.55(bs，1H)，6.28(d，J＝20.8Hz，1.5H)，4.78-4.60(m，4.5H)，4.45(q，J＝6.8Hz，1H)，4.44(q，J＝6.8Hz，2H)，4.28-4.22(m，1.5H)，3.83(d，J＝11.6Hz，1.5H)，3.76(d，J＝11.6Hz，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，1.5H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.46(d，J＝22.4Hz，1.5H)，2.44(d，J＝22.8Hz，3H)。

³¹P-NMR(162MHz，DMSO-d₆)：δ-3.25，-4.16；t_R＝0.86(35.0％)，0.89(64.4％)。

LRMS(ESI)：C₁₄H₂₀FN₅O₆P的[M+H]⁺计算值为404.3，实测值为404.3。

实施例25.6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2，5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(6-ethoxy-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-fluoro-2-isopropoxy-7-methyl-2-oxo-tetrahydro-2，5-furo[3，2-d][1，3，2]dioxaphosphinin-6-yl)-9H-purin-2-ylamine)(17)

在0℃下，将(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-4-氟-2-羟基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-醇(10，150mg，0.46mmol)溶于无水吡啶(2ml)中。添加0.45M 1H-四唑的乙腈溶液(2.55mL)，接着添加双(N，N-二异丙基氨基)异丙基亚磷酰胺(0.16mL，0.55mmol，1.2当量)。使混合物经3h缓慢升温到环境温度。TLC指示完全反应。反应在添加水(0.1mL)后终止。将反应溶液减压浓缩且随后将残余物用乙酸乙酯(5mL)研磨。通过过滤除去所得白色沉淀物且将滤液减压浓缩。将所得中间体环状亚磷酸酯残余物溶于乙腈(2mL)中，并随后在环境温度下，用叔丁基过氧化氢(水中的70％，0.19mL)处理5h。TLC指示完全反应。将反应溶液减压浓缩且通过柱色谱法(Analogix，使用DCM中的0到5％IPA的梯度)来纯化残余物。两种非对映体是可分离的。将含有各自非对映体的级分分别合并并减压浓缩成白色固体，从而得到各20mg的非对映体(组合产率20％)。

R_P-17：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.60(s，1H，C8-H)，6.02(brd，1H，J＝19.6Hz，C1′-H)，5.46(br s，1H，3′-H)，4.90(sept，1H，J＝6.4Hz，CH(CH₃)₂)，4.84(br s，2H，NH₂)，4.69-4.42(m，4H，5′-Ha和Hb，CH₂CH₃)，4.40-4.37(m，1H，4′-H)，1.48-1.33(m，9H，CH(CH₃)₂)和CH₂CH₃)，1.35(d，3H，J＝22Hz，2′-C-CH₃)。³¹P-NMR(162MHz，CDCl₃相对于设定为-17.80的CDCl₃中的三苯基磷酸酯的外标而言)：δ-7.18(s).C₁₆H₂₄FN₅O₆P的LRMS(ESI)[M+H]⁺计算值为432.4，实测值为432.4。旋光度[α]²⁵ _D-80.3(c 1.00，甲醇)。元素分析：计算值：C，44.15；H，5.37；N，16.24。实测值：C，44.21；H，5.21；N，15.90。Mp 193.5-197.0(熔融并分解)

S_P-17：¹H-NMR(400MHZ，CDCl₃)δ7.58(s，1H，C8-H)，5.98(brd，1H，J＝20.0Hz，C1′-H)，5.78(br s，1H，3′-H)，5.10(br s，2H，NH₂)，4.83(sept，1H，J＝6.4Hz，CH(CH₃)₂)，4.63-4.48(m，4H，5′-Ha和Hb，CH₂CH₃)，4.45-4.38(m，1H，4′-H)，1.47-1.21(m，12H，CH(CH₃)₂)，CH₂CH₃和2′-C-CH₃)。³¹P-NMR(162MHz，CDCl₃相对于设定为-17.80的CDCl₃中的三苯基磷酸酯的外标而言)δ-3.74(s)。C₁₆H₂₄FN₅O₆P的LRMS(ESI)[M+H]⁺计算值为432.4，实测值为432.4。

环状磷酸酯核苷酸17的替代合成方法(方案2)

我们已发现：如下文论述和随附的方案所证明，诸如17的环状磷酸酯核苷酸可使用P(III)-试剂或P(V)-试剂来制备。

并入了核苷10和诸如18的P(III)-试剂并使用1H-四唑作为活化剂的P(III)-试剂环化反应最初得到环状亚磷酸酯非对映体的近似等摩尔混合物，但如文献中所报导，在升高的反应温度(50-60℃)下并历时6-24小时，混合物平衡显著偏向顺式异构体。我们已发现：4，5-二氰基咪唑DCI加速此转化率并驱使平衡在40-60℃下，6h后从最初大致80％达到大于95％顺式结构。顺式亚磷酸酯非对映体在氧化后产生R_P-17，并且也使此非对映体的有效产率加倍以及简化了从S_P-17的纯化。我们已发现：直接氧化粗环状亚磷酸酯更为有效，但也可能将它们分离。环状磷酸酯在反应条件下不会达到平衡。

方案2.使用P(III)-试剂的环状磷酸酯核苷酸

亚磷酸酯到磷酸酯的氧化[ox]可以许多方式来完成。诸如间氯过苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化氢的过氧化物适用，但是可能具有爆炸性。过氧化氢脲是一种更安全的过氧化物形式，其适用于这种转化。技术人员可预想使用过硫酸钾、漂白剂和空气氧化，使用或不适用诸如TEMPO的催化剂。我们选择使用基于碘-THF-吡啶-水的氧化试剂，这种试剂通常用于自动寡聚核苷酸合成。反应几乎是瞬间的，并且反应可根据碘的棕色来进行比色监控。

备选地，非对映体R_P-17和S_P-17可如方案3中示例，使用适当的P(V)-试剂直接从化合物(10)来制备。

方案3.使用P(V)-试剂的环状磷酸酯核苷酸

对基于P(V)-试剂的化学而言，技术人员可以磷酰氯开始并用异丙醇单取代一种氯化物。所得的二氯磷酸酯异丙酸酯试剂22(Grunze等人，美国专利2,960,527)可通过真空蒸馏纯化，且可随后与核苷10反应以直接形成R_P-17，分离产率大致50-70％。使用所述的采用三乙胺和N-甲基咪唑的条件，仅可观察到痕量的S_P-17。水溶液后处理后的所得粗产物也更易直接结晶，而无需通过色谱法预纯化。

从S_P-17及其他副产物(诸如开环的磷酸酯)纯化R_P-17可如下完成：用稀碱洗涤粗产物的有机溶液以除去游离磷酸酯和活化试剂，接着硅胶色谱法或结晶或进行色谱和结晶的组合。如前所述，所需产物R_P-17容易从包括乙酸乙酯、丙酮和异丙醇的若干溶剂中结晶。虽然晶体的总体形式会变化，但是来自三种溶剂的晶体的XPRD研究显示了单一多晶型物，这与可从来自乙酸乙酯的单晶X射线所数学预测的一样。

环状磷酸酯的合成可由P(III)-试剂或者P(V)-试剂来进行。如方案2所示，涉及使用P(III)-试剂的化学需要中间体环状亚磷酸酯的氧化步骤。对P(III)-试剂化学而言，优选途径将是制得磷试剂，即异丙基-N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(18)，此试剂不是市售试剂，但可容易通过使市售氯-N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(19)与异丙醇在叔胺碱存在下反应而制备，如下文所述。试剂18可以粗制产物使用，或可通过真空蒸馏将其纯化。基于文献中已知的类似化合物，即通常用于寡聚核苷酸化学的2-氰基乙基-N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺，技术人员也可预想通过以下合成18：使异丙醇或其三甲基甲硅烷基醚与三氯化磷反应以形成二氯中间体20，随后可将中间体转化成18或单胺试剂21。中间体20可直接在吡啶中与核苷反应以制得中间体环状亚磷酸酯，但产率不良。18中的二异丙胺基可通过酸性试剂和/或亲核试剂活化以用于置换。这种方法充分记载于文献中，是用于寡聚核苷酸和它们的核苷亚磷酰胺前体试剂的自动合成。1H-四唑是史上最常用的活化剂试剂，但是由于潜在爆炸性化合物的危险船运条例，这种活化剂试剂在美国不再容易获得。我们已发现：无爆炸性的已知活化剂试剂DCI对我们的环状磷酸酯衍生物给予优良的产率。诸如5-乙基硫代四唑和三氟甲基磺酸咪唑鎓的其他已知活化剂也与1H-四唑一样适用。

方案4.所选P(III)-试剂和P(V)试剂的合成

实施例26.异丙基-N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(18a)

将双(二异丙基氨基)氯膦(19，250.1g，937mmol)溶于无水乙醚(3.6L)中，且引入三乙胺(190g，1.87mol)。在0℃下，将混浊混合物冷却，且经由漏斗添加2-丙醇(225g，287mL)的乙醚(200mL)溶液。在室温下，将所得浑浊混合物搅拌5.5小时。通过用³¹P NMR检查(δ＝116.10ppm，S)，反应完成。通过过滤除去白色固体(三乙胺HCl盐)。将滤液浓缩以提供浅棕色液体(272g，定量)并无需进一步纯化即用于下一步骤。注意，如果希望提供无色澄清的油，那么P(III)-试剂可通过真空蒸馏(bp 84-86℃，5mm Hg)来纯化。¹H NMR(CDCl₃)：δ3.91(m，1H)，3.51(m，4H)，1.19(d，6H，J＝6Hz)，1.16(24H，m)。³¹P NMR(CDCl₃)：δ116.1。

实施例27.6-乙氧基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ⁵-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(17-R_P)和6-乙氧基-9-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ⁵-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(S_P-17)

在0-5℃下，在20min内向(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(10，65.0g，0.199mol)和4，5-二氰基咪唑(59g，496mol)的乙腈(1000mL)搅拌混悬液逐滴添加P(III)-试剂18(62.35mL，0.199mol)。完成添加P(III)-试剂后，固体溶解且观察到澄清溶液。30min后，使溶液升温到室温并搅拌3h。随后在50℃(浴)下，将反应混合物加热6h。(将反应溶液的小等分试样用同体积的CDCl₃稀释，并通过P-NMR测试显示在δ127.91ppm下，次要的反式异构体小于5％。将溶剂蒸发至干，且将残余物与EtOAc(500mL)搅拌，从而形成DCI盐的白色固体混悬液。通过过滤除去固体并用EtOAc(250mL)洗涤。将合并的滤液浓缩到干燥。在5-10℃下，在30min内向残余物添加在70∶28∶2(各自以v/v％计)THF∶吡啶∶H₂O(2L)中的0.1M碘溶液。2h后，通过过滤收集更多的白色DCI盐固体，且将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(1L)，用10％硫代硫酸钠水溶液(200mL)及随后饱和NaHCO₃水溶液(3×250mL)洗涤，直到由TLC判断DCI被大部分除去为止。将有机层用水(250mL)洗涤。(同样注意，饱和碳酸钠溶液可更有效地除去DCI)。使有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到86g泡沫。将此泡沫与来自两次额外操作的相似物料合并，总计259mmol的起始核苷。将合并的粗泡沫溶于最小量的二氯甲烷中，且对其进行硅胶色谱法以得到83g呈泡沫的作为主要级分的纯化产物及16g次要的部分纯化级分，所述硅胶色谱法使用6L烧结玻璃布氏漏斗中的3L硅胶，并使用30-75％EtOAc/己烷的分级梯度。将主要级分悬浮于乙醚(250mL)中，从而立即得到细粒状固体。通过过滤收集固体并干燥(40℃，0.2mmHg，17h)成73.5g含有20摩尔％乙醚的浅灰白色粉末。使固体与丙酮(200mL)共同蒸发并以相似方式再干燥成71.5g具有2摩尔％丙酮的白色固体，且HPLC纯度为98.5％。通过色谱法来纯化次要的受污染级分，从而额外得到9.0g，因而纯产物的总回收量为80.5g(41％)。通过在乙酸乙酯、异丙醇和丙酮中缓慢蒸发产物溶液，所需R_P-17固体的部分可再结晶成大的不规则棱晶。也将一小部分低级异构体(S_P-17 250mg)分离为无定形的白色泡沫固体。

R_P-17：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.60(s，1H，C8-H)，6.02(brd，1H，J＝19.6Hz，C1′-H)，5.46(br s，1H，3′-H)，4.90(sept，1H，J＝6.4Hz，CH(CH₃)₂)，4.84(br s，2H，NH₂)，4.69-4.42(m，4H，5′-Ha和Hb，CH₂CH₃)，4.40-4.37(m，1H，4′-H)，1.48-1.33(m，9H，CH(CH₃)₂)和CH₂CH₃)，1.35(d，3H，J＝22Hz，2′-C-CH₃)。³¹P-NMR(162MHz，CDCl₃相对于CDCl₃中设定为-17.80的的三苯基磷酸酯的外标而言)δ-7.18(s)。C₁₆H₂₄FN₅O₆P的LRMS(ESI)[M+H]⁺计算值为432.4，实测值为432.4。旋光度[α]²⁵ _D-80.3(c 1.00，甲醇)。元素分析：计算值：C，44.15；H，5.37；N，16.24。实测值：C，44.21；H，5.21；N，15.90。Mp 193.5-197.0(熔融并分解)。

S_P-17：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58(s，1H，C8-H)，5.98(brd，1H，J＝20.0Hz，C1′-H)，5.78(br s，1H，3′-H)，5.10(br s，2H，NH₂)，4.83(sept，1H，J＝6.4Hz，CH(CH₃)₂)，4.63-4.48(m，4H，5′-Ha和Hb，CH₂CH₃)，4.45-4.38(m，1H，4′-H)，1.47-1.21(m，12H，CH(CH₃)₂)，CH₂CH₃和2′-C-CH₃)。³¹P-NMR(162MHz，CDCl₃相对于CDCl₃中设定为-17.80的的三苯基磷酸酯的外标而言)δ-3.74(s)。C₁₆H₂₄FN₅O₆P的LRMS(ESI)[M+H]⁺计算值为432.4，实测值为432.4

经由P(V)-试剂化学的17的替代合成

实施例28.合成二氯膦酸异丙酯(isopropylphoshorodichloridate)(22)

在-5℃下，在25min内将异丙醇(38.6mL，0.50mol)和三乙胺(69.83mL，0.50mol)的二氯甲烷(250mL)溶液加入POCl₃(50.45mL，0.551mol)的DCM(250mL)搅拌溶液中。搅拌混合物1h后，将溶剂蒸发并使残余物悬浮于乙醚(400mL)中。过滤三乙胺盐酸盐并用乙醚(100mL)洗涤。将滤液浓缩并用牛头式蒸馏头(cow-head)(浴温度在30min内缓慢升到85℃)将残余物高真空(约10mmHg)蒸馏。在42-48℃(蒸馏头温度)下，收集呈无色液体的所需产物(82.0g，产率93％)。

方案5.制备所选环磷酸核苷酸

实施例29.环丁基-N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(18b)和环戊基-N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(18c)

向乙醇(R⁷OH，10mmol)的无水乙醚(20mL)溶液添加Et₃N(10mmol)，接着添加氯化物1(10mmol)，且在室温下将混合物搅拌16h。通过过滤除去固体。蒸发溶剂以得到试剂18b(对于^cBuOH)和18c(对于^cPnOH)，两种试剂无需进一步纯化即用于下一反应。

实施例30.6-甲氧基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-环丁氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(23)

制备环磷酸酯23。向7(0.63g，2.00mmol)的无水乙腈(30mL)溶液添加二氰基咪唑(DCI，0.59g，5mmol)，随后添加试剂18b(0.58g，2.00mmol)，且在室温下将混合物搅拌30min，随后在45℃下搅拌1h。向混合物添加额外的试剂18b(1mmol)和二氰基咪唑(1.25mmol)。在45℃下，将所得溶液搅拌4h。蒸发溶剂且将残余物溶于CH₂Cl₂(30mL)中。向溶液添加t-BuOOH(70％，1mL)，接着添加Na₂SO₄以干燥溶液。在室温下，将混合物搅拌1h。添加甲苯(20mL)且将溶剂蒸发，并将残余物溶于EtOAc(150mL)中。将溶液用K₂CO₃水溶液洗涤以除去二氰基咪唑并经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法(己烷中的0-100％EtOAc)来纯化残余物，以得到呈白色固体的化合物23(0.19g，22％)。δ_H(400MHz，CDCl₃)：7.59(s，1H)，6.01(d，J＝19.2Hz，1H)，5.50(br.s，1H)，4.89(m，3H)，4.36-4.67(m，3H)，4.08(s，3H)，2.23-2.50(m，4H)，1.67，1.83(mm，2H)，1.34(d，J＝22.0Hz，3H)。MS(ESI)：430(M+H⁺)。³¹P(CDCl₃)：-6.98。

实施例31.6-甲氧基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-环戊氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ⁵-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(24)

制备环磷酸酯24。除使用18c来代替18b外，应用上述程序来制备化合物24，获得产率21％的晶体24。δ_H(400MHz，CDCl₃)：7.59(s，1H)，6.02(d，J＝19.4Hz，1H)，5.30(br.s，1H)，5.08(m，1H)，4.85(br.s，2H)，4.35-4.66(m，3H)，4.07(s，3H)，1.65-1.99(m，8H)，1.34(d，J＝22.0Hz，3H)。MS(ESI)：444(M+H⁺)。³¹P(CDCl3)：-6.00。

实施例32.6-乙氧基-9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氢-2λ⁵-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(R_P-17)

在室温下，向(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(10，5.00g，15.28mmol)的二氯甲烷(75mL)搅拌混悬液添加三乙胺(8.52mL，61.1mmol)。将反应混合物冷却到-30℃，并随后在5min内逐滴添加二氯膦酸异丙酯(22)。在此温度下，将混合物搅拌15min并随后在5min内逐滴添加NMI(2.54mL，32.1mmol)。在-25℃与-15℃之间，将混合物搅拌1h并随后在20h内缓慢升温到室温。蒸发溶剂且将残余物用EtOAc(500mL)研磨。过滤灰白色固体并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。在粗反应中，仅可见痕量(＜2％)的另一种异构体S_P-17。蒸发滤液且使用20-85％乙酸乙酯/己烷梯度对残余物进行色谱分析，以得到呈白色固体的纯R_P-17(4.65g，产率70.6％)。

作为替代的非色谱分离方法，将来自相同规模反应的粗反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用1N HCl(2×100mL)和水(2×50mL)洗涤。使有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，接着高真空浓缩2h，以得到5.1g粗R_P-17。将一部分粗物质(750mg)溶于乙酸乙酯(2，0mL)中并将其在搅拌下加热回流历时6h。将所得混悬液冷却到环境温度并搅拌20h。通过过滤收集固体并高真空干燥以得到482mg(相对于10而言产率50％)呈白色固体的R_P-17，HPLC纯度为99.03％。将第二部分(1.0g)以相似方式用异丙醇(2mL)处理，从而得到671mg(相对于10而言52％)呈白色固体的R_P-17，HPLC纯度为98.64％。

实施例33.R_P-17的X射线结晶学

经由在环境温度下，以20mL/g开始的缓慢部分蒸发，从乙酸乙酯结晶的R_P-17(C₁₆H₂₃N₅PO₆F)以斜方晶空间群结晶(系统消光0k0∶k＝奇数和h0l∶l＝奇数)，

Z＝4，且在150(1)K的温度下，在使用石墨单色化的Mo-Kα辐射

的Rigaku Mercury CCD区域检测器上收集d_calc＝1.435g/cm³X射线强度数据。从一系列的12个曝光30秒的0.5°旋转图像来进行初步的指数测定。以晶体到检测器距离为35mm，2θ摆动角为-10°，旋转宽度为0.5°及曝光5秒来收集总共860个旋转图像：扫描号1是在ω＝10°和χ＝20°下从0°到310°的

扫描；扫描号2是在χ＝-90°和

下从-20°到20°的ω-扫描；扫描号3是在χ＝-90°和

下从-20°到20°的ω-扫描；扫描号4是在χ＝-90°和

下从-20°到20°的ω-扫描。使用CrystalClear(CrystalClear：日本理学株式会社(Rigaku Corporation)，1999)来处理旋转图像，产生未取平均值的F²和σ(F²)值的列表，随后将它送到CrystalStructure程序包用于在戴尔奔腾4计算机(DellPentium 4 computer)(CrystalStructure：晶体结构分析包，日本理学株式会社Rigaku/MSC(2002)))上做进一步处理和结构解析。在2.82≤θ≤25.02°，-13≤h≤13，-14≤k≤14，-16≤l≤16范围内，测量到总共23016次反射，产生3520次独特反射(Rint＝0.0292)。针对洛伦兹效应和极化效应校正强度数据以及使用REQAB(最小透射率0.8833和最大透射率1.0000)针对吸收率校正强度数据。

通过直接法(SIR97)(SIR97：Altomare，A.，M.Burla，M.Camalli，G.Cascarano，C.Giacovazzo，A.Guagliardi，A.Moliterni，G.Polidori& R.Spagna(1999).J.Appl.Cryst.(应用结晶学杂志)，32，115-119)来解析结构。使用SHELXL-97，通过根据F²的全矩阵最小二乘法来进行精修(SHELXL-97：Sheldrick，G.M.(2008)Acta Cryst.，A64，112-122)。在精修期间使用所有反射。所使用的加权方案是w＝1/[σ²(F_o ²)+0.0500P²+1.0836P＝(F_o ²+2F_c ²)/3。各向异性地精修非氢原子，且使用骑式模型精修氢原子。对F＞4σ(F)的3376次观察到的反射而言，精修收敛到R1＝0.0417和wR2＝0.0994，且对所有3520次独特的非零反射和268变量而言，精修收敛到R1＝0.0440和wR2＝0.1020及GOF＝1.063(R1＝∑||F_o|-|F_c||/∑|F_o|；wR2＝[∑w(F_o ²-F_c ²)²/∑w(F_o ²)²]^1/2；GOF＝[∑w(F_o ²-F_c ²)²/(n-p)]^1/2；其中n＝反射数目且p＝被精修的参数数目)。最小二乘法的最后一轮中的最大Δ/σ是0.009，最后的差值傅里叶法中的两个最主要峰是+0.487和-0.291

表1列出了晶胞信息、数据收集参数和精修数据。表2中给出最终的位置参数和等价的各向同性热参数。图1是R_P-17的ORTEP表示，呈现了30％概率的热椭圆体(ORTEP-II：A Fortran ThermalEllipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations”.C.K.Johnson(1976)ORNL-5138)。

表1.化合物R_P-17的结构测定的概要

表2.化合物R_P-17的精修位置参数

U_eq＝1/3[U₁₁(aa*)²+U₂₂(bb*)²+U₃₃(cc*)²+2U₁₂aa*bb*cos γ+2U₁₃aa*cc*cosβ+2U₂₃bb*cc*cosα]

实施例34.R_P-17的X射线粉末衍射

按照以下方案，通过X射线粉末衍射(XRD)来分析R_P-17的样品。

a.布鲁克AXS/西门子D5000

在使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-θ测角仪、V20发散狭缝和接收狭缝、石墨二级单色器和闪烁计数器的西门子D5000衍射仪上收集X射线粉末衍射图样。使用已验证的刚玉标准(NIST 1976)检查仪器性能。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRD Commanderv2.3.1，且使用Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2或v 13.0.0.2来分析并呈现数据。

环境条件

使用原样粉末将在环境条件操作的样品制备为平板状试样。将大致35mg的样品轻轻塞入切割于抛光、零背景(510)硅片中的腔体中。在分析期间，使样品在它自身平面上旋转。数据收集的细节是：角度范围：2到42°2θ；步长：0.05°2θ；和收集时间：每步4s。

b.布鲁克AXS C2GADDS

在使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ平台、用于样品自体定位的激光视频显微镜和HiStar二维区域检测器的布鲁克AXSC2GADDS衍射仪上收集X射线粉末衍射图样。X射线光学元件由单个

多层镜与0.3mm的针孔式准直仪组成。

图2展示R_P-17的XRD衍射图。

表3提供R_P-17的XRD衍射图峰值的表格。

表3.

实施例35.傅里叶变换红外(FT-IR)光谱法

在配备有通用衰减全反射比(ATR)取样附件的Perkin-ElmerSpectrum One上收集R_P-17的数据。使用Spectrum v5.0.1软件来收集和分析数据。

图3展示对R_P-17所获得的FT-IR光谱。以下叙述所选峰值，都以波数(cm^-1)来计：

～1607，～1581，～1295，～1250，～1238，～1229，～1079，～1065，～999，～968，～902，～886，～876，～855，～798和～791

方案6.所选同位素富集的嘌呤类似物的制备(＊指示¹³C标记的位置)

实施例36.(2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)-4-全氘代-¹³C-甲基四氢呋喃-3-醇(33，对照10)

26.在0℃下，向化合物25(5.70g，10.5mmol)在吡啶(10mL)和CH₂Cl₂(90mL)中的溶液添加TMSCl(3.42g，31.5mmol，3当量)，且在0℃下将溶液搅拌30min。向所得溶液添加Ac₂O(3.21g，31.5mmol，3当量)且在0℃下将溶液搅拌1h，随后在室温下搅拌2h。添加EtOAc(200mL)且将混合物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法(己烷中的10-60％EtOAc)来纯化残余物以得到化合物26(5.0g，72％)。δ_H(400MHz，CDCl₃)：8.45(s，1H)，7.95(s，1H)，5.93(s，1H)，4.00-4.41(m，5H)，2.60(s，3H)，0.91-1.11(m，28H)，0.21s，9H)。MS(ESI)：658(M+H⁺)。

27.向26(5.0g，7.6mmol)的THF(100mL)溶液添加TsOH.H₂O(1g)，且在室温下，将溶液搅拌3h并用三乙胺中和。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法(己烷中的10-80％EtOAc)来纯化残余物以得到产物27(3.5g，79％)。δ_H(400MHz，CDCl₃)：8.21(d，J＝1.2Hz，1H)，8.00，8.02(ss，1H)，6.00(s，1H)，4.68(t，J＝7.2Hz，1H)，4.45(d，J＝4.8Hz，1H)，4.05-4.19(m，3H)，3.17(s，1H)，2.54(s，3H)，1.03-1.10(m，28H)。MS(ESI)：586(M+H⁺)。

28.向CrO₃(2.2g，21.99mmol，3mol当量)的CH₂Cl₂(30mL)混合物添加吡啶(1.74g，22.0mmol，3当量)，随后添加Ac₂O(2.24g，22mmol，3当量)。向所得混合物添加27(4.3g，7.33mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液，且在室温下将混合物搅拌30min。向混合物缓慢添加EtOAc(200mL)且在室温下将混合物搅拌1h。经由硅胶层滤出固体。将滤液浓缩到干燥且将残余物与甲苯共同蒸发。添加EtOAc(100mL)且经由硅胶层过滤混合物。蒸发滤液。将残余物与甲苯共同蒸发以得到白色固体。通过硅胶柱色谱法(己烷中的5-80％EtOAc)来纯化残余物以得到粘浆。将粘浆(水合物)与甲苯(2×50mL)共同蒸发以得到化合物28，将此化合物真空干燥过夜(游离酮，3.65g，85％)。δ_H(400MHz，CDCl₃)：8.00(s，1H)，7.86(s，1H)，5.77(s，1H)，5.25(d，J＝9.2Hz，1H)，4.07-4.28(m，3H)，2.41(s，3H)，1.06-1.16(m，28H)。

31.向Mg(1.68g，69.14mmom)的无水乙醚(40mL)混合物添加1/3的¹³CD₃I(8.70g，60.00mmol)，且在室温下，将混合物搅拌直到回流。以使反应处于温和回流的速率向混合物添加余下的¹³CD₃I。冷却降到室温后，将溶液转移到冰浴中的另一个烧瓶。向试剂溶液添加AlCl₃(2.67g，20.00mmol)且在0℃下，将混合物搅拌1h。在室温下，将乙醚蒸发以获得粘浆。向粘浆添加CH₂Cl₂(100mL)。在0℃下，向混合物缓慢添加化合物28(5.84g，10.00mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液。在0℃下将溶液搅拌3h。通过添加饱和NH₄Cl(10mL)来终止反应。添加EtOAc(300mL)且在室温下，将混合物搅拌10min。通过过滤除去固体。将滤液用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂且将残余物溶于THF(100mL)中。向混合物添加TBAF(30mmol，THF中的1M)且在室温下，将溶液搅拌2h。蒸发溶剂且通过硅胶柱(CH₂Cl₂中的0-15％MeOH)来纯化残余物以得到核苷30，再将其溶于吡啶(30mL)和CH₂Cl₂(100mL)中。向溶液添加Ac₂O(3mL，过量)且在0℃下，将混合物搅拌16h。添加水(10mL)且在室温下，将混合物搅拌10min。添加EtOAc(200mL)且将溶液用水、盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂中的0-8％MeOH)来纯化残余物，以得到呈白色固体的化合物31(1.33g，29.9％)。δ_H(400MHz，CDCl₃)：8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，6.03(d，J＝2.4Hz，1H)，5.22(d，J＝3.2Hz，1H)，4.50(m，2H)，4.24(m，1H)，4.00(s，1H)，2.45(s，3H)，2.20，2.12(ss，2x3H)。MS(ESI)：446(M+H⁺)。

32.在20min内，向预先冷却到-78℃的31(0.68g，1.53mmol)的CH₂Cl₂(68mL)溶液添加DAST(0.74g，4.59mmol)，且在相同温度下，将溶液搅拌30min，随后在室温下搅拌1h。添加EtOAc(200mL)且将溶液用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法(己烷中的0-90％EtOAc)来纯化残余物，以得到呈白色固体的化合物32(0.21g，30.6％)。δ_H(400MHz，CDCl₃)：8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，6.23(d，J＝17.2Hz，1H)，5.75(m，1H)，4.39，4.56(m，3H)，2.21，2.17(ss，2x 3H)。MS(ESI)：448(M+H⁺)。

33.向无水EtOH(25mL)添加EtOH中的EtONa(3.1mL，21％，0.53g，7.83mmol)。向溶液添加化合物32(0.35g，0.78mmol)的EtOH(11mL)溶液，且在室温下，将溶液搅拌20h。将反应用AcOH终止以达到pH 7。蒸发溶剂且通过硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂中的0-10％MeOH)来纯化残余物，以得到化合物33(0.21g，81％)。δ_H(400MHz，CD₃OD)：8.22(s，1H)，6.15(d，J＝18.0Hz，1H)，4.52(q，J＝6.8Hz，2H)，4.38(dd，J＝5.8，23.6Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.86(m，1H)。MS(ESI)：332(M+H⁺)。

实施例37.R_p-6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-异丙氧基-7-甲基-¹³CD₃-2-氧代-四氢-2，5-呋喃并[3，2-d][1，3，2]二氧杂磷苯-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺(34)的合成

向干燥50mL圆底烧瓶加入205mg核苷33。添加无水乙腈(4mL)且使混悬液在冰浴中冷却。向混合物添加4，5-二氰基咪唑(183mg)并接着添加异丙基四异丙基亚磷酰二胺(209mg)。随后在45℃下，将所得澄清溶液加热6hrs。将反应混合物浓缩且将残余物用20mL乙酸乙酯研磨。使上清液通过移液管中的薄棉垫层来除去白色固体。将烧瓶和移液管用乙酸乙酯(4×5mL)清洗。将合并的溶液浓缩且使具有残余物的烧瓶在冰浴中冷却。添加碘的溶液(THF、吡啶和水中的约0.1M混合物，约8mL)，且在室温下，将棕色溶液搅拌5min。逐滴添加硫代硫酸钠(10％)的水溶液直到形成浅棕色溶液。除去溶剂后，将残余物用乙酸乙酯(20mL)研磨且使溶液通过移液管中的棉花垫层来除去固体，并用乙酸乙酯(4×5mL)清洗烧瓶和移液管。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠(2×15mL)和饱和碳酸钠(15mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。除去溶剂且通过柱色谱法(硅胶，己烷中的40％EtOAc)来纯化残余物，从而得到98.7mg呈白色固体的产物34，产率为34％。产物的HPLC纯度：98.23％.¹H NMR(CDCl₃)：δ7.59(s，1H，8-H)，6.01(d，1H，C1’-H)，5.41(br，1H，C3’-H)，4.88(s，2H，NH2)，4.85(m，1H，酯的CH)，4.64-4.46(m，4H，6-OCH₂，C4’-H和C5’-H_a)，4.38-4.32(m，1H，C5’-H_b)，1.45-1.41(m，9H，CH₃s)。³¹P NMR(CDCl₃)：δ-5.96。

实施例38.(2S)-异丙基-2-((((2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)-2-氘代-丙酸酯-d₃(36)

2，3，3，3-d₄ L-丙氨酸异丙酯，35。将2，3，3，3-d₄L-丙氨酸(Aldrich，7.19g，77.2mmol)加入无水异丙醇(50mL)中并在氮气氛下搅拌。经15min将亚硫酰氯(9.19g，77.2mmol)滴入，且将温热的反应混合物加热到回流历时17h。将反应减压浓缩且随后与乙腈(40mL)共同蒸发，再随后干燥(25℃，0.1mm)17h。静置3天后，部分结晶。添加乙醚(50mL)且将混合物搅拌2h以分解成精细混悬液。通过过滤收集固体并用乙醚(50mL)洗涤并干燥(50℃，0.1mm)以得到6.3g(48％)产物，呈白色的有光泽板状物。将产物原样用于下一步骤。

36.向100mL干燥圆底烧瓶加入二氯磷酸苯酯(1.4当量，0.47g，2.24mmol)和无水二氯甲烷(20mL)。将L-丙氨酸的标记氨基酸异丙酯盐(1.8当量，0.492g，2.88mmol)加入溶液中，且将混合物冷却到-5℃。随后在-5℃下，经由干燥注射器快速添加N-甲基咪唑(10当量，1.26mL，15.9mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液，且在-5℃下，将溶液搅拌1h。在-5℃下，从小瓶将核苷(7，0.5g，1.6mmol)一次性加入且将固体在20分钟内缓慢溶解。使反应温度经1h上升到环境温度并搅拌过夜。18h后，TLC结果显示反应几乎完成，并用25mL二氯甲烷稀释。加入HCl溶液(1N，20mL)。将水层分离并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和NaHCO₃、水、盐水洗涤并经MgSO₄干燥。减压除去溶剂后，经由使用40g柱体和二氯甲烷中的0-3％甲醇的梯度的自动柱色谱法来纯化灰白色泡沫，从而得到呈白色泡沫固体的产物(产率62％)。HPLC纯度为99.6％。产物的NMR光谱显示：它是比率为1∶3的两种非对映体的混合物。¹H NMR(DMSO D₆)：δ7.97(1H，s)，7.95(1H，s)7.37-7.31(2H，m)，7.29-7.20(3H，m)，6.62(2H，s)，6.11(1H，d)，6.06(1H，d)，6.05-5.97(1H，m)，5.80(1H，d)，5.81(1H，d)，4.87-4.76(1H，hept)，4.45-4.28(2H，m)，4.10-4.00(1H，m)，3.95(3H，s)，3.82-3.72(2H，m)，1.13-1.09(6H，m)，1.03(3H，d).³¹P NMR(CDCl₃)：δ5.55，4.71(1∶3)；MS，m/e 587(M+1)⁺。

实施例39.生物学数据

HCV复制子测定.在含有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠、1×非必需氨基酸和G418(1,000μg/ml)的Dulbecco改良的Eagle培养基(高葡萄糖)中，使含有HCV复制子RNA的Huh7细胞(克隆A细胞；Apath，LLC，St.Louis，Mo.)保持指数生长。在没有G418的相同培养基中进行抗病毒测定。在96孔板中，以每孔1,500个细胞来接种细胞，且在接种后，立即添加测试化合物。孵育时间为4天。在孵育步骤结束时，分离总细胞RNA(RNeasy 96试剂盒；Qiagen)。按制造商的推荐，以单步多重RT-PCR实验方案，扩增复制子RNA和内部对照(TaqMan rRNA对照试剂；AppliedBiosystems)。用Primer Express软件(Applied Biosystems)来设计HCV引物和探针，并且将涵盖高度保守的5′-未翻译区(UTR)序列(正义，5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3′和反义，5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′；探针，5′-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3′)。

为表达化合物的抗病毒效力，从无药物对照的平均阈值RT-PCR循环数中减去测试化合物的阈值RT-PCR循环数(ΔCt_HCV)。3.3的ΔCt等于复制子RNA水平的1-log 10降低(等于90％有效浓度[EC₉₀])。测试化合物的细胞毒性也可通过计算ΔCt_rRNA值来表示。可随后引入ΔΔCt特异性参数(ΔCt_HCV-ΔCt_rRNA)，其中将HCV RNA的水平对rRNA水平归一化，并相对于无药物对照来校准。

根据先前的测定，测试由以下结构所示的化合物11、12、14、15、16和17的生物学特性：

表4公开了这些测试的结果。

表4.所选化合物的活性

2008年3月21日提交的美国专利申请第12/053,015号(也参见WO 2008/121634)、2009年6月5日提交的美国专利申请第12/479,075号和2008年6月11日提交的美国临时专利申请第61/060,683号、以及美国临时专利申请第61/140,423号、第61/140,441号、第61/140,317号和第61/140,369号(后四个申请中的每一个均于2008年12月23日提交)的内容在此以引用的方式全部并入。此外，本文中公开的专利和非专利参考文献都以引用方式并入。在并入的主题含有的术语的意思和本申请文件中公开的术语的意思冲突的情况下，以本申请中含有的术语的意思为准，条件是不丢失并入的主题的总含义。

Claims

1.化合物I或其盐或化合物II或其盐：

其中

其中苯基或萘基任选被以下至少一者取代：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6卤烷基、-N(R¹′)₂、C_1-6酰基氨基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R¹′)₂、COR¹″和-SO₂C_1-6烷基；(R¹′独立地为氢或烷基，所述烷基包括但不限于C_1-20烷基、C_1-10烷基或C_1-6烷基，R¹″是-OR′或-N(R¹′)₂)；

(c)R^3a与R^3b是