ES2963057T3 - Forma cristalina de ribósido de nicotinamida - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan formas cristalinas de ribósido de nicotinamida, incluida una Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida: cloruro de ribósido de nicotinamida. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma II cristalina de cloruro de ribósido de nicotinamida y métodos para producir dichas composiciones farmacéuticas. En otros aspectos, la presente divulgación se refiere a métodos que comprenden administrar a un sujeto la Forma II cristalina de cloruro de ribósido de nicotinamida. La presente divulgación también proporciona métodos para preparar la Forma II cristalina de cloruro de ribósido de nicotinamida. También se proporciona una Forma II cristalina de cloruro de ribósido de nicotinamida que se prepara según cualquiera de los métodos descritos para preparar la Forma II cristalina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de ribósido de nicotinamida
CAMPO TÉCNICO
La presente descripción se refiere a formas cristalinas de ribósido de nicotinamida y, en particular, a cloruro de ribósido de nicotinamida, así como a composiciones que contienen la forma cristalina y a procedimientos de uso de la forma cristalina.
ANTECEDENTES
Las formas cristalinas de moléculas útiles pueden tener propiedades ventajosas en comparación con la forma amorfa de dichas moléculas. Por ejemplo, las formas cristalinas suelen ser más sencillas de manipular y procesar, por ejemplo, cuando se preparan composiciones que incluyen la forma cristalina. Las formas cristalinas suelen tener mayor estabilidad de almacenamiento y son más susceptibles a la purificación. El uso de una forma cristalina de un compuesto farmacéuticamente útil también puede mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico que incluye el compuesto. Obtener la forma cristalina también sirve para ampliar la gama de materiales que los científicos de formulación tienen a su alcance para optimizar las formulaciones, por ejemplo, al proporcionar un producto con distintas propiedades, como ser, mejores características de procesamiento o manipulación, perfil de disolución mejorado o vida útil mejorada.
El ribósido de nicotinamida (N.° CAS 1341-23-7) es un precursor de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) y representa una fuente de vitamina B3. Estudios recientes han indicado que la ingesta de ribósido de nicotinamida en cantidades mayores que las que se encuentran naturalmente en los alimentos puede aportar beneficios novedosos para la salud. Por ejemplo, se ha observado que el ribósido de nicotinamida eleva las concentraciones de NAD tisular y provoca sensibilidad a la insulina y potenciamiento de las funciones de las sirtuinas.VéaseChi Y, et al., Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Noviembre de 2013; 16(6):657-61. Su capacidad para aumentar la producción de NAD indica que el ribósido de nicotinamida también puede aumentar la salud mitocondrial, estimular la función mitocondrial e inducir la creación de nuevas mitocondrias. Los estudios adicionales con ribósido de nicotinamida en modelos de enfermedad de Alzheimer han sugerido que la molécula está biodisponible para el cerebro y proporciona efectos neuroprotectores, probablemente mediante la estimulación de la síntesis de NAD cerebral .Ídem.Además, en un estudio de 2012 se observó que los ratones con una dieta rica en grasas que se complementó con ribósido de nicotinamida ganaron un 60 % menos de peso que los ratones alimentados con la misma dieta rica en grasas sin ribósido de nicotinamida.
En el documento WO 2015/014722 A1 se describen procedimientos para preparar ribósido de nicotinamida y sus derivados.
El cloruro de ribósido de nicotinamida (cloruro de 3-carbamoíl-1-[(2R,3R ,4S5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il] -pirin-1-ilio; también denominado cloruro de 1-(p-D-Ribofuranosil)nicotinamida) es una forma de sal conocida de ribósido de nicotinamida y tiene la estructura representada a continuación:
A pesar de los atributos útiles del ribósido de nicotinamida y su sal de cloruro, por ejemplo, en productos farmacéuticos o suplementos nutricionales, en general, se desean mejoras.
RESUMEN
La presente descripción se refiere a formas cristalinas de ribósido de nicotinamida, que incluyen una Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida
que tiene el patrón de difracción de rayos X especificado en la reivindicación 1.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida, y procedimientos para producir dichas composiciones farmacéuticas.
En otros aspectos, la presente descripción se refiere a procedimientos que comprenden administrar a un sujeto la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). La presente descripción también proporciona procedimientos para preparar la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida. También se proporciona una Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida que se prepara de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos para preparar la Forma cristalina II.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino descrita en la presente.
La Fig. 2 muestra un espectro IR en estado sólido de la Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino descrita en la presente.
La Fig. 3 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino descrita anteriormente.
La Fig. 4 muestra un espectro IR en estado sólido para la Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino descrita anteriormente.
La Fig. 5 muestra los resultados de un estudio que supuso la medición del punto de fusión de una muestra de la Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino descrita en la presente mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC).
La Fig. 6 representa una imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino descrita en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
La presente invención puede entenderse más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada, interpretada en relación con las figuras y ejemplos que la acompañan, que forman parte de esta descripción. Debe entenderse que esta invención no se limita a los productos, procedimientos, condiciones o parámetros específicos descritos y/o mostrados en esta invención, y que la terminología usada en la misma tiene como objetivo describir realizaciones particulares a modo de ejemplo solamente y no pretende limitar la invención reivindicada.
Como se emplearon anteriormente, y a lo largo de la descripción, se entenderá que los siguientes términos y abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.
En la presente descripción, las formas en singular «un», «una» y «el/la» incluyen la referencia en plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye como mínimo ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a «un disolvente» es una referencia a uno o más de dichos disolventes y equivalentes de los mismos conocidos para los expertos en la materia, y así sucesivamente. Además, al indicar que un determinado elemento «puede ser» X, Y o Z, dicho uso no pretende excluir en todos los casos otras opciones para el elemento.
Cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso de la expresión antepuesta «alrededor de», se entenderá que el valor particular forma otra realización. Como se usa en esta invención, «alrededor de X» (donde X es un valor numérico) se refiere preferentemente a ±10 % del valor mencionado, ambos incluidos. Por ejemplo, la expresión «alrededor de 8» se refiere a un valor de 7,2 a 8,8, ambos incluidos; como otro ejemplo, la expresión «alrededor de 8 %» se refiere a un valor de 7,2 % a 8,8 %, ambos incluidos.
Como se usan en esta invención, los términos «tratamiento» o «terapia» (así como palabras derivadas de los mismos) incluyen tratamiento preventivo (p. ej., profiláctico), curativo o paliativo. Dicho tratamiento preventivo, curativo o paliativo puede ser total o parcial. Por ejemplo, la eliminación completa de síntomas no deseados, o la eliminación parcial de uno o más síntomas no deseados representaría el «tratamiento» como se contempla en la presente. Tal y como se empleó anteriormente, y a lo largo de la descripción, el término «cantidad eficaz» se refiere a una cantidad eficaz, con dosis determinadas y durante periodos necesarios, para lograr el resultado deseado con respecto al tratamiento del trastorno, afección o efecto secundario correspondiente. Se apreciará que la cantidad eficaz de componentes de la presente invención variará de un paciente a otro no solo con el compuesto, componente o composición particular seleccionados, la vía de administración y la capacidad de los componentes para provocar una respuesta deseada en el individuo, sino también con factores tales como el estado de la enfermedad o la gravedad de la afección que se pretende aliviar, los niveles hormonales, la edad, el sexo, el peso del individuo, el estado de ánimo del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando, la medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente particular, y otros factores que los expertos en la materia reconocerán, quedando la dosis adecuada en última instancia a discreción del médico encargado. Se pueden ajustar las pautas posológicas para proporcionar la respuesta terapéutica mejorada. Asimismo, una cantidad eficaz es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de los componentes es compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Como ejemplo, los compuestos útiles en los procedimientos de la presente invención se administran a una dosis y durante un tiempo de modo que se reduzcan el nivel de activación y la actividad de adhesión de las plaquetas en comparación con el nivel de actividad previo al inicio del tratamiento.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación riesgo / beneficio razonable.
La cantidad de disolvente utilizado en un proceso se puede denominar número de «volúmenes» o «vol», p. ej., un material se puede suspender en 5 volúmenes de un disolvente. Los expertos en la materia entienden que esto significa mililitros del disolvente por gramo del material, de modo que suspender 10 gramos de un material en 5 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 5 mL de disolvente por gramo del material, es decir, 50 mL de disolvente.
En esta invención se proporcionan formas cristalinas de cloruro de ribósido de nicotinamida. Aunque el ribósido de nicotinamida y su sal de cloruro son bien conocidos entre los expertos en la materia en sus formas amorfas y tienen numerosos usos que se derivan, por ejemplo, de la capacidad de dichas moléculas para aumentar la producción de NAD, la presente descripción se refiere a estas moléculas en una nueva forma cristalina. Las formas cristalinas de ribósido de nicotinamida tienen propiedades ventajosas que incluyen, por ejemplo, pureza química, fluidez, solubilidad, morfología o hábito cristalino, y/o estabilidad (tal como, por ejemplo, estabilidad de almacenamiento, estabilidad ante deshidratación, estabilidad ante conversión polimórfica, baja higroscopicidad y/o bajo contenido de disolventes residuales) mejorados.
En esta invención se puede hacer referencia a una forma cristalina como caracterizada por datos gráficos sustancialmente «como se representan en» una Figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X de polvo y espectros IR en estado sólido. El experto en la materia entenderá que dichas representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, p. ej., en las intensidades relativas de los picos y las posiciones de los picos debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidos para el experto en la materia. No obstante, el experto sería fácilmente capaz de comparar los datos gráficos de las Figuras de la presente con los datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes.
La presente descripción se refiere a formas cristalinas de ribósido de nicotinamida, que incluyen una Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida
La Forma cristalina II puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 10,2, 10,7, 13,8, 21,2, 21,9, 22,1, 23,2, 23,9, 24,7, 29,6 y 33,8 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
En otras realizaciones, la Forma cristalina II puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1. La Forma cristalina II puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos sustancialmente como se indica en la Tabla 1, a continuación, ± 0,2 grados dos theta.
TABLA 1
La Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un espectro IR en estado sólido que tiene picos a 678,3, 695,6 y 1097,5 cm-1 ± 0,2 cm-1. La Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un espectro IR en estado sólido que tiene picos a 678,3, 695,6, 930,1, 1084,7 y 1097,5 cm-1 ± 0,2 cm-1. La Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un espectro IR en estado sólido que tiene picos en 678,3, 695,6, 930,1, 998,6, 1084,7, 1097,5 y 1412,6 cm-1 ± 0,2 cm-1. En ciertas realizaciones, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por un espectro IR en estado sólido sustancialmente como se muestra en la Figura 2. En realizaciones adicionales, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por un espectro IR en estado sólido que tiene picos sustancialmente como se indica en la Tabla 2, a continuación, ± 0,2 cm-1.
En algunas realizaciones, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida está caracterizada por un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que tiene un pico endotérmico que oscila entre 126,4 °C y 126,7 °C. Por ejemplo, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por un termograma de DSC que tiene un pico a alrededor de 126,57 °C. Esta característica también se puede expresar como que representa un punto de fusión, es decir, que la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por tener un punto de fusión a alrededor de 126,57 °C.
La Forma cristalina II instantánea de cloruro de ribósido de nicotinamida se puede proporcionar en una de varias morfologías diferentes. La Fig. 4 representa una imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) del cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino de la invención en una morfología posible.
En algunas realizaciones, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida está al menos parcialmente hidratada, y en otras realizaciones, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida es anhidra.
La Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida descrita en la presente representa una forma cristalina de cloruro de ribósido de nicotinamida diferente a la descrita anteriormente. La solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.685, presentada el 24 de julio de 2014, y la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.702, presentada el 24 de julio de 2014, describen una Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotinamida que representa una forma cristalina diferente a la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida descrita en esta invención. La Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada de acuerdo con la descripción proporcionada a continuación en la sección de esta descripción titulada «Ejemplos».
La presente descripción también hace referencia a composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida. La composición farmacéutica puede comprender la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida en cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica debería incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida.
Como se usa en esta invención, la frase «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad de principio activo que provoca la respuesta biológica o medicinal que busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye una o más de las siguientes:
(1) prevenir la enfermedad o afección; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede tener predisposición a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad o afección; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, incluyendo detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejorar la enfermedad o afección; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, incluyendo revertir la patología y/o sintomatología).
Las presentes composiciones se pueden formular para cualquier modo de administración. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para ser administradas por vía oral, tópica, parenteral, enteral o por inhalación. La Forma cristalina II se puede formular para ser administrada pura, o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticos convencionales, que pueden ser líquidos o sólidos. El vehículo, diluyente o excipiente sólido aplicable puede funcionar como, entre otras cosas, un aglutinante, disgregante, carga, lubricante, deslizante, adyuvante de compresión, adyuvante de procesamiento, colorante, edulcorante, conservante, agente de suspensión / dispersión, agente disgregante de comprimidos, material de encapsulación, formador de películas o recubrimiento, agente aromatizante o tinta de impresión. Se prefiere que cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria sea farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, la Forma cristalina II se puede incorporar a preparaciones y formulaciones de liberación prolongada. En este sentido, la administración incluye, entre otras, las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, transepitelial, incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; incluyendo por vía tópica oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante insuflación, aerosol, y sistémica rectal.
En los polvos, el vehículo, diluyente o excipiente puede ser un sólido reducido a partículas pequeñas mezclado con el principio activo reducido a partículas pequeñas. En comprimidos, el principio activo se mezcla con un vehículo, diluyente o excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Para administración terapéutica por vía oral, el principio activo se puede combinar con el vehículo, diluyente o excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y productos similares. La cantidad de principio(s) activo(s) en dichas composiciones terapéuticamente útiles es preferentemente tal que se obtenga un nivel de dosificación adecuado.
Los vehículos, diluyentes o excipientes líquidos se pueden usar en la preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y productos similares. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo, excipiente o diluyente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores.
Los vehículos, diluyentes y excipientes sólidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, fosfato de calcio, dióxido de silicio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico, croscarmelosa, carbono, goma arábiga, almidón pregelatinizado, crospovidona, HPMC, povidona, dióxido de titanio, celulosa policristalina, metahidróxido de aluminio, agar-agar, tragacanto o mezclas de los mismos.
Los ejemplos adecuados de vehículos, diluyentes y excipientes líquidos, por ejemplo, para administración oral, tópica o parenteral, incluyen agua (particularmente con aditivos como los anteriores, p. ej., derivados de celulosa, preferentemente disolución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, p. ej., glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej., aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados), o mezclas de los mismos.
Para la administración parenteral, el vehículo, diluyente o excipiente también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. También se contemplan vehículos, diluyentes o excipientes líquidos estériles, que se utilizan en composiciones en forma líquida estériles para administración parenteral. Las disoluciones de los principios activos como bases libres o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua debidamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. Una dispersión se puede preparar también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, por ejemplo, dispersiones o disoluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o disoluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma es preferentemente estéril y fluida para proporcionar una fácil inyectabilidad. Se prefiere que sea estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y que se proteja de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo, diluyente o excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y sustancias similares), y mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. Es posible evitar la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y sustancias similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro de sodio. Es posible conseguir la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se pueden preparar disoluciones inyectables estériles incorporando la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida en las cantidades farmacéuticamente apropiadas, en el disolvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, procediéndose posteriormente a la esterilización por filtración. Por lo general, las dispersiones se pueden preparar incorporando el ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos pueden incluir técnicas de secado al vacío y liofilización, mediante las cuales se obtiene un polvo del uno o más ingredientes activos, más cualquier ingrediente adicional deseado de la disolución previamente esterilizada por filtración de dicho polvo.
Por lo tanto, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida se puede administrar en una cantidad eficaz mediante cualquiera de las técnicas convencionales bien establecidas en el campo médico. Por ejemplo, se puede administrar en la cantidad de alrededor de 50 mg/día a alrededor de 50000 mg por día. En algunas realizaciones, se puede administrar en la cantidad de alrededor de 250 mg/kg/día. Por lo tanto, se puede administrar en la cantidad de alrededor de 50 mg/día, alrededor de 100 mg/día, alrededor de 200 mg/día, alrededor de 250 mg/día, alrededor de 300 mg/día, alrededor de 500 mg/día, alrededor de 700 mg/día, alrededor de 800 mg/día, alrededor de 1000 mg/día, alrededor de 2000 mg/día, alrededor de 4000 mg/día, alrededor de 5000 mg/día, alrededor de 10000 mg/día, alrededor de 20000 mg/día, alrededor de 30000 mg/día, alrededor de 40000 mg/día o alrededor de 50000 mg/día.
También se describen procedimientos para producir dichas composiciones farmacéuticas que comprenden combinar cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se puede usar cualquier procedimiento aceptable para combinar un agente activo con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con los procedimientos de la presente invención, y los expertos en la materia pueden apreciar fácilmente las técnicas de combinación apropiadas. En algunas realizaciones, la etapa de combinación puede ser tan simple como añadir una cantidad deseada de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida a una sustancia existente, tal como una bebida líquida o una mezcla de bebida en polvo. En otras realizaciones, la etapa de combinación incluye cualquier técnica que se use convencionalmente para mezclar agentes activos con excipientes de conformidad con la preparación de una forma de dosificación farmacéutica (por ejemplo, sólida, semisólida, líquida o en una forma adecuada para inhalación), un artículo cosmético (tal como un polvo, crema, loción o emoliente), o un artículo alimenticio (por ejemplo, sólido, semisólido o líquido).
En otros aspectos, la presente descripción se refiere a procedimientos que comprenden administrar a un sujeto la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida. La administración de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida puede ser por cualquiera de las vías descritas anteriormente en relación con las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Por ejemplo, la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida se puede administrar por vía oral, tópica, parenteral, enteral o por inhalación. En vista de la estabilidad excepcional de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida descrita en la presente, el agente activo se puede usar o preparar de otro modo para cualquier vía de administración conocida, y se puede usar cualquier vía de administración conocida de conformidad con los procedimientos de la presente invención. La Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida se puede administrar en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un sujeto o paciente en el que la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico eficaz para una enfermedad o trastorno es preferentemente un ser humano, pero puede ser cualquier animal, incluido un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o un experimento de cribado o actividad. Por lo tanto, como puede apreciar fácilmente un experto en la materia, los procedimientos, compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal, en particular, un mamífero, incluidos, sin carácter restrictivo, humanos, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, sin carácter restrictivo, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales salvajes (ya sea en la naturaleza o en un jardín zoológico), animales de laboratorio, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos y similares, especies de aves, tales como pollos, pavos, pájaros cantores y similares, es decir, para uso médico veterinario.
La presente descripción también proporciona procedimientos para preparar la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida. Los procedimientos pueden incluir las etapas de formar una mezcla que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y un disolvente polar con enlaces de hidrógeno, opcionalmente aislar una torta húmeda que comprende el cloruro de ribósido de nicotinamida y opcionalmente una porción del disolvente polar y formar una segunda mezcla que comprende el material aislado y una cantidad adicional del disolvente polar con enlaces de hidrógeno o un disolvente polar diferente con enlaces de hidrógeno, elevar la temperatura de la mezcla o la segunda mezcla, y aislar el cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino de la mezcla o la segunda mezcla.
En algunas realizaciones, el disolvente polar con enlaces de hidrógeno para formar la mezcla y/o la segunda mezcla puede ser un alcohol polar. Los ejemplos de alcoholes polares incluyen metanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol t-butílico, dietilenglicol, etanol, etilenglicol, glicerina, 1-propanol, 2-propanol. El disolvente polar con enlaces de hidrógeno para formar la disolución y/o la segunda disolución puede tener una alta solubilidad en agua. Por ejemplo, el disolvente polar con enlaces de hidrógeno puede ser acetona, acetonitrilo, diglima (dietilenglicol dimetil éter), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetil-formamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, hexametilfosforamida (HMPA), triamida hexametilfosforosa (HMPT), N-metil-2-pirrolidinona (NMP) o piridina. El disolvente polar con enlaces de hidrógeno se puede combinar con agua.
En algunas realizaciones, la formación de la mezcla comprende combinar cloruro de ribósido de nicotinamida en bruto (es decir, cloruro de ribósido de nicotinamida en bruto o sin refinar) con el disolvente polar con enlaces de hidrógeno. En otras realizaciones, la mezcla se forma combinando otra forma de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino con el disolvente polar. En tales casos, el material de partida cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino puede ser una Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino como se describe más arriba y como se describe en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.685, presentada el 24 de julio de 2014, puede ser cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino como se describe en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.702, presentada el 24 de julio de 2014, o puede ser una mezcla de tales formas de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino.
La formación de la mezcla que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y el disolvente polar con enlaces de hidrógeno puede ocurrir a una temperatura de alrededor de 15 °C, alrededor de 10 °C, alrededor de 0 °C, alrededor de -10 °C, alrededor de -15 °C, alrededor de -20 °C o alrededor de -25 °C. En una realización ejemplar, la temperatura varía de alrededor de 15 °C a alrededor de -25 °C. En otras realizaciones, la temperatura varía de alrededor de -10 °C a alrededor de -20 °C , o de alrededor de -5 °C a alrededor de -15 °C. Después de la formación de la mezcla que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y el disolvente polar con enlaces de hidrógeno, la disolución se puede mantener a una temperatura deseada, que puede ser, por ejemplo, de alrededor de 15 °C, alrededor de 10 °C, alrededor de 0 °C, alrededor de -10 °C, alrededor de -15 °C, alrededor de -20 °C o alrededor de -25 °C. El periodo durante el cual la mezcla se mantiene a la temperatura deseada puede ser de alrededor de 10 horas, alrededor de 12 horas, alrededor de 18 horas, alrededor de 20 horas, alrededor de 24 horas, alrededor de 30 horas, alrededor de 36 horas o alrededor de 40 horas. En una realización, la mezcla se mantiene a la temperatura deseada durante alrededor de 10 a alrededor de 40 horas. La mezcla se puede someter a agitación mientras se mantiene a la temperatura deseada.
Después de formar la mezcla que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y el disolvente polar con enlaces de hidrógeno y opcionalmente mantener la mezcla a una temperatura deseada, una torta húmeda que comprende el cloruro de ribósido de nicotinamida y, en algunas realizaciones, una porción del disolvente polar se puede aislar opcionalmente de la mezcla. A continuación, el material aislado se puede combinar con una cantidad adicional del primer disolvente polar con enlaces de hidrógeno, con un disolvente polar diferente con enlaces de hidrógeno, o con una combinación del disolvente polar original y el disolvente polar diferente, para formar una segunda mezcla. En una realización, el disolvente polar diferente es acetona. La temperatura de la segunda mezcla puede ser aproximadamente la misma, menor o mayor que la temperatura de la mezcla original que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y el disolvente polar con enlaces de hidrógeno. Preferentemente, la temperatura de la segunda mezcla es aproximadamente la misma que la temperatura de la mezcla original que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y el disolvente polar con enlaces de hidrógeno.
Independientemente de si la torta húmeda se aísle o no de la primera mezcla y se combine con una cantidad adicional del disolvente polar con enlaces de hidrógeno o con un disolvente polar diferente, la temperatura de la mezcla o la segunda mezcla se eleva. La temperatura se puede elevar en alrededor de 10 °C, alrededor de 15 °C, alrededor de 20 °C, alrededor de 25 °C, alrededor de 30 °C, alrededor de 35 °C o alrededor de 40 °C. Por ejemplo, la temperatura se puede elevar desde una temperatura inicial de -10 °C hasta alrededor de 20-25 °C.
Con posterioridad al aumento de temperatura o durante dicho aumento, la mezcla o la segunda mezcla se pueden someter a agitación.
Independientemente de si la mezcla o la segunda mezcla se agite o no, opcionalmente se puede añadir agua hasta que la mezcla o la segunda mezcla contenga una cantidad deseada de agua en relación con el disolvente polar o la mezcla de disolventes polares. Por ejemplo, se puede añadir agua hasta que haya alrededor de 1 %, alrededor de 1,5 %, alrededor de 2 %, alrededor de 2,5 %, alrededor de 3 %, alrededor de 3,5 %, alrededor de 4 %, alrededor de 4,5 %, alrededor de 5 %, alrededor de 5,5 % o alrededor de 6 % de agua en volumen con respecto al volumen del disolvente polar o mezcla de disolventes polares.
Independientemente de si se haya añadido o no agua, la mezcla o la segunda mezcla se puede mantener a la temperatura a la que se elevó previamente durante un periodo deseado. El periodo durante el cual la mezcla o segunda mezcla se mantiene a la temperatura elevada puede variar de alrededor de 10 a alrededor de 40 horas. Por ejemplo, la temperatura puede ser de alrededor de 10 horas, alrededor de 12 horas, alrededor de 18 horas, alrededor de 20 horas, alrededor de 24 horas, alrededor de 30 horas, alrededor de 36 horas o alrededor de 40 horas. La mezcla o segunda mezcla se pueden someter a agitación mientras se mantiene a la temperatura elevada.
Después del periodo en el que la mezcla o la segunda mezcla se mantiene a la temperatura elevada, se puede aislar el cloruro de ribósido de nicotinamida sólido. Opcionalmente, los sólidos se lavan, por ejemplo, con un disolvente polar o una mezcla de disolventes polares, que opcionalmente contienen agua. Los sólidos también se pueden secar, tal como mediante secado al vacío.
También se describe la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida que se prepara de acuerdo con el proceso descrito anteriormente. La Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida se puede preparar según cualquier realización del proceso para formar la forma cristalina que se describe en esta invención.
La presente invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos, si bien indican realizaciones preferidas de la invención, se proporcionan solo a modo de ilustración y no deben interpretarse como restrictivos de las reivindicaciones adjuntas. A partir de la descripción anterior y estos ejemplos, un experto en la materia puede determinar las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.
Ejemplos
Material de partida:ribósido de nicotinamida en bruto
Se han publicado numerosas vías para la síntesis de ribósido de nicotinamida en bruto y su sal de cloruro. Se puede usar cualquier vía conocida o cualquier otra vía aceptable para preparar la forma no cristalina del compuesto pertinente. Las vías ejemplares para la síntesis de ribósido de nicotinamida o su sal de cloruro se describen en las siguientes publicaciones: Jarman, et al., J. Chem. Soc. (1969), (2), 199-203 (sal de cloruro); Yang, et al. J. Med. Chem.
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El ribósido de nicotinamida se puede sintetizar inicialmente con un anión diferente al Cl-, por ejemplo, triflato o trifluorometanosulfonato. Tras la síntesis de esta forma alternativa de ribósido de nicotinamida, el ion inicial puede «intercambiarse», con un anión cloruro u otro anión con una mayor afinidad, tomando su lugar, mediante cromatografía de intercambio iónico. Los expertos en la materia pueden apreciar fácilmente cómo realizar una cromatografía de intercambio iónico.
Como alternativa, el cloruro de ribósido de nicotinamida amorfo se puede adquirir de fuentes comerciales.
Preparación de la Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino
Como se indicó anteriormente, el material de partida para preparar la Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino puede ser otra forma de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino. Por ejemplo, el material de partida cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino puede ser cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino como se describe en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.685, presentada el 24 de julio de 2014, puede ser cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino como se describe en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.702, presentada el 24 de julio de 2014, o puede ser una mezcla de tales formas de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino. Las solicitudes provisionales mencionadas anteriormente describen una Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotinamida que representa una forma cristalina diferente a la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida descrita en la presente.
Un proceso ejemplar para formar la Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotina es el siguiente. Se forma una mezcla que comprende metanol y cloruro de ribósido de nicotinamida en bruto. Tras la formación de la disolución, la disolución se enfría a -10 °C y se mantiene a esa temperatura. En el transcurso de las siguientes 12-24 horas el producto empieza a cristalizarse. La velocidad a la que se produce la cristalización se puede aumentar introduciendo cristales «semilla» en la disolución, por ejemplo, mediante técnicas conocidas. Después de este periodo, se confirma que la mezcla es una suspensión, y se añaden lentamente 3 partes (este volumen puede variar, por ejemplo, de 1 a 5 partes, dependiendo de la cantidad de metanol) de metil t-butil éter durante ~6-12 horas. El MTBE funciona como un antidisolvente para expulsar la mayoría del producto de la disolución. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantiene a -10 °C durante un periodo adicional de 12 horas. A continuación, los sólidos se filtran y se enjuagan con MTBE. El sólido resultante representa la Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino.
La Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 5,1, 15,7 y 21,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. La Forma cristalina I también puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 5,1, 15,7, 21,7, 23,5 y 26,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. La Forma cristalina I puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 5,1, 15,7, 18,6, 21,7, 23,5, 26,4 y 28,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
En otros casos, la Forma cristalina I puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3. La Forma cristalina I puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos sustancialmente como se proporciona en la Tabla 3, a continuación, ± 0,2 grados dos theta.
TABLA 3
La Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un espectro IR en estado sólido que tiene picos en 671,7, 1035,6 y 1061,8 cm-1 ± 0,2 cm-1. La Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada adicional o alternativamente por un espectro IR en estado sólido que tiene picos en 671,7, 1035,6, 1061,8, 1398,9 y 1649,3 cm-1 ± 0,2 cm-1. En determinados casos, la Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por un espectro IR en estado sólido sustancialmente como se muestra en la Figura 4. En otros casos, la Forma cristalina I de cloruro de ribósido de nicotinamida puede estar caracterizada por un espectro IR en estado sólido que tiene picos sustancialmente como se proporciona en la Tabla 4, a continuación, ± 0,2 cm-1.
Preparación de la Forma II de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino
Se formó una mezcla que comprende metanol, la Forma I de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino como se describe en la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 62/028.685, presentada el 24 de julio de 2014, y cinco volúmenes de metanol que contiene 3,5 % de agua en volumen con una temperatura de -10 °C. La mezcla se agitó durante al menos 12 horas mientras se mantenía a -10 °C y, a continuación, se aislaron los sólidos de cloruro de ribósido de nicotinamida. A continuación, la torta húmeda aislada que contenía metanol se cargó en 2,5 volúmenes de acetona fría (-10 °C). Posteriormente, la temperatura de la combinación se ajustó a 20-25 °C. Mientras la combinación se sometía a agitación, se añadió agua que tenía una temperatura de 20-25 °C hasta que la mezcla llegó a contener 3,5 % de agua en volumen con respecto al volumen de acetona. Posteriormente, la mezcla se agitó a 20-25 °C durante al menos 12 horas. Los sólidos de cloruro de ribósido de nicotinamida se aislaron y se lavaron con acetona y 3,5 % de agua en volumen. La torta húmeda lavada y aislada se secó al vacío a 35 °C hasta que quedó completamente seca. El material secado obtenido fue la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida.
Los tiempos de reacción / enfriamiento anteriores se basaron en la producción en planta de cientos de kilogramos. Como apreciarán fácilmente los expertos en la materia, muchos de los tiempos se pueden reducir cuando la reacción se lleva a cabo a menor escala, sin un efecto notable en la morfología y la forma física.
Evaluación de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida
El termograma de DSC de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida produjo un pico a 126,57 °C. Se puede decir que esto representa un punto de fusión de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida, y está aproximadamente 4 °C por encima del punto de fusión de la Forma I.
Se obtuvieron imágenes de microscopía electrónica de barrido de la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida. La Figura 4 representa una imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la forma descrita en esta invención de cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino.
Instrumentación
Difracción de rayos X de polvoLa información de difracción de rayos X de polvo relativa al cloruro de ribósido de nicotinamida cristalino se obtuvo utilizando el difractómetro multipropósito PANalytical X-PertPRO, modelo # PY3040. No se requirió preparación especial de la muestra.
MEBLas imágenes de microscopía electrónica de barrido se obtuvieron utilizando un equipo Hitachi FE-SEM modelo #S-4500. No se requirió preparación especial de la muestra.
Espectroscopia infrarroja.Los espectros de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se obtuvieron usando un instrumento FTIR Spectrum One™ con reflexión total atenuada universal (Perkin-Elmer, Inc., Waltham, MA).
Calorimetría de barrido diferencial (DSC).Los termogramas se obtuvieron utilizando un calorímetro de barrido diferencial Q2000, V24.11, Build 124 (TA Instruments, New Castle, DE).
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Una Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamidaque secaracteriza por: un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 10,2, 10,7, 13,8, 21,2, 21,9, 22,1, 23,2, 23,9, 24,7, 29,6 y 33,8 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
- 2. La Forma cristalina II según la reivindicación 1,caracterizada porun patrón de difracción de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 1.
- 3. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriorescaracterizada porun patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos como se muestra en la Tabla 1 a continuación, ± 0,2 grados dos theta TABLA 1
- 4. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriorescaracterizada por: un espectro IR que tiene picos a 678,3, 695,6 y 1097,5 cm-1 ± 0,2 cm-1; un espectro IR que tiene picos a 678,3, 695,6, 930,1, 1084,7 y 1097,5 cm-1 ± 0,2 cm-1; o, un espectro IR que tiene picos a 678,3, 695,6, 930,1, 998,6, 1084,7, 1097,5 y 1412,6 cm-1 ± 0,2 cm-1.
- 5. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriorescaracterizada porun espectro IR como se muestra en la Figura 2.
- 6. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriorescaracterizada porun espectro IR que tiene picos como se muestra en la Tabla 2 a continuación, ± 0,2 cm-1:
- 7. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriorescaracterizada porun termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene un pico a 126,57 °C.
- 8. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha Forma cristalina II es anhidra.
- 9. Una composición farmacéutica que comprende la Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 10. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende combinar la Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 11. La Forma cristalina II según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o la composición farmacéutica según la reivindicación 9 para su uso en la prevención, inhibición o mejora de una enfermedad, afección o trastorno.
- 12. Un procedimiento de preparación de una Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamidaque comprende: formar una mezcla que comprende cloruro de ribósido de nicotinamida y un disolvente polar con enlaces de hidrógeno, que es uno o más de un alcohol polar, acetona, acetonitrilo, diglima (dietilenglicol dimetil éter), 1,2 dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, hexametilfosforamida (HMPA), triamida hexametilfosforosa (HMPT), N-metil-2-pirrolidinona (NMP) o piridina; opcionalmente aislar una torta húmeda que comprende dicho cloruro de ribósido de nicotinamida de dicha mezcla y formar una segunda mezcla que comprende dicho cloruro de ribósido de nicotinamida y una cantidad adicional de dicho disolvente polar con enlaces de hidrógeno o uno diferente de dichos disolventes polares con enlaces de hidrógeno; elevar la temperatura de la mezcla o la segunda mezcla; y, aislar la Forma cristalina II de cloruro de ribósido de nicotinamida de la mezcla o la segunda mezcla.
- 13. El procedimiento según la reivindicación 12, donde dicha mezcla, la segunda mezcla o ambas comprenden el cloruro de ribósido de nicotinamida, el disolvente polar con enlaces de hidrógeno y agua.
- 14. El procedimiento según la reivindicación 12 o 13, donde el disolvente polar con enlaces de hidrógeno en dicha mezcla es metanol.
- 15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde el disolvente polar con enlaces de hidrógeno en dicha segunda mezcla es acetona.
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