MXPA05000256A - Inhibidores de polimerasa ns5b del vhc. - Google Patents

Inhibidores de polimerasa ns5b del vhc.

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MXPA05000256A
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carbonyl
cyanophenyl
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MXPA05000256A
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Nancy Anne Wicnienski
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Upjohn Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula 1, composiciones y metodos que son utiles para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades asociadas, particularmente infecciones VHC y enfermedades asociadas.

Description

- - INH1BID0RES DE POL1MERASA NS5B DEL VHC CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, a procesos para su síntesis, a composiciones y a procedimientos para el tratamiento y prevención de infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En particular, la presente invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos para usar estos compuestos en el tratamiento o prevención de infección por VHC. La presente invención también proporciona procesos e intermedios para la síntesis de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal agente etiológico de la hepatitis no A no B adquirida después de una transfusión y extrahospitalaria en todo el mundo. Se estima que más de 150 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el virus. Un alto porcentaje de portadores quedan infectados de forma crónica y muchos progresan a enfermedad hepática crónica, denominada hepatitis C crónica. Este grupo tiene a su vez un alto riesgo de enfermedad hepática grave tal como cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal que conduce a muerte. El mecanismo por el cual el VHC establece persistencia viral y causa una tasa alta de enfermedad hepática crónica no se ha determinado en su totalidad. Se sabe cómo interacciona el VHC con, y como se evade del sistema inmune del hospedador. Además, las funciones de las respuestas inmunes celular y humoral en la protección contra infección por VHC y enfermedad ya se han determinado. Las inmunoglobulinas se han descrito para la profilaxis de hepatitis viral asociada a transfusión, no obstante, el Centro para el Control de Enfermedades no recomienda en la actualidad tratamiento con inmunoglobulinas para este fin. La falta de una respuesta inmune protectora eficaz está dificultando el desarrollo de una vacuna o medidas profilácticas adecuadas después de la exposición, por lo que a corto plazo, las esperanzas están centradas firmemente en las intervenciones antivirales. Se han llevado a cabo diversos estudios con el objetivo de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar con eficacia la infección por VHC en pacientes afectados de hepatitis C crónica. Estos estudios han implicado el uso de interferon alfa, solo o combinado con otros agentes antivirales. Tales estudios han demostrado que un número considerable de los participantes no responde a estas terapias y, de los que responden favorablemente, se encontró que una gran proporción recae después de terminar el tratamiento. Hasta hace poco, el interferon (IFN) era la única terapia disponible de beneficio demostrado aprobada clínicamente para pacientes con hepatitis C crónica. No obstante, la tasa de respuesta sostenida es baja y el tratamiento con interferon también induce graves efectos secundarios (es decir, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que reducen la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha aprobado interferón combinado con rlbavirina para pacientes que no responden a IFN solo. Sin embargo, los efectos secundarios causados por IFN no se alivian con esta terapia de combinación. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar agentes antivirales eficaces para el tratamiento de infección por VHC que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes. Las polimerasas virales generales son dianas atractivas para el desarrollo de fármacos antivirales. Por ejemplo, se han descrito inhibidores de la actividad de ARN polimerasa viral; véase, por ejemplo, JAEN, Juan, et al., documento WO 0177091 , Altamura et al., documento WO 00/06529 y Bailey et al., documento WO 00/10573, referencias que se incorporan en la presente memoria como referencia. La proteína de VHC NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN, véase, por ejemplo, Lohmann et al. (1997) J Vlrol. 71 :8416-8428, Behrens et al. (1996) EMBO J 15:12-22 e Ishldo et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Comm. 244:35-40, referencias que se incorporan en la presente memoria como referencia. La secuencia de diversos genotipos de NS5B de VHC es conocida (Kato et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 87:9524-9528; Webster, G., et al. (2000) Balliere's Clinical Gastroenterology 14, 229-240; van Doorn, L.J. (1994) J. of Medical Virology 43, 345-356; Houghton, M. (1996) Hepatitis C viruses Fields Virology: Tercera Edición, publicado por B.N.
Fields, D.M. Knipe, P.M, Howiey, et al. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, páginas 1035-1058; Lau, J.Y. et al., J Infect Dis. 1995, 171(2), 281-9). Sin embargo, NS5B contiene motivos de secuencia que están muy conservados entre todas las ARN polimerasas dependientes de ARN caracterizadas hasta la fecha.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones y procedimientos que son útiles para tratar infecciones virales y enfermedades asociadas, en particular, infecciones por VHC y enfermedades asociadas. Los compuestos de la invención inhiben la replicación viral, con preferencia, la replicación del VHC. Los procedimientos de la invención comprenden administrar a un hospedador infectado o susceptible de infectarse una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto como el representado por la Fórmula 1 , Fórmula I en la que representa un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de O, N o S, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y definiciones Las abreviaturas usadas en la presente memoria son convencionales a no ser que se definan de otro modo. Los términos "trato", "tratar" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para aliviar o anular una enfermedad y/o sus síntomas asociados. Los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a un procedimiento para "evitar" que un sujeto de adquiera una enfermedad. Tal y como se usa en la presente memoria, "previene", "prevenir" y "prevención" incluyen también reducir los riesgos de un sujeto de adquirir una enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a que la cantidad del compuesto que se administra sea suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad a tratar.
El término "infección viral" se refiere a la introducción de un virus en células o tejidos, por ejemplo, virus de la hepatitis C (VHC). En general, la introducción de un virus también se asocia con la replicación. La infección viral se puede determinar midiendo los títulos de anticuerpos para el virus en muestras de un fluido biológico, tal como sangre, usando, por ejemplo, un inmunoensayo enzimático. Otros procedimientos adecuados de diagnóstico incluyen técnicas con base molecular, tales como RT-PCR (Reacción en Cadena con Polimerasa-Transcriptasa Inversa), ensayo de captura de híbridos directo, amplificación a base de secuencias de ácidos nucleicos y similares. Un virus puede infectar un órgano, por ejemplo, el hígado y causar enfermedad, por ejemplo, hepatitis, cirrosis, enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular. "Virus flaviviridae", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un virus de la familia Flaviviridae, incluyendo dicha familia los géneros de virus Flavivirus, Pestivirus y Hepacivirus o del tipo hepatitis C. Especies representativas del género Flavivirus incluyen virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de Río Bravo, virus de la encefalitis japonesa, virus Tyuleniy, virus Ntaya, virus S de Uganda, virus del Dengue y virus de Modoc. Especies representativas del género Pestivirus incluyen virus de la diarrea bovina, virus de la enfermedad de la frontera y virus de la peste porcina. Una especie representativa del género de los virus del tipo hepatitis C es el virus de la hepatitis C. Los virus no asignados en la familia Flaviviridae están incluidos en el significado del virus Flaviviridae. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto de aumentar o reducir la actividad catalítica de una polimerasa viral, por ejemplo, una ARN polimerasa viral. Un modulador activa preferiblemente la actividad catalítica de una polimerasa viral o, más preferiblemente, activa o inhibe la actividad catalítica de una polimerasa viral dependiendo de la concentración del compuesto expuesto a la polimerasa viral o, lo más preferible, inhibe la actividad catalítica de una polimerasa viral. El término "modificar" se refiere a la acción de alterar, en todo o en parte, la estructura de una molécula, por ejemplo, una proteína. La modificación puede ser covalente o no covalente e incluye, aunque sin quedar limitada a las mismas, agregación, asociación, sustitución, conjugación y/o eliminación de un grupo químico. La modificación puede alterar la función de otras propiedades (por ejemplo, químicas, físicas) de la molécula. El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere, a no ser que se indique de otro modo, a una cadena lineal o ramificada, o un radical hidrocarbonado cíclico, o una combinación de los mismos, que puede estar totalmente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales di- y multivalentes, que tienen el número designado de átomos de carbono (es decir, Ci-Ca significa 1 a 8 átomos de carbono). Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ticlohexil)etilo, ciclopropilmeíilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4- pentadienilo), etinilo, 1- y 3 -propinilo, 3 -butinilo y homólogos e isómeros superiores. Un "alquilo inferior" es otro alquilo de cadena má corta que tiene ocho o menos átomos de carbono. Los términos "alcoxi.... alquilacilamino" y "alquiltio" se refieren a los grupos que tienen un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, respectivamente. De igual forma, el término "dialquilamino" se usa en un sentido convencional para referirse a -NRR', en la que los grupos R pueden ser grupos alquilo iguales o distintos. El término "heteroalquilo", por si mismo o en combinación con otro término, se refiere, a no ser que se indique de otro modo, a una cadena lineal a ramificada estable, o radical hidrocarbonado cíclico, o combinaciones de los mismos, totalmente saturada o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, formada por el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N y S, y en la que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternario. El(los) heteroátomo(s) O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH- CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tales como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. También se incluye en el término "heteroalquilo" los radicales descritos con más detalle más adelante como "heterocicloalquiio". Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquiio", por si mismos o en combinación con otros términos, representan, a no ser que se indique de otro modo, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquiio, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquiio incluyen 1- piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-p¡peridinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahídrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Los términos "halo" o "halógeno", por si mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren, a no ser que se indique de otro modo, a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se desea que los términos tales como "fluoroalquilo" incluyan monofluoralquilo y polifluoralquilo. El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, aralquilo) se refiere, a no ser que se indique de otro modo, a un sustituyante aromático que puede ser un anillo único o varios anillos (hasta tres anillos) que están condensados entre si o unidos covalentemente. Se desea que el término "heteroarilo" incluya los anillos arilo que contienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, estando opcionalmente oxidados los átomos de nitrógeno y azufre, y siendo el(los) átomo(s) de nitrógeno cuaternario(s). Los grupos "heteroarilo" pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-¡midazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolllo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridiIo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 1-indolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo anteriormente indicados se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante. Se desea que el término "aralquilo" incluya los radicales en los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o a un grupo heteroalquilo (por ejemplo fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares).
Se desea que cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo ... heteroalquilo" y "arilo") incluya formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos denominados frecuentemente alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una diversidad de grupos seleccionados de: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R" -SR\ -halógeno, -SiR'R"R, -OC(0)R\ -C(0)R', -C02R', CONR'R", -OC(0)NR'R" -NR'C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"\ -NR'COOR", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=N-H, -NH-C(NH2)=NR\ -S(0)R', S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número que varía de cero a (2N + 1), siendo N el número total de átomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R" y X" se refiere independientemente a hidrógeno, grupos alquilo Ci-CO-alquilo no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1 a 3 halógenos, alquilo no sustituido, alcoxi o tioalcoxi, o grupos aril(alquilo C1-C4). Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, éstos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno formando un anillo de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, se desea que -NR'R" incluya 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la descripción anterior de sustituyentes, un experto en la técnica comprenderá que el término "alquilo" incluirá grupos tales como haloalquilo (por ejemplo -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y similares).
De igual modo, los sustituyentes para los grupos arilo son variados y se seleccionan de: halógeno, -OR, -OC(0)R, -NR'R", -SR, -R' -CN, -N02> -CC2R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R'! -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R\ -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3l -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en el que R', R" y R'" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C Cs) y heteroalquilo, arilo no sustituido, (aril no sustituido)-alquilo (C1-C4) y (ariloxi no sustituido)-alquilo (C1-C4). ?os de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de fórmula -S-C(0)-(CH2)q-R-, en la que S y R son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo y el subíndice q es un número entero de 0 a 2. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)w-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y w es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente reemplazado con un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden estar opcionalmente reemplazados con un sustituyente de la fórmula -(CH2)w-G-(CH2)w'-, en la que w y w' son independientemente números enteros de 0 a 3 y G es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -SCO2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo (C -C6) no sustituido. Tal y como se usa en la presente memoria, se desea que el término "heteroátomo" incluya oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S). Se desea que la expresión "sales farmacéuticamente aceptable" incluya sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, bien pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, bien puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, ¡subutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. Además se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico y galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci., 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales básicos y ácidos que permiten a los compuestos convertirse en sales de adición de bases o de ácidos. Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto principal de una forma convencional. La forma principal del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, aunque en otros aspectos las sales son equivalentes a la forma principal del compuestos a efectos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son los compuestos que sufren con facilidad cambios químicos en condiciones fisiológicas proporcionando los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención por procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, se pueden convertir los profármacos en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o reaccionante químico. Los profármacos son útiles frecuentemente debido, en algunas situaciones, a que éstos pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco principal. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco principal no lo está. El profármaco puede tener también una solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas con respecto al fármaco principal. Se usan en la técnica una amplia diversidad de derivados profármacos tales como los que se basan en una activación por ruptura hidrolítica o oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin ser limitante, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco"), pero que luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Otros ejemplos incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se desea que estén incluidas en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se desea que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se desea que los racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén todos incluidos en el alcance de la presente invención a no ser que se indique de otro modo. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar marcados radiactivamente con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo tritio (3H), yodo 125 ( 25l) o carbono 14 (1 C). Se desea que todas las variantes isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean o no radiactivas, estén dentro del alcance de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES La ARN polimerasa viral es necesaria para la transcripción de ARN genómico, proceso que es requerido para la replicación del genoma de un virus ARN. Por tanto, la inhibición de la ARN polimerasa viral inhibirá la replicación viral. La presente Invención proporciona compuestos que tienen actividad antiviral. Los compuestos de la invención bloquean la replicación viral inhibiendo de forma específica la actividad de una polimerasa viral. En un primer grupo de modalidades, los compuestos útiles para la modificación de una proteína viral ARN polimerasa dependiente de ARN tienen la Fórmula I en la que representa un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de O, N o S; F¾2 y R3 representan de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, -CN, N(R)(R'), -NO2, fluoroaiquilo, fluoroalquiioxi, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, ariltio y heteroalquilo; R, R' y R" son independientemente H o alquilo d-Ce; R y R' pueden tomarse conjuntamente formando un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -O-, -NR"-, -S- o -SOn-; R1 se selecciona del grupo formado por H, -CN y -(CH2)n- N(R5)R6; R5 es H o alquilo C1-C6; R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-C6, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo y heteroalquilo sustituido; Rs y R6 pueden estar unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; M y Q son independientemente -C- o -S(=0)-; Cada n es independientemente 0, 1 ó 2. En la Tabla 1 se muestran ejemplos no limitantes de la invención.
ANÁLISIS DE LOS COMPUESTOS Se puede demostrar que los presentes compuestos y composiciones tienen actividad farmacéutica, por ejemplo, actividad antiviral, en ensayos in vitro e in vivo como se conoce en la técnica. Véase, por ejemplo, Behrens, S.E., ef al. EMBO J. 15:12-22; Lohmann, V., et al., 1997, J. Viral. 71 :8416-8428; Ferrari, E., et al., 1999. J. Viral. 73:1649-1654; Bealieu, P.L. et al., documento WO 0204425 A2; Perni, R.B. et al., documento WO 9833501 ; incorporándose dichas referencias en la presente memoria como referencia. Los presentes compuestos y composiciones pueden inhibir o suprimir de forma específica una infección viral, por ejemplo, una infección por VHC. Se puede realizar una valoración in vivo de la actividad antiviral de los compuestos de la invención usando un modelo animal de infección viral, por ejemplo, un modelo de primate. Los ensayos a base de células se llevan a cabo usando, por ejemplo, una línea celular infectada directamente con un virus. También se pueden llevar a cabo ensayos a base de células para la actividad contra un componente viral específico, por ejemplo, una polimerasa. Además, se pueden realizar ensayos bioquímicos o mecanísticos, por ejemplo, ensayos de transcripción usando una proteína purificada, transferencia Northern, RT-PCR y similares. Los ensayos anteriormente descritos se dan a título de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los expertos pueden apreciar que se pueden realizar modificaciones a los ensayos convencionales para desarrollar ensayos equivalentes que obtienen el mismo resultado. Los expertos en la técnica conocen bien ensayos de alta capacidad para determinar la presencia, ausencia, cuantificar o determinar otras propiedades de compuestos particulares. Tales ensayos se pueden adaptar para identificar compuestos que pueden modificar una proteína ARN polimerasa dependiente de ARN viral, por ejemplo NS5B usando proteína funcional. Los ensayos preferidos detectan así la potenciación de la inhibición de la actividad de ARN dependiente de ARN de VHC. COMPOSICIONES A la vista de la actividad antiviral asociada con los compuestos descritos antes, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos anteriores combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona los presentes compuestos combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite y similares, para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y/o compuestos se pueden administrar solos o combinados con cualquier vehículo, diluyente o similar conveniente y dicha administración se puede disponer en dosis únicas o múltiples. Vehículos útiles incluyen medios sólidos, semisólidos o líquidos que incluyen agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
En otra modalidad, la invención proporciona los presentes compuestos en forma de un profármaco, que puede convertirse por vía metabólica o química en el presente compuesto por un hospedador receptor. Se conocen en la técnica una amplia gama de derivados profármaco tales como los que se basan en una activación por ruptura hidrolítica u oxidativa del profármaco. Las composiciones se pueden proporcionar en cualquier forma conveniente, incluyendo comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, supositorios y similares. Como tales, las composiciones, en dosis unitarias farmacéuticamente aceptables o a granel, se pueden incorporar en una amplia gama de envases. Por ejemplo, las dosis unitarias pueden incluirse en una diversidad de envases que incluyen cápsulas, pastillas y similares. PROCEDIMIENTOS DE USO En otro aspecto, la , presente invención proporciona nuevos procedimientos para el uso de los compuestos y composiciones anteriores. En particular, la invención proporciona nuevos procedimientos para tratar o prevenir infecciones virales, por ejemplo, infección por VHC. La invención también proporciona nuevos procedimientos para tratar o prevenir enfermedades resultantes de, en todo o en parte, infecciones virales, con preferencia enfermedades resultantes, en todo o en parte, de infección tal como hepatitis C, cirrosis, enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular. Los procedimientos requieren típicamente administrar a un paciente una cantidad eficaz de uno o más de los presentes compuestos o composiciones. Las composiciones se pueden combinar y/o usar de forma ventajosa asociadas con otros agentes antivirales que son agentes terapéuticos o profilácticos y distintos de los presentes compuestos. Las composiciones también se pueden combinar y/o usar combinadas asociadas con agentes que tratan estados patológicos asociados frecuentemente con las infecciones virales que son sensibles a los presentes compuestos, tales como agentes anti VIH o agentes inmunosupresores. En muchos casos, la administración en combinación con las presentes composiciones potencia la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, los presentes compuestos, cuando se combinan o administran combinados con otros agentes antivirales, se pueden usar en dosis que son menores que las cantidades esperadas cuando se usan solos, o menores que las cantidades calculadas para la terapia de combinación. Opciones de tratamiento ejemplo para hepatitis C (VHC) incluyen interferones, por ejemplo, interferón aífa-2b, interferón alfa-2a e interferón alfacon-1. Se puede conseguir una dosificación de interferón menos frecuente usando interferón pegilado (interferón unido a un resto polietiienglicol que mejora de forma significativa su perfil farmacocinético). La terapia de combinación con interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado) y ribavarina también ha demostrado ser eficaz para algunas poblaciones de pacientes. Otros agentes actualmente en desarrollo incluyen inhibidores de la replicación del ARN, agentes antisentido, vacunas terapéuticas, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa y terapia con anticuerpos (monoclonales y policlonales). Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden usar con agentes que potencian el sistema inmune del cuerpo, incluyendo ciclofosfamida, timoestimulina, vitaminas y suplementos nutricionales en bajas dosis (por ejemplo antioxidantes, incluyendo vitaminas A, C, E, beta-caroteno, cinc, selenio, glutation, coenzima Q-10 y equinácea) y vacunas, por ejemplo el complejo inmunoestimulador (ISCOM), que comprende una formulación de vacuna que combina una presentación multimérica 5 de antígeno y un adyuvante. Las composiciones y compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de cualquier forma eficaz tal como las vías oral, parenteral o tópica. Por lo general, los compuestos se administran en dosis que varían de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 2.000 mg por día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la enfermedad diana, el paciente y la vía de administración. Dosis preferidas se administran por vía oral en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, lo más preferible, en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal y día.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Algunos de los compuestos de esta invención están disponibles de forma comercial. Por ejemplo, 4-amino-N-[5-amino-2-(fenilamino)fen¡l]-benzamida, está disponible de Ambinter, 46 quai Louis, Bleriot, Paris, F-75016, Francia y N-[2-(fenilamino)fenil]-benzamida está disponible de Scientific Exchange, Inc., Pine River Road, P O Box 918, Center Ossipee, NH, 03814, EEUU. Los compuestos de esta invención también se pueden preparar por procedimientos descritos en la bibliografía química. Por ejemplo, se describen procedimientos para la preparación de los compuestos en Ebisa a, E. et al., Chem. Pharm. Bull. 47,1778 (1999), H. Umemiya et al., J. Med. Chem., (1997) 40, 4222 y Lunn, W.H.W., et al., patente de Estados Unidos 5.552.426. Para ayudar al preparador, los compuestos de esta invención se pueden preparar también por uno o más de los siguientes esquemas descritos más adelante. La preparación de los diversos productos de diarilamina e intermedios de esta invención se basa en variaciones de la metodología de reacción de acoplamiento de amina catalizada por paladio descrita en la bibliografía (véase, por ejemplo Buchwald, S.L., et al., patente de Estados Unidos 6.307.087; Buchwald, S.L. et al., J. Org. Chem. (2000) 65, 1144; Buchwald, S.L. et al., J. Organomet. Chem. (1988) 348, 95; Amatore, C, Coord. Chem. Rev., (1998) 178-80, 511 ; Buchwald, S.L., er a/., Angew. Chem. Int. Ed., (1999) 38, 2413; Buchwald, S.L, et al., J. Amer. Chem. Soc, (1996) 118, 7215; Hartwig, J.F., et al., J. Amer. Chem. Soc, (1996) 118, 7217; Hartwig, J.F., et al., J. Amer. Chem. Soc, (1997) 119, 11695; Hartwig, J.F., et al., J. Amer. Chem. Soc, (1996) 118, 7217; Hartwig, J.F., et al., J. Amer. Chem. Soc, (1998) 1 8, 827). En general, la metodología proporciona los productos de diarilamina e intermedios de la invención en condiciones de reacción suaves que toleran una amplia gama de sustituyentes. Se conocen en la técnica otras modificaciones y preparaciones: March, et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a Edición, Wiley-lnterscience, 2001; Wuts and Greene, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, Wiley-lnterscience.
Esquema 1 : Esquema 4: Esquema 5: En el Esquema I, los grupos R son como se han definido antes. M se elige del grupo Cl, Br, I u OSO2CF3. Fuentes adecuadas de paladío incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3), acetato de paladio, bis^(acetato-KO:KO ]b¡s[[2-[bis(2^ bis[1,2-bis(difenNfosfino)etano]palaclio(0), cloruro de bis(2-metilalil)paladio dímero, bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), bis(tr¡ciclohexilfosfina)paladio(0), cloro(di-2-norbomilfosfino)(2 lmetilamino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(ll), diacetatob¡s(trifenilfosfina)paladio(ll),diclorobis(acetonitrilo)paladio(ll), ¡clorobis(benzon¡trilo)paladio(ll), dicloro(1,2-b¡s(difen¡lfosfino)etano)paladio(ll), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano, trans-d¡clorobis(tr¡ciclohexilfosfina)palad¡o(ll), trans-diclorobis(trifeniIfosfina) paladio(ll),trans-didorobis(tri-o-tolilfosf¡na)paladio(ll),didoro(1 ,5-ciclooc-tadieno)paladio(ll), trans-diclorodiamina paladio(ll), acetato de paladio(ll), acetilacetonato de paladio(ll), bromuro de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), cianuro de paladio(ll), yoduro de paladio(ll), nitrato de paladio(ll) hidratado, óxido de paladio(ll), sulfato de paladio(ll) dihidratado, trifluoroacetato de paladio(ll), tetraamina paladio(ll) tetracloropaladato(ll), tetrafluoroborato de tetrakis(acetonitrilo)paladio(II), tetrakís(trifenilfosfina)paladio(0) y similares. Ligandos adecuados incluyen tri-o-tolilfosfina, 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 1,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, tri-2-furilfosfina, tris(2,4-di-t-butilfenil) fosfito, diciclohexil 2-(2'-N,N-dimetilamino)bifenilfosfma,1- 1S)-1-(dimetilamino)etil]-2-(difenil-fosfino)-ferroceno (PPFA), éter bis[2-(difenilfosfino)fenílico] (DPEphos) y similares. Bases adecuadas para las reacciones incluyen CS2CO3, di-o-tolilamida de litio, t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, bis-trimetilsililamida de litio, diisopropilamida de litio, fosfato potásico, 2,4,6-tri-t-butilfenóxido sódico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato potásico, carbonato de rubidio, trietilamina, diazabicicloundecano, base de Hunig, piridina y similares. Disolventes adecuados incluyen tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares. Resulta evidente para un experto en la técnica que se pueden conseguir fácilmente otras variaciones y transformaciones de los productos e intermedios de los Esquemas 1 a 4 usando procedimientos comunes en la técnica. Estas transformaciones incluyen, por ejemplo, hidrólisis de éster, nitrilo y amida; reducción de éster, amida y nitrilo; alquilación, acilación, aroilación de amina primaria y secundaria; acilación, aroilación y alquilación de alcohol y similares.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la preparación y análisis de los compuestos de la invención. Los ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno. Los reaccionantes y disolventes se pueden obtener de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EEUU). Todos los reaccionantes obtenidos de forma comercial se usan tal y como se recibieron sin purificación adicional. Los disolventes se usan tal y como se recibieron o se secan sobre agentes de secado apropiados y se destilan. Los experimentos de RMN de protón se llevan a cabo en un espectrómetro Bruker a 400 MHz, y los desplazamientos químicos se expresan en ppm de campo bajo el de TMS interno. Los experimentos de RMN de carbono se llevan a cabo en un espectrómetro Bruker a 500 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a la línea central de deuterocloroformo a 77,0 ppm. Los espectros de masas de baja resolución (ESI) se obtienen en un espectrógrafo Micromass Platform C. Los espectros de masas de baja resolución (El) y espectros de masas de alta resolución (FAB), así como los espectros IR y el análisis elemental se llevan a cabo por el laboratorio analítico de Pharmacia. La cromatografía en columna ultrarrápida se lleva a cabo en columnas ya rellenas Biotage 40 mientras que la TLC preparativa se lleva a cabo en placas revestidas de gel de sílice F25 Merck con capas de sílice de 0,25 mm o 0,5 mm. A no ser que se indique de otro modo, las reacciones se llevan a cabo en utensilios de cristal seco en atmósfera de nitrógeno. Ejemplo 1 según el Esquema 1 : Hidrocloruro del ácido 2-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico (i) 1.
Se añaden a un matraz de fondo redondo 4-bromobenzonitrilo (218 mg, 1,2 mmol), 2-nitro-4-(trifluorometil)anilina (206 mg, 1,0 mmol), Pd2dba3 (23 mg, 0,025 mmol), PCy2dmab (30 mg, 0,075 mmol) y Cs2C03 (489 mg). El matraz se evacúa y se llena con nitrógeno dos veces y luego se deja a vacío durante 4 minutos. Después de llenar con nitrógeno, se añade tolueno (4 mi Sureseal, desgasificado con nitrógeno durante 20 min) mediante una jeringa y la solución rojo oscuro/negra resultante se calienta hasta 100°C con un baño de aceite. Después de 18 horas, se enfría la solución hasta temperatura ambiente y se añade acetato de etilo en exceso. Después de lavar con HCI 1 M dos veces, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre gS04, se filtra a través de Celite y se concentra dando un material bruto. Este sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 4-{[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzonitrilo. El rendimiento es de 288 mg (94%). Se añade 4-{[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzonitrilo (986 mg, 3,21 mmol) a un matraz de fondo redondo y luego se inyecta nitrógeno. El sólido se disuelve en metanol (20 mi) y THF (80 mi) y la solución se enfría a continuación hasta 0°C. Se añaden NiCI2 (416 mg, 3,21 mmol) y Boc20 (1 ,05 g, 4,82 mmol) seguido por NaBH4 (1 ,21 g, 32,1 mmol), que se añade lentamente con efervescencia intensa. La solución se calienta hasta temperatura ambiente y después de 2 horas se concentra la mezcla de reacción y luego se añaden NaHCCb saturado (50 mi) y EtOAc (50 mi). La fase orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se purifica (gradiente de EtOAc al %/Hexano - EtOAc al 20%/Hexano) proporcionando 4-{[2-amino-4- (tr¡fluorometil)fenil]amino}bencilcarbamato de í-butilo como un aceite color castaño. El rendimiento es de 821 mg (67%). Se añaden a un vial de 7 mi 4-{[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]amino}bencilcarbamato de í-butilo (216 mg, 0,56 mmol) y anhídrido 4,5-dicloroftálico (110 mg, 0,51 mmol). Después de diluir con cloroformo (4 mi) se coloca el vial en un agitador orbital a 40°. Después de 18 horas, se concentra la mezcla de reacción. La recristalización da ácido 2-({[2-[(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}fenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)-4,5-diclorobenzoico, que se disuelve en acetato de etilo (10 mi). Después de enfriar hasta 0°C, se añade acetato de etilo saturado con HCl (10 mi). Después de 2 horas, se concentra la mezcla de reacción y se purifica por cristalización dando hidrocloruro del ácido 2-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico. El rendimiento es de 92 mg (34%). RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) 13,91 (s, 1H), 10,24 (s, 1 H), 8,25 (s, 3H), 8,09 (s, 1 H), 8,02 (s, 1H), 7,95, (s, 1H), 7,83 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,43 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 3,97 (m, 2H); HRMS 498,0584 para C22H16CI2F3N3O3498,0584 (M+H)+. Ejemplo 2 según el Procedimiento 2: Ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluo-rometil)fenil]amino}carbonil)bencenosulfónico [viii.] Se colocan en un mi -{[2-amino-4-(trifluorometil) fenil]amino}benzonitrilo (100 mg, 0,361 mmol), EtsN (0,15 mi, 1 ,08 mmol), anhídrido cíclico del ácido tetrabromo-2-sulfobenzoico (270 mg, 0,541 mmol) y THF (5 mi). La mezcla se calienta con agitación eficaz a 40°C durante 16 horas. La solución se enfría y se añade HCI M y la fase orgánica se extrae con EtOAc (3X). Las fracciones orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera y se concentran. El producto bruto se disuelve en MeOH (20 mi) y luego se añade Dowex (10 eq). La mezcla se agita de forma eficaz durante 16 horas. La resina se filtra seguidamente y se concentra la solución. El rendimiento es de 108 mg de ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-bencenosulfónico, 46 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): d 10,06 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 7,70 - 7,68 (m, 2 H), 7,65 -7,61 (m, 2 H), 7,56 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 - 7,30 (m, 2 H). ESI+ para C2iHioBr4F3N304S m/z 778 (M+H)+. Ejemplo 3 según el Procedimiento 3: Ácido2-({[2-({4-[(bencilamino)metil]fenil}amino)-5-(trifIuorometil) fen¡l]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico En un matraz de fondo redondo equipado con barra agitadora se combina con benzaldehído (0,96 mmol, 102 mg) y se diluye con 1 mi de ácido acético y 4 ml de metano! hidrocloruro del ácido 2-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoíco (0,2 mmol, 107 mg). Después de 15 minutos, se añade en varias porciones cianoborohidruro sódico (3,5 mmol, 0,24 ml). Después de 20 horas, se interrumpe la reacción. La mezcla se reacción se basifica con NaOH 5N y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen y se lavan con salmuera y luego se secan sobre MgS04. Después de concentrar se purifica el aceite residual por cromatografía en columna (EtOAc al 100%) dando un sólido blanco con bajo rendimiento. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): d 10,39 (s, 1 H), 7,98 (m, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,66 (s, 1H), 7,43, (m, 14H), 4, 2 (m, 4H). ESI+ para C29H22CI2F3N3O3 m/z 588 M+. Ejemplo 4 según el Procedimiento 4: Ácido4,5-dicloro-2-({[2-[(4-{[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]metil} fenil) amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)benzoico [xix.] Se colocan en un vial hidrocloruro del ácido 2-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico (100 mg, 0,187 mmol), cloruro de 4-morfolin-carbonilo (28 mg, 0,187 mmol), Et^N (0,08 ml, 0,573 mmol) y THF (10 ml). La mezcla se calienta con agitación eficaz a 40°C durante 4 horas. La solución se concentra y se purifica por cromatografía en capa fina preparativa. El rendimiento es de 31 mg de ácido 4,5-dicloro-2-({[2-[(4-{[(morfolin-4-ilcarbonil)amino] metil}fenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) benzoico, 27%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 13,88 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,44 - 7,42 (m, 1 H), 7,26 - 7,23 (m, 3 H), 7,14 -7,09 (m, 3 H), 4,22 - 4,21 (m, 2 H), 3,56 - 3,54 (m, 4 H), 3,30 - 3,28 (m, 4 H) 7,44 - 7,42 (m, 1 H), 7,26 - 7,23 (m, 3 H), 7,14 - 7,09 (m, 3 H), 4,22 -4,21 (m, 2 H), 3,56 - 3,54 (m, 4 H), 3,30 - 3,28 (m, 4 H). HRMS para C27H23CI2F3N4O5 m/z 611 ,1071 M+. Ejemplo 5 según el procedimiento 5: Ácido 2-({[2-[(4-cianofen¡l)amino]-5-(trifluoromet¡l)fenil]amino }sulfonil)benzoico [xxiv.] Se colocan en un vial 4-{[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]-aminojbenzonitrilo (200 mg, 0,721 mmol), 2-(clorosulfonil)benzoato de metilo (254 mg, 1,08 mmol) y piridina, 10 mi. La mezcla se calienta con agitación eficaz a 40°C durante 16 horas. La solución se concentra y purifica por cromatografía en capa fina preparativa. El rendimiento es de 289 mg de 2-({[2- [(4-cianofenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]am¡no}sulfonil)benzoato de metilo, 84 %. colocan en un vial 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5- (trifluoromet¡l)fenil]amino}sulfonil)benzoato de metilo (289 mg, 0,608 mmol), NaOH 1M (10 mi) y MeOH (10 mi). La mezcla se agita eficazmente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade HCI 1 M para ajustar el pH a 1. El precipitado se filtra y se purifica por cromatografía en capa fina preparativa. El rendimiento es de 65 mg de ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}sulfonil)benzoico, 23 %. R N de 1H (400 MHz, D SO-de): d 10,92 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 7,58 - 7,56 (m, 3 H), 7,44 - 7,43 (m, 2 H), 7,38 - 7,30 (m, 3 H), 7,21 - 7,17 (m, 1 H), 7,02 - 7,00 (m, 2 H). HRMS para C21 H14F3N3O4S 462,0754 (M+H)+. Ejemplo 6 según el procedimiento 6: Ácido2-({[2-[[4-(aminometil)fenil](metil)am¡no]-5-(tr¡fluorometil) fenil]amino}carbonil)-4,5-d¡clorobenzoico [xxvii.] Se colocan en un matraz de fondo redondo 4-{[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]amino}bencilcarbamato de f-butilo (317 mg, 0,831 mmol), NaH (60% en aceite mineral, 37 mg, 0,914 mmol) y DMF (5 mi). La mezcla se enfría hasta 0°C y se agita de forma eficaz durante 1 hora. Se añade entonces Mel (0,26 mi, 4,16 mmol) y la solución se calienta hasta temperatura ambiente durante 1 hora con agitación eficaz. Se añade H2O y la solución se extrae con CH2CI2 (3X) y las fracciones orgánicas reunidas se lavan con H2O (5X). La solución se concentra y purifica por cromatografía en capa fina preparativa. El rendimiento es de 179 mg de 4-[[2-amino-4-(trifluorometil)fenil] (metil)amino]bencilcarbamato de f-butilo, 54 %. Se colocan en un vial 4-[[2-amino-4-(trifluorometil )fenil](metil])amino]bencilcarbamato de í-butilo (179 mg, 0,452 mmol), anhídrido 4,5-dicloroftálico (98 mg, 0,452 mmol) y CHCI3. La mezcla se calienta con agitación suficiente a 40°C durante 16 horas. La solución se concentra y el producto se purifica por cromatografía en capa fina preparativa. El rendimiento es de 34 mg de ácido 2-({[2-[(4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}fenil)(metil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)-4,5-diclorobenzoico, 12 %. Se colocan en un vial ácido 2-({[2-[(4-{[(terobutoxicarbonil) amino]metil}fenil)(metil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)-4,5-diclorobenzoico (34 mg, 0,056 mmol) y MeOH (5 mi) saturado con HCI. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentra y el producto se purifica por cromatografía en capa fina preparativa.
El rendimiento es de 12 mg de ácido 2-({[2-[[4-(aminometil)fenil](metil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico, 42%. DMSO: 13,3 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,51 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 6,60 - 6,58 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H). ESI+ para C23H18CI2F3N3O3 497 (M+H)+. Ejemplo 7: Otros ejemplos no limitantes de compuestos de esta invención incluyen: i. Monohidrocloruro del ácido 2-[[[2-[[4-(aminometil) feniljamino]-5-(trifluoromet¡l)fenil]amino]carbon¡l]-4,5-diclorobenzoico; ii. Ácido 2-({[2-({4-[(bencilamino)metil]fenil}amino)-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico; iii. N-{5-terc-butil-2-[(4-cianofenil)amíno]fenil}-4,5-dicloro-2-hidroxibenzamida; iv. Cloruro de (4-{[2-[(2,3,4,5-tetrabromo-6-sulfobenzoil )amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metanaminio; v. Ácido 4,5-dicloro-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]-amino}carbonil)benzoico; vi. Ácido 3,6-dicloro-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]-amino}carbonil)benzoico; vil. Ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbonil)-3,4,5,6-tetrafluorobenzoico; viii. Ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)bencenosulfón¡co; ¡x. Ácido 2,3,4,5-tetracloro-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)benzoico; x. Cloruro de (4-{[2-[(2-sulfobenzoil)amino]-4-(trifluo-rometil)fenil]amino}fenil)metanaminio; xi. Cloruro de (4-{[2-({[(1S,2S)-2-carboxiciclohexil] carbonil}amino)-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)metanaminio; xii. Ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil] amino}-carbonil)bencenosulfónico; xiii. Ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)benzoico; xiv. Ácido (1 R,2R)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}carbonll)-ciclohexanocarboxílico; XV. 2-{[2-{[(6-carboxilatociclohex-3-en-1 -il)carbonil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato disódico; xvi. Ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]-amino}carbonil)-3,6-dimetoxibenzoico; xvii. Ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino} carbonil)benzoico; xvüi. Ácido (1 S,2S)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]-amino}carbonil)ciclohexanocarboxílico; xix. Ácido 4,5-dicloro-2-({[2-[(4-{[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]-met¡l}fenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)benzoico; x. 2-{[2-({[(1 S,2R)-2-carboxilato-4,5-dihidroxiciclohexil]-carbonil}-amino)-4-(tr¡fluorometil)fen¡l]amino} benzoato disódico; xxi. Ácido (1 R,2R)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]-amino}carbonil)ciclohexanocarboxí1ico; xxii. Ácido 3-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbonil)-5,6-dihidro-1 ,4-ditiin-2-carboxíl¡co; xxiii. Ácido 3-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}- carbonil)isonicotínico; xxiv. Ácido 2-({[2-[(4-cianofen¡l)amino]-5-(trifluorometii)feniI] amino}-sulfonil)benzoico; xxv. Ácido 2,314,5-tetrabromo-6-[({5-terc-butil-2-[(4-cianofenil) amino]-fenil}amino)carbonil]-bencenosulfónico; xxvi. Ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil] amino} carbonil)ciclopent-1-en-1 -carboxílico; xxvü. Ácido 3-({[2-[(4-c¡anofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil ]amino}-carbonil)pirazín-2-carboxílico; xxviii. Ácido 2-({[2-[[4-(aminometil)fenil](metil)am¡no]-5-(trifluoro-metil)-fenil]amino}-carbonil)-4,5-diclorobenzoico; xxix. Ácido (1 R,2S)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]-amino}-carbonii)ciclohexanocarboxílico y xxx. Ácido 4-terc-butil-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]amino}-carbonil)benzoico.
Los datos espectrales para los compuestos se dan en la siguiente tabla: Procedi-Comp. miento RMN de 1H HRMS Ion n° Esquema DMSO: 12,21 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,01 - 6,99 (m, ??? 1 432-.1546 (M+H)+ 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,05-1,98 ( , 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,76 -1,69 (m, 2H), 1,32-1,17 (m, 4H) DMSO: 12,14 (s, 1H), 9,41(s, 1 H), 8,31 (S, 1 H), 7,90 (S, 1 H), 7,63 - 7,61 (m, 2 H), 7,51 - 7,46 (m, 2 H), 6,99 - 6,97 (m, xx'ix. 1 432,1519 (M+H)+ 2 H), 2,90 - 2,86 (m, 1 H), 2,73 - 2,68 (m, 1 H), 2,1 -2,03 (m, 1H), 1,79-1,51 (m, 4 H), 1,44 -1,26 (m, 3 H) DMSO: 12,23 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H) 7,41 - 7,39 (m, 3 H), 7,34 - 7,32 (m, 1 H), 7,17 - xi. 1 7,15 (m, 2 H), 3,96 - 3,94 (m, 2 H), 2,70 437,192 (M+H)+ - 2,62 (m, 1 H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 2 H), 1,79 - 1,70 (m, 2 H), 1,37 -1,21 (m, 4 H) D SO: 12,21 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 8,25 (s, I H),7,97(s, I H), 7,65-7,61 (m2H), 7,52-7,46 (m, 2 H), 7,01- 432,1546 (M+H)+ 6,99 (m, 2 H), 2,63 - 2,51 (m, 2 H), 2,05 -1,98 (m, 1 H), 1,88-1,81 (m, 1H).1,76 -1,69 (m,2H), 1,32-1,17 (m, 4 H) DMSO: 12,21 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 8,25 (S, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 - 7,61 (m 2 H), 7,52 - 7,46 (m, 2 H), 7,01 - 432,1546 (M+H)+ 6,99 (m,2H), 2,63-2,51 (m, 2 H), 2,05-1,98 (m, 1 H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,76 -1,69 (m, 2 H), 1,32-1,17 (m, 4 H) OMSO: 10,55 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,70 - 7,68 (m, 2 H), 7,63 740 (M-H)- -7,58 (m, 2 H), 7,14-7,11 (m,2H) D SO: 13,14 (s, 1H), 10,21 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,67 - 7,65 (m, 2 H), 7,56-7,51 (m, 2 H), 7,11 - 7,09 416,1233 ( +H)+ (m, 2 H), 2,74 - 2,64 (m, 4 H), 1 ,93 - 1,85 (m,2 H) D SO: 8,88 (s, 1H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,71 - 7,67 (m, 3 H), 7,58 -7,56 464 (M-H)- (m,1H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 3,43 (s, 4 (DMSO) 13,39 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 424 (M-H)- 7,66, (m, 3 H), 7,56 (m, 3H), 7,13 (m,2H) (D SO) 13,91 (S, 1H), 10,24 (S, 1H), 8,25 (s, 3H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). 7,95, (S. 1H), 7,83 (m, 1H), 7,49 (m, 1 498,0584 (M+H)+ H), 7,43 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 3,97 (m, 2H) (DMSO) 10,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 564 ( +H)+ 10 7,05 (m, 2H) (DMSO) 10,52 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (m, 498 498,0691 (M+H)+ 2H), 7,04 (m, 1H) (D SO) 13,80 (s, 1H), 10,21 (s 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (s, ÍH), 7,96 (s, 1H), 492 (M-1)- 15 7,76 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,10 (m, 2H) (DMSO) 10,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (m,4H), 7,60 (m, 492 (M-1)- 2H), 7,08 (m, 2H) (D SO) 10,39-10,27 (m, 1H), 9,13- 8,75 (m, 2H), 8,56-8,41 (m, 1H), 8,03- 427 427,1014 (M+H)+ 7,96 (m, H), 7,81-7,50 (m, 5H), 7,16- 7,03 (m, 2H) (D SO) 8,13 (S, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 486 486,13 ( +H)+ 2H), 3,87 (s; 3H), 3,81 (S,3H) (DMSO) 13,90 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,93 (m, H), 8,86 (m, 1H), 8,67 (s, 428 428,0983 (M+H)+ 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,05 (m, 2H) (D SO) 10,03 (s, 1H), 8,10 (s, 0,5H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (s, 0,5H), 7,55 (m, 3 483 (M+H)+ H), 7,29 (m, 2H), 6,89 (m,2H), 1,31 (s, 9H) (DMSO) 11,17-11,02 (m, 1H), 9,99- 9,84 (m, 1H), 7,93-7,29 (m, 10 H), 482 482,1703 ( +H)+ 1,37-1,20, (m,9H) DMSO: 10,26 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 7,91 -7,87 (m, 2 H), 7,69 - 7,65 (m, 3 462,0742 ( +H)+ H), 7,62 - 7,60 (m, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 3 H), 7,31 - 7,29 (m, 2 H) DMSO: 10,06 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 778 7,70 - 7,68 (m, 2 H), 7,65 - 7,61 (m, 2 (M+H) H), 7,56 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 - 7,30 D SO: 9,95 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), IV. 7,49 - 7,46 (m, 2 H), 7,43 - 7,40 (m, 3 (M-H)- H), 7,29 - 7,27 (m, 2 H), 3,95 (s, 2H) DMSO: 10,24 (s, 1 H), 8,77 (m, 1 H), 7,89 - 7,87 (m, 1 H), 7,72 - 7,70 (m, 2 X. H), 7,53 - 7,51 (m, 2 H), 7,44 - 7,37 449,0799 ( -NH2)- (m, 4 H), 7,26 - 7,24 (m, 2 H), 3,90 - 3,86 (m, 2H) DMSO: 9,74 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,57 - 7,55 (m, 2 H), 7,40 - 7,38 (m, 2 XXV. 766 ( +H)+ H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 1 ,30 (s, 9H) (DMSO) 10,39 (s, H), 7,98 (m, 1H), 588 + 7,80 (s, 1 H), 7,66 (s, 1H), 7,43, (m, 14H), 4,12 (m,4H) D SO: 3,88 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 2 H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1 XIX. H), 7,44 - 7,42 (m, 1 H), 7,26 -7,23 (m, 611,1071 + 3 H), 7,14 - 7,09 (m, 3 H), 4,22 - 4,21 (m, 2 H), 3,56 - 3,54 (m, 4 H), 3,30 - DMSO: 10,92 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 7,58 - 7,56 (m, 3 H), 7,44 - 7,43 (m, 2 XXIV. 462,0754 ?+?)+ H), 7,38 - 7,30 (m, 3 H), 7,21 - 7,17 (m, 1 H), 7,02 - 7,00 (m, 2 H) DMSO: 13,3 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,51 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 XXVII. (M+H)+ H), 7,16 (m, 2 H), 6,60 - 6,58 (m, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 3,22 (S, 3 H) Ejemplo 8 Evaluación de la actividad polimerasa Los compuestos de la presente invención se evalúan para determinar la inhibición de la actividad ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B del VHC en ensayos que comprenden un tampón adecuado (por ejemplo Tris-HCI 20 mM pH 7,6), moldes cebados o no cebados de ARN, GTP, ATP, CTP y UTP, MnCI2 o gCI2, y agente reductor tal como ditiotreitol o 2-mercaptoetanol 10 mM. El tampón de ensayo puede contener sales como acetato amónico, KCI o NaCI y detergentes no iónicos o bipolares tales como Tween o CHAPS. La incorporación de nucleótidos en la cadena de ARN complementario se puede controlar por la incorporación de NTP radiomarcado (por ejemplo GTP marcado con 3H). Los moldes de ARN adecuados para la iniciación de novo en presencia de GTP o ATP 20-50 µ? son los homopolímeros poly rC y poly rU, respectivamente. Los moldes de ARN heteropolímero con bases 1-3 citidina (C) o 1-3 uridina (U) en el extremo terminal 3' del molde se pueden usar también para el inicio de novo. También se pueden usar moldes de ARN cebados tales como poly rC cebado con oligo rG u oligo dG, y poly rA cebado con oligo rU para detectar actividad polimerasa. Los cebadores pueden tener cualquier longitud mayor que 10 bases. Se puede añadir un residuo biotina en el extremo terminal 5' del molde o en el extremo terminal 5' del cebador para capturar el molde y la cadena complementaria recién sintetizada en esferas revestidas de avidina. Una modalidad de esta tecnología comprende una mezcla de polimerasa NS5B, un molde ARN poly rC cebado con oligo rG 5'-biotinilado, Tris HCI 20 mM, pH 7,6, acetato amónico 100 mM, ditiotreitol 10 mM, CHAPS 2 mM, MgCfe 1 mM y GTP marcado con 3H 150-200 nM. Los compuestos de ensayo (inhibidores) se puede incorporar en la mezcla de reacción con hasta el 10% de DMSO. La reacción se desarrolla durante diversos tiempos (1 a 180 minutos) a 22 - 37°C y se detiene mediante la adición de EDTA 10 a 140 mM. Para capturar el ARN bicatenario producto se añaden microesferas revestidas de avidina para el ensayo de proximidad por centelleo (Amersham Pharmacia Biotech); o se pueden transferir las mezclas de reacción a placas de cromatografía ultrarrápida revestidas de avidina (Perkin Elmer Life Sciences). La incorporación de GTP radiomarcado en la cadena complementaria se mide en placas de 96, 384 ó 1536 pocilios en aparatos de recuento por centelleo tales como Wallac Microbeta y Packard TopCount. Los datos biológicos para compuestos seleccionados usando este ensayo se presentan en la Tabla 2 y se dan como la concentración micromolar requerida para la inhibición del 50%. i. 1 ,42 xvii. ,74 Tabla 2 Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia como si se hubiese indicado de forma específica e individual que cada una de las publicaciones y solicitudes de patente particulares se incorporara en la presente memoria como referencia. Aunque la anterior invención se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo a efectos de aclarar su comprensión, será fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la vista de la descripciones de esta invención que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

REIVIND1CACI0NES 1.- Un procedimiento para tratar una infección viral que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en la que representa un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de O, N o S; R2 y R3 representan de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, -CN, N(R)(R'), -N02, fluoroalquilo Ci-C8, fluoroalquiloxi Ci-C8, alquilo Ci-Ce, arilo, aralquilo Ci-C8, ariloxi, aralquiloxi d-Ca, -(alquil Ci-C8)tio, ariltio y heteroalquilo C-i-Cs; R, R' y R" son independientemente H o alquilo Ci-Cs; R y R' pueden tomarse conjuntamente formando un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -O-, -NR"-, -S- o -SOn-; Ri se selecciona del grupo formado por H, -CN y -(ChfeV N(R5)R6; Rs es H o alquilo C-i-Ce; R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo Ci-Ce, arilo, arilo sustituido, aralquilo C-i-Cs, heteroarilo, heteroaralquilo d-Ce, eteroalquilo Ci-Cs y heteroalquilo Ci-Cs sustituido; R5 y R6 pueden estar unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; M y Q son independientemente -C- o -S(=0)-; Cada n es independientemente 0, 1 ó 2. 2 - Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que dicha infección viral es infección por hepatitis. 3.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que dicha infección viral es infección por el virus de la hepatitis C. 4 - Procedimiento según la reivindicación 1, en el que: R1 es -(CH2)n-N(R5)R6; F¾ es H o alquilo Ci-Cs; Re se selecciona del grupo formado por H, alquilo C-i-Cs, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo C-i-Cs, heteroarilo, heteroaralquilo C Ce, heteroalquilo C-i-Cs y heteroalquilo d-Cs sustituido; R5 y F?6 pueden estar unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; Cada n es independientemente 0,1 ó 2. 5.- Un procedimiento para tratar una infección viral que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de 1 a 3 compuestos de Fórmula I en combinación con otros agentes antivirales que son, bien agentes terapéuticos o profilácticos. 6.- Procedimiento según la reivindicación 5, en el que los otros agentes antivirales son interferon alfa-2b, interferon alfa-2a, interferon alfacon-1 y ribavarina. 7.- Procedimiento según la reivindicación 5, en el que los otros agentes antivirales son interferon alfa-2b,interferon alfa-2a o interferon alfacon-1. 8.- Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el otro agente antiviral es ribavarina. 9.- Un compuesto de Fórmula I en la que representa un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis miembros que opcionaimente contiene
1 ó 2 heteroátomos de O, N o S; F¾ y 3 representan de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, -CN, N(R)(R'), -N02, fluoroalquilo d-Cs, fluoroalquiloxi C-i-Cs, -alquilo C Ca, arilo, aralquilo C-i-Ca, ariloxi, aralquiloxi Ci-Ce, -(alquil d-CeJtio, ariltio y heteroalquilo Ci-Ce; R, R' y R" son independientemente H o alquilo C-i-Cs," R y R' pueden tomarse conjuntamente formando un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -O-, -NR"-, -S- o -SOn-; Ri se selecciona del grupo formado por H, -CN y -(CH2)N- N(R5)R6; Rs es H o alquilo C-t-Cs; R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C Ce, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-Cs, heteroarilo, heteroaralquilo Ct-Ce, heteroalquilo Ci-Cs y heteroalquilo C-i-Ca sustituido; Rs y R6 pueden estar unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; M y Q son independientemente -C- o -S(=0)-; Cada n es independientemente 0, 1 ó 2. 10.- Un compuesto según la reivindicación 9, en el que: R1 es -(CH2)n-N(R5)Rs; Rs es H o alquilo C-i-Ce; Re se selecciona del grupo formado por H, alquilo C-i-Cs, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-Ca, heteroalquilo C1-Cs y heteroalquilo C-I-CB sustituido; R5 y Re pueden estar unidos formando un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; Cada n es independientemente 0, 1 ó 2. 11.- Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado del grupo formado por: monohidrocloruró del ácido 2-[[[2-[[4-(am¡nometil)fenil]amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]amino]carbonil]-4,5-diclorobenzoico; ácido 2-({[2-({4-[(bencilamino)metll]fenil}amino)-5-(trifluorometil )fenil]amino} carbonil)-4,5-diclorobenzoico; N-{5-terc-butil-2-[(4-cianofenil)amino]fenil}-4,5-dicloro-2-hidroxibenzamida; cloruro de (4-{[2-[(2,3,4,5-tetrabromo-6-sulfobenzoil)amino]-4-(tri-fluorometil)fenil]amino}fenil)metanaminio; ácido 4,5-dicloro-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}carbonil)benzoico; ácido 3,6-dicloro-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbonil)benzoico; ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino} carbonil)-3,4,5,6-tetrafluorobenzoico; ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluo-rometil)fenil]amino}-carbonil)bencenosulfónico; ácido 2,3,4,5-tetracloro-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]amino}-carbonil)benzoico; cloruro de (4-{[2-[(2-sulfobenzoil)amino]-4-(tr¡fluoro-metil)fenil]amino}fenil)metanaminio; cloruro de (4-{[2-({[(1S,2S)-2-carboxiciclohexil]carbonil}amino)-4- (trifluorometil)fenil]arn¡no}fenil)metanam¡n¡o; ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluoromet¡l)fenil]amino}-carbonil)bencenosulfónico; ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]amino}-carbonil)benzoico; ácido (1 R,2R)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbonil)-ciclohexanocarboxílico 2-{[2-{[(6-carboxilatociclohex-3-en-1-il)carbonil]amino}-4-(trifluorometil)fen¡l]amino}benzoato disódico; ácido 2-({[2-[(4-c¡anofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil] amino}carbonil)-3,6-dimetoxibenzoico; ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)benzoico; ácido (1 S,2S)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbon¡l)ciclohexanocarboxílico; ácido 4,5-dicloro-2-({[2-[(4-{[(morfolin-4-ilcarbonil)amino] met¡l}fenil)-amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-benzoico;
2-{[2-({[(1S,2R)-2-carboxilato-4,5-dihidroxiciclohexil]-carbonil}amino)-4-(trifluorometil)fenil]amino} benzoato disódico; ácido (1R,2R)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carboni!)ciclohexanocarboxílico; ácido
3-({[2-[(
4-cianofeni])amino]-
5-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)-5,
6-i dihidro-1,4-ditiin-2-carboxílico; ácido 3-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-isonicotínico; ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(tr¡fluoromet¡l) fenil]amino}sulfonil)-benzoico; ácido 2,3,4,5-tetrabromo-6-[({5-terc-butil-2-[(4-cianofenil)amino ]fenil}-amino)carbonil]-bencenosulfónico; ácido 2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino} carbonil)-cicIopent-1-en-1-carboxílico; ácido 3-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fen¡l]am¡no} carbonil)-p¡razin-2-carboxílico; ácido 2-({[2-[[4-(aminometil)fenil](metil)amino]-5-(trifluoromet¡l) fenil]-amino}-carbonil)-4,5-diclorobenzoico; ácido (1R,2S)-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbonil)ciclohexanocarboxílico y ácido 4-ferc-butil-2-({[2-[(4-cianofenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-carbonil)benzoico. 12.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.
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