JP2003525200A - ポリメラーゼ阻害剤としてのジケト酸誘導体 - Google Patents

ポリメラーゼ阻害剤としてのジケト酸誘導体

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JP2003525200A
JP2003525200A JP2000562336A JP2000562336A JP2003525200A JP 2003525200 A JP2003525200 A JP 2003525200A JP 2000562336 A JP2000562336 A JP 2000562336A JP 2000562336 A JP2000562336 A JP 2000562336A JP 2003525200 A JP2003525200 A JP 2003525200A
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ester
salt
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アルタムラ，セルジオ
トメイ，リチア
コッフ，ウベ
ジャン シーグフリード ヌーネル，フィリップ
スンマ，ビンチェンツォ
Original Assignee
イスティトゥト ディ リチェルケ ディ ビオロジア モレコラーレ ピー．アンジェレッティ ソチエタ ペル アツィオニ
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Abstract

(57)【要約】 式（Ａ）のジケト酸はウイルス・ポリメラーゼの阻害剤として有用である。特に、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＨＣＶ ＲｄＲｐ）、Ｂ型肝炎ウイルス・ポリメラーゼ（ＨＢＶ ｐｏｌ）、及びヒト免疫不全ウイルスの逆転写酵素（ＨＩＶ ＲＴ）である。基Ｒは、広く選ばれることができ、そして２〜２４炭素原子を含み、かつ、上記ジケト酸内の隣接カルボニルに直接結合する原子が環構造の一部であるところの、場合により環式の又は複素環式の基を含む有機成分である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、酵素阻害剤として、特にホスホリル基の転移にかかわる酵素の阻害
剤として、とりわけポリメラーゼ阻害剤として有用な化合物に関連する。本発明
はさらに、かかる化合物を含有する製剤組成物に、またそのウィルス感染治療用
途に関連する。
【０００２】 ポリメラーゼはRNAおよびDNAでホスホジエステル結合の形成を触媒する酵素で
ある。ポリメラーゼはウィルスの複製で必須の役割を果たしており、したがって
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、肝炎、ポリオなどのようなウィルス感染症との闘
いでは重要な標的となる。
【０００３】背景技術 米国特許第5,475,109号はインフルエンザウィルスのキャップ依存エンドヌク
レアーゼの阻害剤としてピペリジン置換ジオキソブタン酸または類似のN-置換シ
クロアルキルについて説明している。
【０００４】発明の開示 本発明者は、種々のジケト酸が酵素阻害剤としての、特にポリメラーゼ阻害剤
としての、とりわけC型肝炎NS5 RNA依存RNAポリメラーゼ、HBV DNA依存RNAポリ
メラーゼ、HIV DNA依存DNAポリメラーゼの阻害剤としての効用をもつことを発見
した。これまでの研究から、これらの化合物は酵素活性部位におけるホスホリル
基の結合を妨げることにより作用する、したがってホスホリル基の転移にかかわ
る酵素阻害剤として幅広い用途をもつ可能性があると見られる。
【０００５】 本発明の第1態様によれば、次式Aで示される化合物が提供される。この化合物
は酵素阻害剤として治療への用途に適する。 式A
【０００６】
【化１２】 この化合物は随意に、生体内で加水分解されて対応するジケト酸となる製薬上
許容しうる塩またはエステルの形をとってもよい。式A中、R基は合計炭素数2〜2
4の、好ましくは4〜20の、最も好ましくは6〜17の有機構造部分である。Rは、ジ
ケト酸の隣接カルボニル基に直結した原子が環構造の一部をなすような任意置換
型の環または複素環基を含む。この原子は好ましくは炭素である。
【０００７】 カルボニル基にこのように結合した環は好ましくは3〜8員環、特に4〜6員環で
ある。 したがって、Rはたとえば次の基から選択されよう： (i) 任意置換型の芳香族基、特にフェニルおよびナフチルなどのような6員 環を含むもの； (ii) 任意置換型のヘテロアリール基、特にチオフェン、ピロール、フラン、 イミダゾール、ピリジル、ピリミジル、およびピリダジルなどのような 5員環および6員環を含むもの；ヘテロアリール環は任意にもう1つの環 に結合していてもよい； (iii) 任意置換型のシクロアルキル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシル およびアダマンチルなどのような5員環または6員環を含むもの； (iv) 任意置換型のシクロアルケニル基、特にシクロヘキセニル、シクロペン テニルなどのような5員環または6員環を含むもの； (v) 任意置換型の環式ヘテロアルキル基、特にピペリジル、ピロリジル、テ トラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルなどのような5員環ま たは6員環を含むもの；このクラスでは、炭素4でアリール基に置換した 、またはN1でアシルまたはスルホニル置換基に置換した4-ピペリジル環 が好ましい。
【０００８】 任意置換の場合には、1個以上の置換基が存在してもよいし、また多様な種類
の置換基が許容される。本発明のすべての化合物にとって好ましい任意置換基の
リストは次のとおりである： (a) -OH； (b) -SH； (c) -ハロゲン、たとえばフッ素、塩素または臭素； (d) -CO2H； (e) -CN； (f) -NO2； (g) -NR1R2、式中R1とR2はそれぞれHおよび炭素数1〜6の低級アルキル基から 選択される；またはR1とR2は共同で炭素数4〜6の環を形成する； (h) -SO2NR1R2、式中R1とR2は前記定義に従う； (i) -CONH2、-NHCO2Hまたは-NHCOCOOH； (j) アルキル基（またはアルケニル基かアルキニル基）であって炭素数が1〜1 2（2〜12）、好ましくは1〜7（2〜7）で、前記(a)〜(i)のうち1個以上の 基により任意置換されたもの、および／または-O-、-S-、-NR3-、
【０００９】
【化１３】 、-CO2-、-OCO-、-CONR3-、-NR3CONR3-、-SO2-、-NR3SO2-、および-SO2NR 3-から選択される基により任意中断されたもの；式中各R3は独立にHまた は炭素数1〜6の低級アルキルである； (k) 前記(a)〜(j)のうち1個以上の基により任意置換された炭素数2〜10のアリ ールまたはヘテロアリール基； (l) 炭素数3〜16のアラルキルまたはヘテロアラルキル基であって、前記(a)〜 (j)のうち1個以上の基により任意置換されたもの、および／またはアルキ ル部分が-O-、-S-、-NR3-、
【００１０】
【化１４】 、-CO2-、-OCO-、-CONR3-、NR3CONR3-、-SO2-、-NR3SO2-、および-SO2NR 3-から選択される基により任意中断されたもの；式中R3は前記定義に従う ； (m)
【００１１】
【化１５】 、式中R4は前記(j)、(k)および(l)の定義に従うアルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラ ルキル基である； (n)
【００１２】
【化１６】 または、
【００１３】
【化１７】 式中R4は前記定義に従う； (o) -OR4、式中R4は前記定義に従う； (p)
【００１４】
【化１８】 、
【００１５】
【化１９】 または、
【００１６】
【化２０】 式中R4は前記定義に従う； (q) -SO2R4、式中R4は前記定義に従う； (r) -NHR4または-N(R4)2、式中R4は前記定義に従う； (s) -NHSO2R4または-SO2NHR4、式中R4は前記定義に従う； (t) -SR4 また(j)〜(t)の各任意置換基はそれ自体、(j)〜(t)から選択される1個以上の基
により任意に置換される場合もある。
【００１７】 式Aにより示される化合物の好ましいクラスは次の式Eによって表される： 式E
【００１８】
【化２１】 式中Arは任意置換型のアリールまたはヘテロアリール基である。任意置換基は前
記の好ましい置換基のリストから選択してよい。この好ましい化合物クラスの中
で特に好ましい群を以下に示す（式FおよびG）： 式F
【００１９】
【化２２】 式G
【００２０】
【化２３】 式中R5、R6、R7およびR8は独立にHであるかまたは前掲の好ましい置換基群から
選択され、またR7とR8は合わせて4〜7員環、好ましくは5〜6員環を形成してもよ
い；またXはO、S、NHまたはNR4であり、式中R4は前記定義に従う。
【００２１】 式Fにより示される（任意置換型のフェニルジケト酸である）化合物では、オ
ルト、メタおよびパラ位の置換が可能である。 一般に、単一置換基が、なるべくならジケト酸基のオルトまたはメタ位に存在
するのが好ましい。特にメタ位の置換が好ましい。2置換基が存在する場合には
、好ましくはフェニルジケト酸は2,5-置換型である。3,5-置換も可能であり、ま
た2,4-置換も可能であるが4-位の置換基が比較的小さい（メチルなど）ことが条
件となる。2,3-位および2,6-位の二置換は一般に好ましくない。
【００２２】 好ましい置換基、特にオルトおよびメタ位の置換基は、前記(o)の式（すなわ
ち-OR4）で示される基、ヒドロキシルまたは-NHSO2R4のいずれかである。一般に
、-OR4および／または-NHSO2R4である置換基は1個以下が好ましい。 オルトおよびメタ位に、特にメタ位に存在してもよい-OR4基の好ましい例は次
のとおりである： -OCH2Ar、または好ましさではそれに劣る-O(CH2)2Ar。式中Arは任意置換型ア
リールまたはヘテロアリール基であり、特に好ましくは任意置換型フェニル基で
ある。アリール基上の、そして特にフェニル環上の、好ましい置換基の例はハロ
ゲン、特にフッ素と塩素、および-CN、-CO2H、-CF3などの求電子基、それにエー
テルおよびアリール基である； -O-(CH2)3-CN；および -O-(CH2)3-C≡CH。
【００２３】 オルトおよびメタ位に、特にメタ位に存在してもよい好ましいスルホンアミド
基は式-NH-SO2-Arで示される基であり、式中Arは任意置換型アリールまたはヘテ
ロアリール基、好ましくは任意置換型フェニル基である。このアリール基、好ま
しくはフェニル基の好ましい任意置換基は-CN；ハロゲン特に塩素およびフッ素
、-CF3、低級(C1-6)アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、エーテルおよび-NO2 基などである。
【００２４】 -OCH2Arおよび-NHSO2Ar置換型化合物のどちらつにいても、Arの好ましい例は
ナフチル基である。 オルトおよびメタ位の他の好ましい置換基は、低級（たとえばC1-6）アルキル
基、特にメチルやエチル（とりわけメチル）などのようなC1-4アルキル基、アラ
ルキル基、特にフェニル環にハロゲンなどによる任意置換が見られるフェニルメ
チル基、および含窒素置換基、たとえば第1級、第2級または第3級アミン基であ
って任意にプロトン付加形態のもの、アミド、ウレタンまたは尿素基など（いず
れの例でもフェニル環に結合した窒素原子がある）である。
【００２５】 式Fで示される化合物の特に好ましいサブクラスは、R5とR6がそれぞれH、HO-
、R4O-および-NHSO2R4から選択されるサブクラスである。ただしその場合、R4O-
または-NHSO2R4であるR5およびR6は1個以下であるものとする。 式Gで示される化合物では、ジケト酸基は環の2位または3位に位置しよう。多
くの場合、2位の置換が好ましい。
【００２６】 式Gで示される化合物の好ましい例は、次の5員芳香環
【００２７】
【化２４】 がピロールまたはチオフェン環である化合物である。ピロール置換ジケト酸の場
合には、R7およびR8基はどちらも水素でよいし多くの場合それが好ましい。R7と
R8が置換基に相当する場合には、これらが占める位置はジケト酸基がまだ占めて
いない位置ならどれでもよい。可能な置換基の例はアルキル（特にメチル）、ハ
ロゲン、およびアラルキル基（特にベンジル基）などである。
【００２８】 ピロール置換ジケト酸の一実施態様では、ジケト酸基が環の2位にあり、他の
唯一の置換基が窒素原子上にある。この場合、窒素原子上に存在する置換基R4の
好ましい例はアルキル、アリールまたはアラルキル基、特に（ベンジル基などの
ような）アラルキル基である。アリールまたはアラルキル基が存在する場合には
、これらは好ましくはフッ素または塩素などのようなハロゲン原子で、またはシ
アノ基で置換されている。
【００２９】 チオフェン置換ジケト酸の場合には、後に掲げる表から明らかなように、広範
囲の置換基R7およびR8を様々な位置に据えることができる。好ましいチオフェン
は、チオフェン環のたとえば5位にアラルキル（任意置換型ベンジルなど）また
はアリール（任意置換型フェニルなど）置換基をもつ。 フラニル環をもつ化合物もまた、特にHIV逆転写酵素を阻害するうえで、有用
である。好ましい置換基は任意置換型アリール基、特に任意置換型フェニル基で
ある。置換は環の5位で行われるのが好ましい。
【００３０】 本発明の好ましい個別化合物の式は後に掲げる。 式Aで示される本発明の化合物は、式Bで示される化合物の式Cで示されるシュ
ウ酸ジアルキルとの反応、およびその結果生成する式Dで示されるジケトエステ
ルの加水分解から成る工程により生成される：
【００３１】
【化２５】 式中R’はアルキル基であり、その炭素数は一般に1〜6である。目的の分子が式A
で示される化合物の製薬上許容しうるエステルである場合には、それに応じて式
C中のR’を選択し、式Dで示される化合物の加水分解ステップを省略してもよい
。というのは、この化合物は生体内加水分解による活性化が可能だからである。
【００３２】 本発明の化合物による阻害の対象として好ましいのはリン酸基の転移にかかわ
る酵素、特にポリメラーゼ、たとえばRNA依存、DNA依存のどちらでもよいDNAポ
リメラーゼおよびRNAポリメラーゼなどである。本発明の化合物の用途として特
に好ましいのはウィルス酵素の阻害であろう。ウィルス酵素の例はRNA依存RNAポ
リメラーゼおよび逆転写酵素などある。
【００３３】 本発明の化合物は植物または（ヒトを含む）動物ウィルスの阻害剤として使用
できよう。 対象ウィルスはRNAウィルスでもよいが、その場合はたとえばポリオウィルス
、C型肝炎ウィルスおよび脳心筋炎ウィルスなどのようなプラス1本鎖ウィルス、
またはオルトミクソウィルス、パラミクソウィルス、およびHIVに代表されるレ
トロウィルスなどのようなマイナス1本鎖ウィルスであろう。あるいは、対象ウ
ィルスはDNAウィルス、特にB型肝炎ウィルスなどのような2本鎖DNAウィルスでも
よい。特に、本発明の化合物は次の酵素のうち1種以上を阻害しよう：C型肝炎ウ
ィルスRNA依存RNAポリメラーゼ（HCV RdRp）、B型肝炎ウィルスポリメラーゼ（H
BV pol）およびヒト免疫不全ウィルス逆転写酵素（HIV RT）。
【００３４】 本発明の特に好ましい化合物はHCV RdRp阻害剤としての用途に適するだろう。 本発明の阻害を受けやすいリン酸基転移にかかわる他種類の酵素はホスファタ
ーゼ、RNアーゼ、インテグラーゼ、リボザイムなどである。 本発明の別の態様によれば、式Aで示される化合物もしくはその適当な塩また
はエステルの酵素阻害剤としての、特にポリメラーゼとりわけウィルスポリメラ
ーゼ阻害剤としての非治療用途が提供される。たとえば、本発明の化合物は植物
ウィルスに感染した、または感染しやすい植物の薬剤処理用として、農業および
園芸分野で有用であろう。
【００３５】 本発明の別の態様によれば、式Aで示される化合物もしくは製薬上許容しうる
その塩またはエステルの、ヒトまたは動物ウィルス病治療薬の製造への用途が提
供される。たとえば、この治療薬は1種以上のウィルスポリメラーゼを阻害する
ことによりウィルス病を治療するという目的に使用されよう。この治療薬は好ま
しくは、肝炎たとえばB型またはC型肝炎、特にC型肝炎、それにヒト免疫不全ウ
ィルスの治療に当てられる。
【００３６】 本発明のさらに別の態様によれば、式Aで示される化合物、または製薬上許容
しうるその塩またはエステル、および製薬上許容しうる賦形剤、希釈液または基
材から成る製剤組成物が提供される。この組成物は所期の投与方法次第で、任意
の適当な剤形をとることができ。たとえば、経口投与用の錠剤、カプセルまたは
水薬、あるいは非経口投与用の溶液または懸濁液などである。
【００３７】 この製剤組成物は随意に、1種以上のウィルス感染治療薬、たとえば抗ウィル
ス薬、またはα-、β-またはγ-インターフェロンなどのような免疫調整剤を含
む。 本発明のさらに別の態様によれば、酵素特にウィルスポリメラーゼを阻害する
ための方法および／またはウィルス病を治療または予防するための方法が提供さ
れるが、その方法はこの病気を病むヒトまたは動物（好ましくは哺乳類）に前記
製剤組成物もしくは式Aで示される化合物またはその塩またはエステルの治療上
または予防上の有効量を投与することから成る。「有効量」とは対象者に利益を
もたらす、または少なくとも対象者の病状を変化させるに足る量を意味する。
【００３８】 化合物、塩またはエステルを投与する際の用量は対象者の性質、病状の性質と
重さ、採用する投与方法など次第であろう。適正値は定期試験によって選択でき
る。化合物、塩またはエステルは単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて
同時にまたは逐次投与してもよい。たとえば、当業者には周知の抗ウィルス薬、
免疫調整剤、抗感染薬またはワクチンなどの有効量と組み合わせて投与してもよ
い。投与の経路は適宜、経口、静脈内、経皮、皮下などとする。適当な部位に直
接、またはある種の細胞など特定部位をターゲットににして、投与してもよい。
適当なターゲッティング方法はすでに知られている。
【００３９】 本発明のさらにもう1つの態様によれば、式Aで示される化合物、その塩または
エステルを1種以上の製薬上許容しうる佐剤、希釈液または基材と、および／ま
たは1種以上の他の治療または予防活性剤と混和することを含む製剤組成物の調
製方法が提供される。
【００４０】発明の実施態様 以下に、本発明の実施態様をほんの一例として示す。 実施例 （１）合成 2,4-ジオキソブタン酸の合成は、テトラヒドロフラン溶解ナトリウムエトキシ
ドの存在下でのメチルケトン基幹とシュウ酸ジエチルのクライゼン縮合反応（図
解1A）、およびそれに続く、エチルエステルのメタノール溶解水酸化ナトリウム
による加水分解（図解1B）から成る。 図解1A
【００４１】
【化２６】 試薬：(i)シュウ酸ジエチル／THF溶解NaOEt 図解1B
【００４２】
【化２７】 試薬：(i) 5 eq. NaOH/MeOH
【００４３】2,4-ジオキソブタン酸エチルエステル合成手順の例 （図解1A） かくはん棒付きの50 ml丸底フラスコを使用して不活性雰囲気中で、10 mlのド
ライテトラヒドロフラン（THF）に溶かしたメチルケトン化合物（1.0 mmol）を2
等量のシュウ酸ジエチルおよび2等量のナトリウムエトキシド（NaOEt）と周囲温
度で3時間反応させる。反応完了後、反応混合物を1N塩酸（HCl）に注入し酢酸エ
チル（EtOAc）で抽出する。有機物相を分離し、まず水で、次いで食塩水で洗浄
する。有機物相を硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧
除去すると、計量可能収量の、所望のジオキソブタン酸エチルエステルが得られ
る。
【００４４】エチルエステルの加水分解手順の例 （図解1B） かくはん棒付き50 ml丸底フラスコを使用して、10 mlのメタノール（MeOH）に
溶かした2,4-ジオキソブタン酸エチルエステル化合物（1.0 mmol）を5等量の水
酸化ナトリウム（NaOH）と、周囲温度で2時間反応させる。
【００４５】 メタノールを減圧除去する。水性残留物をジエチルエーテル（Et2O）で洗浄す
る。水性フラクションを1N塩酸（HCl）の添加により酸性にし酢酸エチル（EtOAc
）2部で乳状混合物を抽出する。この有機物フラクションの混合体を食塩水で洗
浄する。有機物層を硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減
圧除去すると所望のジオキソブタン酸が産物として得られる。
【００４６】 この方法またはこれと類似の方法を用いて、以下の表に示すような化合物を生
成したが、それらの化合物はそれぞれのR基に応じて分類してある。 以下の表にはIC50データも記載しており、その検定方法は表の後で説明する。
表の注記：NA＝記載濃度では阻害剤としての活性をもたない ND＝実施していない 表中、窒素原子が2価の場合は水素原子の存在が示唆される。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
【００５５】
【表９】
【００５６】
【表１０】
【００５７】
【表１１】
【００５８】
【表１２】
【００５９】
【表１３】
【００６０】
【表１４】
【００６１】
【表１５】
【００６２】
【表１６】
【００６３】
【表１７】
【００６４】
【表１８】
【００６５】
【表１９】
【００６６】
【表２０】
【００６７】
【表２１】
【００６８】
【表２２】
【００６９】
【表２３】
【００７０】
【表２４】
【００７１】
【表２５】
【００７２】
【表２６】
【００７３】
【表２７】
【００７４】
【表２８】
【００７５】
【表２９】
【００７６】
【表３０】
【００７７】
【表３１】
【００７８】
【表３２】
【００７９】
【表３３】
【００８０】
【表３４】
【００８１】
【表３５】
【００８２】
【表３６】
【００８３】
【表３７】
【００８４】
【表３８】
【００８５】
【表３９】
【００８６】
【表４０】
【００８７】
【表４１】
【００８８】
【表４２】
【００８９】
【表４３】
【００９０】
【表４４】
【００９１】
【表４５】
【００９２】
【表４６】
【００９３】
【表４７】
【００９４】
【表４８】
【００９５】
【表４９】
【００９６】
【表５０】
【００９７】
【表５１】
【００９８】
【表５２】
【００９９】
【表５３】
【０１００】
【表５４】
【０１０１】
【表５５】
【０１０２】
【表５６】
【０１０３】
【表５７】
【０１０４】
【表５８】
【０１０５】
【表５９】
【０１０６】
【表６０】
【０１０７】
【表６１】
【０１０８】
【表６２】
【０１０９】
【表６３】
【０１１０】
【表６４】
【０１１１】 ２．阻害活性の測定 前記化合物のポリメラーゼ阻害剤としての、前記IC50値で見た効用は以下のよ
うにしてスクリーニング検定で評価した。
【０１１２】 初期試験で、化合物がC型肝炎ウィルス（HCV）のRNA依存RNAポリメラーゼ（Rd
Rp）の阻害剤として効用があるかどうかを調べた。HCV NS5Bタンパク質はこのウ
ィルスのRdRpである。したがって、この酵素の活性を妨げることができる化合物
はウィルスの複製を阻止するものと期待される。
【０１１３】C型肝炎ウィルスRdRp阻害試験 WO96/37619は、この酵素をコードする組み換え型バキュロウィルスに感染した
昆虫細胞からの組み換え型HCV RdRpの産生について説明している。精製された酵
素はRNAを鋳型として使用するin vitro RNAポリメラーゼ活性をもつことが判明
した。同参考資料は、ポリ(A)を鋳型とし、オリゴ(U)をプライマーとして使用す
る重合作用検定について説明している。これは、トリチウム化UTPの取り込みを
、酸不溶性沈殿物の放射線量を測定することにより定量化するという方法である
。
【０１１４】 本発明者はこの検定方法を用いて、前記各種化合物についてHCV RdRpおよび他
のウィルスコード化ポリメラーゼの阻害剤としてのスクリーニングを行った。 放射性UMPの取り込みは次のようにして測定した。20 mMトリスHCl（pH 7.5）
、5 mM MgCl2、1 mM DTT、50 mM NaCl、1 mM EDTA、20U Rnasin（Promega社）、
0.05% Triton X-100、1μCi[3H]UTP（40 Ci/mmol、NEM社）、10μM UTPおよび 1
0μg/mlポリ(A)を含む緩衝液の中で標準反応（100μl）を起こさせた。オリゴ(U
)12（1μg/ml、Genset社）をプライマーとして添加した。最終NSSB酵素濃度は20
nMであった。22℃で1時間温置後、20% TCAを100μl加えて反応を停止させ、試
料をDE81フィルターにかけた。フィルターを1M Na2HPO4/NaH2PO4（pH 7.0）を含
む5% TCAで完全に洗浄し、水で、次いでエタノールですすぎ洗いしてから、風乾
し、フィルターに付着した同位体の放射線量をシンチレーション計数器で測定し
た。前述の化合物についてそれぞれ様々な濃度の存在下で反応させることにより
、各化合物のIC50値を次式から求めることができた： ％残留活性＝100／（1＋[I]／IC50）S 式中[I]は阻害剤濃度、sは阻害曲線の勾配である。
【０１１５】B型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害試験 HBV陽性患者の血清からウィルス粒子の形で得られたB型肝炎ウィルスポリメラ
ーゼ（HBV pol）で同様の検定を行った。このウィルス粒子は不完全2本鎖DNA鋳
型に結合したポリメラーゼを含んでいる。検定では、32P-dNTPの取り込みを酸不
溶性沈殿物に取り込まれた同位体の放射線量として測定する。
【０１１６】 50 mMトリスHCl（pH 7.5）、30 mM MgCl2、1 mM DTT、100 mM KCl、0.02% Tri
ton X-100、1μCi[32P]dCTP（300 Ci/mmol、NEN）、1μM dATP、dTTP、dGTPを含
む緩衝液の中で標準反応（100μl）を起こさせた。37℃で1時間温置後、20% TCA
を100μl加えて反応を停止させ、試料をDE81フィルターにかけた。フィルターを
処理し、前述の方法でIC50値を求めた。
【０１１７】ヒト免疫不全ウィルス-1逆転写酵素阻害検定 ベーリンガー・マンヒウム社（Boehringer Mannhium）から得たHIV逆転写酵素
（HIV-1RT）で同様の検定を行った。
【０１１８】 放射性dTTPの取り込みは次の要領で測定した。50 mMトリスHCl（pH 8.2）、2.
5 mM MgCl2、1 mM DTT、80 mM KCl、5 mM EGTA、0.05% Triton X-100、1μCi[3H
]dTTP（40 Ci/mmol、NEN）、10μM UTPおよび10μg/mlポリ(A)/dT（Pharmacia社
）を含む緩衝液の中で標準反応（100μl）を起こさせた。最終HIV-1RT（酵素）
濃度は1 nMであった。37℃で1時間温置後、20% TCAを100μl加えて反応を停止さ
せ、試料をDE81フィルターにかけた。フィルターを処理し前述の方法でIC50値を
求めた。
【０１１９】 試験結果は本発明の化合物が低モル濃度でウィルスポリメラーゼ阻害剤として
有効であることを証明している。 前掲の表から明らかなように、本発明の化合物は、試験したRNA依存ポリメラ
ーゼの阻害では有効であっても他のRNA依存ポリメラーゼの阻害に必ずしも有効
であるとは限らない。表に示した結果は一般的な傾向を示唆するが、例外がない
わけではない。一般に、最も活性の高いHCV RdRp阻害剤はジケト酸に結合したフ
ェニル環を含み、またHIV-RT阻害剤はフラニル基を、HBVポリメラーゼ阻害剤は
チオフェン基をそれぞれ含む。
【０１２０】 本発明者は何らかの特定の理論に与するつもりはないが、本発明の化合物のジ
ケト酸部分が「活性部位ブレーキ」機能を果たすことにより、またポリメラーゼ
活性に必要とされる2価の金属陽イオン（Mg2+、Mn2+）を妨げることにより、RNA
依存ポリメラーゼの活性を阻害するとの仮説を立てる。分子の左手側に見られる
環系は当然、所与のポリメラーゼに対する特異性を築き上げることを目的に修飾
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 ４Ｃ０６３ 31/381 31/381 ４Ｃ０６９ 31/40 31/40 ４Ｃ０７１ 31/4025 31/4025 ４Ｃ０８６ 31/4184 31/4184 ４Ｃ２０６ 31/4192 31/4192 ４Ｈ００６ 31/42 31/42 31/4406 31/4406 31/4436 31/4436 31/445 31/445 31/451 31/451 31/4535 31/4535 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 59/84 Ｃ０７Ｃ 59/84 59/86 59/86 65/40 65/40 229/42 229/42 233/56 233/56 255/13 255/13 255/54 255/54 255/57 255/57 271/28 271/28 275/42 275/42 311/08 311/08 311/13 311/13 311/21 311/21 323/62 323/62 // Ｃ０７Ｄ 207/337 Ｃ０７Ｄ 207/337 211/34 211/34 211/96 211/96 213/30 213/30 235/10 235/10 261/08 261/08 295/10 295/10 Ｚ 307/80 307/80 333/24 333/24 333/28 333/28 333/32 333/32 333/34 333/34 333/36 333/36 333/40 333/40 333/60 333/60 333/74 333/74 401/12 401/12 409/04 409/04 495/04 １０１ 495/04 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 コッフ，ウベ イタリア国 イ−00041 アルバノ ラツ ィアレ，ビア オルティ ポンペイ，23 (72)発明者 ヌーネル，フィリップ ジャン シーグフ リード イタリア国 イ−00041 アルバノ ラツ ィアレ，ビア プラトランゴ，11ビ (72)発明者 スンマ，ビンチェンツォ イタリア国 イ−00049 ビア パノラミ カ，36 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C037 PA02 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF05 FF13 4C055 AA01 BA01 CA02 CA16 CB04 DA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA08 4C063 AA01 BB01 CC92 DD12 DD15 EE01 4C069 AC07 BB22 4C071 AA01 BB01 CC11 CC21 CC22 EE07 EE13 FF23 GG01 GG03 LL01 4C086 AA01 BA05 BB02 BC07 BC38 BC60 BC67 CB31 CB40 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZB33 4C206 AA01 DA21 HA13 HA14 HA28 JA13 KA08 MA01 MA04 NA14 ZB33 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BP30 BR10 BS10 BS30 BU46 BV25

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式A： 【化１】 （式中R基は炭素原子数2〜24の、任意置換型環基または複素環基を含む有機構造
    部分であって、環基または複素環基の環を構成する炭素原子のうちの1個はこの
    ジケト酸の隣接カルボニル基に直接結合している。）で示される化合物、または
    製薬上許容しうるその塩またはエステルの、ウィルスポリメラーゼの阻害による
    ヒトまたは動物のウィルス病の治療または予防を目的とした薬剤の製造における
    使用。
  2. 【請求項２】 前記薬剤がDNAポリメラーゼまたはRNAポリメラーゼの阻害を
    目的とする特許請求の範囲第1項記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記薬剤がプラス1本鎖ウィルス、マイナス1本鎖ウィルスま
    たはレトロウィルスなどのようなRNAウィルス、またはDNAウィルスによる感染の
    治療または予防を目的とする特許請求の範囲第1項または第2項記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記ウィルスがポリオウィルス、C型肝炎ウィルス、脳心筋
    炎ウィルス、オルトミクソウィルス、パラミクソウィルス、HIV、およびB型肝炎
    ウィルスから選択される特許請求の範囲第3項記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記薬剤がC型肝炎ウィルスRNA依存RNAポリメラーゼ（HCV R
    dRp）、B型肝炎ウィルスポリメラーゼ（HBV pol）、またはヒト免疫不全ウィル
    ス逆転写酵素（HIV RT）の阻害を目的とする特許請求の範囲第3項記載の使用。
  6. 【請求項６】 R基が次のものから選択される、以下の特許請求項のうち任
    意の1項に記載の使用： 任意置換型の芳香族基 任意置換型のヘテロアリール基 任意置換型のシクロアルキル基 任意置換型のシクロアルケニル基、および 任意置換型の環式ヘテロアルキル基。
  7. 【請求項７】 R基が次のものから選択される、製薬用の、特許請求の範囲
    第1項記載の式Aで示される化合物または製薬上許容しうるその塩またはエステル
    ： 任意置換型の芳香族基 任意置換型のヘテロアリール基 任意置換型のシクロアルキル基 任意置換型のシクロアルケニル基、および 任意置換型の環式ヘテロアルキル基、ただし環に単一の窒素原子を含むものを除
    く。
  8. 【請求項８】 R基が次式で示される任意置換型のフェニル基である特許請
    求の範囲第7項記載の化合物、エステルまたは塩： 【化２】 式中R5およびR6は独立に水素および次の置換基から選択される： (a) -OH； (b) -SH； (c) -ハロゲン、たとえばフッ素、塩素または臭素； (d) -CO2H； (e) -CN； (f) -NO2； (g) -NR1R2、式中R1とR2はそれぞれHおよび炭素数1〜6の低級アルキル基から 選択される；またはR1とR2は共同で炭素数4〜6の環を形成する； (h) -SO2NR1R2、式中R1とR2は前記定義に従う； (i) -CONR1R2、-NR1CO2Hまたは-NR1COCOOH；式中R1とR2は前記定義に従う； (j) アルキル基（またはアルケニル基かアルキニル基）であって炭素数が1〜1 2（2〜12）、好ましくは1〜7（2〜7）で、前記(a)〜(i)のうち1個以上の 基により任意置換されたもの、および／または-O-、-S-、-NR3-、 【化３】 、-CO2-、-OCO-、-CONR3-、-NR3CONR3-、-SO2-、-NR3SO2-、および-SO2NR 3-から選択される基により任意中断されたもの；式中各R3は独立にHまた は炭素数1〜6の低級アルキルである； (k) 前記(a)〜(j)のうち1個以上の基により任意置換された炭素数2〜10のアリ ールまたはヘテロアリール基； (l) 炭素数3〜16のアラルキルまたはヘテロアラルキル基であって、前記(a)〜 (j)のうち1個以上の基により任意置換されたもの、および／またはそのア ルキル部分が-O-、-S-、-NR3-、 【化４】 、-CO2-、-OCO-、-CONR3-、NR3CONR3-、-SO2-、-NR3SO2-、および-SO2NR 3-から選択される基により任意中断されたもの；式中R3は前記定義に従う ； (m) 【化５】 、式中R4は前記(j)、(k)および(l)の定義に従うアルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラ ルキル基である； (n) 【化６】 または 【化７】 、式中R4は前記定義に従う； (o) -OR4、式中R4は前記定義に従う； (p) 【化８】 、 【化９】 または、 【化１０】 式中R4は前記定義に従う； (q) -SO2R4、式中R4は前記定義に従う； (r) -NHR4または-N(R4)2、式中R4は前記定義に従う； (s) -NHSO2R4または-SO2NHR4、式中R4は前記定義に従う；および (t) -SR4 また(j)〜(t)の各任意置換基はそれ自体、(j)〜(t)から選択される1個以上の基
    により任意に置換される場合もある。
  9. 【請求項９】 前記置換基R5およびR6が独立に-H、-OH、-OR4、-NHSO2R4、
    低級アルキル、アラルキル、アミノ、アミド、ウレタンまたは尿素基から選択さ
    れる特許請求の範囲第8項記載の化合物、エステルまたは塩。
  10. 【請求項１０】 前記置換基R5およびR6が独立にH-、-OH、-OR4および-NHSO 2 R4から選択される特許請求の範囲第8項記載の化合物、塩またはエステル。
  11. 【請求項１１】 式-OR4または-NHSO2R4のいずれかで示される置換基1個だ
    けを含む特許請求の範囲第9項または第10項記載の化合物、塩またはエステル。
  12. 【請求項１２】 次のものから選択される式-OR4および／または-NHSO2R4で
    示される基を含む特許請求の範囲第9項ないし第11項のいずれかに記載の化合物
    、塩またはエステル： -OCH2Ar -O(CH2)2Ar -O(CH2)3CN -O(CH2)3C≡CH、および -NHSO2Ar ここにArは任意置換型アリールまたはヘテロアリール基とする。
  13. 【請求項１３】 ジケト酸基のオルトまたはメタ位に単一置換基をもつ特許
    請求の範囲第8項ないし第12項のいずれかに記載の化合物、塩またはエステル。
  14. 【請求項１４】 2,5-位、3,5-位または2,4-位に2置換基をもつ特許請求の
    範囲第8項ないし第12項のいずれかに記載の化合物、塩またはエステル。
  15. 【請求項１５】 R基が次式 【化１１】 で示され、式中R7およびR8が独立に水素または特許請求の範囲第8項に掲げた置
    換基リストから選択され、かつXがO、S、NHまたはNR4であり、式中R4が前記定義
    に従うことを特徴とする特許請求の範囲第7項記載の化合物、塩またはエステル
    。
  16. 【請求項１６】 ピロール-2-置換ジケト酸、ピロール-3-置換ジケト酸、チ
    オフェン-2-置換ジケト酸、またはチオフェン-3-置換ジケト酸である特許請求の
    範囲第15項記載の化合物、塩またはエステル。
  17. 【請求項１７】 R7とR8をそれぞれ水素とするピロール置換ジケト酸である
    特許請求の範囲第16項記載の化合物、塩またはエステル。
  18. 【請求項１８】 X＝NR4をもち、式中R4は任意置換型または中断型アルキル
    、アリールまたはアラルキル基から選択されるピロール置換ジケト酸である特許
    請求の範囲第15項ないし第17項のいずれかに記載の化合物、塩またはエステル。
  19. 【請求項１９】 Rが、いずれも任意置換型としうるシクロプロピル−、シ
    クロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニルお
    よびアダマンチル基から選択される特許請求の範囲第7項記載の化合物、塩また
    はエステル。
  20. 【請求項２０】 特許請求の範囲第7項ないし第19項のいずれかに記載の化
    合物、塩またはエステルを製薬上許容しうる賦形剤、希釈液または基材と組み合
    わせて成る製剤組成物。
  21. 【請求項２１】 特許請求の範囲第7項ないし第19項のいずれかに記載の化
    合物、塩またはエステルの、特許請求の範囲第1項ないし第6項のいずれかに記載
    の使用。
  22. 【請求項２２】 前記薬剤が1種以上のウィルス感染治療薬をさらに含む特
    許請求の範囲第1項ないし第6項または第21項記載の使用。
  23. 【請求項２３】 ウィルスポリメラーゼを阻害する、および／またはウィル
    スポリメラーゼの阻害によりウィルス病を治療または予防する方法であって、そ
    の病気を病むヒトまたは動物に、特許請求の範囲第1項に掲げる式Aで示される化
    合物または製薬上許容しうるその塩またはエステルの治療上または予防上の有効
    量を投与することを含む方法。
  24. 【請求項２４】 R基が次のものから選択される、特許請求の範囲第1項に掲
    げる式Aで示される化合物、または製薬上許容しうるその塩またはエステル： (i) 任意置換型の芳香族基 (ii) 任意置換型のヘテロアリール基 (iii) 任意置換型のシクロアルキル基 (iv) 任意置換型のシクロアルケニル基、および (v) 任意置換型の環式ヘテロアルキル基、ただし環に単一の窒素原子を含む ものを除く。
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