RU2662161C1 - Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита - Google Patents
Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662161C1 RU2662161C1 RU2017128712A RU2017128712A RU2662161C1 RU 2662161 C1 RU2662161 C1 RU 2662161C1 RU 2017128712 A RU2017128712 A RU 2017128712A RU 2017128712 A RU2017128712 A RU 2017128712A RU 2662161 C1 RU2662161 C1 RU 2662161C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- iop
- hepatitis
- inhibitor
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 230000035515 penetration Effects 0.000 title abstract 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 25
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 claims abstract description 9
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(=O)NC2=C1 QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- IIVRSCFYRNLWSS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C=2C=CC(F)=CC=2)C1=O IIVRSCFYRNLWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- -1 grinders Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122800 HBV entry inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108020005089 Plant RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241001515849 Satellite Viruses Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000726445 Viroids Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 244000078885 bloodborne pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
- C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
- C07D285/32—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к применению 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-она общей формулы 1 в качестве ингибиторов входа вируса гепатита дельта (ВГД). Ингибиторы блокируют NTCP рецептор гепатоцита, активность которого способствует развитию гепатита дельта. В общей формуле 1
Аr1 и Аr2 представляют собой необязательно одинаковые фенилы, необязательно замещенные одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С4алкила, метоксила, галогена и карбонитрила. Изобретение также относится к новому соединению 1.7, выбранному из группы соединений общей формулы 1, которое дополнительно обладает свойствами ингибитора вируса гепатита В (ВГВ). 7 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к новым ингибиторам входа вируса гепатита дельта (ВГД), новой фармацевтической композиции и способу лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и вируса гепатита В (ВГВ).
Вирус гепатита дельта уникален среди патогенов человека и животных тем, что имеет ряд общих свойств как с вироидами растений, так и с вироидоподобными сателлитными РНК растений. Этот небольшой содержащий РНК инфекционный агент является вирусом-сателлитом, поскольку для его размножения в клетках и развития инфекции необходимо, чтобы клетки были заражены ВГВ (он использует оболочечные белки ВГВ (S-антигены) для упаковки своего генома). Существует предположение, что ВГД развился из примитивной вироидоподобной РНК, захватившей клеточный транскрипт. Этот патоген, переносимый кровью, размножается в печени и часто вызывает острый гепатит у млекопитающих.
ВГД передается через кровь и ее производные. Существуют две основные модели развития инфекции ВГД. Коинфекция имеет место в том случае, когда организм заражается одновременно и ВГВ, и ВГД. О суперинфекции говорят тогда, когда организм сначала имел ВГВ, а потом заразился ВГД. Такие суперинфекции могут достигать наиболее сильной выраженности и имеют наибольшую вероятность перехода в хроническую форму. Пациенты, зараженные и ВГВ и ВГД, имеют намного большую вероятность развития терминальной стадии печеночной недостаточности, быстрого развития цирроза печени, а в случае хронических инфекций - увеличенную вероятность гепатоцеллюлярной карциномы.
Хотя ВГД обнаруживается исключительно в присутствии ВГВ, при заражении ВГВ далеко не всегда обнаруживается ВГД. В некоторых популяциях частота совместного развития ВГВ с ВГД особенно высока. В разных популяциях доля пациентов с ВГВ, страдающих также от ВГД, варьирует от менее чем 1% до более 10%. Наиболее высок процент таких пациентов в бассейне Амазонки, на территории юга бывшего СССР, в Средиземноморье и Африке южнее Сахары. В целом в развитых странах ВГД редок. Процент инфицированных двумя вирусами одновременно (ко-инфицированными) может быть особенно высок среди определенных групп населения в пределах одной популяции, так, среди наркоманов, использующих нестерильные иглы, он может достигать более чем 70%. Также в группу риска входят люди, принимающие концентраты факторов свертывания крови. По всему миру ВГД заражены около 20 млн. человек.
В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против ВГД. Было показано, что в 20% случаев применение высоких доз интерферона-α давало положительный результат, однако при прекращении приема интерферона инфекция снова развивалась, следовательно, интерферон не приводит к излечению [https://ru.wikipedia.org/].
Против ВГД были опробованы методы противовирусной терапии, основанные на ингибиторах обратной транскриптазы ВГВ. Можно было бы предположить, что это приведет к опосредованному подавлению размножения ВГД, однако в действительности такого не произошло [https://ru.wikipedia.org/wiki].
В настоящее время известен по-видимому только один ингибитор входа ВГД Мирклудекс В (Myrcludex В), представляющий собой синтетический липопептид, идентичный аминокислотной последовательности домена preS1 поверхностного антигена ВГВ (HBsAg-L). Это линейный, 47-аминокислотный, химически синтезированный полипептид, несущий N-концевую миристоильную часть и С-концевой карбоксамид. Мирклудекс В ингибирует распространение ВГД и ВГВ in vitro, на животных моделях и в клинических испытаниях [http://myr-pharma.com/about/research-and-development/technology-and-mode-of-action]. Мирклудекс В является ингибитором входа ВГД и ВГВ, блокирующим полипептид, осуществляющий сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP, клеточный рецептор этих вирусов), таким образом ингибируя новое инфицирование клеток печени. (Sodium/Taurocholate Co-transporting Polypeptide - NTCP) [Schulze A, et al. J. Virol. 2010, 84(4), 1989-200. Slijepcevic D et al. Hepatology 2015, 62(1), 207-219].
Мирклудекс В имеет наномолярную активность (ЕС50 ~ 47 нМ) ингибирования входа ВГВ in vitro за счет блокирования NTCP [file:///C:/Users/av/Downloads/viruses-09-00172-v3%20(1).pdf].
В октябре 2015 г начались клинические испытания Мирклудекса В [F.A. Lempp, S. Urban. Viruses 2017, 9, 172, 1-19; http://www.studfiles.ru/preview/6159594/page:32/], результаты которых до настоящего времени не опубликованы.
В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против инфекции ВГД и отсуствуют ингибиторы ВГД, представляющие собой малые молекулы. В этой связи поиск новых препаратов для лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и ВГВ является актуальной задачей.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «алкил», используемый здесь, относится к насыщенным с линейной или разветвленной цепью углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры алкильных радикалов C1-С6, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.
«Карбокси группа» означает группу -СО2Н.
«Ко-инфекция» означает в вирусологии сочетанное заражение одной. клетки различными видами вирусов.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Метокси группа» обозначает группу -О-СН3.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения является новый ингибитор входа вируса гепатита дельта, представляющий собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-оны общей формулы 1, его гидрат и/или сольват,
где Ar1 и Ar2 представляют собой необязательно одинаковые арилы, в том числе фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила необязательно замещенного карбамоила и карбонитрила.
Соединения общей формулы 1, как неожиданно установили авторы, являются эффективными ингибиторами входа ВГД. Соединения общей формулы 1 блокируют NTCP рецептор гепатоцита, важный для развития инфекционного вируса гепатита дельта, таким образом, ингибируя новое инфицирование клеток печени.
Согласно данному изобретению предпочтительным ингибитором входа ВГД общей формулы 1 является 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он, выбранный из ряда соединений 1.1-1.16 и их гидратов и/или сольватов.
Соединения общей формулы 1 являются коммерчески доступными соединениями [база данных SciFinder® от Chemical Abstracts Service]. Соединения 1.1-1.6 и 1.8-1.16 известны также, как ингибиторы репликации ВГВ [Патент RU 2574387 (2016)].
Соединения общей формулы 1, их гидраты и/или сольваты являются активными ингибиторами входа ВГД, блокирующими NTCP рецептор гепатоцита. Ингибирующую активность соединений общей формулы 1 (ингибирование секреции антигена HDag в культуре клеток HepG2/NTCP, зараженных ВГД) определяли методом ELISA по протоколу, описанному ниже в Примере 1, а их цито токсичность определяли по протоколу, описанному ниже в Примере 2. В сопоставимых условиях методом ELISA определяли ингибирование входа ВГВ соединениями общей формулы 1 (ингибирование секреции антигена HBcAg) в культуре клеток HepG2/NTCP, зараженных ВГВ). Например, активность ингибирования секреции антигена HDAg соединением формулы 1.7 соответствует значению ЕС50=64 нМ, а соединением формулы 1.14 - ЕС50=38 нМ. Авторы установили, что соединения формул 1.7 и 1.14 также являются и активными ингибиторами входа ВГВ и имеют активность ингибирования секреции антигена HBeAg соединением формулы 1.7 соответствует значению ЕС50=61 нМ, а соединением формулы 1.14 - ЕС50=37 нМ.
Согласно данному изобретению новый ингибитор входа ВГД общей формулы 1, его гидрат и/или сольват представляет собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовой лекарственной формы для профилактики и лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно гепатита С (ВГС) и вируса имунодефицита человека (ВИЧ) у теплокровных животных и людей.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения инфекции ВГД или ко-инфекции ВГД и ВГВ и ВГС и ВИЧ у людей и теплокровных животных, включающая в свой состав ингибитор входа ВГД общей формулы 1, его гидрат и/или сольват в терапевтически эффективном количестве и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с ингибитором общей формулы 1 или его гидратом и/или сольватом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора входа ВГД общей формулы 1 или его гидрата и/или сольвата в терапевтически эффективном количестве.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно ВГС и ВИЧ, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство общей формулы 1, его гидрат и/или сольват или новую фармацевтическую композицию, содержащих в качестве активного компонента по крайней мере один ингибитор входа ВГД общей формулы 1 или его гидрат и/или сольват.
Терапевтический коктейль для лечения инфекции ВГД или ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно ВГС и ВИЧ, наряду с фармацевтической композицией по данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения ВГВ, ВГС, ВИЧ или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения инфекции ВГД или ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно ВГС и ВИЧ у животных и людей заключается во введении пациенту новой фармацевтической композиции по данному изобретению или нового терапевтического коктейля по данному изобретению.
Лекарственные средства могут вводиться через ингалятор, перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства общей формулы 1 или его гидрата и/или сольвата у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции ингибитора по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг ингибитора общей формулы 1 или его гидрат и/или сольват. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени.
Предметом данного изобретения является также способ ингибирования активности ВГД в естественных условиях, включающий стадию контактирования ингибитора общей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и/или сольвата и NTCP рецептора гепатоцита.
Авторы обнаружили также, что соединение 1.7 его гидрат и/или сольват является ингибитором входа вируса гепатита В. Это также является предметом данного изобретения.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Определение противовирусной активности фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции один из ингибиторов входа ВГВ общей формулы 1, в отношении ВГД в культуре клеток человеческой гепатомы (HepG2/NTCP), зараженной ВГД in vitro.
Для определения активности ингибиторов использовался иммунный in vitro тест ELISA на антиген ВГД (HDAg). С помощью этого теста измерялась эффективность ингибирования тестируемыми соединениями продукции антигена (и, следовательно, входа ВГД) в клетках, инфицированных ВГД. Использованная в данном эксперименте культура клеток HepG2/NTCP способна быть эффективно инфицирована ВГД и, следовательно, пригодна для изучения ингибиторов входа ВГД.
Клетки HepG2/NTCP были высеяны в 96-луночные платы (3,0×103 клеток на лунку) в среде DMEM (50 мкл на каждую лунку). Для каждого тестируемого соединения приготовили 6 растворов в среде DMEM в диапазоне концентраций 0,2-60 мкМ. Спустя 4 ч после высеивания клеток, исходный раствор был удален при помощи аспирации, после чего к каждой лунке добавили 50 мкл раствора тестируемого соединения, а также 50 мкл препарата ВГД. Таким образом, финальные концентрации тестируемых соединений были в диапазоне 0,1-30 мкМ. После инкубации в течение 24 ч, вирусная среда была удалена при помощи аспирации, и к культурам были добавлены тестируемые соединения в исходных концентрациях до конечного объема 200 мкл. Клетки и тестируемые соединения инкубировали дополнительно в течение 7 дней при 37°С в увлажненной атмосфере воздуха, содержащей 5% углекислого газа (CO2). Культуральные супернатанты исследовали на содержание HDAg при помощи коммерческого диагностического набора HDV-Ag Microwell ELISA (Diagnostic Automation Inc.), в соответствии с рекомендациями производителя. Кратко, от 10 до 50 мкл супернатантов вносили в 96-луночные планшеты с адсорбированными антителами к HDAg, добавляли второе анти- HDAg антитело, меченное пероксидазой хрена, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Промывали каждую лунку троекратно раствором PBS, затем обрабатывали 100 мкл/лун раствора OPD (приготовлен растворением 1 таблетки OPD в 12 мл цитрат-фосфатного буфера с добавлением 5 мкл 30% Н2О2) в течение 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 100 мкл 2N H2SO4, после чего измеряли поглощение при длине волны 490 нм. Величину ЕС50, представляющую собой концентрацию тестируемого соединения, при котором репликация вируса понижается вдвое, определяли для каждого тестируемого соединения при помощи программы Xlfit.
Например, активность ингибирования секреции антигена HDAg соединением формулы 1.7 соответствует значению ЕС50=64 нМ, а соединением формулы 1.14 - ЕС50=38 нМ.
Полученные результаты свидетельствуют о наномолярной противовирусной активности ингибиторов входа ВГД соединений (1.1-1.16) общей формулы 1 в отношении ВГД in vitro.
Пример 2. Определение цитотоксичности ингибиторов общей формулы 1.
Для определения цитотоксичности субстанций клетки HepG2/NTCP высевались в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 3,0×103 клеток на лунку). Для каждого ингибитора использовали три независимых повтора. Тестируемые ингибиторы добавляли через 18 ч, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 7 дней. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером PBS (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite, Perkin-Elmer, USA). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темноте, и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer). Величину CC50, представляющую из себя концентрацию тестируемого соединения, при котором жизнеспособность клеток понижается вдвое, определяли для каждого тестируемого ингибитора общей формулы 1 при помощи программы Xlfit. Полученные результаты свидетельствуют о низкой цитотоксичности ингибиторов (СС50>30 μМ) общей формулы 1.
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора формулы 1.7 или формулы 1.13 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают ингибитор формулы 1.7 или формулы 1.13 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг ингибитора формулы 1.7 или формулы 1.13 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Claims (14)
1. Применение соединений в качестве ингибиторов входа вируса гепатита дельта, представляющих собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он общей формулы 1
где Аr1 и Аr2 представляют собой необязательно одинаковые фенилы, необязательно замещенные одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С4алкила, метоксила, галогена и карбонитрила.
2. Применение по п. 1, соединения, представляющего собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он выбранный из ряда соединений формул 1.1-1.16
3. Фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая в свой состав ингибитор входа вируса гепатита дельта общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
4. Способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем по крайней мере одного ингибитора общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве.
5. Способ профилактики и лечения инфекции вируса гепатита дельта, связанный с ингибированием NTCP рецептора гепатоцита, введением в терапевтически эффективном количестве соединения формулы 1 по п. 1 или 2, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 по п. 1 или 2, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
6. Способ ингибирования входа вируса гепатита дельта в естественных условиях, включающий стадию контактирования ингибитора общей формулы 1 по п.1 и NTCP рецептора гепатоцита.
7. Соединение 4-(4-фторбензил)-2-(4-фторфенил)-1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он формулы 1.7
8. Применение соединения формулы 1.7 по п. 7 в качестве ингибитора вируса ВГВ.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017128712A RU2662161C1 (ru) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
| PCT/RU2018/000125 WO2019031981A1 (ru) | 2017-08-11 | 2018-03-02 | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017128712A RU2662161C1 (ru) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2662161C1 true RU2662161C1 (ru) | 2018-07-24 |
Family
ID=62981490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017128712A RU2662161C1 (ru) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2662161C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019031981A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116621944A (zh) * | 2022-02-10 | 2023-08-22 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效肝炎病毒进入抑制剂 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005890B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2005-06-30 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
| WO2012131061A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Novartis Ag | Treatment for infection with hepatitis b virus alone or in combination with hepatitis delta virus and associated liver diseases |
| WO2014006402A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Heptares Therapeutics Limited | Orexin receptor antagonists |
| US8642660B2 (en) * | 2007-12-21 | 2014-02-04 | The University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| RU2574397C1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-02-10 | Александр Васильевич Иващенко | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
| WO2016130043A1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Александ Васильевич ИВАЩЕНКО | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
-
2017
- 2017-08-11 RU RU2017128712A patent/RU2662161C1/ru active
-
2018
- 2018-03-02 WO PCT/RU2018/000125 patent/WO2019031981A1/ru active Application Filing
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005890B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2005-06-30 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
| US8642660B2 (en) * | 2007-12-21 | 2014-02-04 | The University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| WO2012131061A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Novartis Ag | Treatment for infection with hepatitis b virus alone or in combination with hepatitis delta virus and associated liver diseases |
| RU2013148779A (ru) * | 2011-04-01 | 2015-05-10 | Новартис Аг | Лечение инфекции вируса гепатита в по отдельности или в комбинации с вирусом гепатита дельта и родственных заболеваний печени |
| WO2014006402A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Heptares Therapeutics Limited | Orexin receptor antagonists |
| RU2574397C1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-02-10 | Александр Васильевич Иващенко | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
| WO2016130043A1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Александ Васильевич ИВАЩЕНКО | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019031981A1 (ru) | 2019-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10202384B2 (en) | Solid forms of a toll-like receptor modulator | |
| CN108276278B (zh) | 制备流感病毒复制抑制剂的方法 | |
| JP2020128441A (ja) | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 | |
| JPH03503635A (ja) | ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類 | |
| TW200412960A (en) | Potent inhibitor of HCV serine protease | |
| WO2015073491A1 (en) | Formulations of azaindole compounds | |
| TW201121958A (en) | Methods of treating hepatitis C virus with oxoacetamide compounds | |
| RU2436786C1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
| RU2662161C1 (ru) | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита | |
| JP3507511B2 (ja) | アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）およびアルグラビン誘導体の薬学的組成物 | |
| RU2666727C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
| WO2016130043A1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
| US10765644B2 (en) | Methods for the treatment of hepatitis C | |
| CN114805141A (zh) | 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途 | |
| US10016377B2 (en) | Treatment of hepatitis C using histone deacetylase inhibitors | |
| RU2256451C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии | |
| RU2407738C1 (ru) | Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний | |
| RU2574397C1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
| US20230078120A1 (en) | Methods for Treating Coronavirus Infections | |
| Sarkar et al. | Potential Drug Strategies to Target Coronaviruses | |
| JP4601309B2 (ja) | 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤 | |
| WO2004080453A1 (ja) | 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤 | |
| CN102388028B (zh) | 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途 | |
| JPH04234319A (ja) | 抗ｈｂｖ剤 | |
| CN114591265A (zh) | 苯并噻唑类化合物，其药物组合物、制备方法和应用 |