RU2574397C1 - Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в - Google Patents
Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574397C1 RU2574397C1 RU2015104887/04A RU2015104887A RU2574397C1 RU 2574397 C1 RU2574397 C1 RU 2574397C1 RU 2015104887/04 A RU2015104887/04 A RU 2015104887/04A RU 2015104887 A RU2015104887 A RU 2015104887A RU 2574397 C1 RU2574397 C1 RU 2574397C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hepatitis
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 2H-1,2,4-benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CNSC2=C1 QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 title 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 8
- QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(=O)NC2=C1 QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- -1 nucleoside heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 9
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 102100001957 SLC10A1 Human genes 0.000 description 6
- 108091006526 SLC10A1 Proteins 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 101710031899 moon Proteins 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWUSTBGGBUYIA-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylthiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1SC=CC=1S(N)(=O)=O ZFWUSTBGGBUYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N Entecavir Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108009000423 Hepatitis B infection Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000008433 Motor Disorders Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940093932 Potassium Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 Tenofovir Drugs 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N Thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L Zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium(0) Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical class CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyethyl Chemical group CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N methyl (4R)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N=C(NC(C)=C2C(=O)OC)C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical class NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N tenofovir hydrate Chemical compound O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к новым ингибиторам репликации вируса гепатита В, представляющим собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-оны общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. В общей формуле 1
где Ar1 и Ar2 представляют собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из С1-С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила и карбонитрила. Изобретение также относится к фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения гепатита В и к способу профилактики или лечения гепатита В. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
Description
Данное изобретение относится к новым ингибиторам репликации вируса гепатита В (HBV), новой фармацевтической композиции для лечения гепатита В, способу их получения и применения.
Гепатит В - это инфекция печени, потенциально представляющая угрозу для жизни, вызываемая HBV. Он представляет одну из основных проблем глобального здравоохранения. Гепатит В может приводить к развитию хронической болезни печени и создавать высокий риск смерти от цирроза и рака печени.
По данным ВОЗ самые высокие уровни распространенности гепатита В отмечаются в Африке к югу от Сахары и в Восточной Азии. Большинство жителей этих регионов приобретают инфекцию гепатита В в детстве, а от 5% до 10% взрослого населения имеют хроническую инфекцию.
Высокие показатели хронических инфекций отмечаются также в районе Амазонки и в южных частях Восточной и Центральной Европы. По оценкам хронически инфицировано от 2% до 5% общего населения Ближнего Востока и Индийского субконтинента. В Западной Европе и Северной Америке хронически инфицировано менее 1% населения.
Вероятность того, что вирусная инфекция гепатита В станет хронической, зависит от возраста, в котором человек приобретает инфекцию. Хронические инфекции развиваются у 80-90% детей, инфицированных в течение первого года жизни и у 30-50% детей, инфицированных в возрасте до шести лет. Среди взрослых людей хронические инфекции развиваются у <5% инфицированных, здоровых в остальных отношениях людей. 5-25% взрослых людей, ставших хронически инфицированными в детстве, умирают от связанных с гепатитом В рака или цирроза печени.
Более 240 миллионов человек имеют хронические (длительные) инфекции печени. Около 780000 человек ежегодно умирает от острых или хронических последствий гепатита В.
С 1982 года доступна вакцина против гепатита В. Эта вакцина эффективна в предотвращении инфекции и ее хронических последствий на 95% и является первой вакциной против одного из основных видов рака человека.
Людей с хроническим гепатитом В, которые нуждаются в лечении, лечат противовирусными препаратами, такими как тенофовир и энтекавир, а также уколами интерферона. Лечение может замедлять развитие цирроза, уменьшать заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой и улучшать выживаемость в долговременной перспективе.
В последние годы были открыты ненуклеозидные гетероциклические соединения, ингибирующие репликацию вируса гепатита В [US 6436943, US 2013/0071354, WO 2013/102655], в том числе: methyl (R)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoro-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-pyrimidine-5-carboxylate (BAY 41-4109) [О. Weber et al. Inhibition of human hepatitis В virus (HBV) by a novel non-nucleosidic compound in a transgenic mouse model. Antiviral Res. 54, 69-78, 2002.], а также сульфамоилариламиды [WO 20013/006394, WO 2013/096744, WO 2014/033170, WO 2014/033176], сульфамоилтиофенамиды [WO 2014/184365].
Известны производные 1,1-диоксо-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-3(4Н)-она, показавшие высокую активность как антагонисты рецептора орексина-2 и заявленные для лечения и профилактики наркотической зависимости, двигательных расстройств, нарушений сна, нейрологических заболеваний, ассоциируемых с депрессией, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера. Также описан способ их получения взаимодействием 2-нитробензенсульфонил хлорида и замещенного анилина с последующим восстановлением нитрогруппы в присутствии дихлорида олова и циклизацией в присутствии трифосгена [WO 2014006402]. Известен твердофазный синтез 2,4-дизамещенных 1,2,4-бензотиадиазин-3-он 1,1-диоксидов из 4-нитрофенилуксусной кислоты [Shingo Makino et al. Efficient synthesis of 2,4-disubstituted 1,2,4-benzothiadiazin-3-one 1,1-dioxides on solid support. J. Comb. Chem. 5(1), 73-78, 2003].
Однако специального лечения острого гепатита В до настоящего времени нет. В этой связи поиск новых препаратов для лечения гепатита В является актуальной задачей.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Алкокси» или «алкилокси» означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и иод.
«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.
«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+l aNC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбамоильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+l aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкил-оксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+1 aN-, Rk aN=, Rk aRk+l aN-алкил-, Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRk+1 aN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+1 a определено выше, или «заместителями циклической системы» являются Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, в которых Rk a и Rk+1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«Карбамоил» означает C(=O)NRk aRk+1 a-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» Rk a и Rk+1 a, включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил.
«Карбоксил» означает НОС(=O)-(карбоксильную) группу.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения являются новые ингибиторы репликации вируса гепатита В, представляющие собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-оны общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
где Ar1 и Ar2 представляют собой необязательно одинаковые арилы, в том числе фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила необязательно замещенного карбамоила и карбонитрила.
Соединения общей формулы 1, как неожиданно установили авторы, оказались эффективными ингибиторами репликации вируса гепатита В.
Согласно данному изобретению предпочтительными ингибиторами общей формулы 1 являются 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-оны 1.1-1.15.
Ингибиторы репликации вируса гепатита В общей формулы 1 являются коммерчески доступными соединениями от ряда компаний, в том числе от ChemDiv, Inc. (USA) [база данных SciFinder® от Chemical Abstracts Service].
Ингибирующую активность соединений общей формулы 1 (ингибирование секреции "е"-антигена (HBeAg) в культуре клеток HepG2/NTCP, зараженных HBV) определяли методом ELISA по протоколу, описанному ниже в Примере 1, а их цитотокчичность определяли по протоколу, описанному ниже в Примере 2.
Согласно данному изобретению новые ингибиторы общей формулы 1 представляют собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовых лекарственных форм для профилактики и лечения HBV у теплокровных животных и людей.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения гепатита В у людей и теплокровных животных, включающая в свой состав ингибитор репликации HBV общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми экспициентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с ингибитором общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемой солью и/или гидратом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения гриппа, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство или новую фармацевтическую композицию, содержащих в качестве активного компонента, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Терапевтический коктейль для лечения HBV, наряду с фармацевтической композицией по данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения вируса гепатита В, или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения гепатита В у животных и людей заключается во введении пациенту новой фармацевтической композиции или нового терапевтического коктейля.
Лекарственные средства могут вводиться через ингалятор, перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции ингибитора по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг ингибитора общей формулы 1. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени.
Предметом данного изобретения является также способ ингибирования активности HBV в естественных условиях, включающий стадию контактирования ингибитора общей формулы 1 и HBV. Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Определение противовирусной активности фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции один из ингибиторов общей формулы 1, в отношении вирусов гепатита В (HBV) в культуре клеток человеческой гепатомы (HepG2/NTCP), зараженной HBV in vitro (Elife 2012 Nov 13; 1: e00049. doi: 10.7554/eLife.00049).
Для определения активности ингибиторов использовался иммунный in vitro тест ELISA на "е"-антиген вируса HBV (HBeAg). С помощью этого теста измерялась эффективность ингибирования тестируемыми соединениями продукции антигена (и, следовательно, репликации вируса) в клетках, инфицированных вирусом HBV. Использованная в данном эксперименте культура клеток HepG2/NTCP способна, будучи инфицированной вирусом HBV, поддерживать полный цикл вирусной репликации.
Препарат HBV, использованный в данном эксперименте для инфекции клеток HepG2/NTCP, был получен из супернатантов клеточных культур линии AD38, секретирующей HBV в отсутствии тетрациклина (Antimicrob. Agents Chemother. 1997 Aug; 41(8): 1715-20).
Клетки HepG2/NTCP были высеяны в 96-луночные платы (3,0×103 клеток на лунку) в среде Huh-7 (50 мкл на каждую лунку). Для каждого тестируемого соединения приготовили 6 растворов в среде Huh-7 в диапазоне концентраций 0,2-60 мкМ. Спустя 4 часа после высеивания клеток исходный раствор был удален при помощи аспирации, после чего к каждой лунке добавили 50 мкл раствора тестируемого соединения, а также 50 мкл препарата HBV. Таким образом, финальные концентрации тестируемых соединений были в диапазоне 0,1-30 мкмоль/л. После инкубации в течение 24 часов вирусная среда была удалена при помощи аспирации, и к культурам были добавлены тестируемые соединения в исходных концентрациях до конечного объема 200 мкл. Клетки и тестируемые соединения инкубировали дополнительно в течение 7 дней при 37°С в атмосфере воздуха, содержащей 5% углекислого газа (CO2). Культуральные супернатанты исследовали на содержание HBeAg при помощи коммерческого диагностического набора "HBeAg Elisa 4.0" (MP Biomedicals, Singapore) в соответствии с рекомендациями производителя. Кратко, от 10 до 50 мкл супернатантов вносили в 96-луночные планшеты с адсорбированными антителами к HBeAg, добавляли второе анти-HBeAg антитело, меченое пероксидазой хрена, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Промывали каждую лунку троекратно раствором PBS, затем обрабатывали 100 мкл/лун раствора OPD (приготовлен растворением 1 таблетки OPD в 12 мл цитрат-фосфатного буфера с добавлением 5 мкл 30% Н2О2) в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 100 мкл 2N H2SO4, после чего измеряли поглощение при длине волны 490 нм. Величину ЕС50, представляющую из себя концентрацию тестируемого соединения, при котором репликация вируса понижается вдвое, определяли для каждого тестируемого соединения при помощи программы Xlfit.
Полученные результаты свидетельствуют о высокой противовирусной активности ингибиторов общей формулы 1 в отношении HBV. Так, например, в таблице 1 представленны значения ЕС50 для некоторых представителей ингибиторов общей формулы 1 в отношении HBV.
Пример 2. Определение цитотоксичности ингибиторов общей формулы 1.
Для определения цитотоксичности субстанций клетки HepG2/NTCP высевались в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 3,0×103 клеток на лунку). Для каждого ингибитора использовали три независимых повтора. Тестируемые ингибиторы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 7 дней. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером PBS (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite, Perkin-Elmer, USA). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer). Величину CC50, представляющую из себя концентрацию тестируемого соединения, при котором жизнеспособность клеток понижается вдвое, определяли для каждого тестируемого ингибитора общей формулы 1 и общей формулы 2 при помощи программы Xlfit. Полученные результаты свидетельствуют о низкой цитотоксичности ингибиторов (СС50 >30 µМ) общей формулы 1.
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.13 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают ингибитор 1.13 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг ингибитора 1.13 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Claims (5)
1. Ингибиторы репликации вируса гепатита В, представляющие собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-оны общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
где Ar1 и Ar2 представляют собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из С1-С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила и карбонитрила.
где Ar1 и Ar2 представляют собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из С1-С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила и карбонитрила.
2. Ингибитор по п. 1, представляющие собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он выбранный из ряда соединений формулы 1.1-1.15.
3. Фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения гепатита В, содержащая ингибитор репликации вируса гепатита В общей формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат в терапевтически эффективном количестве.
3. Фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения гепатита В, содержащая ингибитор репликации вируса гепатита В общей формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат в терапевтически эффективном количестве.
4. Способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора общей формулы 1 по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата в терапевтически эффективном количестве.
5. Способ профилактики и лечения вируса гепатита В, заключающийся во введении пациенту ингибитора репликации вируса гепатита В общей формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата или фармацевтической композиции по п. 3, содержащей в качестве активного компонента, по крайней мере, один ингибитор репликации вируса гепатита В общей формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
6. Способ ингибирования активности вируса гепатита В в естественных условиях, включающий стадию контактирования ингибитора общей формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и вируса гепатита В.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/RU2015/000856 WO2016130043A1 (ru) | 2015-02-13 | 2015-12-08 | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2574397C1 true RU2574397C1 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662161C1 (ru) * | 2017-08-11 | 2018-07-24 | Васильевич Иващенко Александр | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012064667A2 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors |
EA017685B1 (ru) * | 2007-04-03 | 2013-02-28 | Анадис Фармасьютикалз, Инк. | Соединения 5,6-дигидро-1н-пиридин-2-она |
WO2014006402A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Heptares Therapeutics Limited | Orexin receptor antagonists |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017685B1 (ru) * | 2007-04-03 | 2013-02-28 | Анадис Фармасьютикалз, Инк. | Соединения 5,6-дигидро-1н-пиридин-2-она |
WO2012064667A2 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors |
WO2014006402A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Heptares Therapeutics Limited | Orexin receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MAKINO SHINGO et al.Efficient Synthesis of 2,4-Disubstituted 1,2,4-Benzothiadiazin-3-one 1,1-dioxides on Solid Support, Journal of Combinatorial Chemistry,2003,5(1),73-78. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662161C1 (ru) * | 2017-08-11 | 2018-07-24 | Васильевич Иващенко Александр | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
WO2019031981A1 (ru) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Александр Васильевич ИВАЩЕНКО | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
EA017818B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
RU2557235C1 (ru) | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты | |
TW201514180A (zh) | 一種jak激酶抑制劑的硫酸氫鹽及其製備方法 | |
JP2022531609A (ja) | 新規メチルキナゾリノン誘導体 | |
JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
TW201121958A (en) | Methods of treating hepatitis C virus with oxoacetamide compounds | |
RU2436786C1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
WO2016150800A1 (en) | Usp7 inhibitor compounds and methods of use | |
WO2007136300A2 (fr) | Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci | |
CN104974163A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
CN104672250A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
CN104926794A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
EA017968B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
WO2016130043A1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
EA018017B1 (ru) | ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
RU2369600C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
CN104650092A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
TW202102502A (zh) | 作為流感病毒複製抑制劑之稠合多環吡啶酮化合物 | |
RU2574397C1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
US6020365A (en) | Arglabin compounds and therapeutic uses thereof | |
CN115403583B (zh) | 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其用途 | |
CN105367555A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
RU2662161C1 (ru) | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита | |
RU2407738C1 (ru) | Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний |