WO2019031981A1 - Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита - Google Patents
Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита Download PDFInfo
- Publication number
- WO2019031981A1 WO2019031981A1 PCT/RU2018/000125 RU2018000125W WO2019031981A1 WO 2019031981 A1 WO2019031981 A1 WO 2019031981A1 RU 2018000125 W RU2018000125 W RU 2018000125W WO 2019031981 A1 WO2019031981 A1 WO 2019031981A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- inhibitor
- hydrate
- solvate
- general formula
- entry
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 claims abstract description 18
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical group C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(=O)NC2=C1 QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- -1 grinders Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229940122800 HBV entry inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 101150115433 SLC26A5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020005543 Satellite RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001515849 Satellite Viruses Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000726445 Viroids Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003686 blood clotting factor concentrate Substances 0.000 description 1
- 244000078885 bloodborne pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
- C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
- C07D285/32—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
Definitions
- This invention relates to new inhibitors of the entry of the hepatitis delta virus (IOP), a new pharmaceutical composition, and a method for treating infection of the IOP and the infection of the IOP and the hepatitis B virus (HBV).
- IOP hepatitis delta virus
- HBV hepatitis B virus
- the hepatitis delta virus is unique among human and animal pathogens in that it has a number of common properties with both plant viroids and plant viroid-like satellite RNA.
- This small RNA-containing infectious agent is a satellite virus, since in order for it to multiply in cells and develop infection, it is necessary that the cells be infected with HBV (it uses HBV envelope proteins (S-antigens) to package its genome).
- HBV HBV envelope proteins
- IOP developed from primitive viroid-like RNA that captures the cellular transcript. This blood-borne pathogen multiplies in the liver and often causes acute hepatitis in mammals.
- IOP is transmitted through blood and its derivatives.
- Co-infection occurs when the body becomes infected with both HBV and IOP. They say about superinfection when the body first had HBV, and then IHV became infected. Such superinfections can reach the strongest severity and have the highest probability of becoming chronic. Patients infected with both HBV and IOP have a much greater chance of developing end-stage hepatic failure, rapid development of cirrhosis of the liver, and in the case of chronic infections, an increased likelihood of hepatocellular carcinoma.
- IOP is found exclusively in the presence of HBV, it is not always possible to detect IOP when infected with HBV.
- the frequency of joint development of HBV with IOP is particularly high.
- the proportion of patients with HBV who also suffer from IOP varies from less than 1% to more than 10%.
- IOP is rare.
- the percentage of infected with two viruses at the same time (co-infected) can be especially high among certain groups of the population within one population, so, among drug addicts using non-sterile needles, it can reach more than 70%. Also at risk are people taking blood clotting factor concentrates. Worldwide, IOP infected about 20 million people.
- Mirkludex B (Myrcludex B)
- Myrcludex B a synthetic lipopeptide that is identical to the amino acid sequence of the HBV surface antigen preS l domain (HBsAg-L). This is a linear, 47-amino acid, chemically synthesized polypeptide carrying the ⁇ -terminal myristoyl portion and the C-terminal carboxamide.
- Mirissedeks B inhibits the spread of IHD and HBV in vitro, in animal models and in clinical trials [http://myr-pharma.com/about/research-and-development/technology- and-mode-of-action].
- Mirkludex B is an inhibitor of the entry of IOP and HBV, blocking a polypeptide that carries conjugated transport of sodium taurocholate (NTCP, the cellular receptor of these viruses), thus inhibiting new infection of liver cells.
- NTCP sodium taurocholate
- Mirkludex B has nanomolar activity (EC 50 ⁇ 47 nM) inhibiting HBV entry in vitro by blocking NTCP [file: /// C: / Users / av / Downloads / viruses-09-00172- v3% 20 (l) .pdf ].
- alkyl refers to a straight-chain or branched-saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms.
- alkyl radicals Ci-C 6 include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl.
- Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
- Aryl may contain one or more "cyclic system substituents", which may be the same or different.
- Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
- Hydrophilicity means the stoichiometric or non-stoichiometric composition of a compound or its salt with water.
- Carboxy group means the group-C0 2 N.
- Co-infection in virology means the combined infection of a single cell with different types of viruses.
- Drug principle drug substance drug substance, drug substance
- drug substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial, etc.) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal drug (means).
- Drug (drug) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms designed to restore, correct or change the physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
- Metal refers to the group —O — CH3.
- “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and sensing agents, means deliveries, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by using a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
- shredders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- compositions for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and transbukkalnye forms of administration, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
- “Pharmaceutically acceptable salt” means relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases, as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or prepared specifically. In particular, salts of the bases can be obtained specifically, starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
- salts thus obtained are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J.
- Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal salts and amines can be synthesized.
- Metals include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
- Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are hydroxide, carbonate, bicarbonate and sodium hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
- organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained amines and amino acids are chosen that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
- Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
- tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like can be used for salt formation.
- the basic amino acids lysine, ornithine and arginine can be used as amino acids.
- the subject of this invention is a new inhibitor of hepatitis delta virus entry, which is 1, 1 -dioxo-1, 4-dihydro-2H-benzo [1, 2.4] thiadiazin-3-ones of general formula 1, its hydrate and / or
- Ar and Ar are optionally the same aryl, including phenyl, optionally substituted with one, two or three substituents selected from Ci-C 4 alkyl, methoxyl, halogen, carboxyl, optionally substituted carbamoyl and carbonitrile.
- Compounds of General formula 1 are effective inhibitors of IOP entry.
- the compounds of general formula 1 block the hepatocyte NTCP receptor, which is important for the development of the infectious hepatitis delta virus, thus inhibiting new infection of liver cells.
- a preferred inhibitor of the IOP entry of the general formula 1 is 1, 1-dioxo-1, 4-dihydro-2H-benzo [1, 2.4] thiadiazin-3-one, selected from a number of compounds 1.1-1.16 and their hydrates and / or solvates.
- Compounds of general formula 1 are commercially available compounds [SciFinder® database from Chemical Abstracts Service]. Compounds 1.1-1.6 and 1.8-1.16 are also known as inhibitors of HBV replication [Patent RU 2574387 (2016)].
- Compounds of general formula 1, their hydrates and / or solvates are active inhibitors of IOP entry, blocking the NTCP hepatocyte receptor.
- the inhibitory activity of compounds of general formula 1 (inhibition of HDag antigen secretion in culture of HepG2 NTCP cells infected with IOP) was determined by ELISA according to the protocol described below in Example 1, and their cytotoxicity was determined according to the protocol described below in Example 2. Under comparable conditions the method ELISA determined inhibition of HBV entry by compounds of general formula 1 (inhibition of secretion of HBcAg antigen) in a culture of HepG2 / NTCP cells infected with HBV).
- a new IOP entry inhibitor of general formula 1, its hydrate and / or solvate is a medicinal principle for the preparation of a pharmaceutical composition and a finished dosage form for the prevention and treatment of HBV infection and co-infection of IHD and HBV, and optionally hepatitis C (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) in warm-blooded animals and humans.
- HBV hepatitis C
- HV human immunodeficiency virus
- the subject of this invention is a pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package for the treatment of IOP infection or co-infection of IOP and HBV and HCV and HIV in humans and warm-blooded animals, including an inhibitor of IOP entry of the general formula 1, its hydrate and / or solvate in a therapeutically effective amount, and optionally pharmaceutically acceptable excipients.
- Pharmaceutically acceptable excipients are diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field.
- the pharmaceutical composition in addition to the inhibitor of the general formula 1 or its hydrate and / or solvate of the present invention, may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects.
- the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
- the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to produce common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrating agents, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavors of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
- the subject of this invention is a method of obtaining a pharmaceutical composition by mixing with an inert filler and / or solvent, at least one inhibitor of the entry of IOP of the general formula 1 or its hydrate and / or solvate in a therapeutically effective amount.
- the subject of this invention are also therapeutic cocktails for the treatment of infection with IOP and co-infection with IOP and HBV and optionally with HCV and HIV, including as one of the components a new drug of general formula 1, its hydrate and / or solvate or a new pharmaceutical composition, containing as an active ingredient, at least one inhibitor of the entry of IOP of the general formula 1 or its hydrate and / or solvate.
- a therapeutic cocktail for treating HBV infection or HBD and HBV co-infection and optionally HCV and HIV, along with the pharmaceutical composition of this invention, may include other well-known drugs for treating HBV, HCV, HIV or drugs that enhance the patient's immune system.
- a method for the prevention and treatment of infection with IOP or co-infection with IOP and HBV, and optionally HCV and HIV in animals and humans involves administering to a patient a new pharmaceutical composition according to this invention or a new therapeutic cocktail according to this invention.
- Drugs can be administered via an inhaler, orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
- the clinical dosage of an agent of general formula 1 or its hydrate and / or solvate in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their rate of exchange and elimination from the body, and also depending on age, sex and the stage of the patient's disease, however, the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg.
- each dosage unit of the preparation should contain 10 ⁇ 500 mg of an inhibitor of general formula 1 or its hydrate and / or solvate.
- these drugs can be taken several times during certain periods of time.
- the subject of this invention is also a method of inhibiting the activity of IOP in vivo, including the stage of contacting the inhibitor of general formula 1, its pharmaceutically acceptable salt, hydrate and / or solvate and NTCP hepatocyte receptor.
- Example 1 Determination of the antiviral activity of a pharmaceutical composition containing one of the HBV entry inhibitors of general formula 1 as an active substance in relation to IOP in a human hepatoma cell culture (HepG2 NTCP) infected with IOP in vitro.
- IOP antigen HDAg
- test compounds of antigen production and, therefore, IOP entry
- the HepG2 / NTCP cell culture used in this experiment is able to be effectively infected with IOP and therefore suitable for studying IOP entry inhibitors.
- HepG2 / NTCP cells were seeded into 96-well plates (3.0 x 10 3 cells per well) in DMEM (50 ⁇ l per well).
- DMEM 50 ⁇ l per well
- 6 solutions were prepared in DMEM medium in a concentration range of 0.2-60 ⁇ M. 4 hours after the cells were seeded, the initial solution was removed using aspiration, after which 50 ⁇ l of the test compound solution was added to each well, as well as 50 ⁇ l of IOP preparation. Thus, the final concentrations of the tested compounds were in the range of 0.1–30 ⁇ M. After incubation for 24 hours, the viral medium was removed by aspiration, and test compounds were added to the cultures at initial concentrations to a final volume of 200 ⁇ l.
- Cells and test compounds were additionally incubated for 7 days at 37 ° C in a humid air atmosphere containing 5% carbon dioxide (C02).
- Culture supernatants were examined for HDAg content using the commercial diagnostic kit HDV-Ag Microwell ELISA (Diagnostic Automation Inc.), in accordance with the manufacturer's recommendations. Briefly, 10 to 50 ⁇ l of supernatants were added to 96-well plates with adsorbed antibodies to HDAg, a second anti-HDAg antibody labeled with horseradish peroxidase was added and incubated for 1 hour at room temperature.
- HepG2 / NTCP cells were seeded in a black microplate with a transparent bottom (96 cells, 3.0x10 cells per well). Three independent repeats were used for each inhibitor. Test inhibitors were added after 18 hours, after which the cells were incubated with the substances for 7 days. Each well was washed twice with phosphate-saline buffer PBS (0.2 ml / moon) and then the cells were lysed by adding cell buffer (50 ⁇ l / moon) (all indicated reagents included in the ATPLite kit, Perkin-Elmer, USA).
- the microplate was incubated for 5 minutes on a rotating platform at 600 rpm, after which 50 ⁇ l of the substrate solution was added to each well (part of the ATPLite kit). Incubated for another 5 minutes on a rotating platform at 600 rpm, kept for 10 minutes in the dark, and then the luminescence was measured on a TopCount NXT instrument (Packard, Perkin Elmer).
- the value of CC 50 which is the concentration of the test compound at which cell viability is reduced by half, was determined for each tested inhibitor of general formula 1 using the Xlfit program. The results indicate a low cytotoxicity of inhibitors (CC 50 > 30 ⁇ ) of general formula 1.
- Example 3 Getting the drug in pill form. 1600 mg of starch, 1600 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of an inhibitor of formula 1.7 or formula 1.13 are mixed and pressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of 14-16 mesh. The resulting granules are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
- Example 4. The preparation of the drug in the form of capsules. Thoroughly mix the inhibitor of formula 1.7 or formula 1.13 with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 600 mg each into gelatin capsules of suitable size.
- Example 5 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections.
- 500 mg of an inhibitor of formula 1.7 or formula 1.13 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
- the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
- the invention can be used in medicine and veterinary medicine.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новым ингибиторам входа вируса гепатита дельта (ВГД), новой фармацевтической композиции и способу лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и вируса гепатита В (ВГВ). Ингибитор входа вируса гепатита дельта, представляющий собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он общей формулы 1, его гидрат и/или сольват, где Аr1 и Аr2 представляют собой необязательно одинаковые арилы, в том числе фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила необязательно замещенного карбамоила и карбонитрила.
Description
Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита
Область техники
Данное изобретение относится к новым ингибиторам входа вируса гепатита дельта (ВГД), новой фармацевтической композиции и способу лечения инфекции ВГД и ко- инфекции ВГД и вируса гепатита В (ВГВ).
Предшествующий уровень техники
Вирус гепатита дельта уникален среди патогенов человека и животных тем, что имеет ряд общих свойств как с вироидами растений, так и с вироидоподобными сателлитными РНК растений. Этот небольшой содержащий РНК инфекционный агент является вирусом- сателлитом, поскольку для его размножения в клетках и развития инфекции необходимо, чтобы клетки были заражены ВГВ (он использует оболочечные белки ВГВ (S-антигены) для упаковки своего генома). Существует предположение, что ВГД развился из примитивной вироидоподобной РНК, захватившей клеточный транскрипт. Этот патоген, переносимый кровью, размножается в печени и часто вызывает острый гепатит у млекопитающих.
ВГД передаётся через кровь и её производные. Существуют две основные модели развития инфекции ВГД. Коинфекция имеет место в том случае, когда организм заражается одновременно и ВГВ, и ВГД. О суперинфекции говорят тогда, когда организм сначала имел ВГВ, а потом заразился ВГД. Такие суперинфекции могут достигать наиболее сильной выраженности и имеют наибольшую вероятность перехода в хроническую форму. Пациенты, заражённые и ВГВ и ВГД, имеют намного большую вероятность развития терминальной стадии печёночной недостаточности, быстрого развития цирроза печени, а в случае хронических инфекций - увеличенную вероятность гепатоцеллюлярной карциномы.
Хотя ВГД обнаруживается исключительно в присутствии ВГВ, при заражении ВГВ далеко не всегда обнаруживается ВГД. В некоторых популяциях частота совместного развития ВГВ с ВГД особенно высока. В разных популяциях доля пациентов с ВГВ, страдающих также от ВГД, варьирует от менее чем 1 % до более 10 %. Наиболее высок процент таких пациентов в бассейне Амазонки, на территории юга бывшего СССР, в Средиземноморье и Африке южнее Сахары. В целом в развитых странах ВГД редок.
Процент инфицированных двумя вирусами одновременно (ко-инфицированными) может быть особенно высок среди определённых групп населения в пределах одной популяции, так, среди наркоманов, использующих нестерильные иглы, он может достигать более чем 70 %. Также в группу риска входят люди, принимающие концентраты факторов свёртывания крови. По всему миру ВГД заражены около 20 млн. человек.
В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против ВГД. Было показано, что в 20 % случаев применение высоких доз интерферона-α давало положительный результат, однако при прекращении приёма интерферона инфекция снова развивалась, следовательно, интерферон не приводит к излечению [https://ru.wikipedia.org/].
Против ВГД были опробованы методы противовирусной терапии, основанные на ингибиторах обратной транскриптазы ВГВ. Можно было бы предположить, что это приведёт к опосредованному подавлению размножения ВГД, однако в действительности такого не произошло [https://ru.wikipedia.org/wiki].
В настоящее время известен по-видимому только один ингибитор входа ВГД Мирклудекс В (Myrcludex В), представляющий собой синтетический липопептид, идентичный аминокислотной последовательности домена preS l поверхностного антигена ВГВ (HBsAg-L). Это линейный, 47-аминокислотный, химически синтезированный полипептид, несущий Ν-концевую миристоильную часть и С-концевой карбоксамид. Мирклудекс В ингибирует распространение ВГД и ВГВ in vitro, на животных моделях и в клинических испытаниях [http://myr-pharma.com/about/research-and-development/technology- and-mode-of-action]. Мирклудекс В является ингибитором входа ВГД и ВГВ, блокирующим полипептид, осуществляющий сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP, клеточный рецептор этих вирусов), таким образом ингибируя новое инфицирование клеток печени. (Sodium/Taurocholate Co-transporting Polypeptide - NTCP) [Sch ke A, et al. J. Virol. 2010, 84(4), 1989-200. Slijepcevic D et al. Hepatology 2015, 62(1), 207-219.].
Мирклудекс В имеет наномолярную активность (ЕС50 ~ 47 нМ) ингибирования входа ВГВ in vitro за счет блокирования NTCP [file:///C:/Users/av/Downloads/viruses-09-00172- v3%20(l).pdf].
В октябре 2015 г начались клинические испытания Мирклудекса В [F.A. Lempp, S. Urban. Viruses 2017, 9, 172, 1-19; http://www.studfiles.ru/preview/6159594/ page:32/], результаты которых до настоящего времени не опубликованы.
В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против инфекции ВГД и отсуствуют ингибиторы ВГД, представляющие собой малые молекулы. В этой связи поиск новых препаратов для лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и ВГВ является актуальной задачей.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «алкил», используемый здесь, относится к насыщенным с линейной или разветвленной цепью углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры алкильных радикалов Ci-C6, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.
«Карбокси группа» означает группу -С02Н.
«Ко-инфекция» означает в вирусологии сочетанное заражение одной клетки различными видами вирусов.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция лекарственное вещество, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических
функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Метокси группа» обозначает группу -О-СНЗ.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим
активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия.
Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин,
диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Раскрытие изобретения
Предметом данного изобретения является новый ингибитор входа вируса гепатита дельта, представляющий собой 1 ,1 -диоксо-1 ,4-дигидро-2Н-бензо[1 ,2,4]тиадиазин-3-оны общей формулы 1, его гидрат и/или
1 2
где Аг и Аг представляют собой необязательно одинаковые арилы, в том числе фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Ci- С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила необязательно замещенного карбамоила и карбонитрила.
Соединения общей формулы 1, как неожиданно установили авторы, являются эффективными ингибиторами входа ВГД. Соединения общей формулы 1 блокируют NTCP рецептор гепатоцита, важный для развития инфекционного вируса гепатита дельта, таким образом, ингибируя новое инфицирование клеток печени.
Согласно данному изобретению предпочтительным ингибитором входа ВГД общей формулы 1 является 1 ,1-диоксо-1 ,4-дигидро-2Н-бензо[1 ,2,4]тиадиазин-3-он, выбранный из ряда соединений 1.1-1.16 и их гидратов и/или сольватов.
1.13 1.14 1.15
Соединения общей формулы 1 являются коммерчески доступными соединениями [база данных SciFinder® от Chemical Abstracts Service]. Соединения 1.1-1.6 и 1.8-1.16 известны также, как ингибиторы репликации ВГВ [Патент RU 2574387 (2016)].
Соединения общей формулы 1, их гидраты и/или сольваты являются активными ингибиторами входа ВГД , блокирующими NTCP рецептор гепатоцита. Ингибирующую активность соединений общей формулы 1 (ингибирование секреции антигена HDag в культуре клеток HepG2 NTCP, зараженных ВГД) определяли методом ELISA по протоколу, описанному ниже в Примере 1 , а их цито токсичность определяли по протоколу, описанному ниже в Примере 2. В сопоставимых условиях методом ELISA определяли ингибирование входа ВГВ соединениями общей формулы 1 (ингибирование секреции антигена HBcAg) в культуре клеток HepG2/NTCP, зараженных ВГВ). Например, активность ингибирования секреции антигена HDAg соединением формулы 1.7 соответствует значению ЕС5о = 64 нМ, а соединением формулы 1.14 - ЕС50 = 38 нМ. Авторы установили, что соединения формул 1 .7 и 1.14 также являются и активными ингибиторами входа ВГВ и имеют активность ингибирования секреции антигена HBeAg соединением формулы 1.7 соответствует значению ЕС50 = 61 нМ, а соединением формулы 1.14 - ЕС50 = 37 нМ.
Согласно данному изобретению новый ингибитор входа ВГД общей формулы 1, его гидрат и/или сольват представляет собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовой лекарственной формы для профилактики и
лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно гепатита С (ВГС) и вируса имунодефицита человека (ВИЧ) у теплокровных животных и людей.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения инфекции ВГД или ко-инфекции ВГД и ВГВ и ВГС и ВИЧ у людей и теплокровных животных, включающая в свой состав ингибитор входа ВГД общей формулы 1, его гидрат и/или сольват в терапевтически эффективном количестве и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с ингибитором общей формулы 1 или его гидратом и/или сольватом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора входа ВГД общей формулы 1 или его гидрата и/или сольвата в терапевтически эффективном количестве.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для лечения инфекции ВГД и ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно ВГС и ВИЧ, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство общей формулы 1, его гидрат и/или сольват или новую фармацевтическую композицию,
содержащих в качестве активного компонента, по крайней мере, один ингибитор входа ВГД общей формулы 1 или его гидрат и/или сольват.
Терапевтический коктейль для лечения инфекции ВГД или ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно ВГС и ВИЧ, наряду с фармацевтической композицией по данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения ВГВ, ВГС, ВИЧ или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения инфекции ВГД или ко-инфекции ВГД и ВГВ и необязательно ВГС и ВИЧ у животных и людей заключается во введении пациенту новой фармацевтической композиции по данному изобретению или нового терапевтического коктейля по данному изобретению.
Лекарственные средства могут вводиться через ингалятор, перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства общей формулы 1 или его гидрата и/или сольвата у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции ингибитора по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг ингибитора общей формулы 1 или его гидрат и/или сольват. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени.
Предметом данного изобретения является также способ ингибирования активности ВГД в естественных условиях, включающий стадию контактирования ингибитора общей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и/или сольвата и NTCP рецептора гепатоцита.
Авторы обнаружили также, что соединение 1.7 его гидрат и/или сольват является ингибитором входа вируса гепатита В. Это также является предметом данного изобретения.
Лучший вариант осуществления изобретения
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Определение противовирусной активности фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции один из ингибиторов входа ВГВ общей формулы 1, в отношении ВГД в культуре клеток человеческой гепатомы (HepG2 NTCP), зараженной ВГД in vitro.
Для определения активности ингибиторов использовался иммунный in vitro тест ELISA на антиген ВГД (HDAg). С помощью этого теста измерялась эффективность ингибирования тестируемыми соединениями продукции антигена (и, следовательно, входа ВГД) в клетках, инфицированных ВГД. Использованная в данном эксперименте культура клеток HepG2/NTCP способна быть эффективно инфицирована ВГД и, следовательно, пригодна для изучения ингибиторов входа ВГД.
Клетки HepG2/NTCP были высеяны в 96-луночные платы (3,0х 103 клеток на лунку) в среде DMEM (50 мкл на каждую лунку). Для каждого тестируемого соединения приготовили 6 растворов в среде DMEM в диапазоне концентраций 0,2-60 мкМ. Спустя 4 часа после высеивания клеток, исходный раствор был удален при помощи аспирации, после чего к каждой лунке добавили 50 мкл раствора тестируемого соединения, а также 50 мкл препарата ВГД. Таким образом, финальные концентрации тестируемых соединений были в диапазоне 0, 1 -30 мкМ. После инкубации в течение 24 часов, вирусная среда была удалена при помощи аспирации, и к культурам были добавлены тестируемые соединения в исходных концентрациях до конечного объема 200 мкл. Клетки и тестируемые соединения инкубировали дополнительно в течение 7 дней при 37 °С в увлажненной атмосфере воздуха, содержащей 5% углекислого газа (С02). Культуральные супернатанты исследовали на содержание HDAg при помощи коммерческого диагностического набора HDV-Ag Microwell ELISA (Diagnostic Automation Inc.), в соответствии с рекомендациями производителя. Кратко, от 10 до 50 мкл супернатантов вносили в 96-луночные планшеты с адсорбированными антителами к HDAg, добавляли второе анти- HDAg антитело, меченное пероксидазой хрена, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Промывали каждую лунку троекратно раствором PBS, затем обрабатывали 100 мкл/лун раствора OPD (приготовлен растворением 1 таблетки OPD в 12 мл цитрат-фосфатного
буфера с добавлением 5 мкл 30% Н202) в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 100 мкл 2N H2S04, после чего измеряли поглощение при длине волны 490 нм. Величину ЕС5о, представляющую собой концентрацию тестируемого соединения, при котором репликация вируса понижается вдвое, определяли для каждого тестируемого соединения при помощи программы Xlfit.
Например, активность ингибирования секреции антигена HDAg соединением формулы 1.7 соответствует значению ЕС50 = 64 нМ, а соединением формулы 1.14 - ЕС50 = 38 нМ.
Полученные результаты свидетельствуют о наномолярной противовирусной активности ингибиторов входа ВГД соединений (1.1 -1.16) общей формулы 1 в отношении ВГД in vitro.
Пример 2. Определение цитотоксичности ингибиторов общей формулы 1.
Для определения цитотоксичности субстанций клетки HepG2/NTCP высевались в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 3,0x 10 клеток на лунку). Для каждого ингибитора использовали три независимых повтора. Тестируемые ингибиторы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 7 дней. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером PBS (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite, Perkin-Elmer, USA). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темноте, и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer). Величину CC50, представляющую из себя концентрацию тестируемого соединения, при котором жизнеспособность клеток понижается вдвое, определяли для каждого тестируемого ингибитора общей формулы 1 при помощи программы Xlfit. Полученные результаты свидетельствуют о низкой цитотоксичности ингибиторов (СС50 > 30 μΜ) общей формулы 1.
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора формулы 1.7 или формулы 1.13 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают ингибитор формулы 1.7 или формулы 1.13 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг ингибитора формулы 1.7 или формулы 1.13 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.
Claims
1. Ингибитор входа вируса гепатита дельта, представляющий собой 1, 1-диоксо-1 ,4- дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он общей формулы 1, его гидрат и/или сольват,
1 2
где Аг и Аг представляют собой необязательно одинаковые арилы, в том числе фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Ci- С4алкила, метоксила, галогена, карбоксила необязательно замещенного карбамоила и карбонитрила.
2. Ингибитор по п.1, представляющий собой 1 , 1 -диоксо- 1 ,4-дигидро-2Н- бензо[1,2,4]тиадиазин-3-он выбранный из ряда соединений формул 1.1-1.16, его гидрат и/или сольват
1.1 1.2 1.3
1.10 1.11 1.12
1 .16
3. Фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая в свой состав ингибитор входа вируса гепатита дельта общей формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или сольват в терапевтически эффективном количестве и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты.
4. Способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного ингибитора общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и/или сольвата в терапевтически эффективном количестве.
5. Терапевтический коктейль для лечения вирусных инфекций и ко-инфекций, включающий в качестве одного из компонентов ингибитор входа вируса гепатита дельта общей формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или сольват или фармацевтическую композицию, содержащих в качестве активного компонента, ингибитор входа вируса гепатита дельта общей формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль, и/или гидрат и/или сольват.
6. Способ профилактики и лечения инфекции вируса гепатита дельта или ко- инфекции вируса гепатита дельта и гепатита В и необязательно вируса гепатита С и/или вируса имунодефицита человека у нуждающихся в этом пациентов, введением пациенту ингибитора входа вируса гепатита дельта общей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и/или сольвата или фармацевтической композиции, которые содержат в качестве активного компонента, по крайней мере, один ингибитор входа вируса гепатита дельта общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат и/или сольват.
7. Способ ингибирования входа вируса гепатита дельта в естественных условиях, включающий стадию контактирования ингибитора общей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и/или сольвата и NTCP рецептора гепатоцита.
8. Ингибитор входа вируса гепатита В, представляющий собой 4-(4-фторбензил)-2- (4-фторфенил)-1 ,1-диоксо-1 ,4-дигидро-2Н-бензо[1 ,2,4]тиадиазин-3-он формулы 1.7, его гидрат и/или сольват
1.7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017128712 | 2017-08-11 | ||
| RU2017128712A RU2662161C1 (ru) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2019031981A1 true WO2019031981A1 (ru) | 2019-02-14 |
Family
ID=62981490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2018/000125 WO2019031981A1 (ru) | 2017-08-11 | 2018-03-02 | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2662161C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019031981A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023151358A1 (zh) * | 2022-02-10 | 2023-08-17 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效肝炎病毒进入抑制剂 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200201263A1 (ru) * | 2000-05-26 | 2003-06-26 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
| WO2012131061A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Novartis Ag | Treatment for infection with hepatitis b virus alone or in combination with hepatitis delta virus and associated liver diseases |
| WO2014006402A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Heptares Therapeutics Limited | Orexin receptor antagonists |
| RU2574397C1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-02-10 | Александр Васильевич Иващенко | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
| WO2016130043A1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Александ Васильевич ИВАЩЕНКО | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
-
2017
- 2017-08-11 RU RU2017128712A patent/RU2662161C1/ru active
-
2018
- 2018-03-02 WO PCT/RU2018/000125 patent/WO2019031981A1/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200201263A1 (ru) * | 2000-05-26 | 2003-06-26 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
| WO2012131061A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Novartis Ag | Treatment for infection with hepatitis b virus alone or in combination with hepatitis delta virus and associated liver diseases |
| WO2014006402A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Heptares Therapeutics Limited | Orexin receptor antagonists |
| RU2574397C1 (ru) * | 2015-02-13 | 2016-02-10 | Александр Васильевич Иващенко | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023151358A1 (zh) * | 2022-02-10 | 2023-08-17 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效肝炎病毒进入抑制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2662161C1 (ru) | 2018-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114191553B (zh) | 抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的药物及其应用 | |
| CA2960436C (en) | Solid forms of a toll-like receptor modulator | |
| CN108276278B (zh) | 制备流感病毒复制抑制剂的方法 | |
| JP2021191796A (ja) | アザインドール化合物の製剤 | |
| JP2020128441A (ja) | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 | |
| JP6952379B2 (ja) | 急性ウイルス性呼吸器疾患を治療するための経鼻医薬組成物 | |
| JP2019052171A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ | |
| JPH03503635A (ja) | ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類 | |
| TW201121958A (en) | Methods of treating hepatitis C virus with oxoacetamide compounds | |
| JP2023105826A (ja) | 新型コロナウイルス感染症治療用医薬 | |
| RU2436786C1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
| KR20220150348A (ko) | 코로나바이러스의 치료에 조합하여 사용하기 위한 pld | |
| AU2019433734A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor | |
| RU2662161C1 (ru) | Ингибитор входа вируса гепатита и фармацевтическая композиция для лечения гепатита | |
| JP3507511B2 (ja) | アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）およびアルグラビン誘導体の薬学的組成物 | |
| WO2016130043A1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
| US10765644B2 (en) | Methods for the treatment of hepatitis C | |
| WO2021191169A1 (en) | 1,2,4-trioxane compounds and compositions comprising the same for use in the treatment of covid-19 | |
| US9763901B2 (en) | Treatment of hepatitis C using histone deacetylase inhibitors | |
| RU2828875C1 (ru) | Способ получения новых производных фавипиравира | |
| RU2407738C1 (ru) | Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний | |
| RU2574397C1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
| RU2726456C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
| US20230078120A1 (en) | Methods for Treating Coronavirus Infections | |
| JP4601309B2 (ja) | 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 18845257 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 32PN | Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established |
Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 15/05/2020) |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 18845257 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |