JP2023105826A - 新型コロナウイルス感染症治療用医薬 - Google Patents

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Ryosuke Shimizu
裕美子 松尾
Yumiko MATSUO
章浩 福原
Akihiro Fukuhara
圭太 深尾
Keita Fukao
隆之 黒田
Takayuki Kuroda
治謙 登
Harukane Nobori
徹 石橋
Toru Ishibashi
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Abstract

【課題】優れたコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有し、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療及び前記感染症からの回復後に続く症状（Ｌｏｎｇ ＣＯＶＩＤ）の軽減のための医薬組成物を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸を含む複合体を有効成分として含有する、医薬組成物とする。TIFF2023105826000038.tif3965【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 令和３年１１月２９日に、ＡＩＭＥＣＳ２０２１オンラインシンポジウムにてスライドを用いて発表
本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患の治療に関する。特に、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。
1960年代以降2018年までに6種類のコロナウイルスが報告されてきた。そのうちの4種類(OC43、229E、NL63及びHKU1)による症状は通常の風邪症状や胃腸症状といった軽症のものであるが、2002～2003年にアジアやカナダで発生したsevere acute respiratory syndrome coronavirus(SARS-CoV)による感染症及び2012年以降に中東地域で発生しているMiddle East respiratory syndrome coronavirus(MERS-CoV)による感染症は、人獣共通感染症であり、高い感染性とヒトでの高い致死性があることから公共衛生上の重大な懸念を引き起こしている（非特許文献１）。
2019年12月、中華人民共和国湖北省武漢市において原因不明の肺炎が数ヵ所で集団発生していることが報告された。疫学調査の結果、この肺炎がSARS-CoV-2によって発症していることが確認された（非特許文献１）。
SARS-CoV-2は、その外殻表面にあるスパイクタンパク質が標的である宿主細胞の細胞膜表面に発現するアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に特異的に結合することで、宿主細胞へと侵入する。ACE2は鼻粘膜上皮細胞、肺胞上皮細胞、小腸の上皮細胞などに発現している（非特許文献２）。
SARS-CoV-2による感染症はCOVID-19と命名され、世界保健機関(WHO)は、2020年1月30日、COVID-19について、「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態(PHEIC)」を宣言した。その後、世界的な感染拡大の状況、重症度などから2020年3月11日、COVID-19をパンデミック(世界的な大流行)とみなせると表明した（非特許文献３）。SARS-CoV-2は、当初、動物からヒトへのみ感染すると考えられていたが、有症感染者からヒトへ感染することに加えて、無症状や未発症の感染者からヒトへ感染することも明らかになっている（非特許文献１）。
COVID-19の主な症状は発熱、咳、鼻水、鼻詰まり、喉の痛み、筋肉痛、下痢など風邪と同様の症状が多く、加えて味覚や嗅覚が無くなるなどの症状も報告されている。若年層は重症化する割合が低いが、高年齢や心血管系疾患、呼吸器疾患、腎疾患、糖尿病、肥満、免疫不全症などを有するハイリスク患者では重症化しやすく、急速に肺炎が進行し、息切れ、呼吸困難などに陥り、酸素吸入やさらには人工呼吸器や体外式膜型人工肺(ECMO)による治療が必要となることもある。血栓塞栓症もCOVID-19による重症化の特徴であり、死亡率は高い。そのため、世界各国で医療体制の逼迫や崩壊を引き起こしている（非特許文献１）。
2021年12月、累計感染者数(死亡者数)は、本邦で1,700,000例(18,000例)以上、世界では276,000,000例(5,300,000例)以上、223ヵ国・地域に広がった。感染者数が30万例を超えたとして報告のあった国は60ヵ国に上っている（非特許文献４）。
2021年12月現在、ワクチン接種が世界中で進んでいるが、感染力や病原性の上昇、免疫回避を起こすようなスパイクタンパク質変異株も認められており、今後も問題となる可能性がある。COVID-19治療薬として本邦では直接作用型抗ウイルス剤であるレムデシビル、免疫調整薬・免疫抑制薬であるデキサメタゾン及びバリシチニブ、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体であるカシリビマブ及びイムデビマブ、ならびにソトロビマブ、RNAプロテアーゼ阻害剤であるモルヌピラビルが承認されているが、感染拡大の終息の目途はたっておらず、新たな治療薬の開発が望まれている。
２０２１年１１月、Ｐｆｉｚｅｒ社のホームページにおいて、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）（ＰＦ－０７３２１３３２；リトナビル）は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを８９％減少させたことが報告された（非特許文献５）。
さらに、２０２１年１２月、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）は米国で緊急使用許可が承認され、２０２２年２月１０日、パキロビッド（登録商標）パックが日本で特例承認された。
ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）（ＰＦ－０７３２１３３２）の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献６）。
Figure 2023105826000001
２０２１年１１月２９日、３ＣＬプロテアーゼを標的とした、Ｓ－２１７６２２の非臨床試験結果およびその化学構造式が公表された。また、日本人健康成人を対象とした単回投与用量漸増試験において、良好な安全性・忍容性が確認されたことが公表された。しかしながら、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）感染者に対する治療効果およびその用法用量については、何ら開示されていない（非特許文献７）。
J Clin Med 2020;9:1225 J Pathol 2004;203:631-7 World Health Organization. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19. 11 March 2020. ［２０２１年１２月１９日検索］、インターネット＜URL:https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020＞ World Health Organization. Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. 5 October 2020. ［２０２２年１２月１９日検索］、インターネット＜https://covid19.who.int/＞ "Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study"、［online］、２０２１年１１月５日、 Pfizer Press Release、［２０２２年９月２１日検索］、インターネット＜URL: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞ 261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04- 16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243 AIMECS 2021（AFMC International Medicinal Chemistry Symposium 2021）、オンラインシンポジウム、２０２１年１１月２９日－１２月２日
本発明の課題は、優れたコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有し、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するために検討を重ねた結果、非特許文献７に記載のコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤が、特定の用法用量でヒトに投与されることにより、ＮＯＡＥＬ（No observable adverse effect level；無毒性量）を超えることなく、有効な血中濃度を維持し、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の（１）～（３６）に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure 2023105826000002
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための、医薬組成物。
（２）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹患者が、無症状者、軽症または中等症Ｉに分類される罹患者である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
（３）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹病期間を短縮するために用いられる、上記項目（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス増殖を阻害するために用いられる、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）前記医薬組成物の１日あたりの該有効成分の投与量が、２０ｍｇ～２０００ｍｇである、上記項目（１）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）治療１日目の該有効成分の投与量が３７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）治療１日目の該有効成分の投与量が７５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ２５０ｍｇである、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）１日に１回投与される、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）経口投与剤である、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）有効成分である式（Ｉ）：
Figure 2023105826000003
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体の有効量を、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療方法。
（１１）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹患者が、無症状者、軽症または中等症Ｉに分類される罹患者である、上記項目（１０）記載の治療方法。
（１２）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹病期間を短縮するために用いられる、上記項目（１０）または（１１）記載の治療方法。
（１３）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス増殖を阻害するために用いられる、上記項目（１０）～（１２）のいずれかに記載の治療方法。
（１４）１日あたりの該有効成分の投与量が、２０ｍｇ～２０００ｍｇである、上記項目（１０）～（１３）のいずれかに記載の治療方法。
（１５）治療１日目の該有効成分の投与量が３７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、上記項目（１０）～（１４）のいずれかに記載の治療方法。
（１６）治療１日目の該有効成分の投与量が７５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ２５０ｍｇである、上記項目（１０）～（１４）のいずれかに記載の治療方法。
（１７）１日に１回投与される、上記項目（１０）～（１６）のいずれかに記載の治療方法。
（１８）経口投与剤である、上記項目（１０）～（１７）のいずれかに記載の治療方法。
（１９）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療用医薬を製造するための、有効成分である式（Ｉ）：
Figure 2023105826000004
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体の使用。
（２０）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹患者が、無症状者、軽症または中等症Ｉに分類される罹患者である、上記項目（１９）記載の使用。
（２１）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹病期間を短縮するために用いられる、上記項目（１９）または（２０）記載の使用。
（２２）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス増殖を阻害するために用いられる、上記項目（１９）～（２１）のいずれかに記載の使用。
（２３）1日あたりの該有効成分の投与量が、２０ｍｇ～２０００ｍｇである、上記項目（１９）～（２２）のいずれかに記載の使用。
（２４）治療1日目の該有効成分の投与量が３７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、上記項目（１９）～（２３）のいずれかに記載の使用。
（２５）治療1日目の該有効成分の投与量が７５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ２５０ｍｇである、上記項目（１９）～（２３）のいずれかに記載の使用。
（２６）１日に１回投与される、上記項目（１９）～（２５）のいずれかに記載の使用。
（２７）経口投与剤である、上記項目（１９）～（２６）のいずれかに記載の使用。
（２８）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療のために使用する、有効成分である式（Ｉ）：
Figure 2023105826000005
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体。
（２９）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹患者が、無症状者、軽症または中等症Ｉに分類される罹患者である、上記項目（２８）記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３０）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の罹病期間を短縮するために用いられる、上記項目（２８）または（２９）記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３１）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス増殖を阻害するために用いられる、上記項目（２８）～（３０）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３２）１日あたりの該有効成分の投与量が、２０ｍｇ～２０００ｍｇである、上記項目（２８）～（３１）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３３）治療１日目の該有効成分の投与量が３７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３４）治療１日目の該有効成分の投与量が７５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ２５０ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３５）１日に１回投与される、上記項目（２８）～（３４）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３６）経口投与剤である、上記項目（２８）～（３５）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
また、本発明は、以下の（１’）～（１０’）に関する。
（１’）治療１日目の該有効成分の投与量が３７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（２’）治療１日目の該有効成分の投与量が２５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（３’）治療１日目の該有効成分の投与量が２５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１００ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（４’）治療１日目の該有効成分の投与量が１２５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ７５ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（５’）治療１日目の該有効成分の投与量が１５０ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ７５ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（６’）治療１日目の該有効成分の投与量が７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ５０ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（７’）治療１日目の該有効成分の投与量が１００ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ５０ｍｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（８’）治療１日目の該有効成分の投与量が６ｍｇ／ｋｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ３ｍｇ／ｋｇである、上記項目（２８）～（３２）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（９’）１日に１回投与される、上記項目（１’）～（８’）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
（１０’）経口投与剤である、上記項目（１’）～（９’）のいずれかに記載の化合物およびフマル酸を含む複合体。
本発明の医薬組成物に含有される式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸を含む複合体は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療に有効であるという優れた効果を奏するものである。また、本発明の医薬組成物に含有される式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸を含む複合体は、特定の用法用量でヒトに投与することにより、ＮＯＡＥＬを超えることなく、有効な血中濃度を維持することができ、安全性の高い薬剤である。
式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ Ｉ）の非対称単位中の構造図を示す。 各種用量における血漿中薬物濃度推移のシミュレーションを示す。縦軸はシミュレートされた血漿中の薬物濃度を表す。横軸は薬物の初回投与からの経過時間を表す。 Ｐｈａｓｅ ２ａ Ｐａｒｔの軽症／中等症及び無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (Modified intention-to-treat population [ｍＩＴＴ] 集団) での各時点におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス力価のベースラインからの変化量を示す。縦軸はウイルス力価のベースラインからの変化量 （ｌｏｇ１０ （ＴＣＩＤ５０／ｍＬ））、横軸は評価時点を示す。 Ｐｈａｓｅ ２ａ Ｐａｒｔの軽症／中等症及び無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ｍＩＴＴ集団) におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間を示す。縦軸はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス力価陰性者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。 Ｐｈａｓｅ ２ａ Ｐａｒｔの軽症／中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (Intention-to-treat population [ＩＴＴ] 集団) での各時点におけるＣＯＶＩＤ－１９の１２症状合計スコアのベースラインからの変化量を示す。縦軸はＣＯＶＩＤ－１９の１２症状合計スコアのベースラインからの変化量を示す。横軸は投与開始からの日数を示す。 Ｐｈａｓｅ ３ Ｐａｒｔの軽症/中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ＩＴＴ集団のうち、ＣＯＶＩＤ－１９発症から無作為割付までの時間が７２時間未満の集団) における、ＣＯＶＩＤ－１９の５症状が快復するまでの時間を示す。縦軸はＣＯＶＩＤ－１９の５症状が快復した被験者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。 Ｐｈａｓｅ ３ Ｐａｒｔの軽症/中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ＩＴＴ集団) における、ＣＯＶＩＤ－１９の５症状が快復するまでの時間を示す。縦軸はＣＯＶＩＤ－１９の５症状が快復した被験者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。 Ｐｈａｓｅ ３ Ｐａｒｔの軽症/中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ｍＩＴＴ集団のうち、ＣＯＶＩＤ－１９発症から無作為割付までの時間が７２時間未満の集団) における、ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間を示す。縦軸はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス力価陰性者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。 Ｐｈａｓｅ ３ Ｐａｒｔの軽症/中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ｍＩＴＴ集団) における、ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間を示す。縦軸はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス力価陰性者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。 Ｐｈａｓｅ ３ Ｐａｒｔの軽症/中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ＩＴＴ集団のうち、ＣＯＶＩＤ－１９発症から無作為割付までの時間が７２時間未満の集団) における、ＣＯＶＩＤ－１９の１２症状が快復するまでの時間を示す。縦軸はＣＯＶＩＤ－１９の１２症状が快復した被験者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。 Ｐｈａｓｅ ３ Ｐａｒｔの軽症/中等症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者 (ＩＴＴ集団のうち、ＣＯＶＩＤ－１９発症から無作為割付までの時間が７２時間未満の集団) における、ＣＯＶＩＤ－１９の１４症状が快復するまでの時間を示す。縦軸はＣＯＶＩＤ－１９の１４症状が快復した被験者の割合（単位：％）を示す。横軸は治療開始からの時間（単位：時間）を示す。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
本発明の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための医薬組成物は、有効成分として、式（Ｉ）：
Figure 2023105826000006
で示される化合物およびフマル酸を含む複合体を含有する医薬組成物であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための医薬組成物を、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療剤とも言う。
式（Ｉ）で示される化合物は、(6E)-6-[(6-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)imino]-3-[(1-methyl-1H- 1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]-1,3,5-
triazinane-2,4-dioneであり、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する。また、式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure 2023105826000007
式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸を含む複合体は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または包接化合物を形成する場合があり、本明細書中ではそれらを「複合体」と記載する。
本明細書中で用いる「共結晶」とは、カウンター分子が同一結晶格子内に規則的に配列することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。また、共結晶とは、化合物とカウンター分子との分子間相互作用が、水素結合、ファンデルワールス力などの、非共有結合性かつ非イオン性の化学的相互作用を介するものをいう。
例えば、式（Ｉ）で示される化合物の共結晶としては、式（Ｉ）で示される化合物とカウンター分子からなり、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物とフマル酸からなり、任意の数のフマル酸を含んでいても良い。さらに好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸が１：１のモル比の共結晶である。
共結晶は、化合物が本質的に無電荷または中性のままであるという点で、塩と区別される。
共結晶は、カウンター分子が水もしくは溶媒ではないという点で水和物または溶媒和物と区別される。
本明細書中で用いる「結晶」とは、構成する原子、イオン、分子などが三次元的に規則正しく配列した固体を意味し、そのような規則正しい内部構造を持たない非晶質固体とは区別される。本発明の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよい。
さらに、「結晶」には、組成が同一でありながら結晶中の配列が異なる「結晶多形」が存在することがあり、それらを含めて「結晶形態」という。
結晶形態および結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、ラマン分光法、赤外吸収スペクトル測定法、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸を含む複合体を、再結晶することで「結晶多形」を形成する場合がある。
本発明製剤においては、そのような各種の塩、複合体（水和物、溶媒和物、共結晶、包接化合物）、結晶多形を用いることができ、また、それらの二つ以上の混合物であっても用いることができる。
（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶形態および結晶性を測定するための最も感度の良い分析法の１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、特徴のないブロードなＸＲＰＤパターン（ハローパターンとも呼ばれる）を示す。
式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンおよび特徴的な回折ピークにより識別可能である。式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態は、特徴的な回折ピークの存在によって他の結晶形態と区別することができる。
本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観測された回折パターンから選択されるピークである。特徴的な回折ピークは、好ましくは回折パターンにおける約１０本、より好ましくは約５本、さらに好ましくは約３本から選択される。
複数の結晶を区別する上では、ピークの強度よりも、当該結晶で確認され、他の結晶では確認されないピークが、その結晶を特定する上で好ましい特徴的なピークとなる。そういった特徴的なピークであれば、一つまたは二つのピークでも、当該結晶を特徴付けることができる。測定して得られたチャートを比較し、これらの特徴的なピークが一致すれば、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に一致するといえる。
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
以下の表および図において表示されるピークの強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度またはサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
（単結晶構造解析）
結晶を特定する方法の一つで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）および３次元構造モデルを得ることができる。桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（１９８３年）、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination： A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照。本発明のような複合体、塩、光学異性体、互変異性体、幾何異性体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤として有用である。本発明において「治療剤および／または予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患としては、ウイルス感染症が挙げられ、好ましくはコロナウイルス感染症が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルス、さらに好ましくはサルベコウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＮＬ６３が挙げられる。特に好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。好ましくはＨＣｏＶ－ＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、およびベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、およびベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、特に好ましくはベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）が挙げられる。
ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）としては、例えばＨＣｏＶ－ＨＫＵ１およびＨＣｏＶ－ＯＣ４３、好ましくは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３が挙げられる。ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。ベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ C）としては、好ましくはＭＥＲＳ－ＣｏＶが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。
新型コロナウイルス感染者（罹患者）の重症度分類は、例えば以下に例示される。（参考：新型コロナウイルス感染症COVID-19診療の手引き第6.0版（厚生労働省））
（軽症）
酸素飽和度が９６％以上である。臨床状態は、呼吸器症状はない、または咳のみで呼吸困難はなく、いずれの場合であっても肺炎所見を認めない。
（中等症Ｉ）
酸素飽和度が９６％未満～９３％超である。呼吸困難があり、肺炎所見がある。
（中等症ＩＩ）
酸素飽和度が９３％以下である。呼吸不全があり、酸素投与が必要である。
（重症）
ＩＣＵに入室している、または、人工呼吸器が必要である。
上記の分類は日本における重症度分類の定義であり、例えば、中国や米国ＮＩＨの重症度分類を援用することが可能である。
また、無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者（無症状者）とは、無症状病原体保有者を意味する。例えば、ＣＯＶＩＤ－１９症状の１４症状が認められていない者が挙げられる。
（ＣＯＶＩＤ－１９の１４症状：けん怠感 (疲労感)、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒／発汗、熱っぽさ又は発熱、味覚異常、嗅覚異常、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ（呼吸困難）、吐き気、嘔吐、下痢）
本明細書中、ＣＯＶＩＤ－１９の１２症状とは、けん怠感 (疲労感)、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒／発汗、熱っぽさ又は発熱、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ（呼吸困難）、吐き気、嘔吐、下痢が挙げられる。ＣＯＶＩＤ－１９の５症状とは、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさ又は発熱、けん怠感 (疲労感) が挙げられる。
本明細書中、重症化抑制とは、無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者が、軽症、中等症Ｉ、中等症ＩＩまたは重症に分類される重症度に引き上げられることを抑制することである。
本明細書中、重症化抑制とは、無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者または軽症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者が、中等症Ｉ、中等症ＩＩまたは重症に分類される重症度に引き上げられることを抑制することである。
本明細書中、重症化抑制とは、無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者、軽症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者または中等症ＩのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者が、中等症ＩＩまたは重症に分類される重症度に引き上げられることを抑制することである。
本明細書中、重症化抑制とは、無症候のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者、軽症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者、中等症ＩのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者または中等症ＩＩのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者が、重症に分類される重症度に引き上げられることを抑制することである。
本明細書中、重症化抑制とは、本剤のウイルス増殖抑制効果を介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者の入院や死亡リスクが減少することを意味する。
本明細書中、重症化抑制とは、本剤のウイルス増殖抑制効果を介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者の肺での炎症を軽減することを意味する。
本明細書中、重症化抑制とは、本剤のウイルス増殖抑制効果を介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス感染によって引き起こされる肺炎を抑制することを意味する。
本明細書中、重症化抑制とは、本剤のウイルス増殖抑制効果を介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス感染によって引き起こされる宿主の過剰な免疫反応を抑制することを意味する。
本明細書中、重症化抑制とは、Ordinal Scale（8段階に臨床的重症度を分類する順序尺度）の増悪率を低下させることを意味する。具体的には、治療開始以降に初めてOrdinal Scaleが3以上に悪化することを抑制することを意味する。
本明細書中、罹病期間の短縮とは、症状快復又は症状回復までの時間が短縮されることを意味し、COVID-19症状（14症状）合計スコアが改善することを間接的に含む。
本明細書中、罹病期間の短縮とは、症状快復又は症状回復までの時間が短縮されることを意味し、COVID-19症状（12症状）合計スコアが改善することを間接的に含む。
本明細書中、罹病期間の短縮とは、症状快復又は症状回復までの時間が短縮されることを意味し、COVID-19症状（5症状）合計スコアが改善することを間接的に含む。
一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、重症化リスク因子を少なくとも一つ有する感染者に投与され、ＣＯＶＩＤ－１９症状の重症化を抑制するために用いられる。
一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者のうち、次に示す重症化リスク因子を少なくとも一つ有する感染者に投与することが挙げられる。
・５０歳以上
・肥満（ＢＭＩ ３０ｋｇ／ｍ２以上）
・心血管疾患（高血圧、先天性心疾患を含む心血管系疾患を含む）
・慢性肺疾患（喘息、間質性肺疾患を含む）
・１型又は２型糖尿病
・慢性腎障害（透析患者を含む）
・慢性肝疾患
・免疫抑制状態（例：悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良の ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与）
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
・脂質異常症
・喫煙
・固形臓器移植後の免疫不全
・妊娠
・神経発達疾患や複雑な病態を抱える患者（例：脳性麻痺、先天性疾患）
・医療依存度の高い患者（例：気管切開、胃ろう、陽圧換気）
一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を有する患者に用いられる。
一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者のうち、次に示す臨床状態を少なくとも一つ有する感染者に投与することが挙げられる。
・ＥＣＭＯ（体外式膜型人工肺）装着患者
・人工呼吸器装着患者
・ＩＣＵ入室中の患者
・酸素飽和度（ＳｐＯ２）９３％（室内気）以下または酸素吸入が必要な患者
一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染者のうち、次に示す臨床状態を少なくとも一つ有する感染者に投与することが挙げられる。
・酸素飽和度（ＳｐＯ２）９４％未満（室内気、海面位）
・ＰａＯ２／ＦｉＯ２が３００ｍｍＨｇ未満
・呼吸数が３０以上／分
・肺浸潤が５０％以上
（式（Ｉ）で示される化合物の製造法）
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、ＷＯ２０１００９２９６６、ＷＯ２０１２０２０７４９、ＷＯ２０１３０８９２１２、ＷＯ２０１４２０００７８、ＷＯ２０１２０２０７４２およびＷＯ２０１３１１８８５５等を参考にして製造することができる。
（化合物の同定方法）
ＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製ＳｍａｒｔＬａｂ
（操作方法）
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：２００ｍＡ
管電圧：４５ｋＶ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：２．５°
サンプリング幅：０．０２°
検出器：ＨｙＰｉｘ－３０００（２次元検出モード）
（単結晶構造解析の測定と解析方法）
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
（データ処理）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ ａｔｏｍとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。
図２の作図にはＰＬＵＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した。
式（Ｉ）で示される化合物の合成例を以下に示す。
Figure 2023105826000008
工程１ 化合物１８の合成
化合物４（９２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．４１ｍＬ）、炭酸カリウム（７２６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および２，４，５－トリフルオロベンジルブロミド（１０００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を８０℃で４０分間攪拌し、放冷後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、化合物１８の粗生成物（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率：定量）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４、ＲＴ＝２．５４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
工程２ 化合物１９の合成
化合物１８（１．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０２ｍＬ）を混合した。反応溶液を室温で４時間攪拌し、一晩静置した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣にトルエンを加え共沸した。残渣にイソプロピルエーテルを加え懸濁後、ろ取し、化合物１９（１．２２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８、ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
工程３ 化合物２０の合成
化合物１９（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール 塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁し、ろ取した。残渣、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール 塩酸塩（１５９ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液を６０℃で６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル、ヘキサン、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合溶媒で懸濁してろ取し、化合物２０（１１６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３、ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件：１
工程４ 式（Ｉ）で示される化合物の合成
化合物２０（１１５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．３０ｍＬ）および６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（６０．８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を混合した。反応溶液に、ＬＨＭＤＳ（５５８μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を０℃で２時間半、室温で４０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、式（Ｉ）で示される化合物（６１．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２、ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物（Ｉ）で示される化合物１１７０ｍｇにフマル酸 ２７８ｍｇ（１．１ｅｑ）および酢酸エチル ５．８５ｍＬを加え、室温下で４５分間攪拌した。固体をろ取し、乾燥することで、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶（１３６９．４ｍｇ、９４．６％）を得た。
式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
Ｒ１ （Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０４７０であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
結晶学的データを表１に示す。
Figure 2023105826000009
ここで、Ｖｏｌｕｍｅは単位格子体積、Ｚは単位格子中の分子数を意味する。
また、非水素原子の原子座標を表２～表３に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）とは、等価等方性温度因子を意味する。

原子の分率座標(×１０４)と等価等方性温度因子 (Å２×１０３)。Ｕ（ｅｑ）は、直交化したＵｉｊテンソルのトレースの1/3。（Fractional Atomic Coordinates (×１０４) and Equivalent Isotropic Displacement Parameters (Å２×１０３). Ｕ（ｅｑ） is defined as 1/3 of the trace of the orthogonalized UIJ tensor.）
Figure 2023105826000010
Figure 2023105826000011
次に、水素原子の原子座標を表４に示す。ここで、Ｕ（ｉｓｏ）とは、等方性温度因子を意味する。また、表４の水素原子の番号は、結合している非水素原子の番号に関連して付けた。

水素原子の座標(Å×１０４)と等方性温度因子(Å２×１０３)。（Hydrogen Atom Coordinates(Å×１０４) and Isotropic Displacement Parameters(Å２×１０３).）
Figure 2023105826000012
さらに、原子間結合距離（単位：オングストローム）を表５に示す。
Figure 2023105826000013
式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶は、非対称単位中に、式（Ｉ）で示される化合物が１分子とフマル酸が１分子存在していた。式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶のＸ線構造解析から得られた分子構造を、図２に示す。
なお、表２～表３および表５における非水素原子の番号は、それぞれ図２に記載された番号に対応している。
表５に記載の通り、Ｎ１０－Ｃ９の結合距離は約１．２６Åを示し、Ｎ１６－Ｃ９の結合距離は約１．３７Åを示した。
Ｎ１０－Ｃ９の結合距離（約１．２６Å）は、Ｎ１６－Ｃ９の結合距離（約１．３７Å）よりも短いため、フマル酸共結晶Ｉ形の式（Ｉ）で示される化合物は、イミノ構造：
Figure 2023105826000014
であると同定した。
また、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：７．８±０．２°、９．５±０．２°、１０．１±０．２°、１０．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．６±０．２°、２２．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°にピークが認められた。
上記粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角度（２θ）：９．５±０．２°、１０．９±０．２°、１８．６±０．２°、２３．５±０．２°および２４．６±０．２°のピークが式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶として特に特徴的である。
式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、ウイルス感染症の治療および／または予防剤として有用である。
さらに式（Ｉ）で示される化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ選択性を有している。
ｊ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のＣＰＥ抑制効果確認試験（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）において、例えばＥＣ５０が１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下である態様が挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物の結晶・複合体（共結晶）は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
Ａ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス、高いＡＵＣ、高い最高血中濃度等、良好な薬物動態を示す。
Ｂ）高い溶解性、高い化学安定性、低い吸湿性を示す。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
式（Ｉ）で示される化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
本発明の医薬組成物（式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含む医薬組成物）の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
例えば、体重４０kg以上で６歳以上１２歳未満の小児、１２歳以上の小児及び成人には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は３７５ｍｇを、２日目から５日目は１２５ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重３０kg以上４０ｋｇ未満で６歳以上１２歳未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は２５０ｍｇを、２日目から５日目は１２５ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重３０kg以上４０ｋｇ未満で６歳以上１２歳未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は２５０ｍｇを、２日目から５日目は１００ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重２０kg以上３０ｋｇ未満で６歳以上１２歳未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は１２５ｍｇを、２日目から５日目は７５ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重２０kg以上３０ｋｇ未満で６歳以上１２歳未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は１５０ｍｇを、２日目から５日目は７５ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重１５kg以上２０ｋｇ未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は７５ｍｇを、２日目から５日目は５０ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重１５kg以上２０ｋｇ未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は１００ｍｇを、２日目から５日目は５０ｍｇを１日１回経口投与することができる。
例えば、体重１５kg以上２０ｋｇ未満の小児には式（Ｉ）で示される化合物として１日目は６ｍｇ／ｋｇを、２日目から５日目は３ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、例えば、他の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療薬（該治療薬としては、承認を受けた薬剤、および開発中または今後開発される薬剤を含む）（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いてもよい。この際、式（Ｉ）で示される化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、式（Ｉ）で示される化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
以下の実施例で説明するように、本発明は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療および／または新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）により引き起こされる症状を軽減する方法を提供する。
また、本発明は、本発明の医薬組成物をヒトに投与することにおいて、副作用を実質的に生じさせない利点を有する。
さらには、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）からの回復後に続く症状（Ｌｏｎｇ ＣＯＶＩＤ、例えば、倦怠感、疲労感、呼吸困難感など）を軽減する方法を提供する。
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
試験例１：ｈｕｍａｎ ＴＭＰＲＳＳ２発現Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（Ｖｅｒｏ Ｅ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞）を用いたＣｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）抑制効果確認試験
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、３倍段階希釈系列を作製後、９６ウェルプレートに分注する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、１．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ／ＷＫ－５２１／２０２０、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＱＫ００２／２０２０、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＱＨＮ００１／２０２０、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＱＨＮ００２／２０２０、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ７－５０１／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ７－５０３／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ８－６１２／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ１１－９２７－Ｐ１／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ３３－４５６／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ２８－４４４／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ２６－７１７／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ３８－８７１／２０２１、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４０－３８５／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－７２１／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－７１６／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－７０３／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－７０２／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－７９６／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－７９５／２０２２、ｈＣｏＶ－１９／Ｊａｐａｎ／ＴＹ４１－６８６／２０２２（３０－３０００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間あるいは４日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
＜各測定項目値の算出＞
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出する。

y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}

%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells

min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
Figure 2023105826000015
試験例２
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性試験
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ２（配列番号：１）
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎ（配列番号：２）
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Ａｔｈｅｒｔｏｎ， Ｅ．； Ｓｈｅｐｐａｒｄ， Ｒ． Ｃ．、“Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ”、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓ、１９８９．およびＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ４ ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
本試験では、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、３倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０７２μＭ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％ ギ酸、１０％ アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ－ＴＯＦ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％ イソプロパノール、１５％ アセトニトリル、５ｍＭ ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％ トリフルオロ酢酸、０．０９％ ギ酸）を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値／ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ５０として算出する。

ｙ ＝ ｍｉｎ ＋ （ｍａｘ － ｍｉｎ）／｛１ ＋ （Ｘ５０／ｘ） ＾Ｈｉｌｌ｝

％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ＝ ｛１－（Ｓａｍｐｌｅ － Ｃｏｎｔｒｏｌ（－）） ／ Ｃｏｎｔｒｏｌ（＋）－Ｃｏｎｔｒｏｌ（－））｝ ＊ １００

Ｃｏｎｔｒｏｌ（－）：ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｏｆ Ｐ／ＩＳ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｔｈｅ ｗｅｌｌｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ ｔｅｓｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
Ｃｏｎｔｒｏｌ（＋）：ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｏｆ Ｐ／ＩＳ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｔｈｅ ｗｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｔｅｓｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ

ｍｉｎ：ｙ軸下限値、ｍａｘ：ｙ軸上限値、Ｘ５０：変曲点のｘ座標、Ｈｉｌｌ：ｍｉｎとｍａｘの中間点でのカーブの傾き
式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶：０．０１３２μＭ
試験例３－１ 第一相臨床試験
全ての試験は医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）に基づいて実施した。第一相臨床試験はPart 1からPart 7で構成されており、Part 1では式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を単回投与及び反復投与したときの安全性、忍容性、及び薬物動態を確認した。
以下に、Part 1の副次目的と副次評価項目の一部を示す。
Figure 2023105826000016
スクリーニング検査で適格と判断された被験者を、治験薬投与日の前日 (Day －1) に実薬群（式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶の用量は下記表参照）又はプラセボ群のいずれかに無作為に割付けた。Day 1に治験薬 (実薬又はプラセボ) を空腹時に単回投与した。

（結果）
第一相での単回投与時におけるt1/2,zの結果を以下に示す。
Figure 2023105826000017
幾何平均 （変動係数）

上記表に示す通り、いずれの投与量群においても、半減期が４０時間を超えており、式（Ｉ）で示される化合物の半減期が長いことが判明した。
また、第一相試験において、因果関係が否定できない重篤な有害事象は報告されなかった。
試験例３－２ ５００ｍｇ空腹時単回投与からの予測
国内第1相試験における、被験薬 500 mg (懸濁剤) を日本人健康成人男性6例に空腹時単回経口投与した時の投与336時間までの血漿中の被験薬濃度に対して、薬物動態は線形であると仮定して重ね合わせ法により、図３の用法用量における血漿中薬物濃度推移をシミュレーションした。SARS-CoV-2 感染マウスモデルを用いた薬物動態/薬力学解析から、ウイルス力価を2 log及び3 log低下させるヒト最高血漿中濃度 (Cmax) はそれぞれ14.1 μg/mL及び23.0 μg/mLと推定されていた。また、投与初日から期待する薬効発現に必要な血漿中薬物濃度に到達させるため、負荷用量を設けることとした。以上から、第2/3相試験の用法用量として、ウイルス力価を2 log以上低下させるために必要な曝露が得られると想定される負荷用量375 mg (1日目)、維持用量125 mg (2日目～5日目) の1日1回5日間反復投与を、ウイルス力価を3 log 低下させるために必要な曝露が十分得られると想定される負荷用量750 mg (1日目)、維持用量250 mg (2日目～5日目) の1日1回5日間反復投与を設定した。設定した用法用量では、サルを用いた毒性試験において得られたNOAEL (75.2～77.6 μg/mL) を超えることなく、薬効発現に必要な血漿中濃度を維持可能と考えられた。
試験例４ 臨床試験（Ph2/3試験）
軽症／中等症及び無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者へ被験薬（有効成分：式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶）を反復経口投与したときの有効性及び安全性の評価を、プラセボを比較対象とした無作為割り付けによる二重盲検比較試験により実施した。
Phase 2a Partの主要評価項目は、軽症／中等症及び無症候のSARS-CoV-2感染者共通で、各時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量であり、被験薬の抗ウイルス効果を確認した。
Phase 2b Partの主要評価項目は、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者における、COVID-19の12症状合計スコアの初回投与開始 (Day 1) から120時間 (Day 6) までの単位時間あたりの変化量、及びDay 4におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量であり、被験薬の臨床症状改善効果及び抗ウイルス効果を確認した。
Phase 3 Partの主要評価項目は、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者におけるCOVID-19の5症状が快復するまでの時間であり、COVID-19の5症状を被験者本人が4段階（0：無し、1：軽度、2：中等度、3：重度）で評価することにより有効性を検証した。
Phase 2b/3 Partの主要評価項目は、無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者における、COVID-19症状が発症／悪化した被験者の割合であり、COVID-19の12症状を4段階（0：無し、1：軽度、2：中等度、3：重度）で、味覚異常及び嗅覚異常を3段階（0：通常通り、1：通常に比べて感じない、2：全く感じない）で、被験者本人が評価することにより有効性を検証する。
Phase 3 Part及びPhase 2b/3 Partの主要な副次評価項目は、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量、及びSARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間であり、抗ウイルス効果を検証した。
軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者は下記の基準全てに該当する患者を選択した。
（ａ）12歳以上70歳未満の男性又は女性患者。
（ｂ）登録前120時間以内にSARS-CoV-2陽性と診断された者。
（ｃ）COVID-19発症から登録までの時間が120時間以内の者。
（ｄ）登録時にCOVID-19による以下の症状（COVID-19の12症状）のうちいずれかで、中等度（COVID-19症状スコア：2）以上の症状を1項目以上（COVID-19発症前から存在した症状を除く）有する者。
全身症状：疲労感、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒／発汗、熱っぽさ
呼吸器症状：鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ（呼吸困難）
消化器症状：吐き気、嘔吐、下痢
無症候のSARS-CoV-2感染者は下記の基準全てに該当する患者を選択した。
（ａ）12歳以上70歳未満の男性又は女性患者。
（ｂ）登録前120時間以内にSARS-CoV-2陽性と診断された者。
（ｃ）無症候（Phase 2a Part）：登録前2週間以内に、以下のCOVID-19症状（SARS-CoV-2感染前から存在した症状を除く）が認められていない者。
全身症状：疲労感、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒／発汗、熱っぽさ、味覚異常、嗅覚異常
呼吸器症状：鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ（呼吸困難）
消化器症状：吐き気、嘔吐、下痢
無症候／軽度症状のみ（Phase 2b/3 Part）：無作為割付前2週間以内に、COVID-19による以下の症状 (COVID-19の12症状) のいずれにおいても、中等度 (COVID-19症状スコア：2) 以上の症状を有さない者 (COVID-19発症前から存在した症状を除く)。
全身症状：けん怠感 (疲労感)、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒/発汗、熱っぽさ又は発熱
呼吸器症状：鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ (呼吸困難)
消化器症状：吐き気、嘔吐、下痢
治験薬の投与方法
（ｉ）被験薬
250 mg錠：錠剤中に式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含み、式（Ｉ）で示される化合物として250 mgを含む。
125 mg錠：錠剤中に式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含み、式（Ｉ）で示される化合物として125 mgを含む。
（ｉｉ）プラセボ
Placebo-D錠：上記250 mg錠と外観が識別不能の錠剤で、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含まない。
Placebo-B錠：上記125 mg錠と外観が識別不能の錠剤で、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含まない。
投与量および投与方法
Phase 2a Partでは、軽症／中等症又は無症候のSARS-CoV-2感染者として適格と判断された被験者を、1：1：1の比率で、被験薬の375/125 mg群、被験薬の750/250 mg群、プラセボ群のいずれかに無作為に割付けた。
Phase 2b Part及びPhase 3 Partでは、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者として適格と判断された被験者を、Phase 2b/3 Partでは、無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者として適格と判断された被験者を、それぞれ1：1：1の比率で、被験薬の375/125 mg群、被験薬の750/250 mg群、プラセボ群のいずれかに無作為に割付けた。
被験薬の用法は、1日1回5日間の反復経口投与である。375/125 mg群では、負荷用量としてDay 1に375 mg、維持用量としてDay 2～5に125 mgを服用した。750/250 mg群では、負荷用量としてDay 1に750 mg、維持用量としてDay 2～5に250 mgを服用した。
投与群ごとの治験薬
375/125 mg群
Day 1に125 mg錠及びPlacebo-D錠をそれぞれ3錠、Day 2～5に125 mg錠及びPlacebo-D錠をそれぞれ1日あたり1錠投与する。
750/250 mg群
Day 1に250 mg錠及びPlacebo-B錠をそれぞれ3錠、Day 2～5に250 mg錠及びPlacebo-B錠をそれぞれ1日あたり1錠投与する。
プラセボ群
Day 1にPlacebo-D錠及びPlacebo-B錠をそれぞれ3錠、Day 2～5にPlacebo-D錠及びPlacebo-B錠をそれぞれ1日あたり1錠投与する。
なお、「Day 1」は投与初日を表し、「Day 2～Day 5」は投与初日から数えて、２日目～５日目を表す。
有効性の主要評価項目（Phase 2a Part）
Phase 2a Partの有効性の主要評価項目は、軽症／中等症及び無症候のSARS-CoV-2感染者共通で、各時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量であった。各時点におけるSARS-CoV-2ウイルス力価の観測値のベースラインからの絶対変化量と定義した。
有効性の主要評価項目（Phase 2b Part：軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者）
軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者に対するPhase 2b Partの有効性の主要評価項目は、COVID-19の12症状合計スコアの初回投与開始 (Day 1) から120時間 (Day 6) までの単位時間あたりの変化量、及びDay 4におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量であった。COVID-19の12症状合計スコアは、COVID-19の12症状 (けん怠感 [疲労感]、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒/発汗、熱っぽさ又は発熱、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ [呼吸困難]、吐き気、嘔吐、下痢) の各々について被験者日誌において4段階 (0：無し、1：軽度、2：中等度、3：重度) で評価されたものを合計したものである。各時点で観測されたCOVID-19の12症状合計スコアのベースラインからの変化量について初回投与開始 (Day 1) から120時間 (Day 6) までのAUCをAUC算出時の評価期間 (単位：時間) で割ったものを単位時間あたりの変化量として算出した。
有効性の主要評価項目（Phase 3 Part：軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者）
軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者に対するPhase 3 Partの有効性の主要評価項目は、COVID-19の5症状が快復するまでの時間であった。治験薬投与開始時点からCOVID-19の5症状（鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさ又は発熱、けん怠感 (疲労感)）全てが快復した時点までの時間と定義した。
COVID-19症状は被験者日誌において4段階（0：無し、1：軽度、2：中等度、3：重度）で評価され、その快復は以下のルールに従って判定され、その状態が少なくとも24時間持続していることとした。
COVID-19発症前から存在した既存症状で、ベースライン（投与前検査）時点で悪化していると被験者が判断した症状については、ベースライン時点の重症度から改善又は維持する必要があった。
ベースライン時の重症度が重度 → 中等度、軽度、又は無し
ベースライン時の重症度が中等度 → 軽度、又は無し
ベースライン時の重症度が軽度 → 軽度、又は無し
COVID-19発症前から存在した既存症状で、ベースライン（投与前検査）時点で悪化していないと被験者が判断した症状については、ベースライン時点の重症度を維持又は改善する必要があった。
ベースライン時の重症度が重度 → 重度、中等度、軽度、又は無し
ベースライン時の重症度が中等度 → 中等度、軽度、又は無し
ベースライン時の重症度が軽度 → 軽度、又は無し
上記以外の症状、すなわちCOVID-19発症前には存在しておらず、ベースライン（投与前検査）時点あるいはそれ以降に発現した症状については、症状が無しになる必要があった。
ベースライン時の重症度が重度，中等度，又は軽度 → 無し
有効性の主要評価項目（Phase 2b/3 Part：無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者）
無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者に対する第2/3相試験におけるPhase 2b/3 Partの有効性の主要評価項目は、COVID-19症状が発症／悪化した被験者の割合である。被験者日誌の評価期間中にCOVID-19の12症状又は味覚異常及び嗅覚異常のいずれかを発症／悪化した被験者の割合と定義する。
COVID-19症状は被験者が記録する被験者日誌において、味覚異常及び嗅覚異常については0～2（0：通常通り、1：通常に比べて感じない、2：全く感じない）の3段階、COVID-19の12症状を0～3（0：無し、1：軽度、2：中等度、3：重度）の4段階で評価され、その発症は以下のルールに従って判定される。
味覚異常及び嗅覚異常
味覚異常及び嗅覚異常のスコアが「0：通常通り」から「1：通常に比べて感じない」又は「2：全く感じない」、もしくは「1：通常に比べて感じない」から「2：全く感じない」に悪化
熱っぽさ、咳、息切れ（呼吸困難）の3症状
いずれかの症状で、スコアがベースライン時から1段階以上悪化した場合：
ベースライン時の重症度が無し → 軽症、中等度又は重度に悪化
ベースライン時の重症度が軽度 → 中等度又は重度に悪化
ベースライン時の重症度が中等度 → 重度に悪化
(ベースライン時の重症度が重度のものはCOVID-19症状の発症判定の対象から除く)
疲労感、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒／発汗、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、吐き気、嘔吐、下痢の9症状
同一時点において、2つ以上の症状で、スコアがベースライン時から1段階以上悪化し、その状態が少なくとも24時間持続した場合：
ベースライン時の重症度が無し → 軽症、中等度又は重度に悪化
ベースライン時の重症度が軽度 → 中等度又は重度に悪化
ベースライン時の重症度が中等度 → 重度に悪化
(ベースライン時の重症度が重度のものはCOVID-19症状の発症判定の対象から除く)
有効性の主要な副次評価項目
第2/3相試験におけるPhase 3 Part及びPhase 2b/3 Partの有効性の主要な副次評価項目は、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量、及びSARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間であった。SARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間は、治験薬投与開始時点からSARS-CoV-2のウイルス力価が最初に検出限界未満となるまでの時間と定義した。
主要評価項目の解析（Phase 2a Part）
軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者集団、無症候のSARS-CoV-2感染者集団、及びこれらの併合集団それぞれについて、mITT集団を対象に、各時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量の要約統計量を算出した。更に、軽症／中等症と無症候のSARS-CoV-2感染者を併合した集団に対してvan Elteren検定を適用し、両側有意水準5%で各時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価について被験薬の各用量群とプラセボ群の間で対比較を行った。van Elteren検定で使用する層には、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者集団、及び無症候のSARS-CoV-2感染者集団を用いた。
主要評価項目の解析（Phase 2b Part：軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者）
主解析として、ITT1集団のうち、初回投与開始 (Day 1) のCOVID-19の12症状合計スコアが1以上の軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者を対象に、単位時間あたりの変化量を応答、COVID-19発症から無作為割付までの時間 (72時間未満，72時間以上)，及びSARS-CoV-2ワクチン接種の有無、ベースライン時のCOVID-19の12症状合計スコアを共変量とする共分散分析を適用し、被験薬の各用量群とプラセボ群の間で対比較を行った。また、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量に対する主解析として、ITT1集団における軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者を対象に、SARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量を応答、COVID-19発症から無作為割付までの時間 (72時間未満，72時間以上)、及びSARS-CoV-2ワクチン接種の有無、ベースライン時のSARS-CoV-2のウイルス力価を共変量とする共分散分析を適用し、被験薬の各用量群とプラセボ群の間で対比較を行った。
主要評価項目の解析（Phase 3 Part：軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者）
主解析として、ITT集団のうち、COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者集団を対象に、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無を層とするPeto-Prenticeの層別一般化Wilcoxon検定を用いて、片側有意水準0.025でCOVID-19の5症状が快復するまでの時間について被験薬の125 mg群とプラセボ群の間で比較を行った。主要評価項目の主要な副次解析として、ITT集団における軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者集団を対象に主解析と同様の解析を行った。このとき、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無に加えて、COVID-19発症から無作為割付までの時間 (72時間未満、72時間以上) も層に含めた。
主要評価項目の解析（Phase 2b/3 Part：無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者）
主解析として、ITT集団における無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者集団を対象に、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無を層とするMantel-Haenszel検定を用いて、両側有意水準5%でCOVID-19症状を発症／悪化した被験者の割合について被験薬の125 mg群とプラセボ群の間で比較を行う。
主要な副次評価項目の解析（Phase 3 Part及びPhase 2b/3 Part）
Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量：
主解析は、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者、無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者それぞれに対して計画された。軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者においては、Phase 3 PartのITT集団のうち、COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団を対象に、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量に対する主解析として、SARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量を応答、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無、及びベースライン時のSARS-CoV-2のウイルスRNA量を共変量とする共分散分析を適用し、被験薬の125 mg群とプラセボ群の間で比較を行った。主要な副次解析として、ITT集団を対象に同様の解析を実施した。このとき、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無及びベースライン時のSARS-CoV-2のウイルスRNA量に加えて、COVID-19発症から無作為割付までの時間 (72時間未満、72時間以上) も共変量に含めた。無症候/軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者においては、Phase 2b/3 PartのITT集団を対象に、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量に対する主解析として、SARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量を応答、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無、及びベースライン時のSARS-CoV-2のウイルスRNA量を共変量とする共分散分析を適用し、被験薬の125 mg群とプラセボ群の間で比較を行う。
SARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間：
主解析は、軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者、無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者それぞれに対して計画された。軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者においては、Phase 3 PartのmITT集団のうち、COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団を対象に、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無を層とする層別log-rank検定を用いて、片側有意水準0.025でSARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間について被験薬の125 mg群とプラセボ群の間で比較を行った。主要な副次解析として、mITT集団を対象に同様の解析を実施した。このとき、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無に加えて、COVID-19発症から無作為割付までの時間 (72時間未満、72時間以上) も層に含めた。無症候／軽度症状のみ有するSARS-CoV-2感染者においては、Phase 2b/3 PartのmITT集団を対象に、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無を層とする層別log-rank検定を用いて、片側有意水準0.025でSARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間について被験薬の125 mg群とプラセボ群の間で比較を行う。
主要評価項目の結果
（１）各時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量（Phase 2a Part）
Phase 2a Partには69例が無作為化され、375/125 mg群には22例（うち1例未投与例）、750/250 mg群には23例、プラセボ群には24例が割付けられた。69例のうち、ベースラインのRT-PCRが陽性であった症例数は44例であり、そのうちベースラインのウイルス力価が検出された症例数は40例であった。この40例の構成は、375/125 mg群で14例、750/250 mg 群で13例、プラセボ群で13例であった。なお、これら集団の例数及びその内訳は、2022年1月17日時点までに入手できたRT-PCR測定結果、及びウイルス力価測定結果に基づいて算出されたものである。
Phase 2a Partの最終結果として、69例のうち、ベースラインのRT-PCRが陽性であった症例数は47例であり、そのうちベースラインのウイルス力価が検出された症例数は43例であった。この43例の構成は、375/125 mg群で15例、750/250 mg 群で14例、プラセボ群で14例であった。
治験プロトコルで定められた来院日をVisitで表記し、投薬日（Day）との対応関係および許容幅は以下の通りである。Op VはOptional Visitを意味し、任意来院日を示す。
Figure 2023105826000018
Modified intention-to-treat population（無作為化され、かつベースラインのRT-PCRとウイルス力価が共に陽性であった全ての被験者）を対象に、SARS-CoV-2ウイルス力価のベースラインからの変化量の群ごとの平均値の推移を図４に示す。本解析は軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者、及び無症候のSARS-CoV-2感染者を解析に含み、必須来院日とされたVisitのみを表示した。また、ウイルス力価が検出下限 (0.8 log10(TCID50/mL)) 未満である場合、そのウイルス力価の値は0.8 log10(TCID50/mL) として取り扱った。375/125 mg群ではVisit 3（投薬開始後4日目）、750/250 mg群ではVisit 2（投薬開始後2日目）及びVisit 3（投薬開始後4日目）の時点において、有意水準0.05でプラセボ群に比べてウイルス力価が統計的に有意に減少していた。なお、2022年1月17日時点までに入手できたRT-PCR測定結果、及びウイルス力価測定結果においても、375/125 mg群ではVisit 3（投薬開始後4日目）以降、750/250 mg群ではVisit 2（投薬開始後2日目）以降の全ての時点において、プラセボ群に比べてウイルス力価が減少している傾向が伺えていた。
また、各時点におけるウイルス力価の陽性患者の割合について以下に示す。
Ｄａｙ４の時点において、プラセボ群におけるウイルス力価が０．８以上の陽性者の割合に対して、750/250mg群では８０％減少しており、375/125mg群では６３％減少していた。Ｄａｙ６の時点において、プラセボ群におけるウイルス力価が０．８以上の陽性者の割合に対して、750/250mg群では５４％減少しており、375/125mg群では１００％減少していた。
Ｄａｙ４およびＤａｙ６の時点において、750/250mg群および375/125mg群の両方において、プラセボ群と比較して、ウイルス力価が陽性である患者割合が低い傾向が見られた。よって、本発明の医薬組成物を服薬することにより、感染性を有するウイルスを排出する患者を速やかに減少させることができることが示唆された。
副次評価項目の結果
（１）ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間（Phase 2a Part）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間を以下の表１０および図５に示す。
Phase 2a Partの69例のうち、375/125 mg群で15例、750/250 mg 群で13例、プラセボ群で14例における結果を示す。
Figure 2023105826000019
［層別ログランク検定では，被験者層 (軽症/中等症，無症候/軽度のみ) を層別因子とする］
表１０に示される通り、375/125mg群では、プラセボ群と比して中央値が４９．８時間短く、ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間について有意な違いが認められた（p＝0.0159）。750/250mg群では、プラセボ群と比して中央値が４８．４時間短く、ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間について有意な違いが認められた（p＝0.0205）。
また、図５に示される通り、プラセボ群においては、５０％の患者のウイルス力価が陰性になるまでの時間は、治療開始からおよそ４．６日（１１１．１時間）経過後であった。それに対し、750/250mg群および375/125mg群においては、５０％の患者のウイルス力価が陰性になるまでの時間は、治療開始からおよそ２．６日経過後（６１．３～６２．７時間）であった。よって、５０％の患者のウイルス力価が最初に陰性になるまでの時間を約２日短縮することが確認された。
（２）各時点におけるCOVID-19の12症状合計スコアのベースラインからの変化量（Phase 2a Part）
各時点におけるCOVID-19の12症状合計スコアのベースラインからの変化量を図６に示す。
Phase 2a Partの69例のうち、軽症／中等症の被験者を対象とした375/125 mg群で13例、750/250 mg 群で12例、プラセボ群で14例における結果を示す。
図６に示される通り、375/125 mg群および750/250 mg群において、Day 2（１回投与後）以降の全ての時点において、プラセボ群に比べてCOVID-19の12症状合計スコアが数値的に改善している傾向が伺えた。
（３）重症化抑制効果（Phase 2a Part）
Phase 2a Partの69例のうち、軽症／中等症の被験者を対象として、投与開始後のいずれかの時点で初めてOrdinal scale（８段階に臨床的重症度を分類する順序尺度、表１１）のスコアが３以上に悪化した被験者の割合を表１２に示す。
Figure 2023105826000020
Figure 2023105826000021
表１２に示される通り、375/125 mg群および750/250 mg群において、投与開始後に初めてOrdinal scaleが３以上へ悪化する症例は確認されなかった。
主要評価項目の結果
（１）Ｄａｙ４の時点におけるSARS-CoV-2のウイルス力価のベースラインからの変化量（Phase 2ｂ Part）
Phase 2ｂ Partには428例が無作為化され、ITT集団であるベースライン時にSARS-CoV-2のウイルス力価が検出された症例数は341例であった。この341例の構成は、375/125 mg群で114例、750/250 mg 群で116例、プラセボ群で111例であった。
Ｄａｙ４の時点における、SARS-CoV-2ウイルス力価のベースラインからの変化量（ITT集団）を群ごとに以下の表に示す。
Figure 2023105826000022
上記表に示される通り、375/125 mg群および750/250 mg群において、プラセボ群に比べて、Ｄａｙ４の時点で統計学的に有意にウイルス力価が減少したことが確認された（ｐ＜0.0001）。よって、本発明の医薬組成物を投与することにより、有意に優れた抗ウイルス効果を示すことが明らかとなった。
また、Day４時点におけるウイルス力価が1．1以上の陽性者の割合について以下に示す。
プラセボ群においては、ウイルス力価の陽性患者の割合は50.5％であるのに対し、375/125mg群ではウイルス力価の陽性患者の割合は1.9％、750/250mg群ではウイルス力価の陽性患者の割合は5.4％であった。
Day4の時点において、375/125mg群および750/250mg群の両方において、プラセボ群と比較して、ウイルス力価が陽性である患者割合が明らかに低い傾向が見られた。よって、本発明の医薬組成物を服薬することにより、感染性を有するウイルスを排出する患者を速やかに減少させることができることが示唆された。
（２－ａ）ベースラインから120時間までのCOVID-19の12症状合計スコアの単位時間あたりの変化量（Phase 2b Part）
Phase 2ｂ Partの341例のうち、ベースライン及び投与開始以降共にCOVID-19の12症状合計スコアが観測され、かつベースラインのCOVID-19の12症状合計スコアが1以上であった症例数は332例であり、この332例の構成は、375/125 mg群で109例、750/250 mg 群で113例、プラセボ群で110例であった。
ベースラインから120時間までのCOVID-19の12症状合計スコアの単位時間あたりの変化量（ITT集団）を以下の表に示す。
Figure 2023105826000023
上記表に示す通り、375/125 mg群および750/250 mg群において、プラセボ群と比較して数値的な減少傾向が認められたものの、統計学的に有意な差は認められなかった。
（２－ｂ）ベースラインから120時間までのCOVID-19の症状のサブ合計スコアの単位時間あたりの変化量（Phase 2b Part）
上記（２－ａ）で示したCOVID-19の12症状を５種類（急性症状、主な臨床症状、呼吸器症状、全身症状および消化器症状）に分類し解析（ITT集団）した結果を以下の表に示す。
急性症状：喉の痛み、咳、熱っぽさ又は発熱
主な臨床症状：鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、悪寒/発汗、熱っぽさ又は発熱
呼吸器症状：鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ (呼吸困難)
全身症状：倦怠感 (疲労感)、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒/発汗、熱っぽさ又は発熱
消化器症状：吐き気、嘔吐、下痢
Figure 2023105826000024
Figure 2023105826000025
Figure 2023105826000026
Figure 2023105826000027
Figure 2023105826000028
上記表に示す通り、１２症状のうち、本試験で集積した集団で特徴的な症状であった呼吸器症状（鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ (呼吸困難)）においては、375/125 mg群および750/250 mg群において、プラセボ群に比べて、有意な改善効果が認められた（375/125 mg群：ｐ＝0.0153、750/250 mg群：ｐ＝0.0032）。
有効性の結果は、有効性の検証に用いた375/125 mg群の結果を中心に述べる。
主要評価項目の結果
（１）COVID-19の5症状が快復するまでの時間（Phase 3 Part）
Phase 3 Partにおける軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者のITT集団のうち、主要な解析対象集団であるCOVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団は375/125 mg群347例、プラセボ群343例であり、ITT集団は375/125 mg群603例、プラセボ群600例であった。
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団のうち、COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団) における、COVID-19の5症状が快復するまでの時間及びそのKaplan-Meier曲線を以下の表１６および図７に示す。
Figure 2023105826000029
5症状 (鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさ又は発熱、けん怠感 (疲労感))
[a] +: 最大値には打ち切りデータを含む。
[b] 層別因子: SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記表に示される通り、軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団のうち、COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団) におけるCOVID-19の5症状が快復するまでの時間は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で、中央値として24.3時間 (約1日) の短縮がみられた。また、統計学的に有意な差が示された (Peto-Prenticeの層別一般化Wilcoxon検定：片側p = 0.0204)。
よって、本発明の医薬組成物を投与することにより、有意に優れた臨床症状改善効果を示すことが明らかとなった。
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団) における、COVID-19の5症状が快復するまでの時間及びそのKaplan-Meier曲線を以下の表１７および図８に示す。
Figure 2023105826000030
 5症状 (鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさ又は発熱、けん怠感 (疲労感))
[a] +: 最大値には打ち切りデータを含む。
[b] 層別因子: COVID-19発症から無作為割付までの時間 [72時間未満，72時間以上]、SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記表に示される通り、軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団) におけるCOVID-19の5症状が快復するまでの時間では、有意な差はみられなかった。なお、COVID-19の5症状が快復するまでの時間は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で、中央値の数値として10.6時間の短縮を示した。
主要な副次評価項目の結果
（１）Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量のベースラインからの変化量（Phase 3 Part）
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団のうち，COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団) における、Day 4におけるウイルスRNA量のベースラインからの変化量を以下の表１８に示す。
Figure 2023105826000031
 単位: log10 copies/mL
SARS-CoV-2のウイルスRNA量の定量下限値: 2.08 log10 copies/mL
SARS-CoV-2のRT-PCRが陰性であった場合は2.27 log10 copies/mL，SARS-CoV-2のウイルスRNA量が定量下限値未満であった場合は2.08 log10 copies/mLと取り扱った
[a] 共変量: ベースラインのSARS-CoV-2のウイルスRNA量, SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
[b] 層別因子: SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記表に示される通り、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量の変化量の調整済み推定値は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で約1.5 log10 (copies/mL) の減少を示し、有意差が認められた (共分散分析：片側p < 0.0001)。
よって、本発明の医薬組成物を投与することにより、有意に優れた抗ウイルス効果を示すことが明らかとなった。
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団) における、Day 4におけるウイルスRNA量のベースラインからの変化量を以下の表１９に示す。
Figure 2023105826000032
 単位: log10 copies/mL
SARS-CoV-2のウイルスRNA量の定量下限値: 2.08 log10 copies/mL
SARS-CoV-2のRT-PCRが陰性であった場合は2.27 log10 copies/mL，SARS-CoV-2のウイルスRNA量が定量下限値未満であった場合は2.08 log10 copies/mLと取り扱った
[a] 共変量: ベースラインのSARS-CoV-2のウイルスRNA量，COVID-19発症から無作為割付までの時間 [72時間未満，72時間以上]，SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
[b] 層別因子: COVID-19発症から無作為割付までの時間 [72時間未満，72時間以上]，SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記表に示される通り、Day 4におけるSARS-CoV-2のウイルスRNA量の変化量の調整済み推定値は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で1.2 log10 (copies/mL) の減少を示した。
（２）ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間（Phase 3 Part）
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (mITT集団のうち、COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団) における、ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間及びそのKaplan-Meier曲線を以下の表２０および図９に示す。
Figure 2023105826000033
[a] +: 最大値には打ち切りデータを含む。
[b] 層別因子: SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記に示される通り、SARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で、中央値として29.1時間 (約1日) の短縮がみられ、統計学的に有意な差が認められた（層別log-rank検定：片側ｐ＜0.0001)。
よって、本発明の医薬組成物を投与することにより、有意に優れた抗ウイルス効果を示すことが明らかとなった。
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (mITT集団) における、ウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間及びそのKaplan-Meier曲線を以下の表２１および図１０に示す。
Figure 2023105826000034
[a] +: 最大値には打ち切りデータを含む。
[b] 層別因子: COVID-19発症から無作為割付までの時間 [72時間未満，72時間以上]，SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記に示される通り、SARS-CoV-2のウイルス力価陰性が最初に確認されるまでの時間は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で、中央値として37.5時間 (約1.5日) の短縮がみられた。
副次評価項目の結果
（１）COVID-19の12症状が快復するまでの時間（Phase 3 Part）
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団のうち，COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団) における、COVID-19の12症状が快復するまでの時間及びそのKaplan-Meier曲線を以下の表２２および図１１に示す。
Figure 2023105826000035
12症状 (けん怠感 (疲労感)、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒/発汗、熱っぽさ又は発熱、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ (呼吸困難)、吐き気、嘔吐、下痢)
[a] +:最大値には打ち切りデータを含む。
[b] 層別因子: SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記に示される通り、COVID-19の12症状が快復するまでの時間は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で、中央値として34.0時間 (約1.5日) の短縮傾向がみられた。

（２）COVID-19の14症状が快復するまでの時間（Phase 3 Part）
軽症/中等症のSARS-CoV-2感染者 (ITT集団のうち，COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団) における、COVID-19の14症状が快復するまでの時間及びそのKaplan-Meier曲線を以下の表２３および図１２に示す。
Figure 2023105826000036
14症状 (けん怠感 (疲労感)、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒/発汗、熱っぽさ又は発熱、鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ (呼吸困難)、吐き気、嘔吐、下痢、味覚異常、嗅覚異常)
[a] +:最大値には打ち切りデータを含む。
[b] 層別因子: SARS-CoV-2ワクチン接種の有無 [あり，なし]
上記に示される通り、COVID-19の14症状が快復するまでの時間は、プラセボ群と比較して375/125 mg群で、中央値として44.1時間 (約2日) の短縮がみられた。
有害事象の発現頻度
Phase 2a Partにおいて、死亡、重篤な有害事象および投与中止に至った有害事象はなかった。
また、Phase 2b Partにおいて、死亡に至った有害事象はなかった。プラセボ群で2件重篤な有害事象がみられたが、実薬群ではみられなかった。投与中止に至った有害事象は375/125 mg群（実薬群）で2例にみとめられ、いずれも治験薬との因果関係ありと判断された。
Phase 3 Partにおいて、死亡に至った有害事象はなかった。重篤な有害事象は375/125 mg群及びプラセボ群でそれぞれ1例に認められたが、いずれも治験薬との因果関係はなしと判断された。投与中止に至った有害事象では、375/125 mg群の湿疹及び嘔吐、750/250 mg群の発疹 (2件)、プラセボ群の筋力低下及び感覚鈍麻が治験薬との因果関係ありと判断されたが、いずれも治験薬の投与中止後に軽快又は回復した。
試験例５ 小児臨床試験
6歳以上12歳未満の軽症／中等症のSARS-CoV-2感染者へ被験薬（有効成分：式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶）を反復経口投与したときの安全性及び薬物動態の評価を、プラセボを比較対象とした無作為割付けによる二重盲検比較試験により実施する。
本試験の主要評価項目は、安全性として有害事象、臨床検査、バイタルサイン、薬物動態としてDay 2及びDay 6の血漿中濃度とする。
下記の基準全てに該当する患者を選択する。
（ａ）6歳以上12歳未満の男性又は女性患者。
（ｂ）登録前72時間以内にSARS-CoV-2陽性と診断された者。
（ｃ）COVID-19発症から登録までの時間が72時間以内の者。
（ｄ）登録時にCOVID-19による以下の症状（COVID-19の12症状）のうちいずれかで、中等度（COVID-19症状スコア：2）以上の症状を1項目以上（COVID-19発症前から存在した症状を除く）有する者。
全身症状：疲労感、筋肉痛又は体の痛み、頭痛、悪寒／発汗、熱っぽさ
呼吸器症状：鼻水又は鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ（呼吸困難）
消化器症状：吐き気、嘔吐、下痢
（ｅ）体重20kg以上の者。
治験薬の投与方法
（ｉ）被験薬
25 mg錠：錠剤中に式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含み、式（Ｉ）で示される化合物として25 mgを含む。
125 mg錠：錠剤中に式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含み、式（Ｉ）で示される化合物として125 mgを含む。
（ｉｉ）プラセボ
Placebo-A錠：上記25 mg錠と外観が識別不能の錠剤で、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含まない。
Placebo-B錠：上記125 mg錠と外観が識別不能の錠剤で、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含まない。
投与量および投与方法
適格と判断された被験者を、各体重区分で2：1の比率で、被験薬群、プラセボ群のいずれかに無作為に割付ける。
被験薬の用法は、1日1回5日間の反復経口投与である。40 kg以上の体重区分では、負荷用量としてDay 1に375 mg、維持用量としてDay 2～5に125 mgを服用する。30 kg以上40 kg未満の体重区分では、負荷用量としてDay 1に250 mg、維持用量としてDay 2～5に125 mgを服用する。また、20 kg以上30 kg未満の体重区分では、負荷用量としてDay 1に125 mg、維持用量としてDay 2～5に75 mgを服用する。
さらに、以下の用量も挙げられる。
40 kg以上の体重区分では、負荷用量としてDay 1に375 mg、維持用量としてDay 2～5に125 mgを服用する。30 kg以上40 kg未満の体重区分では、負荷用量としてDay 1に250 mg、維持用量としてDay 2～5に100 mgを服用する。また、20 kg以上30 kg未満の体重区分では、負荷用量としてDay 1に150 mg、維持用量としてDay 2～5に75 mgを服用する。
体重区分ごとの治験薬
被験薬群
40 kg以上
Day 1に125 mg錠を3錠、Day 2～5に125 mg錠を1日あたり1錠投与する。
30 kg以上40 kg未満
Day 1に125 mg錠を2錠、Day 2～5に125 mg錠を1日あたり1錠投与する。
20 kg以上30 kg未満
Day 1に125 mg錠を1錠、Day 2～5に25 mg錠を1日あたり3錠投与する。
さらに、以下も挙げられる。
40 kg以上
Day 1に125 mg錠を3錠、Day 2～5に125 mg錠を1日あたり1錠投与する。
30 kg以上40 kg未満
Day 1に125 mg錠を2錠、Day 2～5に25 mg錠を1日あたり4錠投与する。
20 kg以上30 kg未満
Day 1に125 mg錠及び25 mg錠をそれぞれ1錠、Day 2～5に25 mg錠を1日あたり3錠投与する。
プラセボ群
40 kg以上
Day 1にPlacebo-B錠を3錠、Day 2～5にPlacebo-B錠を1日あたり1錠投与する。
30 kg以上40 kg未満
Day 1にPlacebo-B錠を2錠、Day 2～5にPlacebo-B錠を1日あたり1錠投与する。
20 kg以上30 kg未満
Day 1にPlacebo-B錠を1錠、Day 2～5にPlacebo-A錠を1日あたり3錠投与する。
さらに、以下も挙げられる。
40 kg以上
Day 1にPlacebo-B錠を3錠、Day 2～5にPlacebo-B錠を1日あたり1錠投与する。
30 kg以上40 kg未満
Day 1にPlacebo-B錠を2錠、Day 2～5にPlacebo-A錠を1日あたり4錠投与する。
20 kg以上30 kg未満
Day 1にPlacebo-B錠及びPlacebo-A錠をそれぞれ1錠、Day 2～5にPlacebo-A錠を1日あたり3錠投与する。
なお、「Day 1」は投与初日を表し、「Day 2～Day 5」は投与初日から数えて、２日目～５日目を表す。
安全性の主要評価項目
有害事象、臨床検査、バイタルサイン
薬物動態の主要評価項目
Day 2及びDay 6の被験薬の血漿中濃度
主要評価項目の解析：安全性
有害事象をICH MedDRAによる器官別大分類と基本語で分類する。eCRFで報告される有害事象のうち、初回治験薬投与以降に発現した有害事象を安全性の解析に用いる。
TEAE、死亡、その他重篤なTEAE、投与中止となったTEAEの発現例数とその割合について、投与量ごとに集計する。これらの発現割合の95%信頼区間をClopper-Pearson法にて算出する。報告された有害事象の件数もあわせて示す。治験薬との因果関係が「関連あり」と判定された有害事象を副作用とし、TEAEと同様に要約する。
無作為化後に予定された測定時点の観測値とベースラインから各時点の変化量に対して投与群ごとに要約統計量を算出する。定性的臨床検査データは、検査カテゴリーに関して、ベースラインと予定された測定時点とのシフトテーブルを作成する。
無作為化後に予定された測定時点の観測値とベースラインから各時点の変化量に対して投与群ごとに要約統計量を算出する。
主要評価項目の解析：薬物動態 PK濃度集団を対象に、体重区分及びDayごとに式（Ｉ）で示される化合物の血漿中濃度の一覧表を、採血直前の治験薬投与から採血までの経過時間と共に作成する。また、Day 2及びDay 6において採血時間が投与後24時間経過した時点の血漿中の式（Ｉ）で示される化合物の濃度を集計し、N、Mean、SD、変動係数、幾何平均値及びその変動係数、中央値、最小値、最大値で要約する。
試験例６ 家庭内予防投与臨床試験
本治験は、症候性COVID-19初発患者の家庭内同居者約2040例を対象にした無作為化、二重盲検、多施設共同、並行群間、プラセボ対照比較試験である。被験者を1：1で被験薬の375/125mg群又はプラセボに無作為に割付ける。Day 10までにSARS-CoV-2に感染し (中央検査機関でRT-PCR陽性確認)、COVID-19症状を発症した被験者の割合とする。
症候性COVID-19初発患者は、下記の基準に該当する患者を選択する。
・年齢制限なし
・同意取得前の6ヵ月間で，家庭内同居者の中で最初のCOVID-19患者である
・同意取得から24時間以内にCOVID-19症状が1つ以上認められる者
・無作為化の72時間前までに採取された気道検体において，SARS-CoV-2陽性である者
家庭内同居者は、下記の基準に該当する被験者を選択する。
・１２歳以上
・気道検体を用いたSARS-CoV-2検査によって，スクリーニング時にSARS-CoV-2陰性である者
・治験責任 (分担) 医師によってSARS-CoV-2に感染していると判断されない者
・初発患者と同居しており，同じ同居家族と試験終了まで生活を共にする者
治験薬の投与方法
（ｉ）被験薬
125 mg錠：錠剤中に式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含み、式（Ｉ）で示される化合物として125 mgを含む。
（ｉｉ）プラセボ
Placebo錠：上記125 mg錠と外観が識別不能の錠剤で、式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶を含まない。
投与量および投与方法
症候性COVID-19初発患者を、１：１の比率で、被験薬群、プラセボ群のいずれかに無作為に割付ける。
被験薬の用法は、1日1回5日間の反復経口投与である。負荷用量としてDay 1に375 mg、維持用量としてDay 2～5に125 mgを服用する。
治験薬を5日間投与した後、10日間をフォローアップ期間とする。
投与群ごとの治験薬
被験薬群
Day 1に125 mg錠を3錠、Day 2～5に125 mg錠を1日あたり1錠投与する。
プラセボ群
Day 1にPlacebo錠を3錠、Day 2～5にPlacebo錠を1日あたり1錠投与する。
なお、「Day 1」は投与初日を表し、「Day 2～Day 5」は投与初日から数えて、２日目～５日目を表す。
主要評価項目は、Day 10までにSARS-CoV-2に感染し (中央検査機関でRT-PCR陽性確認)、COVID-19症状を発症した被験者の割合である。
Day 10までにSARS-CoV-2に感染し (中央検査機関でRT-PCR陽性確認)、COVID-19症状を発症した被験者とは、mITT集団において、以下の2つの基準の両方に合致した被験者と定義する。
・中央検査機関でのRT-PCR陽性判定により治験薬初回投与後Day 10までにSARS-CoV-2感染を確認
・治験薬初回投与後Day 10までにCOVID-19症状を発症 (下記定義を参照)
被験者におけるCOVID-19症状発症の定義は以下の基準のいずれか1つ以上を満たすこととする：
・次のいずれか1つ以上の症状が認められる (又はCOVID-19様症状がベースラインで認められる場合は，その症状が悪化)：(a) 発熱又は (b) 息切れ又は呼吸困難
・次の7つのうち2つ以上のCOVID-19症状が24時間以上認められる (又はCOVID-19様症状がベースラインで認められる場合は，その症状が悪化)：(1) 鼻水又は鼻づまり、(2) 喉の痛み、(3) 咳、(4) 熱っぽさ、(5) けん怠感、(6) 味覚異常、(7) 嗅覚異常
主要評価項目の解析：主解解析については、ロバスト分散を使用した修正ポアソン回帰モデルを用いる。プラセボ群に対する被験薬群のリスク比を推定し、リスク比を1とする帰無仮説に対するp値、及びリスク比の95%信頼区間 (CI) を、修正ポアソン回帰モデルを用いて計算する。モデルには、初発患者のCOVID-19症状発症から被験者組入れ時までの時間 (48時間未満，48時間以上) 及び地理的地域 (北米、南米、欧州、アフリカ、日本、日本以外のアジア) が共変量として含まれる。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
（製剤例１）懸濁剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、例えば、注射用水を加え、懸濁剤とした。
（製剤例２）錠剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、添加剤として例えば、Ｄ－マンニトール、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。
（製剤例３）錠剤
式（Ｉ）で示される化合物として１２５ｍｇ（式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶１５２．３ｍｇ）に、添加剤として、Ｄ－マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。
（製剤例４）錠剤
式（Ｉ）で示される化合物として２５ｍｇ（式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶３０．４６ｍｇ）に、添加剤として、Ｄ－マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。
（製剤例５）顆粒剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、添加剤として例えば、Ｄ－マンニトール、ステアリン酸マグネシウムを加え、顆粒剤とした。
（製剤例６）顆粒剤
式（Ｉ）で示される化合物として１２５ｍｇ（式（Ｉ）で示される化合物のフマル酸共結晶Ｉ形結晶１５２．３ｍｇ）に、添加剤として、Ｄ－マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメ（マルチトール）、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、スクラロースを加え、顆粒剤とした。
本発明の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療方法およびそれに用いる治療用医薬組成物は、活性成分の式（Ｉ）で示される化合物およびフマル酸を含む複合体の所定量を、患者に対して投与することにより、優れた治療効果を示すと考えられる。また、特定の用法用量で投与することにより、ＮＯＡＥＬを超えることなく、有効な血中濃度を維持することができ、安全性の高いＣＯＶＩＤ－１９治療用医薬組成物である。

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023105826000037
    で示される化合物およびフマル酸を含む複合体を有効成分として含有する医薬組成物であって、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）からの回復後に続く症状（Ｌｏｎｇ ＣＯＶＩＤ）軽減用医薬組成物。
  2. 前記医薬組成物の１日あたりの該有効成分の投与量が、２０ｍｇ～２０００ｍｇである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 治療１日目の該有効成分の投与量が３７５ｍｇであり、治療２日目から治療５日目の該有効成分の投与量がそれぞれ１２５ｍｇである、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. １日に１回投与される、請求項１または２記載の医薬組成物。
  5. 経口投与剤である、請求項１または２記載の医薬組成物。
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