TW202024097A - 使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒 - Google Patents

使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒 Download PDF

Info

Publication number
TW202024097A
TW202024097A TW107133030A TW107133030A TW202024097A TW 202024097 A TW202024097 A TW 202024097A TW 107133030 A TW107133030 A TW 107133030A TW 107133030 A TW107133030 A TW 107133030A TW 202024097 A TW202024097 A TW 202024097A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
influenza
subject
administered
hours
Prior art date
Application number
TW107133030A
Other languages
English (en)
Inventor
宍戸貴雄
深尾圭太
熨斗武志
安藤良徳
野田陽弘
Original Assignee
日商塩野義製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商塩野義製藥股份有限公司 filed Critical 日商塩野義製藥股份有限公司
Publication of TW202024097A publication Critical patent/TW202024097A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明描述一種治療流行性感冒之方法。所揭示之方法大體上涉及向患有流行性感冒的受試者投與有效量之例如巴洛沙韋(baloxavir marboxil)的化合物，其中在流行性感冒發作之後至少約48小時才開始投與該化合物。大體上，該有效量足以使該受試者之流行性感冒症狀比先接受投與該化合物之該受試者具有之症狀減輕。

Description

使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒
本發明大體上係關於使用具有帽狀結構(cap)依賴性核酸內切酶抑制活性之經取代之多環性吡啶酮衍生物、其前體藥物及包括其的醫藥組合物治療流行性感冒。
流行性感冒係原因在於流行性感冒病毒之感染之急性呼吸傳染病。在日本每年冬季有數百萬人之流行性感冒患者之報告，且流行性感冒伴隨著較高之發病率與死亡率。對於嬰幼兒、老年人等高危人群而言，流行性感冒係尤其重要之疾病，且老年人中肺炎之併發率較高，因流行性感冒而導致死亡之大部分人為老年人。
作為抗流行性感冒藥，公知有抑制病毒之脫核過程之鹽酸金剛烷胺(Symmetrel；商品名：金剛烷胺(Amantazine))或鹽酸金剛乙胺(Flumadine；商品名：金剛乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自細胞出芽、釋出之神經胺糖酸苷酶抑制劑即奧司他韋(Oseltamivir；商品名：達菲(Tamiflu))或紮那米韋(Zanamivir；商品名：瑞樂砂(Relenza))。然而，有耐藥性菌株之出現或副作用之問題，又有病原性或致死性較高之新型流行性感冒病毒世界性大流行等之顧慮，因此期望開發出新穎機制之抗流行性感冒藥。
關於作為源自流行性感冒病毒之酶之帽狀結構依賴性核酸內切酶，由於其係病毒增殖所必須者，且具有宿主所不具有之病毒特異性酶活性，故而認為該帽狀結構依賴性核酸內切酶適合抗流行性感冒藥之目標物。流行性感冒病毒之帽狀結構依賴性核酸內切酶係生成以宿主mRNA前驅物為受質且包括帽狀結構之9~13個鹼基(帽狀結構之鹼基並不包括於上述鹼基數量中)之片段之核酸內切酶活性。該片段係作為病毒RNA聚合酶之引子發揮功能，用於編碼病毒蛋白質之mRNA之合成。即，認為抑制帽狀結構依賴性核酸內切酶之物質藉由抑制病毒mRNA之合成而抑制病毒蛋白質之合成，結果抑制病毒增殖。
一般公知之化合物提供如下。作為抑制帽狀結構依賴性核酸內切酶之化合物，報告有Flutimide (專利文獻1以及非專利文獻1及2)、4-取代2,4-二側氧丁酸(專利文獻2以及非專利文獻3及4)及近年來專利文獻3~12所記載之化合物等，但尚未於臨床上用作抗流行性感冒藥。專利文獻9及12描述具有與經取代之多環性吡啶酮衍生物類似之結構的化合物。又，專利文獻13至15描述具有與經取代之多環性吡啶酮衍生物類似之結構的化合物。此等文獻未描述帽狀結構依賴性核酸內切酶。又，專利文獻16及17進一步描述具有與經取代之多環性吡啶酮衍生物類似之結構的化合物。 [專利文獻1]GB第2280435號說明書 [專利文獻2]US第5475109號說明書 [專利文獻3]US第20130090300號說明書 [專利文獻4]國際公開第2013/057251號說明書 [專利文獻5]國際公開第2013/174930號說明書 [專利文獻6]國際公開第2014/023691號說明書 [專利文獻7]國際公開第2014/043252號說明書 [專利文獻8]國際公開第2014/074926號說明書 [專利文獻9]國際公開第2014/108406號說明書 [專利文獻10]國際公開第2014/108407號說明書 [專利文獻11]國際公開第2014/108408號說明書 [專利文獻12]國際公開第2015/038655號說明書 [專利文獻13]國際公開第2005/016927號說明書 [專利文獻14]國際公開第2006/066414號說明書 [專利文獻15]國際公開第2007/049675號說明書 [專利文獻16]國際公開第2010/147068號說明書 [專利文獻17]國際公開第2012/039414號說明書 [非專利文獻1]Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005 [非專利文獻2]Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009 [非專利文獻3]Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec. 1994, p. 2827 - 2837 [非專利文獻4]Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p. 1304 - 1307
當前，神經胺糖酸苷酶(NA)抑制劑係抑制A型及B型流行性感冒病毒之使用最廣泛類型之抗流行性感冒藥物。先前臨床研究指示需要在症狀發作48小時內開始投與NA抑制劑。然而，迄今為止，由於病原體之經延遲診斷而有可能治療可能未在48小時內開始。又，有出現對NA抑制劑具有耐藥性之流行性感冒病毒的擔憂。目前，衛生部門仍未允許或核准用於在流行性感冒症狀發作48小時之時或之後開始使用包括NA抑制劑之醫藥組合物治療之該醫藥組合物的投與量。另外，藥品說明書上或其封裝中沒有此類劑量說明。因此，需要可擴大治療窗之更有效抗流行性感冒藥及治療，例如彼等在症狀發作48小時之時或之後開始施用於患者之有效的抗流行性感冒藥及治療。
本發明描述一種用於治療流行性感冒之方法。所揭示之方法大體上涉及向患有流行性感冒之受試者投與有效量之化合物，其中在流行性感冒發作之後至少約48小時時開始投與化合物。
在一個實例中，化合物具有下式中之一者：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或其製藥上所容許之鹽。
在一個實例中，投與化合物之次數之數量不受特別限制。在另一實例中，化合物可僅投與一次。在另一實例中，化合物可僅投與兩次。在另一實例中，化合物可僅投與三次。
在一個實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者具有足以使得流行性感冒症狀在受試者中呈現之病毒效價時。在一個實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者首先呈現體溫自受試者的正常體溫升高時。在另一實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者首先呈現體溫自受試者的正常體溫升高至少1℃時。在一個實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者首先產生全身性症狀或呼吸症狀時。在一個實例中，全身性症狀包括頭痛、發燒、畏寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞感中之一者以上。在一個實例中，呼吸症狀包括咳嗽、喉嚨之疼痛及鼻塞中之一者以上。
在一個實例中，有效量足以使受試者之流行性感冒症狀比先接受投與化合物之受試者具有之症狀減輕。在一個實例中，有效量足以使受試者之病毒量比先接受投與化合物之受試者具有之病毒量減少。
在一個實例中，化合物之有效量介於約0.1 mg至約3000 mg之範圍內。在另一實例中，化合物之有效量介於約0.1 mg至約240 mg之範圍內。在另一實例中，化合物之有效量介於約5 mg至約80 mg之範圍內。在另一實例中，化合物之有效量介於約40 mg至約80 mg之範圍內。在另一實例中有效量介於約10 mg至約80 mg每劑之範圍內。
在一個實例中，在受試者的疾病發作之後約120小時之時或之前投與化合物。在一個實例中，在受試者的疾病發作之後約96小時之時或之前投與化合物。
描述一種用於治療原因在於流行性感冒之疾病之方法。所揭示之方法大體上涉及向患有流行性感冒之受試者投與有效量之化合物，其中在受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與化合物。
大體上，可用於所揭示中之化合物描述如下。
(1)一種化合物，其由下式表示：
Figure 02_image009
其中P為氫或形成前體藥物或其製藥上所容許之鹽的基。 (2)根據(1)的化合物或其製藥上所容許之鹽，其中形成前體藥物的基係選自下式之基： a) -C(=O)-PR0 ， g) -C(=O)-O-PR2 ， i) -C(=O)-O-L-O-PR2 ， l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 ， m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 ，及 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 其中L係直鏈或分支鏈低碳數伸烷基； PR0 係烷基； PR2 係烷基； PR3 各自獨立地係氫；及 PR4 係烷基。
在一個實例中，可用於所揭示方法中之化合物具有下式：
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
或其製藥上所容許之鹽。
以下對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。各用語只要沒有特別事先說明，則無論是於單獨使用之情形時，還是與其他用語組合使用之情形時，均以相同之含義使用。
「由…所構成」之一用語意指僅具有構成要素。
「包含」這一用語意指不限定於構成要素，不排除未記載之要素。
本說明書中之所謂「前體藥物」，係指以下之反應式：
Figure 02_image015
(式中，各符號係與上述含義相同) 中之式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且意指於生物體內之生理條件下利用由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內細菌等所引起之分解反應而轉換為式(III)所表示之化合物，藉此表現出帽狀結構依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性、及/或CPE抑制效果的化合物。
該前體更佳為意指生物體內投與時之生物利用率及/或AUC (Area Under Curve，血中濃度曲線下面積)較式(III)所表示之化合物得到提高之化合物。
因此，該前體藥物在投與(例如經口投與)至生物體後利用胃及/或腸等被高效率地吸收至體內，其後轉換為式(III)所表示之化合物，因此較佳為表現出較式(III)所表示之化合物高之流行性感冒治療/或預防效果。
本說明書中之所謂「形成前體藥物之基」，係指以下之反應式：
Figure 02_image017
(式中，各符號係與上述含義相同) 之式(II)中之「PR 」基，且表示於生物體內之生理條件下利用由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內細菌等所引起之分解反應而將-OPR 基之部分轉換為式(III)中之-OH基之基。
該「形成前體藥物之基」更佳為意指藉由加成於式(III)所表示之化合物而使式(III)所表示之化合物之生物利用率及/或AUC(血中濃度曲線下面積)提高之基。
形成前體藥物之基PR 之實例包括Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985)中所描述及由British Library --「The world's Knowledge」所提供的基。
式(II)中之OPR 基中的「形成前體藥物之基」可係在生物體內轉換為-OH基的基，且實例包括選自下式之基： a) -C(=O)-PR0 ， g) -C(=O)-O-PR2 ， i) -C(=O)-O-L-O-PR2 ， l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 ， m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 及 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 其中L係直鏈或分支鏈低碳數伸烷基； PR0 係烷基； PR2 係烷基； PR3 各自獨立地係氫；及 PR4 係烷基。
本說明書中之所謂「前體藥物化」，意指如以下之反應式：
Figure 02_image019
(式中，各符號係與上述含義相同) 所示般，將式(III)或其製藥上所容許之鹽之羥基轉換為-OPR 基。
本說明書中之所謂「母化合物」，意指合成上述「前體藥物」前之成為原料之化合物、及/或於生物體內之生理條件下利用由酶或胃酸等引起之反應而自上述「前體藥物」釋出之化合物，具體而言，意指上述之式(III)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽或者該等之溶劑合物。
術語「烷基」包括C1至C15、可或者C1至C10、可或者C1至C6、可或者C1至C4直鏈或分支鏈烴基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。
「烷基」之一個實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或正戊基。一個實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。
術語「伸烷基」包括C1至C15、或者C1至C10、或者C1至C6及或者C1至C4直鏈或分支鏈二價烴基。實例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
本發明所使用之化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子可分別被氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為此種同位素之例，分別如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I及36 Cl般包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。本發明所使用之化合物亦包括經此種同位素取代之化合物。該經同位素取代之化合物亦作為醫藥品有用，且包括本發明所使用之化合物之全部放射性標記物。又，用以製造該「放射性標記物」之「放射性標記化方法」亦包含於本發明中，該「放射性標記物」作為代謝藥物動力學研究、結合分析中之研究及/或診斷之工具有用。
本發明所使用之化合物之放射性標記物可利用該技術領域中周知之方法進行製備。例如，本發明所使用之化合物之氚標記化合物可藉由利用使用氚之觸媒脫鹵素反應，將氚導入至本發明所使用之特定化合物中而進行製備。該方法包含如下步驟：於適當之觸媒、例如Pd/C之存在下、鹼之存在下或非存在下，使本發明所使用之化合物適當經鹵素取代後之前驅物與氚氣進行反應。用以製備氚標記化合物之其他適當方法可參照「Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)」。14 C-標記化合物可藉由使用具有14 C碳之原料而進行製備。
作為本發明所使用之化合物之製藥上所容許之鹽，例如可列舉：本發明所使用之化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲胺、三乙胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽；或者與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)之鹽。尤其是可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸之鹽等。該等鹽可藉由通常進行之方法而形成。
本發明所使用之化合物或其製藥上所容許之鹽有形成溶劑合物(例如，水合物等)及/或多晶型之情形，本發明亦包含上述各種之溶劑合物及多晶型。「溶劑合物」亦可對本發明所使用之化合物配位任意數量之溶劑分子(例如，水分子等)。藉由將本發明所使用之化合物或其製藥上所容許之鹽放置於大氣中，而有吸收水分而吸附水附著之情形、或者形成水合物之情形。又，藉由將本發明所使用之化合物或其製藥上所容許之鹽進行再結晶，而有形成多晶型之情形。
形成前體藥物之基較佳為投與(例如，經口投與)至生物體後利用藥物代謝酶、水解酶、胃酸、及/或腸內細菌等之作用而轉換為OH基之基。
形成前體藥物之基之一個實施例的實例包括選自下式之基。 a) -C(=O)-PR0 ， g) -C(=O)-O-PR2 ， i) -C(=O)-O-L-O-PR2 ， l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 ， m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 及 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 其中L係直鏈或分支鏈低碳數伸烷基； PR0 係烷基； PR2 係烷基； PR3 各自獨立地係氫；及 PR4 係烷基。
作為形成前體藥物之基之尤佳取代基之實施例的實例包括以下之基。
Figure 02_image021
可使用之其他化合物在PCT申請案PCT/JP2016/063139及公開案WO 2016/175224A1中描述，該申請案及該公開案的全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
將本發明所使用之化合物之通常製造法例示於以下。至於萃取、純化，可進行通常之有機化學之實驗中執行之處理。
本發明所使用之化合物之合成可一面參考該領域中公知之方法一面實施。
原料化合物可應用市售之化合物、本說明書中所記載之化合物、本說明書中所引用之文獻所記載之化合物、及其他之公知化合物。
於欲取得本發明所使用之化合物之鹽時，於以鹽之形態獲得本發明所使用之化合物之情形時，直接進行純化即可，又，於以游離之形態獲得本發明所使用之化合物之情形時，只要將化合物溶解或懸浮於適當之有機溶劑中，添加酸或鹼並藉由通常之方法形成鹽即可。
又，本發明所使用之化合物及其製藥上所容許之鹽亦有以與水或各種溶劑之加成物(水合物或溶劑合物)之形態存在之情況，於本發明中亦包括該等加成物。
在通用合成法以及參考例、實例及中間物合成例中，各縮寫之含義如下。 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 OBn：苯甲氧基 THF：四氫呋喃 T3P：丙基膦酸酐
「楔形」及「虛線楔形」之向上及向下指示絕對組態。 (製備1)
Figure 02_image023
可藉由包括將化合物(III)之羥基轉換為酯基或醚基之通用方法獲得化合物(II)。
舉例而言，可利用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985)中所描述及由British Library--「The world's Knowledge」提供的方法等。此等參考文獻以引用的方式併入本文中。
本發明所使用之母化合物具有帽狀結構依賴性核酸內切酶抑制活性且母化合物及其前體藥物作為流行性感冒之治療劑或預防劑有用。
本發明所使用之化合物不僅具有帽狀結構依賴性核酸內切酶抑制活性且亦作為醫藥品有用，且具有以下極佳特徵中之任一或所有： a)化合物係CYP酶之弱抑制劑(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)。 b)化合物展現良好藥物動力學，諸如較高生物可用性、適中清除率等。 c)化合物具有較高代謝穩定性。 d)在濃度介於作為測定條件的本描述中所描述之範圍內時，化合物對CYP酶(例如，CYP3A4)不具不可逆抑制作用。 e)化合物不具致突變性。 f)化合物與低心臟血管風險相關。 g)化合物具有較高溶解度。 h)化合物不具光毒性。
一般而言，出於治療人體內上文所提及的疾病之目的，本發明所使用之化合物可以粉劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、丸劑、液體等經口或以注射劑、栓劑、經皮藥物、吸入劑等非經腸投與。有效投與量之本發明化合物可按需要與適合於劑型的賦形劑混合，以形成醫藥調配物，賦形劑諸如填充劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑及潤滑劑。以適合載劑執行消毒以用於製備注射劑。
一般而言，可經口或非經腸投與本發明所使用之醫藥組合物。可根據習知方法製備常用劑型以用於經口投與，常用劑型諸如錠劑、顆粒劑、粉劑及膠囊。可適合地使用任何常用劑型以用於非經腸投與，常用劑型諸如注射劑。根據本發明之化合物由於其較高口服吸收性而可適合地用作口服調配物。
本發明所使用之有效投與量之化合物可按需要與適合於劑型的各種醫藥賦形劑混合，以形成醫藥組合物，醫藥賦形劑諸如填充劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑。
大體上，投與量視疾病之情況、投與途徑或患者的年齡或重量而定。成年人之常見口服投與量係0.1至100 mg/kg每天，或者1至20 mg/kg每天。
大體上，本發明所使用之化合物可為了增強該化合物之作用或減少該化合物之投與量等而與其他藥劑等(以下，簡稱為併用藥劑)組合使用。於治療流行性感冒之情況下，化合物可與神經胺糖酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋及Inavir等)、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如，法匹拉韋(Favipiravir))、M2蛋白質抑制劑(例如阿曼他丁(Amantadine))、PB2 Cap結合抑制劑(例如，VX-787)、抗HA抗體(例如，MHAA4549A)、或免疫作用藥(例如，硝唑尼特(Nitazoxanide))組合使用或以與該等之偶合調配物形式使用。此時，本發明所使用之化合物與併用藥劑之投與時間並無限定，可將該等同時或在不同時間投與至待治療受試者。進而，本發明所使用之化合物與併用之藥劑可以包含各活性成分之兩種或兩種以上之調配物之形式進行單獨投與，亦可以包含全部活性成分之單一調配物之形式進行單獨投與。
併用藥劑之投與量可以臨床上所使用之用量為基準而適當地進行選擇。本發明所使用之化合物與共投與藥劑之調配比可根據待治療受試者、投與路徑、待治療疾病、症狀、藥劑組合等而適當地進行選擇。例如，於投與對象為人類之情形時，只要相對於本發明所使用之化合物1重量份，使用共投與藥劑0.01~100重量份即可。
以下列舉本發明之實例、參考例、中間物合成例、以及試驗例而對本發明進一步詳細地進行說明本發明，但本發明並不受該等限定。
參考例及實例中所獲得之NMR(Nuclear magnetic resonance，核磁共振)分析係於300 MHz下進行，且使用DMSO-d6 、CDCl3 進行測定。
術語RT係表示LC/MS (Liquid Chromatography/Mass Spectrometry，液相層析/質譜分析)：液相層析/質譜分析中之滯留時間，且於以下之條件下進行測定。
(測定條件)
(1)管柱：ACQUITY UPLC (註冊商標) BEH C18 (1.7 μm i.d.2.1x50 mm)(Waters)
流速：0.8 mL/分
UV檢測波長：254 nm
流動相：[A]含0.1%甲酸之水溶液、[B]含0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：以3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。 實例1
Figure 02_image025
第1步驟 使描述於WO2016175224中之化合物i1 (1100 g，3360 mmol)及7,8-二氟-6,11-二氫二苯并噻庚因-11-醇(977 g，3697 mmol)懸浮於50 wt% T3P之乙酸乙酯溶液(3208 g，5041 mmol)及乙酸乙酯(1.1 L)中。於室溫下向混合物添加甲磺酸(436 ml，6721 mmol)，混合物於70℃下攪拌5小時30分鐘。於冰水浴下向混合物添加水，混合物於室溫下攪拌1小時。添加THF，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水及8%碳酸氫鈉水溶液洗滌所得之有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下濃縮。所得殘質溶解於THF(5.5 L)中，添加碳酸鉀(790 g，5713 mmol)。混合物升溫至50℃，滴加苄基溴(240 ml，2016 mmol)，混合物於60℃下攪拌8小時30分鐘。於冰水浴下向混合物滴加2 mol/L鹽酸水溶液，混合物於室溫下攪拌10分鐘，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及8%碳酸氫鈉水溶液洗滌所得之有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥。添加活性碳(Norit SX-2，240 g)，混合物通過矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。向所得殘質添加乙酸乙酯及己烷，濾出沉澱固體，獲得化合物25 (1019 g，1776 mmol，產率53%)。
1 H-NMR (CDCl3 )δ: 2.88 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz).
第2步驟
於室溫下向化合物25 (1200 g，2092 mmol)之DMA(3.6 L)溶液添加氯化鋰(443 g，10.5 mol)，混合物於80℃下攪拌3小時。於冰水浴下向混合物添加丙酮(1.2 L)、0.5 mol/L鹽酸水溶液(6.0 L)及水(2.4 L)，並攪拌混合物1小時。濾出沉澱之固體。所得固體溶解於氯仿中，添加異丙醚，濾出沉澱之固體，獲得化合物III-2 (950 g，1965 mmol，產率94%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ : 2.99 (1H, dt, J = 17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 5.26 - 5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 - 6.87 (1H, m), 6.99 - 7.04 (2H, m), 7.07 - 7.15 (3H, m).
實例2
Figure 02_image027
向化合物III-2 (1.00 g，2.07mmol)於DMA (5 ml)中之懸浮液添加碳酸氯甲酯甲酯(0.483 g，3.10 mmol)、碳酸鉀(0.572 g，4.14 mmol)及碘化鉀(0.343 g，2.07 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌6小時。向混合物添加DMA (1 ml)且將混合物攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，向其中添加DMA (6 ml)，且將混合物在50℃下攪拌5分鐘。過濾混合物。向所獲得的濾液添加1 mol/L鹽酸水溶液(10 ml)及水(4 ml)，且將混合物攪拌1小時。過濾所沈澱之固體且在減壓下在60℃下乾燥3小時，以獲得化合物II-6 (1.10 g，1.93 mmol，93%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m). 實例3
Figure 02_image029
向化合物III-2 (90 mg，0.186 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液添加乙酸酐(0.053 mL，0.558 mmol)、三乙胺(0.077 mL，0.558 mmol)、觸媒量之DMAP，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將混合物之溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘質進行純化。向所獲得之溶液添加醚，使固體析出後，進行濾取，藉此獲得化合物II-4 (71 mg，73%)。 1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H) LC/MS (ESI) : m/z = 526.2 [M+H]+ , RT = 1.87 min, 方法(1)
表1中之以下實例化合物根據以上實例由市售化合物合成。 [表1]
Figure 02_image031
編號 PR 資料 備註
II-5
Figure 02_image033
 1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.04(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.44-3.50(m, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.95-4.00(m, 1H), 4.11-4.10(m, 1H), 4.20- 4.30(m, 2H), 5.40-5.5.46(m, 1H), 6.62-5.75(m, 4H), 6.80-6.90(m,1H), 6.98-7.10(m, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.21-7.30(m, 1H), 7.45-7.50(m, 2H)   
II-7
Figure 02_image035
 1H-NMR(CDCl3) δ:2.85-2.97 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.54 (t, J = 10.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.4Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.36 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0Hz, 1HJ, 5.27 (dd, J = 2.0Hz, 13.6Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.98-7.15 (m, 5H).   
II-8
Figure 02_image037
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.93 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.59 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10.3 Hz),4.6 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.63 (1H, d, J =13.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.36 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03-7.12 (6H, m).   
II-9
Figure 02_image039
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.59 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 7H).   
II-10
Figure 02_image041
 LC/MS (ESI):m/z = 542 [M+H]+, RT=1.92 min，方法(1)   
II-11
Figure 02_image043
 LC/MS (ESI):m/z = 554 [M+H]+, RT=2.10 min，方法(1)   
大體上，所揭示之方法涉及用於治療流行性感冒之化合物的使用，其中化合物係具有帽狀結構依賴性核酸內切酶抑制活性之經取代之多環性吡啶酮衍生物、其前體藥物或包括經取代的多環性吡啶酮衍生物之醫藥組合物。所揭示之方法大體上涉及向患有流行性感冒之受試者投與有效量之化合物，其中在流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與化合物。
在一個實例中，化合物包括上文所描述的經取代之多環性吡啶酮衍生物。
在一個實例中，化合物具有下式中之一者：
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
或其製藥上所容許之鹽。
一般而言，具有下式之化合物：
Figure 02_image049
可稱作巴洛沙韋或BXM。
一般而言，具有下式之化合物：
Figure 02_image051
可稱作巴洛沙韋酸(baloxavir acid)或BXA。
在一個實例中，投與化合物之次數之數量不受特別限制。在另一實例中，化合物可僅投與一次。在另一實例中，化合物可僅投與兩次。在另一實例中，化合物可僅投與三次。
在一個實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者具有足以使得流行性感冒症狀在受試者中呈現之病毒效價時。在一個實例中，足以使得流行性感冒症狀在受試者中呈現之病毒效價係0.7 log10 TCID50 /mL。
在一個實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者首先呈現體溫自受試者的正常體溫升高時。在另一實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者首先呈現體溫自受試者的正常體溫升高至少1℃時。在一個實例中，受試者之正常體溫係基於在具有足以導致流行性感冒症狀的病毒效價之前受試者的平均體溫。在一個實例中，平均體溫係在某一時段內所測定之受試者的體溫之平均值。在一個實例中，某一時段係一年或以上。
在一個實例中，受試者之流行性感冒發作係在受試者首先產生全身性症狀或呼吸症狀時。在一個實例中，全身性症狀包括頭痛、發燒、畏寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞感中之一者以上。在一個實例中，呼吸症狀包括咳嗽、喉嚨之疼痛及鼻塞中之一者以上。
在一個實例中，化合物之有效量有效量足以使受試者之流行性感冒症狀比先接受投與化合物之受試者具有之症狀減輕。
片語「減輕流行性感冒症狀」係指自首先投與化合物之時間開始使用4分評分[0：無，1：症狀輕微，2：症狀中度，3：症狀嚴重]自我評估受試者的流行性感冒症狀。評估七種流行性感冒症狀：咳嗽、喉嚨之疼痛、頭痛、鼻塞、發燒或畏寒、肌肉或關節之疼痛及疲勞感。消失出現在七種流行性感冒症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、頭痛、鼻塞、發燒或畏寒、肌肉或關節之疼痛、疲勞感)全部成為「0：無」或「1：症狀輕微」時，且該狀態持續至少21.5小時(24小時-10%)。
在一個實例中，有效量足以使受試者之病毒量比先接受投與化合物之受試者具有之病毒量減少。在一個實例中，受試者中之病毒之量比先接受投與化合物之受試者具有的病毒之量減小了約1/100至約1/1000000、或者約1/1000至約1/1000000、或者約1/10000至約1/1000000、或者約1/100000至約1/1000000。
在一個實例中，化合物之有效量介於約0.1 mg至約3000 mg之範圍內。在另一實例中，化合物之有效量介於約0.1 mg至約240 mg之範圍內。在另一實例中，化合物之有效量介於約5 mg至約約80 mg之範圍內。在另一實例中，化合物之有效量介於約40 mg至約80 mg之範圍內。在另一實例中，有效量介於約10 mg至約80 mg每劑之範圍內。
在一個實例中，在受試者的疾病發作之後約120小時之時或之前投與化合物。在一個實例中，在受試者之疾病發作之後約72小時之時或之前、或者在約84小時之時或之前、或者在約96小時之時或之前、或者在約120小時之時或之前、或者在約144小時之時或之前、或者在約168小時之時或之前投與化合物。在較佳實例中，在受試者之疾病發作之後約96小時之時或之前投與化合物。在另一較佳實例中，在受試者之疾病發作之後約84小時之時或之前投與化合物。
在一個實例中，受試者係人類患者。在一個實例中，受試者並非由於嚴重流行性感冒而需要住院之患者。在一個實例中，受試者並非在住院期間由於流行性感冒感染而需要延長住院之患者。在一個實例中，延長住院意謂超出醫院原先規定的延長之住院週期。
在一個實例中，受試者並非具有嚴重程度及併發症風險因素中之至少一者的患者。在一個實例中，片語「嚴重程度及併發症風險因素」意謂存在以下因素中之至少一者： a.哮喘或慢性肺病(例如，慢性阻塞性肺病或囊腫性纖維化) b.內分泌失調 c.長期護理機構之居住者(例如，護理院) d.受損之免疫系統 e.神經及神經發育性失調 f.心臟病(例如，先天性心臟病、充血性心力衰竭或冠狀動脈疾病) g.成年人年齡≥ 65歲 h.血液病症(例如，鐮狀細胞疾病) i.代謝失調(例如，遺傳性代謝失調及線粒體失調) j.病態肥胖(例如，身體質量指數≥ 40) k.產後2週內且不哺乳之女性
在一個實例中，受試者並非由於嚴重流行性感冒而需要住院或在住院期間由於流行性感冒感染而需要延長住院之患者。術語「嚴重流行性感冒」意謂以下流行性感冒症狀中之至少一者： a.需要換氣或補充氧以支援呼吸之症狀，及 b.伴隨著與流行性感冒相關的需要住院之併發症的症狀(例如，肺炎、累及CNS、肌炎、橫紋肌溶解症、慢性腎病急性加重、哮喘或慢性阻塞性肺病[COPD]、嚴重脫水、心肌炎、心包炎、缺血性心臟病惡化)。
在一個實例中，基於受試者之重量，投與化合物。在一個實例中，可以基於重量之投與量投與化合物。在一個實例中，向重量為約40 kg至低於約80 kg之受試者投與約40 mg。在一個實例中，向重量約處於或高於80 kg之受試者投與約80 mg。在一個實例中，在第一天投與時及在第一天投與之後三天投與化合物。在一個實例中，若在第一天投與之後四天尚未出現改良，則在第一天投與之後六天投與化合物。在一些實例中，改良意謂相對於首先投與化合物之時間使用4分評分[0：無，1：症狀輕微，2：症狀中度，3：症狀嚴重]之流行性感冒症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、頭痛、鼻塞、發燒或畏寒、肌肉或關節之疼痛及疲勞感)中之七種中的較低評分。
在一個實例中，經口投與化合物。在另一實例中，非經腸投與化合物。
在一個實例中，化合物透過選自由以下各者組成之群的至少一個途徑投與：經口、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、經黏膜、經吸入、經鼻、經眼、經內耳及經陰道。
大體上，可與適合於與化合物一起使用之呈任何量的任何材料一起投與化合物。在一個實例中，化合物與選自由以下各者組成之群的至少一種材料組合投與：神經胺糖酸苷酶抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2帽狀結構結合抑制劑、HA成熟抑制劑、重組型唾液酸酶、重組抑制劑、RNA干擾化合物、血球凝集素結合抑制劑之受體、HA膜融合抑制劑、NP核易位抑制劑、CXCR抑制劑、CRM1抑制劑、抗HA抗體及免疫劑。
在一個實例中，化合物與以下中之一者以上組合投與：奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋、蘭那米韋、法匹拉韋、金剛烷胺、鹽酸金剛乙胺、
Figure 02_image053
、MHAA4549A (如McBride等人，Antimicrobial Agents and Chemistry, 第61卷, 第11期, (2017)中所描述)、TCN-032 (如Ramos等人， JID 2015:11 (2015)中所描述)、VIS-410 (如Tharakaraman等人，PNAS, 第112卷, 第35號, 10890-10895 (2015)中所描述)、CR-8020 (如Ekiert等人，Science, 333(6044), 843-850 (2011)中所描述)、CR-6261 (如Ekiert等人，Science, 324(5924), 246-251 (2009)中所描述)、CT-P27 (如Celltrion, Press Release, 2016年10月12日中所描述)及MEDI-8852 (如Cell, 166(3), 596-608 (2016)中所描述)。
在一個實例中，以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與化合物：錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬水、醑劑、芳香水劑、萃取物、煎劑及酊劑。
在一個實例中，以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與化合物：糖衣錠、膜衣錠、腸溶包衣錠、持續釋放錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、可嚼錠、口內崩解錠、無水糖漿、軟膠囊、微膠囊或持續釋放性膠囊。
在一個實例中，以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與化合物：注射劑、點滴劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣霧劑、吸入劑、乳劑、浸泡液、搽劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏劑、膏藥、膠凍、乳膏、貼藥劑、糊劑、外用粉劑或栓劑。 試驗例1：帽狀結構依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性之測定 1)受質之製備 購買對5'末端之G進行了2磷酸化修飾，且對2'位之羥基進行了甲氧基化修飾，將自5'末端起第6位之U進行了Cy3標記，並將3'末端進行了BHQ2標記的30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3'：Japan Bio Services公司製造)，使用EPICENTRE公司製造之ScriptCap系統而附加帽狀結構(產物為m7G[5']-ppp-[5'][m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3')。利用改性聚丙烯醯胺凝膠電泳法對其進行分離、純化而用作受質。 2)酶之製備 RNP(ribonucleoprotein，核糖核蛋白)係依據常規方法由病毒粒子製備(參考文獻：VIROLOGY(1976) 73, p327 - 338 OLGA M. ROCHOVANSKY)。具體而言，將A/WSN/33病毒1×103 PFU/mL接種200 μL至發育10天齡之雞蛋，於37℃下培養2天後，回收雞蛋之尿囊液。藉由使用20%蔗糖之超離心分離而對病毒粒子進行純化，使用TritonX-100與溶血卵磷脂而將病毒粒子可溶化後，藉由使用30-70%甘油密度梯度之超離心分離而採集RNP組分(50~70%甘油組分)，且用作酶液(包含約1 nM之PB1/PB2/PA複合體)。 3)酶反應 向聚丙烯製之384孔盤分注酶混合物(組成：53 mM三鹽酸鹽(pH值7.8)、1 mM MgCl2 、1.25 mM二硫蘇糖醇、80 mM NaCl、12.5%甘油、酶液0.15 μL) 2.5 μL。繼而添加經二甲基亞碸(DMSO)階梯性稀釋之受試化合物溶液0.5 μL至該盤，對陽性對照(PC)及陰性對照(NC)分別添加DMSO 0.5 μL至該盤。將各盤充分混合。繼而添加受質溶液(1.4 nM受質RNA，0.05%Tween20) 2 μL，使反應開始，於室溫下培育60分鐘後，將混合物1 μL收集且添加至10 μL之高度去離子甲醯胺(Hi-Di Formamide)溶液(包含GeneScan 120 Liz Size Standard作為分子量標記物，Applied Biosystems (ABI)公司製造)，使反應停止。NC係藉由於反應開始前添加EDTA (ethylenediamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸)(4.5 mM)而預先使反應停止(標註濃度全部為最終濃度)。 4)抑制率(IC50 值)之測定 將反應已停止之溶液以85℃加熱5分鐘，於冰上急冷2分鐘，且利用ABI PRIZM 3730遺傳分析儀(Genetic Analyzer)進行分析。藉由分析軟體ABI Genemapper而定量帽狀結構依賴性核酸內切酶產物之波峰，將PC、NC之螢光強度分別設為0%抑制、100%抑制而求出受試化合物之CEN反應抑制率(%)後，使用曲線擬合軟體(XLfit2.0：Model 205 (IDBS公司製造)等)而求出IC50 值。 (結果) 化合物III-2：CEN IC50 = 1.93nM 試驗例2：CPE抑制效果確認試驗 ＜材料＞ ・2% FCS (Fetal Calf Serum，胎牛血清) E-MEM (Eagle's Minimum Essential Medium，伊格爾最低必需培養基)(向MEM (Minimum Essential Medium，最低必需培養基)(Invitrogen)添加康黴素及FCS而進行調整) ・0.5% BSA (Bovine Serum Albumin，牛血清白蛋白) E-MEM (向MEM (Minimum Essential Medium，最低必需培養基)(Invitrogen)添加康黴素及BSA而進行調整) ・HBSS (Hanks' Balanced Salt Solution，漢克斯平衡鹽溶液) ・MDBK (Mardin-Darby Bovine Kidney，馬達氏牛腎)細胞 細胞係利用2% FCS E-MEM調整至適當細胞數(3×105 /mL)。 ・MDCK (Madin-Darby Canine Kidney，馬達氏犬腎)細胞 利用HBSS清洗2次後，細胞係利用0.5% BSA E-MEM調整至適當細胞數(5×105 /mL)。 ・胰蛋白酶溶液 使來自豬胰之胰蛋白酶(Trypsin from porcine pancreas)(SIGMA)溶解於PBS(-)中，利用0.45 μm之過濾器進行過濾。 ・EnVision (PerkinElmer) ・WST-8套組(Kishida Chemical) ・10% SDS (sodium dodecyl sulfate，十二烷基硫酸鈉)溶液 ＜操作程序＞ ・受試試樣之稀釋、分注 於使用MDBK細胞時，使用2% FCS E-MEM作為培養液，且於使用MDCK細胞時，使用0.5% BSA E-MEM作為培養液。以下，關於病毒、細胞、受試試樣之稀釋，係使用相同之培養液。
預先將受試試樣利用培養液稀釋為適度之濃度，且隨後於96孔盤製作2~5倍階梯性稀釋系列(50 μL/孔)。製作抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用之2盤。對各藥劑實施三重測定。
於使用MDCK細胞時，僅於抗Flu活性測定用中，將胰蛋白酶以成為最終濃度3 μg/mL之方式添加於細胞中。
・流行性感冒病毒之稀釋、分注 預先將流行性感冒病毒利用培養液稀釋為適當之濃度，向添加有受試試樣之96孔盤以50 μL/孔進行分注。向細胞毒性測定用之孔盤以50 μL/孔分注培養液。 ・細胞之稀釋、分注 向含有受試試樣之96孔盤以各100 μL/孔分注已調整至適當細胞數之細胞。
利用孔盤攪拌器進行混合，於CO2 培養箱中培養3天以用於測定抗Flu活性及測定細胞毒性。 –WST-8之分注 用肉眼於顯微鏡下觀察培養了3天之96孔盤中的細胞，確認細胞之形態、有無受試物質之結晶等。以不吸取細胞之方式自孔盤去除上清液。
將WST-8套組利用培養液進行10倍稀釋，向各孔以各100 μL/孔分注該WST-8溶液。利用孔盤攪拌器進行混合後，細胞於CO2 培養箱中培養1~3小時。
關於抗Flu活性測定用孔盤，係於培養後，向各孔以10 μL/孔分注10% SDS溶液，使病毒不活化。 –吸光度之測定 對混合過之96孔盤利用EnVision於450 nm/620 nm之2種波長下測定吸光度。 ＜各測定項目值之算出＞ 基於如下述之計算式，使用Microsoft Excel或具有同等計算處理能力之程式而算出該值。
– 實現50% 流行性感冒感染細胞死亡之有效抑制濃度(EC50 )之算出 EC50 = 10Z Z=(50%-高%)/(高%-低%)×{log(高濃度) -log(低濃度)}+log(高濃度) (結果) 化合物III-2：CPE EC50 = 1.13 nM
基於以上結果，母化合物呈現較高帽狀結構依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性及/或較高CPE抑制作用，且由此可為用於治療及/或預防由流行性感冒病毒之感染誘導發的症狀及/或疾病之有用的劑。 試驗例3：BA試驗 評估口服吸收之實驗的材料及方法 (1)實驗動物：使用小鼠或SD大鼠。 (2)飼養條件：小鼠或SD大鼠禁食且自由獲得滅菌自來水。 (3)投與量及分群設置：以預定投與量執行經口投與及靜脈內投與。分群設定如下。(投與量按照化合物改變) 經口投與1至30 mg/kg (n = 2至3) 靜脈內投與0.5至10 mg/kg (n = 2至3) (4)投與溶液之製備：作為溶液或懸浮液執行經口投與。在溶解之後執行靜脈內投與。 (5)投與途徑：藉由口腔探測器(oral sonde)執行強制性經口投與至胃中。藉由注射器用針自尾側靜脈執行靜脈內投與。 (6)評估項目：連續收集血液且藉由LC/MS/MS來測定血漿中之本發明所使用之化合物的濃度。 (7)統計分析：關於血漿中之本發明所使用之化合物的轉變濃度，藉由非線性最小二乘法程式、WinNonlin (註冊商標)計算相對於時間曲線血漿中濃度下之區域(AUC)，且自經口投與組及靜脈內投與組之AUC計算本發明所使用之化合物的生物可用性(BA)。各化合物之BA描述於下文表2中。 (結果) [表2]
編號 BA (%) 編號 BA (%) 編號 BA (%)
II-4 20.0 II-8 27.8 III-2 4.2
II-5 17.8 II-9 15.0   
II-6 14.9 II-10 10.6
II-7 14.5 II-11 11.0
基於上文結果，前體藥物具有勝於母化合物的經改良之生物可用性。
因此，本發明所使用之化合物具有極佳口服吸收性，且可為用於治療及/或預防由流行性感冒病毒之感染誘發的症狀及/或疾病之有用的劑。
圖1及圖2展示在非空腹條件下將前體藥物化合物II-6經口投與至大鼠之後測定化合物III-2及化合物II-6的血漿中濃度之結果，該前體藥物化合物II-6之母化合物係化合物III-2。
又，所有血漿樣本中之化合物II-6的濃度為判定限或更少。因此，發現在投與之後前體藥物化合物II-6已在生物體內即時改變成化合物III-2 (參見圖2)，該前體藥物化合物II-6之母化合物係化合物III-2。
基於上文試驗結果，揭露轉換為前體藥物之化合物在經口投與之後吸收至身體中，且在血液中快速轉換為母化合物。因此，本發明所使用之化合物可為用於治療及/或預防由流行性感冒病毒之感染誘發的症狀及/或疾病之有用的劑。 調配物例 以下所示之調配物例只不過為例示，並非任何意圖限定發明之範疇者。 調配物例1：錠劑 將本發明所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣進行混合，將混合物進行破碎造粒並進行乾燥，而製成適當尺寸之顆粒劑。繼而向顆粒劑添加硬脂酸鈣，將混合物進行壓縮成形而製成錠劑。 調配物例2：膠囊 將本發明所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均勻地進行混合，製成粉末或細粒狀而製作散劑。將其填充於膠囊容器中而製成膠囊。 調配物例3：顆粒劑 將本發明所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均勻地進行混合，將混合物壓縮成型後，進行粉碎、整粒，進行篩別而製成適當尺寸之顆粒劑。 調配物例4：口內崩解錠 將本發明所使用之化合物及結晶纖維素進行混合，於造粒後進行打錠而製成口內崩解錠。 調配物例5：無水糖漿 將本發明所使用之化合物及乳糖進行混合，進行粉碎、整粒、篩別而製成適當尺寸之無水糖漿。 調配物例6：注射劑 本發明所使用之化合物及磷酸緩衝液進行混合而製成注射劑。 調配物例7：點滴劑 將本發明所使用之化合物及磷酸緩衝液進行混合而製成注射劑。 調配物例8：吸入劑 將本發明所使用之化合物及乳糖進行混合並細微地粉碎，藉此製成吸入劑。 調配物例9：軟膏劑 將本發明所使用之化合物及凡士林進行混合而製成軟膏劑。 調配物例10：貼藥劑 將本發明所使用之化合物及黏著石膏等基劑進行混合而製成貼藥劑。 試驗例4：用BXM經延遲治療之小鼠模型 (1)材料及方法 (1.1)化合物 如上文所描述合成BXM。奧司他韋磷酸酯(OSP)購自Sequoia Research Products (Oxford，UK)。使用0.5%甲基纖維素溶液(MC)製備BXM之懸浮液及OSP之溶液。 (1.2)細胞及病毒 自歐洲細胞培養保存中心(European Collection of Cell Cultures)取得馬達氏犬腎(MDCK)細胞。自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)取得流行性感冒病毒A/Puerto Rico (PR)/8/34菌株。病毒之定量法係依先前文獻之說明，取肺均質液之連續稀釋液接種至匯合MDCK細胞上(Kitano等人，2013)。在顯微鏡下判定細胞病變效應(CPE)之存在，且計算病毒效價，以log10 50%組織培養感染劑量(TCID50 )/ml表示。若在最低稀釋度下未觀測到CPE時，則視為低於1.5 log10 TCID50 /ml，定義為無法檢測之程度。 (1.3)動物 取沒有特定病原體之6週齡雌性BALB/c小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)用於研究。每日監測體重及存活性，且當小鼠體重比其感染前體重下降超過30%時，即根據人道終點將其安樂死。所有小鼠研究均在可應用法律及指導原則下及在塩野義動物照護及使用委員會(Shionogi Animal Care and Use Committee)批准下實施。 (2)小鼠模型之抗病毒研究 (2.1)致死性感染小鼠模型之延遲投與BXM之效力 取感染A/PR/8/34 (1.38 × 103 TCID50 )之小鼠，自感染後24、48、72或96小時，使用BXM，每日兩次經口投與1.5及15 mg/kg的劑量，治療5天。每日兩次經口投與5 mg/kg劑量的OSP持續5天。對照小鼠使用0.5% MC治療5天。感染後歷經28天每日檢查小鼠之存活及體重。為了檢查BXM對在感染後72小時才開始接受BXM治療之小鼠中之病毒複製的影響，讓各組中之八隻小鼠安樂死，然後在感染後第1、3、4、6、8及10天取出肺部。 (3)統計分析 藉由對數等級試驗分析在病毒感染之後存活期時間中之差異。藉由斯圖登氏t試驗分析在每一時間點時體重與初始體重之比例的比較。在小鼠在評估時間點之前死亡時，小鼠之體重比例視為70%。藉由分析時間點應用單因子變異數分析模型及對比方法以用於評估肺中之病毒效價。固定序列程序用於調節倍率。使用統計分析軟體Windows之SAS版本9.2 (SAS Institute，Cary，NC)執行統計分析。低於0.05之雙側調節P 值視為在統計學上顯著。 (4)結果 (4.1)經延遲投與BXM對小鼠中之致死性A型流行性感冒病毒感染之影響。 檢查致死性地感染有A型流行性感冒病毒之小鼠中之遲投與BXM之影響。為此目的，自感染後24、48、72或96小時開始投與1.5及15 mg/kg BXM，且治療在觀測之情況下持續至多5天直至第28天為止。以A/PR/8/34 (1.38 × 103 TCID50 )接種之所有經媒劑處理之小鼠在感染後第9天死亡。在BXM治療經延遲直至感染後24、48或72小時為止時，用1.5及15 mg/kg BXM治療之所有小鼠存活(圖3A、3B及3C)。在感染後96小時時開始BXM治療時，用1.5及15 mg/kg BXM治療之小鼠的存活率分別為50%及70% (圖3D)。相反，在延遲OSP治療直至感染後24或48小時為止時，小鼠存活比媒劑處理組顯著更長週期(圖3A及3B)，而在治療在感染後72或96小時開始時保護等級減小(圖3C及3D)。比較BXM及OSP對相同治療起點之存活期時間的功效，在感染後72及96小時時指定BXM之組中之存活期時間與經OSP治療組的存活期時間相比明顯地延長。
為進一步表徵用BXM經延遲治療之影響，吾等比較在相同治療起點之治療期期間的體重變化。自感染後24、48、72或96小時用治療BXM之所有組與媒劑處理組相比展示明顯地較少減少的體重(圖4)。亦在感染後24及48小時時用OSP治療之組中與對照組相比觀測到體重減輕中之顯著抑制，而在感染後72及96小時時用OSP治療的組展示與媒劑處理組類似之體重減輕。此等結果表明BXM可擴大治療窗且在小鼠模型中與OSP相比提供優良治療效益。 (4.2)經延遲投與BXM對小鼠中之病毒複製的抑制影響 為獲得經延遲投與BXM保護小鼠免於致死性病毒感染之機制的較佳理解，吾等檢查對小鼠肺中之病毒複製的抑制影響。為了做到這一點，以A/PR/8/34 (1.38 × 103 TCID50 )接種之小鼠在感染後72小時時開始投與1.5及15 mg/kg BXM持續5天。在感染後第4及6天，用BXM治療之所有組中的病毒效價與媒劑處理組中之彼等相比明顯地減小(圖5)。在用5 mg/kg OSP治療之組中與媒劑處理組相比在感染後第4天而非在感染後第6天觀測到病毒效價中之顯著減少。比較BXM及OSP之功效，在用1.5及15 mg/kg BXM治療之組中感染後第4及6天的病毒效價明顯地低於用5 mg/kg OSP治療之組中之病毒效價。
事先實施之臨床研究已指示，需要在症狀發作48小時內開始投與NA抑制劑(參見Treanor等人，JAMA 2月23日：288(8)：1016-24 (2000)，Dobson等人，Lancet，385：1729-37 (2015)，Sugaya，J. Inect. Chemother. 17，5950601(2011))。因為感染有流行性感冒病毒之在其發作之後48小時內尚未接收治療的患者無可用之有效治療，所以在小鼠模型中研究BXM之經延遲治療的治療效果。在此研究中，小鼠用OSP 5 mg/kg每日兩次治療5天(等效於臨床投與量)作為參考藥物治療(Ward等人，J. Antimicrob Chemother.，2月：55增刊1:i5-i21 (2005))。
在至多感染後96小時延遲用BXM治療時，在感染有A型流行性感冒病毒之小鼠中重複經口投與BXM比投與媒劑或OSP對預防死亡率及抑制體重減輕更有效。相反，在感染後24或48小時時開始用OSP治療時，增加小鼠之存活率，但此發現未在感染後72或96小時時出現。又，BXM在所有治療初始時間帶來比OSP更大之存活益處，表明BXM可擴大對此小鼠模型中之流行性感冒病毒感染的治療窗。此外，在感染後72小時時開始用BXM重複治療時，病毒效價明顯地低於用媒劑及OSP治療的小鼠之病毒效價。在另一方面，經OSP治療組之肺中之病毒效價與媒劑處理組的病毒效價類似。此等發現表明，BXM有力地抑制病毒複製且不僅在感染之早期階段且亦在晚期階段開始治療之情況下防止致死率。
使用感染之小鼠模型中之BXA的血漿中濃度PK/PD分析揭露，在第一投與量之後的投與量間隔結束時之藥物濃度(Cτ )或C24 係在第一投與量之後24小時與肺中的病毒效價最佳相關之PK參數。在以15 mg/kg一天兩次經口投與BXM之後BXA之Cτ 為6.85 ng/mL。在用40 mg的治療投與量治療之人體內投與BXM之後C24 (57.1 ng/mL)基本上超出小鼠模型中之Cτ (6.85 ng/mL)(http://www.pmda.go.Jp/drugs /2018/P20180312001/index.html)。又，在人體內40 mg之BXM單次口服投與量之後BXA的血漿中濃度中之經模擬C120 與用15 mg/kg BXM每日兩次治療5天的小鼠中之BXA之血漿中濃度等效或比該血漿中濃度更高。綜合而言， 15 mg/kg每日兩次持續5天的BXM之投與量處於藉由在人體內40 mg單次投與量來達成之治療劑濃度範圍內。
在此等研究中，15 mg/kg每日兩次持續5天之BXM消除死亡率且在投與之後24小時明顯地減小病毒效價，而臨床上OSP治療之等效投與量並非如其一般有效。因此，表明甚至在流行性感冒發作48小時之後的患者中存在有效性，此係因為在用經口投與15 mg/kg BXM每日兩次治療5天之小鼠中確認有效性，BXA的血漿中濃度低於在用40 mg BXM治療之人體內的血漿中濃度。 試驗例5：臨床嘗試 藉由隨機雙盲比較研究與每天兩次投與5天之75 mg奧司他韋或安慰劑相比評估在流行性感冒病毒之症狀發作48小時之時或之後向患者單次經口投與研究性藥物(BXM：40mg，80 mg)之功效及安全性。關於主要評估項目，受試者自身關於流行性感冒患病時間(自開始投與研究性藥物直至7種流行性感冒症狀(「咳嗽」、「喉嚨之疼痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發燒或畏寒」、「肌肉或關節之疼痛」及「疲勞感」)消失為止之時間)進行4分評估[0：無，1：症狀輕微，2：症狀中度，3：症狀嚴重]之評估，以評估研究性藥物超過安慰劑的功效。
此外，關於次要評估項目，使用鼻部或咽喉拭子根據流行性感冒病毒效價評估研究性藥物之功效及副作用。 (1)選擇滿足所有以下指標之患者作為受試者。 (1.1)12歲或更大且比65歲年輕的男性或女性患者 (1.2)具有藉由所有以下確認之流行性感冒診斷的患者： a.在給藥前檢查或若其服用則在退熱劑給藥之後＞ 4小時時發燒≥ 38℃ (腋下) b.以中度或更嚴重之嚴重程度存在與流行性感冒相關的以下通用全身性症狀中之至少一者： -頭疼 -發燒或畏寒 -肌肉或關節之疼痛 -疲勞感 c.以中度或更嚴重之嚴重程度存在與流行性感冒相關的以下呼吸症狀中之至少一者： -咳嗽 -喉嚨之疼痛 -鼻塞 (1.3)在症狀發作48小時之時或之後的患者 發作之定義係以下中之任一者。 a.體溫中之第一次升高(自正常體溫升高至少1℃)的時間 b.患者經歷通用或呼吸症狀中之至少一者的時間 (2)試驗用藥之投與方法 (i) 被試驗藥 BXM之20 mg錠 (ii) 安慰劑或對照藥 BXM之20 mg錠之安慰劑 奧司他韋75 mg膠囊 奧司他韋75 mg膠囊之安慰劑 (3)投與量及投與方法 將12至64歲之符合條件的患者以2：2：1之比率隨機地分成接受單次投與BXM (根據體重而為40或80 mg)之組、接受75 mg奧司他韋一天兩次持續5天的組及安慰劑組。
對於體重小於80 kg之受試者而言，BXM之投與量係40 mg，而對於體重為80 kg或以上的受試者而言，係80 mg。 (4)每個投與群之試驗用藥 [BXM群]
Day 1： 將BXM之20 mg錠(視體重2錠或4錠)進行經口投與。將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)經口投與，1次投與1個膠囊。
Day 2~Day 5： 將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)經口投與，1次投與1個膠囊。
[奧司他韋群] Day 1： 將BXM之安慰劑錠(視體重2錠或4錠)進行經口投與。將奧司他韋之75 mg膠囊1天2次(早上、晚上)經口投與，1次投與1個膠囊。
Day 2~Day 5： 將奧司他韋之75 mg膠囊1天2次(早上、晚上)經口投與1次投與1個膠囊。
[安慰劑群] Day 1： 將BXM之安慰劑錠(視體重2錠或4錠)經口投與。將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)經口投與，1次投與1個膠囊。
Day 2~Day 5： 將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)經口投與，1次投與1個膠囊。
再者，「Day 1」表示投與第一天，「Day 2~Day 5」係表示自投與第一天開始數第2天~第5天。 (5)有效性之主要評估項目 有效性之主要評估項目係直至流行性感冒症狀消失為止之時間(流行性感冒患病時間)。
設為自投與開始時點直至流行性感冒症狀消失為止之時間。流行性感冒症狀之消失係指於受試者所記錄之患者日記中，流行性感冒所有7個症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、頭痛、鼻塞、發燒或畏寒、肌肉或關節之疼痛、疲勞感)全部成為「0：無」或「1：症狀輕微」之時點，且該狀態持續至少21.5小時(24小時-10%)。 (6)有效性之次要評估項目 有效性之次要評估項目如下。 (6.1)各時點之流行性感冒病毒效價陽性患者之比例 (6.2)各時點之病毒效價之自基準線之變化量 (6.3)基於病毒效價之直至病毒排出停止為止之時間 (6.4)副作用之表現頻度 (7)病毒之效價係藉由以下之程序而測得。 (7.1)將接種至平底96孔微量盤中之MDCK-SIAT1細胞於37±1℃、5% CO2 培養箱內培養1天。 (7.2)利用10倍連續稀釋法，將標準菌株(流行性感冒病毒AH3N2，A/Victoria/361/2011，保存條件：-80℃，來源：National Institute of Infectious Diseases)、檢體(將於BXM之第三期臨床試驗中自患者收集者於超低溫冷凍庫中保管)、及用於細胞對照之培養基稀釋至101 -107 倍。 (7.3)於倒置顯微鏡下確認到片狀存在之細胞後，去除培養基，以100 μL/孔添加新的培養基。 (7.4)去除培養基。 (7.5)每1個檢體使用4個孔/檢體，以100 μL/孔接種上述(2)中經調整之各檢體(100 -107 )。 (7.6)於室溫、1000 rpm、30分鐘下進行離心吸附。 (7.7)離心後，將培養基去除，且利用新的培養基將細胞洗淨一次。 (7.8)以100 μL/孔添加新的培養基。 (7.9)於5% CO2 培養箱內，於33±1℃下培養3天。 (7.10)培養後，於倒置顯微鏡下評估細胞病變效應(CPE)。 (8)病毒效價陽性之判定方法 藉由基於上述病毒效價之測定方法之測定，於超出檢測極限之情形時判斷為陽性。 (9)主要評估項目之分析 關於作為主要評估項目之流行性感冒患病時間，記載主要分析與次要分析。主要分析係於ITTI群體中實施。 (9.1)主要分析 將12~64歲之患者設為對象，藉由將投與前之流行性感冒7個症狀之合計得分(11分以下、12分以上)及地域(日本/亞洲，其他地域)設為分層因子之分層廣義Wilcoxon檢驗，對安慰劑群與試驗用藥之投與群進行比較。
又，於各群中繪製Kaplan-Meier生存曲線，算出流行性感冒患病時間之中位數時間與其95%可信區間以及流行性感冒患病時間之群與其95%可信區間之間的差。 (10)次要評估項目之分析 於BXM群與安慰劑群之間、BXM群與奧司他韋群之間比較以下之有效性之次要評估項目。 (10.1)各時點之流行性感冒病毒效價陽性患者之比例 分析中僅包括在第1次訪視(Visit)之投與開始前時點病毒效價為定量下限以上之患者。每次訪視應用將投與前之流行性感冒7個症狀之合計得分及地域設為分層因子之Mantel-Haenszel檢驗，於2群間比較病毒效價陽性之患者之比例。 (10.2)各時點之病毒效價之自基準線之變化量 分析中僅包括在第1次訪視之投與開始前時點病毒效價為陽性之患者。每次訪視應用將投與前之流行性感冒7個症狀之合計得分及地域設為分層因子之van Elteren檢驗，於2群間比較流行性感冒病毒效價之自基準線之變化量。 (10.3)基於病毒效價之直至病毒排出停止為止之時間 分析中僅包括在第1次訪視之投與開始前時點病毒效價為定量下限以上之患者。應用將投與前之流行性感冒7個症狀之合計得分及地域設為分層因子之分層廣義Wilcoxon檢驗。
(10.4)副作用之表現頻度 對每個投與群之副作用之表現件數及例數進行計數。
態樣 1.一種用於治療流行性感冒之方法，其包含： 向帶有流行性感冒病毒之受試者投與有效量之化合物， 其中在該受試者之流行性感冒發作之後約48小時開始投與該化合物，及 其中該化合物由下式表示：
Figure 02_image055
或
Figure 02_image057
其中P為氫或形成前體藥物或其製藥上所容許之鹽的基。
2.如上文態樣中任一例之方法， 其中以形成前體藥物之該基係選自下式之基：: a) -C(=O)-PR0 ， g) -C(=O)-O-PR2 ， i) -C(=O)-O-L-O-PR2 ， l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 ， m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 及 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 其中L係直鏈或分支鏈低碳數伸烷基； PR0 係烷基； PR2 係烷基； PR3 各自獨立地係氫；及 PR4 係烷基。
3.一種用於治療流行性感冒之方法，其包含： 向帶有流行性感冒病毒之受試者投與有效量之化合物， 其中在該受試者之流行性感冒發作之後約48小時投與該化合物，及 其中該化合物由下式中之一者表示：
Figure 02_image059
或其製藥上所容許之鹽。
4.一種用於治療流行性感冒之方法，其包含： 向帶有流行性感冒病毒之受試者投與有效量之化合物， 其中在該受試者之流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該化合物，及 其中該化合物具有下式中之一者：
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
或其製藥上所容許之鹽。
5.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物之該有效量介於約0.1至約240 mg的範圍內。
6.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物之該有效量介於約5至約80 mg的範圍內。
7.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物之該有效量介於約40至約80 mg的範圍內。
8.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物之該有效量介於約10至約80 mg每劑的範圍內。
9.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物僅投與一次。
10.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物僅投與一次、兩次或三次。
11.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物經口或非經腸投與。
12.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物透過選自由以下各者組成之群的至少一個途徑投與：經口、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、經黏膜、經吸入、經鼻、經眼、經內耳及經陰道。
13.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物與選自由以下各者組成之群的至少一種材料組合投與：神經胺糖酸苷酶抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2帽狀結構結合抑制劑、HA成熟抑制劑、重組型唾液酸酶、重組抑制劑、RNA干擾化合物、血球凝集素結合抑制劑之受體、HA膜融合抑制劑、NP核易位抑制劑、CXCR抑制劑、CRM1抑制劑、抗HA抗體及免疫劑。
14.如上文態樣中任一例之方法，其中該化合物與選自由以下各者組成之群的至少一種化合物組合投與：奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、帕拉米韋(peramivir)、蘭那米韋(laninamivir)、法匹拉韋(favipiravir)、金剛烷胺(amantazine)、鹽酸金剛乙胺(flumazine)、VX-787、MHAA4549A、TCN-032、VIS-410、CR-8020、CR-6261、CT-P27及MEDI-8852。
15.如上文態樣中任一例之方法，其中當受試者具有足以使該受試者出現流行性感冒症狀的病毒效價時，該受試者即會發作流行性感冒，其中該流行性感冒發作係以下其中至少一者：(1)當該受試者之體溫自該受試者的正常體溫升高時；及(2)當該受試者呈現全身性症狀及呼吸症狀中之至少一者時。
16.如上文態樣中任一例之方法，其中該全身性性症狀包括以下其中至少一者：頭痛、發熱、惡寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞感。
17.如上文態樣中任一例之方法，其中該呼吸症狀包括選自由以下各者組成之群中的至少一者：咳嗽、喉嚨之疼痛及鼻塞。
18.如上文態樣中任一例之方法，其中該有效量足以使該受試者之流行性感冒症狀比先接受投與該化合物之該受試者具有之症狀減輕。
19.如上文態樣中任一例之方法，其中該有效量足以使該受試者之病毒量比先接受投與該化合物之該受試者具有之病毒量減少。
20.如上文態樣中任一例之方法，其中在病毒效價係至少0.7 log10 TCID50 /mL時投與該化合物。
21.如上文態樣中任一例之方法，其中在該受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時及在約120小時之時或之前投與該化合物。
22.如上文態樣中任一例之方法，其中以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與該化合物：錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬水、醑劑、芳香水劑、萃取物、煎劑及酊劑。
23.如上文態樣中任一例之方法，其中以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與該化合物：糖衣錠、膜衣錠、腸溶包衣錠、持續釋放錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、可嚼錠、口內崩解錠、無水糖漿、軟膠囊、微膠囊或持續釋放膠囊。
24.如上文態樣中任一例之方法，其中以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與該化合物：注射劑、點滴劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣霧劑、吸入劑、乳劑、浸泡液、搽劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏劑、膏藥、膠凍、乳膏、貼藥劑、糊劑、外用粉劑或栓劑。
25.一種治療流行性感冒之方法，其包括：閱讀醫藥調配物之封裝插頁上或封裝內的劑量說明，該醫藥調配物包含具有下式中之一者的化合物：
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或其製藥上之鹽；且根據該劑量說明，在該受試者之流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該醫藥調配物。
26.一種化合物之用途，該化合物具有下式中之一者：
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
或其製藥上所容許之鹽，以用於製備供用治療帶有流行性感冒病毒的受試者之藥物，其中該治療包括向帶有流行性感冒病毒的該受試者投與有效量之該化合物，並且其中在該受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該化合物。
27.一種適用於治療帶有流行性感冒病毒之受試者的醫藥組合物，其中該治療包含向帶有流行性感冒病毒之該受試者投與有效量之化合物，其中在該受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該化合物，並且其中該醫藥組合物包含該化合物，該化合物係具有下式中之一者的化合物：
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
或其製藥上所容許之鹽。
雖然已結合較佳實施例描述所揭示之化合物及方法，但是熟習此項技術者將顯而易見，可在本發明的範圍及範疇內得到所揭示之化合物及方法的其他目標及改進。
在其各種態樣及所揭示之形式中，本發明良好地適應於所述目標及其他優勢的實現。所揭示之細節將不視為對申請專利範圍的限制。
28.一種包含醫藥調配物之封裝，該醫藥調配物包含具有下式中之一者的化合物：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
或其製藥上所容許之鹽；及封裝插頁上或封裝內之劑量說明，以用於在受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該醫藥調配物。
29.如上文態樣中任一例之方法，其中該受試者並非由於嚴重流行性感冒而需要住院或在住院期間由於流行性感冒感染而需要延長該住院之患者。
30.如上文態樣中任一例之方法，其中該受試者並非具有嚴重程度及併發症風險因素或由於嚴重流行性感冒而需要住院或在住院期間由於流行性感冒感染而需要延長該住院的患者。
圖1為展示在非空腹條件下向大鼠經口投與前體藥物化合物II-6 (BXM)之後測定化合物III-2的血漿中濃度之實驗結果的圖，該前體藥物化合物之母化合物係化合物III-2。 圖2係展示在非空腹條件下向大鼠經口投與前體藥物化合物II-6之後測定化合物II-6 (BXM)之血漿中濃度的實驗結果之表，該前體藥物化合物之母化合物係化合物III-2。 圖3A-D係展示經延遲投與化合物II-6 (BXM)對小鼠中之致死性A型流行性感冒病毒感染的治療效果之實驗結果的圖。感染有A/PR/8/34 (1.38 × 103 TCID50 )之十隻小鼠/組(除未感染小鼠(n = 5)以外)自感染後(圖3A) 24、(圖3B) 48、(圖3C) 72或(圖3D) 96小時分別用BXM (巴洛沙韋)、OSP(奧司他韋磷酸酯)或媒劑每日兩次經口治療5天。感染後歷經28天每日監測小鼠之存活及體重。與媒劑治療組相比觀測到自感染後24、48、72及96小時用BXM治療之組中存活時間中的顯著差異(**，P ＜ 0.01；***，P ＜ 0.001)。自感染後24及48小時用OSP治療之組中的存活時間與媒劑治療組中之存活時間相比明顯地延長(**，P ＜ 0.01；***，P ＜ 0.001)。接收在感染後72及96小時開始之BXM的組之存活時間與以5 mg/kg之投與量用OSP治療之組的存活時間相比明顯地延長(† ，P ＜ 0.001；†† ，P ＜ 0.0001)。 圖4A-H係在流行性感冒病毒感染之後經延遲投與化合物II-6對體重變化之影響的實驗結果之圖。感染有A/PR/8/34 (1.38 × 103 TCID50 )之小鼠分別自感染後(圖4A及圖4E) 24、(圖4B及圖4F) 48、(圖4C及圖4G) 72或(圖4D及圖4H) 96小時如分別在各圖4A-H中之圖例中所描述用BXM、OSP或媒劑每日兩次經口治療5天，且每日監測體重直至感染後28天。與媒劑處理組相比在所指示天數在用BXM及OSP治療之組中觀測到體重中之顯著差異(*，P ＜ 0.05；**，P ＜ 0.01；***，P ＜ 0.001)。自感染後24、48、72或96小時用BXM治療之組展示比在所指示天數OSP治療組明顯地更少的體重減輕(† ，P ＜ 0.05；†† ，P ＜ 0.01，††† ，P ＜ 0.0001)。 圖5係展示經延遲投與化合物II-6對小鼠中之病毒複製的抑制影響之實驗結果的圖。感染有A/PR/8/34 (1.38 × 103 TCID50 )之小鼠自感染後72小時用BXM、OSP或媒劑每日兩次經口如圖5之圖例中所描述治療5天且在所指示天數安樂死。藉由TCID50 方法來測定肺中之病毒效價。除指示用OSP治療之小鼠(N = 1)中之8及10天之病毒效價的點以外，各點表示6至8隻小鼠之平均± SD，其中僅一隻小鼠存活。在8及10天經BXM及OSP治療之小鼠中未偵測到病毒。偵測極限(1.50 log10 TCID50 /ml)藉由虛線指示。與媒劑治療組相比在4及6天以及感染後第4天在經BXM及OSP治療組中分別觀測到病毒效價中之顯著差異(**，P ＜ 0.01；***，P ＜ 0.001)。在感染後4及6天在經BXM及OSP治療組之間亦觀測到病毒效價中之顯著差異(††† ，P ＜ 0.0001)。
Figure 107133030-A0101-11-0002-1

Claims (27)

  1. 一種治療流行性感冒之方法，其包括： 向帶有流行性感冒病毒之受試者投與有效量之化合物， 其中在該受試者之流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該化合物，及 其中該化合物具有下式中之一者：
    Figure 03_image001
    、
    Figure 03_image082
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該化合物之該有效量介於約0.1 mg至約240 mg的範圍內。
  3. 如請求項1之方法，其中該化合物之該有效量介於約5 mg至約80 mg的範圍內。
  4. 如請求項1之方法，其中該化合物之該有效量介於約40 mg至約80 mg的範圍內。
  5. 如請求項1之方法，其中該化合物之該有效量介於每劑約10 mg至約80 mg的範圍內。
  6. 如請求項1之方法，其中該化合物僅投與一次。
  7. 如請求項1之方法，其中該化合物僅投與一次、兩次或三次。
  8. 如請求項1之方法，其中該化合物經口或非經腸投與。
  9. 如請求項1之方法，其中該化合物透過選自由以下各者組成之群的至少一個途徑投與：經口、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、經黏膜、經吸入、經鼻、經眼、經內耳及經陰道。
  10. 如請求項1之方法，其中該化合物與選自由以下各者組成之群的至少一種材料組合投與：神經胺糖酸苷酶抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2帽狀結構結合抑制劑、HA成熟抑制劑、重組型唾液酸酶、重組抑制劑、RNA干擾化合物、血球凝集素結合抑制劑之受體、HA膜融合抑制劑、NP核易位抑制劑、CXCR抑制劑、CRM1抑制劑、抗HA抗體及免疫劑。
  11. 如請求項1之方法，其中該化合物與選自由以下各者組成之群的至少一種化合物組合投與：奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、帕拉米韋(peramivir)、蘭那米韋(laninamivir)、法匹拉韋(favipiravir)、金剛烷胺(amantazine)、鹽酸金剛乙胺(flumazine)、VX-787、MHAA4549A、TCN-032、VIS-410、CR-8020、CR-6261、CT-P27及MEDI-8852。
  12. 如請求項1之方法，其中當受試者具有足以使該受試者出現流行性感冒症狀的病毒效價時，該受試者即會發作流行性感冒，其中該流行性感冒發作係以下其中至少一者：(1)當該受試者之體溫自該受試者的正常體溫升高時；及(2)當該受試者呈現全身性症狀及呼吸症狀中之至少一者時。
  13. 如請求項12之方法，其中該全身性症狀包括以下其中至少一者：頭痛、發燒、畏寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞感。
  14. 如請求項12之方法，其中該呼吸症狀包括選自由以下各者組成之群的至少一者：咳嗽、喉嚨疼痛及鼻塞。
  15. 如請求項1之方法，其中該有效量足以使該受試者之流行性感冒症狀比先接受投與該化合物之該受試者具有之症狀減輕。
  16. 如請求項1之方法，其中該有效量足以使該受試者之病毒量比先接受投與該化合物之該受試者具有之病毒量減少。
  17. 如請求項1之方法，其中在病毒效價係至少0.7 log10 TCID50 /mL時投與該化合物。
  18. 如請求項1之方法，其中在該受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時及在流行性感冒發作之後約120小時之時或之前投與該化合物。
  19. 如請求項1之方法，其中以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與該化合物：錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬水、醑劑、芳香水劑、萃取物、煎劑及酊劑。
  20. 如請求項1之方法，其中以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與該化合物：糖衣錠、膜衣錠、腸溶包衣錠、持續釋放錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、可嚼錠、口內崩解錠、無水糖漿、軟膠囊、微膠囊或持續釋放性膠囊。
  21. 如請求項1之方法，其中以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與該化合物：注射劑、點滴劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣霧劑、吸入劑、乳劑、浸泡液、搽劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏劑、膏藥、膠凍、乳膏、貼藥劑、糊劑、外用粉劑或栓劑。
  22. 一種治療流行性感冒之方法，其包括：閱讀醫藥調配物之封裝插頁上或封裝內的劑量說明，該醫藥調配物包含具有下式中之一者的化合物：
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    或其醫藥學上可接受之鹽； 且根據該劑量說明，在受試者之流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該醫藥調配物。
  23. 一種化合物之用途，該化合物具有下式中之一者：
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製備供治療帶有流行性感冒病毒的受試者之藥物，其中該治療包括向帶有流行性感冒病毒的該受試者投與有效量之該化合物，並且其中在該受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該化合物。
  24. 一種適用於治療帶有流行性感冒病毒之受試者的醫藥組合物，其中該治療包括向帶有流行性感冒病毒之該受試者投與有效量之化合物，其中在該受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該化合物，並且其中該醫藥組合物包含該化合物，該化合物係具有下式中之一者的化合物：
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種封裝，其包含醫藥調配物，該醫藥調配物包含具有下式中之一者的化合物：
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    或其醫藥學上可接受之鹽；及封裝插頁上或封裝內之劑量說明，其用於在受試者的流行性感冒發作之後至少約48小時開始投與該醫藥調配物。
  26. 如請求項1之方法，其中該受試者並非由於嚴重流行性感冒而需要住院或在住院期間由於流行性感冒感染而需要延長住院之患者。
  27. 如請求項1之方法，其中該受試者並非具有嚴重程度及併發症風險因素或由於嚴重流行性感冒而需要住院或在住院期間由於流行性感冒感染而需要延長住院的患者。
TW107133030A 2018-09-18 2018-09-19 使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒 TW202024097A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/057192 WO2020058745A1 (en) 2018-09-18 2018-09-18 Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
WOPCT/IB2018/057192 2018-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202024097A true TW202024097A (zh) 2020-07-01

Family

ID=69888391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107133030A TW202024097A (zh) 2018-09-18 2018-09-19 使用經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物治療流行性感冒

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20210228590A1 (zh)
TW (1) TW202024097A (zh)
WO (1) WO2020058745A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
CN114478575A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种巴洛沙韦酯晶型d及其制备方法
CN116284048B (zh) * 2023-05-18 2023-08-15 长沙晶易医药科技股份有限公司 一种化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016006197A (es) * 2013-11-13 2016-08-08 Vertex Pharma Formulaciones de compuestos de azaindol.
SG11201804348SA (en) * 2015-12-15 2018-06-28 Shionogi & Co Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
CN110494141A (zh) * 2016-08-10 2019-11-22 盐野义制药株式会社 含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20230233573A1 (en) 2023-07-27
US20210228590A1 (en) 2021-07-29
WO2020058745A1 (en) 2020-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210008072A1 (en) Formulations of azaindole compounds
US11345700B2 (en) Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US9771361B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
US20230233573A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
TW201808963A (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物
EA037529B1 (ru) Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа
US20230158038A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
US11433080B2 (en) Antiviral treatment
TWI830882B (zh) 使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥在具有流感及併發症危險因子的個體中治療流感
US20210121462A1 (en) Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
Ley Understanding Anti-Influenza Antiviral Drugs
KR20210091753A (ko) 인플루엔자 치료제 제형
Mali et al. EURAMI IDASE I HIBITORS AS-PROMISI GH A TIVIRAL AGE T