TWI830882B - 使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥在具有流感及併發症危險因子的個體中治療流感 - Google Patents

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Abstract

本發明描述一種用於治療流感病毒感染之方法。所揭示之方法大體上包括向具有流感病毒感染及至少一種併發症危險因子之個體投與有效量之化合物，例如巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)。一般而言，該量有效使達至流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。

Description

使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥在具有流感及併發症危險因子的個體中治療流感
本發明大體上關於使用具有cap依賴性核酸內切酶抑制活性之經取代之多環吡啶酮衍生物、其前藥及包括其之醫藥組合物治療具有流感病毒感染及併發症危險因子之個體的流感病毒感染。
流感引起相當大之發病率及死亡率，其中在包括≥50歲之個人及具有潛在醫學病狀之個人的高危群中流感相關之併發症、住院及死亡的發生率最大(非專利文獻1-2)。
直至最近，流感之治療已限於2類抗病毒藥物療法。在經治療之患者及社區集群，包括2008-2009年奧司他韋(oseltamivir)抗性A型季節性流感(H1N1)之全球流行中，對M2離子通道抑制劑之普遍抗性及對神經胺酸酶抑制劑(NAI)、尤其奧司他韋之抗性的出現突顯對具有不同抗病毒作用機制之新藥劑之需求(非專利文獻3-6)。此外，在活體外奧司他韋對B型流感之活性小於對A型病毒之活性，且似乎治療B型流感之功效不如治療A型病毒感染(非專利文獻7-8)。雖然其中一些包括高危患者之觀測性研究已發現及時奧司他韋療法與降低的流感相關之肺炎、住院、死亡率及心血管事件的風險相關聯，但很少有在高危患者中NAI之隨機化安慰劑對照試驗(RCT)公開(非專利文獻9-14)。
靶向流感聚合酶複合物之不同蛋白質次單元的若干種新穎流感抗病毒劑正進行臨床研究(非專利文獻15)。巴洛沙韋瑪波西酯(BXM)為對A型及B型流感病毒，包括對當前抗病毒劑具抗性之病毒具有抗病毒活性的巴洛沙韋之小分子前藥(非專利文獻16)。近來BXM經批准用於治療≥12歲之其他方面健康之個體中的無併發症之流感。與安慰劑或奧司他韋相比，BXM引起感染病毒力價更快速地減少(非專利文獻17)。因此，需要擴大BXM之應用至治療處於流感相關之併發症的高度危險下的具有急性流感之成年人及青少年門診患者。
專利文獻1-6描述BXM及/或具有與經取代之多環吡啶酮衍生物類似之結構的化合物。 專利文獻1：WO2010/147068 專利文獻2：WO2012/039414 專利文獻3：WO2016/175224 專利文獻4：WO2017/104691 專利文獻5：WO2017/221869 專利文獻6：WO2018/030463
非專利文獻1：Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, Walter EB, Fry AM, Jernigan DB. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2018-19 Influenza Season. MMWR Recomm Rep 2018;67:1-20
非專利文獻2：Molinari NA, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML等人, The annual impact of seasonal influenza in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine 2007;25:5086-96
非專利文獻3：Memoli MJ, Athota R, Reed S等人, The natural history of influenza infection in the severely immunocompromised vs nonimmunocompromised hosts. 2014;58:214-24
非專利文獻4：Hurt AC, Chotpitayasunondh T, Cox NJ等人, Antiviral resistance during the 2009 influenza type A H1N1 pandemic: public health, laboratory, and clinical perspectives. Lancet Infect Dis 2012;12:240-8
非專利文獻5：Li TC, Chan MC, Lee N. Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza. Viruses 2015;7:4929-44
非專利文獻6：Hu Y, Lu S, Song Z等人, Association between adverse clinical outcome in human disease caused by novel influenza type A H7N9 virus and sustained viral shedding and emergence of antiviral resistance. 2013;381:2273-9
非專利文獻7：Lee N, Hui DS, Zuo Z等人, A prospective intervention study on higher-dose oseltamivir treatment in adults hospitalized with influenza type A and type B infections. Clin Infect Dis 2013;57:1511-9
非專利文獻8：Sugaya N, Mitamura K, Yamazaki M等人, Lower clinical effectiveness of oseltamivir against influenza type B contrasted with influenza type A infection in children. Clin Infect Dis 2007;44:197-202
非專利文獻9：Madjid M, Curkendall S, Blumentals WA. The influence of oseltamivir treatment on the risk of stroke after influenza infection. Cardiology 2009;113:98-107
非專利文獻10：Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015;385:1729-37
非專利文獻11：Lalezari J, Campion K, Keene O, Silagy C. Zanamivir for the treatment of influenza type A and type B infection in high-risk patients: a pooled analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2001;161:212-7
非專利文獻12：Murphy KR, Evindson A, Pauksens K等人, Efficacy and Safety of Inhaled Zanamivir for the Treatment of Influenza in Patients with Asthma or Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Multicentre Study. Clin Drug Invest 2000;20:337-49
非專利文獻13：Johnston SL, Ferrero F, Garcia ML, Dutkowski R. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. Pediatr Infect Dis J 2005;24:225-32
非專利文獻14：Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003;163:1667-72
非專利文獻15：McKimm-Breschkin JL, Jiang S, Hui DS, Beigel JH, Govorkova EA, Lee N. Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference. Antiviral Res 2018;149:118-42
非專利文獻16：Uehara T, Shishido T, Ishibashi T等人, S-033188, a Small Molecule Inhibitor of Cap-dependent Endonuclease of Influenza type A and type B Virus, Leads to Rapid and Profound Viral Load Reduction. Options IXfor the Control of Influenza Chicago, Illinois2016
非專利文獻17：Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N等人, Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23
描述一種用於治療流感病毒感染之方法。所揭示之方法大體上包括向個體投與有效量之化合物以治療流感病毒感染，其中該個體具有(1)流感病毒感染，及(2)至少一種併發症危險因子。在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中達至流感病毒感染之至少一種症狀改善的時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中流感相關之併發症之發生相較於未經治療之個體的避免及/或減少在統計學上顯著。在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中病毒力價計數相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。未經治療之個體為尚未投與化合物之個體。
在一個實例中，該化合物具有下式中之一者：[化合物(II-6)]，[化合物(III)] 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實例中，指示達至流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間減少的統計顯著性之p值小於0.05，或者小於0.005，較佳小於0.05。在一個實例中，指示流感相關之併發症之發生避免及/或減少的統計顯著性之p值小於0.05，或者小於0.005，較佳小於0.05。在一個實例中，指示藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間減少之統計顯著性的p值小於0.05，或者小於0.005，較佳小於0.05。在一個實例中，指示病毒力價計數減少之統計顯著性的p值小於0.05，或者小於0.005，較佳小於0.05。
一般而言，具有流感病毒感染之併發症危險因子的個體因存在某一標準而視為具有流感併發症之高度危險。在一個實例中，該併發症危險因子可包括以下中之一或多種：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、當前居住在長期護理機構、代謝病症、免疫系統受損、神經病症、神經發育病症、心臟病、血液病、產後兩週內且不哺乳之女性、具有美洲印第安人或阿拉斯加原住民遺傳性及病態肥胖。作為更佳實例，併發症危險因子可包括以下中之一或多種：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、心臟病及病態肥胖。
在一個實例中，流感相關之併發症可包括死亡、住院或選自由以下各者組成之群之疾病中的一或多種：鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎及肺炎。
在一個實例中，流感病毒為B型流感病毒。
在一個實例中，達至至少一種症狀改善之時間為自化合物之初始投與至流感病毒感染之至少一種症狀(流感症狀)相較於投與化合物之前的相應症狀改善的時間，其中至少一種症狀改善持續至少21.5小時。在一個實例中，至少一種流感症狀在自化合物第一次投與起至多86小時內相較於投與化合物之前的相應症狀得到改善。
在一個實例中，流感症狀中之至少一種為全身症狀或呼吸道症狀。在一個實例中，全身症狀包括頭痛、發熱、發寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞中之一或多種症狀。在一個實例中，呼吸道症狀包括咳嗽、喉嚨痛及鼻塞中之一或多種症狀。
在一些實例中，相對於第一次向個體投與化合物時，經治療之個體中的病毒力價減少至少約2.8 log10 TCID50 /mL，或者至少約3.3 log10 TCID50 /mL。在一個實例中，在第一次向個體投與化合物之後的第2天量測病毒力價之減少。「第2天」意謂第一次向個體投與化合物之後的一天。
在一個實例中，化合物投與次數不受特別限制。在另一實例中，化合物可僅投與一次。在另一實例中，化合物可僅投與兩次。在另一實例中，化合物可僅投與三次。
在一個實例中，化合物之有效量在0.1 mg或約0.1 mg至3000 mg或約3000 mg範圍內。在另一實例中，化合物之有效量在約0.1 mg或0.1 mg至240 mg或約240 mg範圍內。在另一實例中，化合物之有效量在約3 mg或3 mg至80 mg或約80 mg範圍內。在另一實例中，化合物之有效量在40 mg或約40 mg至80 mg或約80 mg範圍內。在另一實例中，有效量在每劑3 mg或約3 mg至80 mg或約80 mg範圍內。在另一實例中，有效量在每劑10 mg或約10 mg至80 mg或約80 mg範圍內。在一更佳實例中，化合物之有效量在每劑40 mg或約40 mg至80 mg或約80 mg範圍內。
在一個實例中，化合物係基於個體重量投與。在一個實例中，化合物可以基於重量之劑量投與。在一個實例中，向重約40 kg至小於約80 kg之個體投與約40 mg。在一個實例中，向重80 kg或超過80 kg之個體投與約80 mg。態樣
1. 一種用於治療流感病毒感染之方法，其包含： 向具有(1)流感病毒感染及(2)併發症危險因子之個體投與有效量之化合物， 其中該化合物具有下式中之一者：或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 態樣1之方法，其中該個體為具有症狀不超過48小時之個體。
3. 態樣1或2之方法，其中向該個體投與之該有效量為使得該個體中相較於未經治療之個體出現以下(i)-(iv)中之至少一者的量： (i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間減少， (ii)流感相關之併發症避免及/或減少， (iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間減少，及 (iv)病毒力價減少。
4. 態樣3之方法，其中(i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著；(ii)流感相關之併發症相較於未經治療之個體的避免及/或減少在統計學上顯著；(iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著；及(iv)病毒力價相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。
5. 態樣4之方法，其中指示該統計顯著性之p值小於0.05。
6. 態樣1至5中任一項之方法，其中該併發症危險因子為選自由以下各者組成之群的至少一種因子：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、當前居住在長期護理機構、代謝病症、免疫系統受損、神經病症、神經發育病症、心臟病、血液病、產後兩週內且不哺乳之女性、具有美洲印第安人或阿拉斯加原住民遺傳性及病態肥胖。
7. 態樣6之方法，其中該併發症危險因子為慢性肺病。
8. 態樣3至7中任一項之方法，其中該流感相關之併發症為選自由以下各者組成之群的至少一種併發症：死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎及肺炎。
9. 態樣8之方法，其中該流感相關之併發症為鼻竇炎。
10. 態樣8之方法，其中該流感相關之併發症為支氣管炎。
11. 態樣1至10中任一項之方法，其中引起該流感病毒感染之流感病毒為B型流感病毒。
12. 態樣3至11中任一項之方法，其中相對於第一次向該個體投與該化合物時，在第一次向該個體投與該化合物之後24小時，該經治療之個體中的該病毒力價減少至少約2.8 log10 TCID50 /mL。
13. 態樣3至11中任一項之方法，其中相對於第一次向該個體投與該化合物時，在第一次向該個體投與該化合物之後24小時，該經治療之個體中的該病毒力價減少至少約3.3 log10 TCID50 /mL。
14. 態樣3至13中任一項之方法，其中該達至症狀改善之時間為自該化合物之初始投與至流感症狀與該化合物投與之前的相應症狀相比改善之時間，且其中症狀改善持續至少21.5小時。
15. 態樣1至14中任一項之方法，其中該至少一種流感症狀在自該有效量之該化合物投與起至少24小時內得到改善。
16. 態樣1至14中任一項之方法，其中該至少一種流感症狀在自該有效量之該化合物投與起至少48小時內得到改善。
17. 態樣1至14中任一項之方法，其中該至少一種流感症狀在自該有效量之該化合物投與起至少72小時內得到改善。
18. 態樣1至14中任一項之方法，其中該至少一種流感症狀在自該有效量之該化合物投與起至少86小時內得到改善。
19. 態樣1至14中任一項之方法，其中該等流感症狀相較於投與該化合物之前的相應症狀在至多86小時內得到改善。
20. 態樣1至19中任一項之方法，其中該化合物之該有效量在約0.1 mg至約240 mg範圍內。
21. 態樣1至20中任一項之方法，其中該化合物之該有效量在約3 mg至約80 mg範圍內。
22. 態樣1至21之方法，其中該個體具有40 kg至小於80 kg之重量且劑量為約40 mg，或該個體具有至少80 kg之重量且劑量為約80 mg。
23. 態樣1至22中任一項之方法，其中該化合物僅僅投與一次。
24. 態樣1至23中任一項之方法，其中該化合物經口或非經腸投與。
25. 態樣1至24中任一項之方法，其中該至少一種症狀為全身症狀及呼吸道症狀中之至少一種。
26. 態樣25之方法，其中該症狀為該全身症狀且該全身症狀包括頭痛、發熱、發寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞中之至少一者。
27. 態樣25之方法，其中該症狀為該呼吸道症狀且該呼吸道症狀包括選自由咳嗽、喉嚨痛及鼻塞組成之群的至少一種。
28. 一種用於治療流感之方法，其包含：閱讀醫藥調配物之藥品說明書上或包裝中的劑量說明，該醫藥調配物包含具有下式中之一者的化合物：或其醫藥學上可接受之鹽；以及根據該劑量說明，向具有以下之個體投與有效量之該化合物： (1)流感病毒感染，及 (2)併發症危險因子， 其中該投與之量在該個體中有效使得相較於未經治療之個體出現以下各者中之至少一者： (i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著； (ii)流感相關之併發症的避免及/或減少在統計學上顯著； (iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少在統計學上顯著；及 (iv)病毒力價之減少在統計學上顯著。
29. 一種化合物之用途，該化合物具有下式中之一者：或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供治療具有流感病毒之個體用之藥物，其中該治療包括向具有以下之個體投與有效量之該化合物： (1)流感病毒感染，及 (2)併發症危險因子，其中該投與之量在該個體中有效使得相較於未經治療之個體出現以下各者中之至少一者： (i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著； (ii)流感相關之併發症的避免及/或減少在統計學上顯著； (iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少在統計學上顯著；及 (iv)病毒力價之減少在統計學上顯著。
30. 一種醫藥組合物，其適用於治療具有以下之個體： (1)流感病毒感染，及 (2)併發症危險因子，其中該治療包含向該個體投與有效量之化合物， 其中該投與之量在該個體中有效使得相較於未經治療之個體出現以下各者中之至少一者： (i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著； (ii)流感相關之併發症的避免及/或減少在統計學上顯著； (iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少在統計學上顯著；及 (iv)病毒力價之減少在統計學上顯著，且其中 該化合物具有下式中之一者：或其醫藥學上可接受之鹽。
31. 一種包裝，其包含包括具有下式中之一者之化合物的醫藥調配物：或其醫藥學上可接受之鹽；以及藥品說明書上或包裝中之劑量說明，用於向具有以下之個體投與有效量之該化合物： (1)流感病毒感染，及 (2)併發症危險因子， 其中該投與之量在該個體中有效使得相較於未經治療之個體出現以下各者中之至少一者： (i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著； (ii)流感相關之併發症的避免及/或減少在統計學上顯著； (iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少在統計學上顯著；及 (iv)病毒力價之減少在統計學上顯著。
描述一種用於治療流感病毒感染之方法。已意外地發現在具有至少一種併發症危險因子之患者中流感病毒感染可使用本文所揭示之化合物，包括化合物II-6及化合物III治療。在一個實例中，所投與之化合物之量有效使個體中以下中之至少一者在統計學上顯著：達至流感病毒感染之至少一種症狀改善的時間的減少；流感相關之併發症之發生的減少；藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間；及病毒力價計數之減少。
大體上，可用於所揭示中之化合物描述如下。
(1)由以下式(I)表示之化合物： 其中P為氫或形成前藥之基團，或其醫藥學上可接受之鹽。
(2)根據(1)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該形成前藥之基團為選自下式之基團： a) -C(=O)-PR0 ， g) -C(=O)-O-PR2 ， i) -C(=O)-O-L-O-PR2 ， l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 ， m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 ，及 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 其中L為直鏈或分支鏈低碳伸烷基； PR0 為烷基； PR2 為烷基； PR3 各自獨立地為氫；及 PR4 為烷基。
在一個實例中，可用於所揭示之方法中的化合物具有下式：或其醫藥學上可接受之鹽。
以下解釋本說明書中使用之多種術語之含義。各術語以統一意義使用，且當單獨使用時或當與其他術語組合使用時以相同意義使用。
術語「由……組成」意謂僅具有所述組分。
術語「包含」意謂不僅僅限於所述組分且不排除未描述因素。
術語「高危患者」係指感染流感病毒且亦具有併發症危險因子的患者。
術語「併發症危險因子」係指選自由以下各者組成之群的至少一種情況：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、當前居住在長期護理機構、代謝病症、免疫系統受損、神經病症、神經發育病症、心臟病、血液病、產後兩週內且不哺乳之女性、具有美洲印第安人或阿拉斯加原住民遺傳性及病態肥胖。作為更佳實例，併發症危險因子可包括以下中之一或多種：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、心臟病及病態肥胖。
本說明書中「前藥」係指在以下反應式中由式(II)表示的化合物： 其中PR 為形成前藥之基團，或其醫藥學上可接受之鹽。
本說明書中「形成前藥之基團」係指在以下反應式中式(II)中之「PR 」基團： 其中PR 選自由以下各者組成之群： a) -C(=O)-PR0 ， g) -C(=O)-O-PR2 ， i) -C(=O)-O-L-O-PR2 ， l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 ， m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 ，及 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 其中L為直鏈或分支鏈低碳伸烷基； PR0 為烷基； PR2 為烷基； PR3 各自獨立地為氫；及 PR4 為烷基。
本說明書中「轉化成前藥」意謂如以下反應式中所示： 其中PR 為形成前藥之基團，式(III)或其醫藥學上可接受之鹽中的羥基轉化成-OPR 基團。
本說明書中「母體化合物」意謂在合成「前藥」之前作為來源之化合物及/或藉由在酶、胃酸及其類似物在活體內生理條件下的反應自「前藥」釋放之化合物，且特定言之，意謂由式(III)所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物。
PCT申請案PCT/JP2016/063139及公開案WO 2016/175224A1中所述之化合物作為本說明書中化合物之一實施例的實例以引用之方式併入。
術語「烷基」包括C1至C15、或者C1至C10、或者C1至C6、或者C1至C4直鏈或分支鏈烴基。「烷基」之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
「烷基」之一個實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或正戊基。「烷基」之另一實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。
術語「伸烷基」包括C1至C15、或者C1至C10、或者C1至C6及或者C1至C4直鏈或分支鏈二價烴基。實例包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基及其類似基團。
本發明中使用之化合物中的一或多個氫、碳及/或其他原子可分別經氫、碳及/或其他原子之同位素置換。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯，諸如分別地，2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I及36 Cl。本發明中使用之化合物包括經此等同位素置換之化合物。經以上同位素置換之化合物適用作藥物且包括本發明中使用之化合物的放射性標記化合物。本發明涵蓋用於製造「放射性標記化合物」之「放射性標記方法」，且「放射性標記化合物」適用於代謝藥物藥物動力學研究、結合分析研究及/或診斷工具。
本發明中使用之放射性標記化合物可使用本發明之領域中熟知之方法製備。舉例而言，本發明中使用之氚標記化合物可藉由經由使用氚之催化去鹵化反應將氚引入本發明中使用之某一化合物中來製備。此方法包含在諸如Pd/C之適當催化劑存在下及在鹼存在或不存在下本發明中使用之化合物之適當鹵化前驅體與氚氣反應。製備氚標記化合物之其他適當方法可見於「Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, 第1卷, Labeled Compounds (A部分), 第6章 (1987)」。14 C標記化合物可藉由使用具有14 C之原材料製備。
本發明中使用之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括例如與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀或其類似物)、鹼土金屬(例如鈣、鋇或其類似物)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵或其類似物)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉或其類似物)或胺基酸之鹽，或與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸或其類似物)或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、乙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸或其類似物)之鹽。尤其包括與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物之鹽。此等鹽可由常用方法形成。
本發明中使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成溶劑合物(例如水合物或其類似物)及/或晶體多晶型物。本發明涵蓋彼等各種溶劑合物及晶體多晶型物。「溶劑合物」可為其中任何數目之溶劑分子(例如水分子或其類似物)與本發明中使用之化合物配位的溶劑合物。當使本發明中使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽靜置在大氣中時，化合物可吸收水，引起所吸收水之附接或水合物之形成。本發明中使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的再結晶可產生晶體多晶型物。
在活體內投與(例如經口投與)之後，形成前藥之基團在藥物代謝酶、水解酶、胃酸及/或腸內細菌之作用下轉化成OH基團。
另外，在活體內投與中前藥展示相較於由式(III)表示之化合物改善的生物可用性及/或AUC (血液濃度曲線下面積)。
因此，在活體內投與(例如經口投與)之後前藥有效吸收至體內胃及/或腸中，且接著轉化成由式(III)表示之化合物。因此，前藥展示高於由式(III)表示之化合物的治療及/或預防流感病毒感染之作用。
形成前藥之基團之一個實施例的實例包括選自下式之基團。 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 其中PR3 為氫；且PR4 為烷基。
形成前藥之基團的尤佳取代基之一實施例之實例包括以下基團。
可使用之其他化合物在PCT申請案PCT/JP2016/063139及公開案WO2016/175224A1中描述，該申請案及該公開案的全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
以下例示用於產生本發明中使用之化合物的通用方法。關於萃取及純化，可進行在有機化學之正常實驗中進行的處理。
本發明中使用之化合物的合成可參考此項技術中已知之程序進行。
作為原材料化合物，可利用市售化合物、在本發明中描述之化合物、在本發明中引用之參考文獻中描述的化合物及其他已知之化合物。
當希望獲得本發明中使用之化合物之鹽時，在本發明中使用之化合物呈鹽之形式獲得的情況下，其可原樣純化，且在本發明中使用之化合物呈游離形式獲得的情況下，可藉由正常方法，藉由使化合物溶解或懸浮於合適有機溶劑中及添加酸或鹼來形成鹽。 (製備1) 其中PR 為形成前藥之基團。
可藉由包括將化合物(III)之羥基轉化為酯基或醚基之通用方法獲得化合物(II)。活性劑(化合物(III))可用於製備其前藥(亦即，具有化合物(II)之式的化合物)。
舉例而言，可利用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), Prog. Med. 5：2157-2161 (1985)及The British Library供應之「The World's Knowledge」等中所述之方法。此等參考文獻以引用的方式併入本文中。
本發明中使用之母體化合物具有cap依賴性核酸內切酶抑制活性且母體化合物及其前藥適用作流感病毒感染之治療劑或預防劑。
一般而言，出於治療人體內上文所提及之疾病之目的，本發明中使用之化合物可呈散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、丸劑、液體及其類似劑型經口或呈注射液、栓劑、經皮藥物、吸入劑及其類似劑型非經腸投與。有效劑量之本發明化合物可按需要與適合於劑型之賦形劑混合，以形成醫藥製劑，該等賦形劑諸如填充劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑及潤滑劑。對於製備注射液而言，用合適載劑進行殺菌。
一般而言，可經口或非經腸投與本發明中使用之醫藥組合物。對於經口投與而言，可根據習知方法製備常用劑型，諸如錠劑、顆粒劑、散劑及膠囊。對於非經腸投與而言，宜使用任何常用劑型，諸如注射液。根據本發明之化合物由於其較高口服吸收性而適合用作口服製劑。
一般而言，劑量視疾病之情況、投與途徑或患者之年齡或重量而定。成年人之常見口服劑量為每天0.1至100 mg/kg，或者每天1至20 mg/kg。在一些實施例中，重40 kg至小於80 kg之患者接受40 mg之單次劑量。在其他實施例中，重至少80 kg之患者接受80 mg之單次劑量。
一般而言，本發明中使用之化合物可與其他藥物或其類似物組合使用(下文中稱為組合藥物)以提高化合物之活性、減少化合物之劑量或其類似目的。在治療流感病毒感染之情況下，化合物可與以下各物組合使用或呈與以下各物之結合調配物使用：神經胺糖酸苷酶抑制劑(例如奧司他韋、紮那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)、伊納比如(Inabiru)及其類似物)；RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如法匹拉韋(Favipiravir))；M2蛋白質抑制劑(例如金剛胺)；PB2 Cap結合抑制劑(例如VX-787)；抗HA抗體(例如MHAA4549A)；免疫促效劑(例如硝唑尼特(Nitazoxanide))亦可能。在此情況下，本發明中使用之化合物與組合藥物之投與時間安排不受限制。其可同時或在不同時間投與待治療之個體。此外，本發明中使用之化合物與組合藥物可呈獨立地包含各活性成分之兩種或更多種調配物或包含本發明之化合物及組合藥物之所有活性成分的單一調配物投與。
組合藥物之劑量可參考臨床劑量適當選擇。本發明中使用之化合物與共同投與之藥物的混配比率可視待治療之個體、投與途徑、待治療之疾病、症狀、藥物之組合及其類似因素而適當地選擇。對於人類中投與，舉例而言，1重量份之本發明中使用之化合物可與0.01至100重量份之共同投與之藥物組合使用。
在一個實例中，併發症危險因子為以下中之一或多種：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、心臟病及病態肥胖。
在一個實例中，併發症危險因子為慢性肺病。在一個實例中，慢性肺病可包括慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺結核、哮喘、間質性肺部疾病及囊腫性纖維化。
在一個實例中，併發症危險因子為肺炎。在一個實例中，肺炎可包括吸入性肺炎。
在一個實例中，併發症危險因子為支氣管炎。
在一個實例中，併發症危險因子為由疾病或藥物療法引起之免疫病症。在一個實例中，由疾病或藥物療法引起之免疫病症可包括HIV、AIDS、癌症、T細胞免疫缺陷及類固醇療法。
在一個實例中，併發症危險因子為心臟病。在一個實例中，心臟病可包括先天性心臟病、充血性心臟衰竭及冠狀動脈疾病。
在一個實例中，併發症危險因子為腎病。在一個實例中，腎病可包括慢性腎衰竭及血液透析。
在一個實例中，併發症危險因子為代謝病症。在一個實例中，代謝病症可包括遺傳性代謝病症及粒線體病症。
在一個實例中，併發症危險因子為胸膜發炎。
在一個實例中，併發症危險因子為血液疾病、內分泌病症及糖尿病。在一個實例中，血液疾病可包括嚴重貧血，包括鐮狀細胞疾病。
在一個實例中，併發症危險因子為肝臟病症。
在一個實例中，併發症危險因子為年齡低於19歲及接受長期阿司匹林療法。
在一個實例中，併發症危險因子為病態肥胖(例如身體質量指數[BMI]為40或更多)。
在一個實例中，併發症危險因子為神經病狀及神經發育病狀。在一個實例中，神經病狀及神經發育病狀可包括大腦性麻痺、癲癇症、中風、智力殘疾、中度至重度發育延遲、肌肉萎縮症、脊髓損傷。
在一個實例中，併發症危險因子為神經肌肉疾病。在一個實例中，神經肌肉疾病可包括肌肉萎縮症、ALS、運動癱瘓、痙攣、吞咽困難及相關神經肌肉疾病。
在一個實例中，併發症危險因子為個體年齡。在一個實例中，年齡因子可包括65歲或更大。
在一個實例中，併發症危險因子為個體人種。在一個實例中，人種因子可包括為美洲原住民遺傳性、為阿拉斯加原住民或為澳大利亞土著及托雷斯海峽島民。
在一個實例中，併發症危險因子可為上列併發症危險因子中的一或多種。
在一個實例中，該併發症危險因子為以下中之一或多種：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、當前居住在長期護理機構、代謝病症、免疫系統受損、神經病症、神經發育病症、心臟病、血液病、產後兩週內且不哺乳之女性、具有美洲印第安人或阿拉斯加原住民遺傳性及病態肥胖。作為更佳實例，併發症危險因子可包括以下中之一或多種：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、心臟病及病態肥胖。
在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中達至流感病毒感染之至少一種症狀改善的時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。在另一實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中達至流感病毒感染之症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞)改善的時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。在一個實例中，未經治療之個體為已投與化合物之安慰劑的個體或尚未投與化合物之個體。
在一個實例中，在投與化合物之個體中達至至少一種症狀改善之時間為自該化合物之第一次投與至流感症狀與該化合物投與之前的相應症狀相比改善之時間，至少24小時。
在一個實例中，在投與安慰劑或未投與化合物之個體中達至至少一種症狀改善之時間為自安慰劑之初始投與，或若未投與化合物，則考慮到流感之疾病過程的對應時間點，至流感症狀相較於投與安慰劑之前的相應症狀改善，或若未投與化合物，則考慮到流感之疾病過程的對應時間點的時間。
在一個實例中，達至個體中之至少一種症狀改善之時間為自化合物之初始投與至流感症狀相較於投與化合物之前的相應症狀改善的時間，至少48小時。
在一個實例中，達至個體中之至少一種症狀改善之時間為自化合物之初始投與至流感症狀相較於投與化合物之前的相應症狀改善的時間，至少72小時。
在一個實例中，達至個體中之至少一種症狀改善之時間為自化合物之初始投與至流感症狀相較於投與化合物之前的相應症狀改善的時間，至多86小時。
在一個實例中，相對於未經治療之個體，達至流感感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著，其中指示統計顯著性之p值小於0.05，或者0.03或更少，或者0.02或更少，或者0.003或更少，或者0.001或更少，或者0.001或更少。
在一個實例中，個體中之流感病毒感染症狀為全身症狀或呼吸道症狀。在一個實例中，全身症狀包括頭痛、發熱、發寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞中之一或多種。在一個實例中，呼吸道症狀包括咳嗽、喉嚨痛及鼻塞中之一或多種。
短語「流感病毒感染症狀改善」係指使用4點標度[0：無，1：輕度，2：中度，3：重度]，自最初投與化合物或安慰劑之時間開始，或若不投與化合物，則考慮到流感之疾病過程，自對應時間點開始，自我評估個體之流感症狀。評估七種流感症狀，其為咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞。當所有七種流感症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞)相對於最初投與化合物或安慰劑的時間，或若不投與化合物，考慮到流感之疾病過程，相對於對應時間點變得較低時，發生改善。或者，任何特定流感症狀之改善係指當流感症狀回至患者基線水準時，若先前存在之症狀在基線處因流感而惡化，則自我評估分數減少至少1個水準；及/或若先前存在之症狀在基線處不因流感而惡化，則自我評估分數不改變。
在一個實例中，個體具有B型流感病毒。在一個實例中，相對於已經投與奧司他韋之個體，達至症狀改善之時間在統計學上顯著。
在一個實例中，在個體具有B型流感病毒下指示達至流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的統計顯著性之p值小於0.05，或者0.03或更少，或者0.02或更少，或者0.003或更少，或者0.001或更少，或者0.001或更少。
在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中流感相關之併發症之發生相較於未經治療之個體的避免及/或減少在統計學上顯著。
在一個實例中，指示流感相關之併發症之發生減少的統計顯著性的p值小於0.05，或者0.03或更少，或者0.02或更少，或者0.003或更少，或者0.001或更少，或者0.001或更少。
在一個實例中，流感相關之併發症為死亡。在一個實例中，流感相關之併發症為住院。在一個實例中，流感相關之併發症為鼻竇炎。在一個實例中，流感相關之併發症為中耳炎。在一個實例中，流感相關之併發症為支氣管炎。在一個實例中，流感相關之併發症為肺炎。在一個實例中，流感相關之併發症為上列彼等併發症中之一或多種。在一個實例中，流感相關之併發症為由鼻竇炎及支氣管炎組成之群中的一或多種。
在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間相較於未經治療之個體的減少在統計學上顯著。在一個實例中，藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間意謂向具有流感病毒感染之個體初始投與化合物或安慰劑，或若不投與化合物，考慮到流感之疾病過程的對應時間點與當如藉由逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)所量測個體之病毒力價或病毒核糖核酸(RNA)小於定量下限時的第一時間之間的時間。在一些實例中，在某些時間點，定量下限為基線。在一些實例中，藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間意謂向具有流感病毒感染之至少一種症狀之個體初始投與化合物或安慰劑，或若不投與化合物，考慮到流感之疾病過程的對應時間點與在初始投與化合物之後第一次偵測到不自個體排出病毒時的時間之間的時間，其中個體之病毒力價或病毒RNA病毒力價或病毒核糖核酸(RNA)如藉由逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)所量測。
在一個實例中，指示個體中藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間減少之統計顯著性的p值小於0.05，或者0.03或更少，或者0.02或更少，或者0.003或更少，或者0.001或更少，或者0.001或更少。
在一個實例中，所投與之化合物之量有效使該個體中之病毒力價相較於未經治療之個體之減少在統計學上顯著。在一個實例中，相對於第一次向個體投與化合物時，個體中之病毒力價減少至少約2.8 log10 TCID50 /mL，或者至少約3.3 log10 TCID50 /mL。在一個實例中，在第一次向個體投與化合物之後的第2天量測病毒力價之減少。「第2天」意謂第一次向個體投與化合物之後的一天。
在一個實例中，第一次投與化合物之個體具有足夠引起流感病毒感染症狀在個體中呈現之病毒力價。在一個實例中，足以引起流感病毒感染症狀在個體中呈現之病毒力價為0.7 log10 TCID50 /mL。
在一個實例中，指示個體中病毒力價減少之統計顯著性的p值小於0.05，或者0.03或更少，或者0.02或更少，或者0.003或更少，或者0.001或更少，或者0.001或更少。
在一個實例中，化合物之有效量在約0.1 mg至約3000 mg範圍內。在另一實例中，化合物之有效量在約0.1 mg至約240 mg範圍內。在另一實例中，化合物之有效量在約3 mg至約80 mg範圍內。在另一實例中，化合物之有效量在約40 mg至約80 mg範圍內。在另一實例中，有效量在每劑約3 mg至約80 mg範圍內。
在一個實例中，個體為人類患者。
在一個實例中，化合物係基於個體重量投與。在一個實例中，化合物可以基於重量之劑量投與。在一個實例中，向重約40 kg至小於約80 kg之個體投與約40 mg。在一個實例中，向重80 kg或更重之個體投與約80 mg。在一個實例中，在流感病毒感染之至少一種症狀發作之第一天及在流感病毒感染之至少一種症狀發作後投與第一天之後的三天投與化合物。在一個實例中，投與化合物一次。
在一個實例中，若在投與第一天後四天尚未出現改善，則在投與第一天之後的六天投與化合物。在一些實例中，改善意謂使用4點標度[0：無，1：輕度，2：中度，3：重度]，相對於最初投與化合物的時間，七種流感症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞)的評分降低。或者，任何特定流感症狀之改善係指流感症狀回至患者基線水準。
在一些實例中，改善意謂：若先前存在之症狀與基線相比因流感而惡化，則自我評估分數減少至少1個水準；若先前存在之症狀與基線相比不因流感而惡化，則自我評估分數不改變；以及若先前不存在症狀，則自我評估分數變成輕度或不存在。
在一個實例中，經口投與化合物。在另一實例中，非經腸投與化合物。
在一個實例中，化合物經由選自由以下各者組成之群的至少一個途徑投與：經口、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、經黏膜、經吸入、經鼻、經眼、經內耳及經陰道。
一般而言，可與任何量的適合於與化合物一起使用之任何物質一起投與化合物。在一個實例中，化合物與選自由以下各者組成之群的至少一種物質組合投與：神經胺糖酸苷酶抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2 Cap結合抑制劑、HA成熟抑制劑、重組型唾液酸酶、重新組裝抑制劑、RNA干擾化合物、血球凝集素結合抑制劑之受體、HA融合抑制劑之膜、NP核易位抑制劑、CXCR抑制劑、CRM1抑制劑、抗HA抗體及免疫劑。
在一個實例中，化合物與以下各者中之一或多種組合投與：奧司他韋、紮那米韋(zanamivir)、帕拉米韋(peramivir)、拉尼娜米韋(laninamivir)、法匹拉韋(favipiravir)、金剛烷胺(amantazine)、氟奮乃靜(flumazine)、、MHAA4549A (如McBride等人, Antimicrobial Agents and Chemistry, 第61卷, 第11期, (2017)中所述)、TCN-032 (如Ramos等人, JID 2015:11 (2015)中所述)、VIS-410 (如Tharakaraman等人, PNAS, 第112卷, 第35期, 10890-10895 (2015)中所述)、CR-8020 (如Ekiert等人, Science, 333(6044), 843-850 (2011)中所述)、CR-6261 (如Ekiert等人, Science, 324(5924), 246-251 (2009)中所述)、CT-P27 (如Celltrion, Press Release, 2016年10月12日中所述)及MEDI-8852 (如Cell, 166(3), 596-608 (2016)中所述)。
在一個實例中，以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與化合物：錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬水、醑劑、芳香水劑、萃取物、煎劑及酊劑。在一個實例中，化合物呈錠劑投與。
在一個實例中，以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與化合物：糖衣錠劑、膜衣錠劑、腸溶包衣錠劑、持續釋放錠劑、糖衣錠錠劑、舌下錠劑、頰部錠劑、可咀嚼錠劑、口服崩解錠劑、乾糖漿、軟膠囊、微膠囊或持續釋放膠囊
在一個實例中，以選自由以下各者組成之群的至少一種形式投與化合物：注射液、輸注液、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠、吸入劑、洗劑、浸漬、搽劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏、藥膏、膠凍、乳膏、貼片、泥罨劑、外部散劑或栓劑。實例
本發明將藉助於實例以及本發明之測試實例在下文更詳細地解釋，但本發明不限於該等實例。
在各參考實例及實例中獲得之NMR分析係在300 MHz下進行，且使用DMSO-d6 、CDCl3 來量測。
術語RT表示LC/MS：液相層析/質譜分析中的滯留時間，且在以下條件下量測。 (量測條件) (1)管柱：ACQUITY UPLC (註冊商標) BEH C18 (1.7 μm i.d.2.1×50 mm) (Waters) 流速：0.8 mL/min UV偵測波長：254 nm 移動相：[A]：含0.1%甲酸之水溶液，[B]：含0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：5%至100%溶劑[B]之線性梯度在3.5分鐘內進行，且100%溶劑[B]保持0.5分鐘。 實例1
化合物II-4及II-6係根據WO2016/175224中所述之方法，由市售化合物合成。 化合物II-6
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m)。 化合物II-4
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H)
LC/MS (ESI): m/z = 526.2 [M+H]+ , RT=1.87 min, 方法(1)
表1中之以下實例化合物係根據以上實例及參考由市售化合物合成。 [表1]
編號 PR 資料
II-5 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.04(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.44-3.50(m, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.95-4.00(m, 1H), 4.11-4.10(m, 1H), 4.20- 4.30(m, 2H), 5.40-5.5.46(m, 1H), 6.62-5.75(m, 4H), 6.80-6.90(m,1H), 6.98-7.10(m, 1H), 7.11-7.20(m. 2H), 7.21-7.30(m. 1H), 7.45-7.50(m. 2H)
II-7 1H-NMR(CDCl3) δ: 2.85-2.97 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.54 (t, J = 10.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.4Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.36 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.0Hz, 13.6Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.98-7.15 (m, 5H).
II-8 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.93 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.59 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.6 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.63 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.36 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03-7.12 (6H, m).
II-9 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.59 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 7H).
11-10 LC/MS (ESI): m/z = 542 [M+H]+, RT=1.92 min, 方法(1)
11-11 LC/MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+, RT=2.10 min, 方法(1)
測試實例1：BA測試 評估口服吸收之實驗的材料及方法
(1)實驗動物：使用小鼠或SD大鼠。
(2)飼養條件：小鼠或SD大鼠禁食且自由獲得滅菌自來水。
(3)劑量設置及分組：用預定劑量進行經口投與及靜脈內投與。分組如下設置。(劑量根據化合物改變) 經口投與1至30 mg/kg (n= 2至3) 靜脈內投與0.5至10 mg/kg (n= 2至3)
(4)製備投與溶液：製備化合物II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10及II-11用於大鼠中之評估。經口投與以溶液或懸浮液進行。在溶解之後進行靜脈內投與。
(5)投與途徑：藉由口腔探測器(oral sonde)進行強制性經口投與至胃中。藉由注射器用針自尾側靜脈進行靜脈內投與。
(6)評估項目：連續收集血液且藉由LC/MS/MS來量測血漿中之本發明中使用之化合物的濃度。
(7)統計分析：關於血漿中之本發明中使用之化合物的濃度的轉換，藉由非線性最小二乘法程式WinNonlin (註冊商標)計算血漿濃度相對於時間之曲線下面積(AUC)，且自經口投與組及靜脈內投與組之AUC計算本發明中使用之化合物的生物可用性(BA)。各化合物之BA描述於下表2中。 (結果) [表2]
編號 BA(%) 編號 BA(%) 編號 BA(%)
II-4 20.0 II-8 27.8 III 4.2
II-5 17.8 II-9 15.0  
II-6 14.9 II-10 10.6  
II-7 14.5 II-11 11.0  
基於以上結果，與化合物III相比，所有前藥化合物的生物可用性均得到提高。
圖1及圖2分別展示在未禁食條件下在經口投與前藥化合物II-6至大鼠之後量測化合物III及化合物II-6之血漿濃度的結果。
如圖2中所示，在所有測試時間點(0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h及24 h)及所有測試劑量(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg)，所有血漿樣品中化合物II-6之濃度均低於定量極限(＜0.500 ng/mL)。因此，發現在投與之後前藥化合物II-6迅速代謝成化合物III。
基於以上測試結果，揭露前藥化合物在經口投與之後吸收至體內，且在血液中迅速轉化成化合物III。在本實例中使用的前藥化合物亦顯示極佳之口服吸收性。因此，本實例中所使用之前藥化合物，包括化合物II-6，可為適用於治療及/或預防由感染流感病毒誘發之症狀及/或疾病的藥劑。 測試實例2：臨床試驗
在感染流感病毒且出現症狀不超過48小時且具有併發症危險因子之患者中評估單次經口投與BXM (40 mg或80 mg)之功效及安全性。藉由隨機化、雙盲、多中心、安慰劑及活性劑對照的整體研究來評估患者，該研究經設計以評估單次經口劑量之BXM與安慰劑或奧司他韋相比在具有流感病毒感染與併發症危險因子之成年個體及12至17歲之青少年個體中的功效及安全性。
總共2,184名高危個體隨機化以根據體重接受40 mg或80 mg單次經口劑量之BXM (重40 kg至小於80 kg之患者接受40 mg且重80 kg或超過80 kg重之患者接受80 mg)、5天每天兩次75 mg奧司他韋或安慰劑。在此研究中主要流感病毒為A亞型/H3N2 (47.9%)及B型 (41.6%)。主要功效終點為達至流感症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞)改善之時間。
(1)選擇滿足所有以下標準之患者作為個體。 (1.1) 12歲或更大之男性或女性患者， (1.2)由所有以下各者證實，經診斷具有流感病毒感染的患者： a)在給藥前檢查中或若其服用退熱劑則在退熱劑給藥之後＞ 4小時，發熱≥ 38℃ (腋下)， b)陽性快速流感診斷測試(RIDT)結果，或若患者報導在治療前7天內接觸已知具有流感病毒感染之個人，及若滿足所有其他入選標準，則可招收具有陰性RIDT之患者， c)呈現與流感病毒感染相關的嚴重程度為中度或更大的以下全身症狀及呼吸道症狀中之至少一者： i)全身症狀(頭痛、發熱或發寒、肌肉或關節痛或疲勞) ii)呼吸道症狀(咳嗽、喉嚨痛或鼻塞) (1.3)症狀發作與給藥前檢查之間的時間間隔為48小時或更少，其中症狀發作定義為以下任一者： a)第一次體溫增加之時間(自患者正常體溫增加至少1℃)，或 b)患者經歷至少一種以上新的全身症狀或呼吸道症狀時的時間， (1.4)若具有生育可能性之女性為患者，則其同意在第一劑研究藥物之後使用高度有效之避孕方法3個月， (1.5)歸因於以下入選標準中之至少一者的存在，認為患者具有併發症危險因子： a)哮喘或慢性肺病(例如慢性阻塞性肺病或囊腫性纖維化)， b)內分泌病症(包括糖尿病)， c)居住在長期護理機構(例如護理院) d)免疫系統受損(包括接受不超出20 mg潑尼龍(prednisolone)或同等物之皮質類固醇的患者，及治療人類免疫缺乏病毒[HIV]感染且在過去6個月內CD4數＞350個細胞/立方毫米的患者)， e)神經病症及神經發育病症(包括大腦、脊髓、周邊神經及肌肉之病症，例如大腦性麻痺、癲癇症[癲癇病症]、中風、肌肉萎縮症或脊髓損傷)， f)心臟病(諸如先天性心臟病、充血性心臟衰竭或冠狀動脈疾病)，排除不具有任何其他心臟相關症狀之高血壓， g)成年人年齡≥ 65歲， h)美洲印第安人及阿拉斯加原住民， i)血液病症(諸如鐮狀細胞疾病)， j)代謝病症(諸如遺傳性代謝病症及粒線體病症)， k)病態肥胖(身體質量指數≥40 kg/m²)，及 l)產後2週內且不哺乳之女性。
(2)用於投與研究性藥物之方法 (i)測試藥物 20 mg BXM錠劑 (ii)安慰劑或對照藥物 20 mg BXM錠劑之安慰劑 75 mg奧司他韋膠囊 75 mg奧司他韋膠囊之安慰劑
(3)劑量及投與方法
合格患者隨機分配至接受單次BXM投與(40或80 mg，視體重而定)之組、接受5天一天兩次75 mg奧司他韋之組及安慰劑組，1:1:1比率。
對於體重小於80 kg之個體而言，BXM之劑量係40 mg，而對於體重為80 kg或更多的個體而言，係80 mg。
(4)各投與組之研究性藥物
如以下使用，術語「第1天」指示投與第一天。術語「第2天至第5天」指示如自投與第一天計數之第二天至第五天。 [BXM組] 第1天：
向體重介於40 kg與至多80 kg之間的患者經口投與單劑量40 mg BXM錠劑(兩個20 mg錠劑)。向體重大於或等於80 kg之患者經口投與單劑量80 mg BXM錠劑(四個20 mg錠劑)。一天兩次(上午、晚上)經口投與奧司他韋之安慰劑膠囊，每次投與一個膠囊。 第2天至第5天：
一天兩次(上午、晚上)經口投與奧司他韋之安慰劑膠囊，每次投與一個膠囊。 [奧司他韋組] 第1天：
經口投與BXM之安慰劑錠劑。一天兩次(上午、晚上)經口投與75 mg奧司他韋膠囊，每次投與一個膠囊。 第2天至第5天：
一天兩次(上午、晚上)經口投與75 mg奧司他韋膠囊，每次投與一個膠囊。 [安慰劑組] 第1天：
經口投與BXM之安慰劑錠劑(2個錠劑或4個錠劑，視體重而定)。一天兩次(上午、晚上)經口投與奧司他韋之安慰劑膠囊，每次投與一個膠囊。 第2天至第5天：
一天兩次(上午、晚上)經口投與奧司他韋之安慰劑膠囊，每次投與一個膠囊。
(5)主要功效終點
主要功效終點為達至流感症狀緩解之時間，亦即自投與開始直至流感症狀改善至少21.5小時的時間。流感症狀改善係指當個體保留之患者日記中所有7種流感症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞)變成[0：無]或「1：輕度」時，且此情況持續至少21.5小時(24小時-10%)。或者，任何特定流感症狀之改善係指流感症狀回至患者基線水準時。
(5.1)由患者判斷在基線處(亦即，給藥前檢查)更惡化之先前存在之症狀(亦即，在顯現流感病毒感染前存在之咳嗽、疲勞或肌肉/關節痛)必須自基線嚴重程度有所改善。
(i)與基線嚴重程度相比嚴重程度之改善如下： (a)嚴重程度自重度變成中度、輕度或無，或 (b)嚴重程度自中度變成輕度或無
基線嚴重程度為即將向患者投與化合物之前症狀之嚴重程度。基線嚴重程度評估為重度、中度、輕度或無。若基線嚴重程度為重度，則需要投與化合物，使得基線嚴重程度為中度、輕度或無。
在基線處(亦即，給藥前檢查)，僅僅詢問患者是否存在先前存在之症狀(過去30天內)且其是否因流感病毒感染而惡化。
要求患者評定在基線處之嚴重程度，亦即需要改善之嚴重程度。為避免回憶偏倚，不要求患者評定在流感前先前存在之症狀的嚴重程度。
(5.2)由患者判斷不比基線處(亦即，給藥前檢查)更惡化之先前存在之症狀(亦即，在顯現流感病毒感染前存在之咳嗽、疲勞或肌肉/關節痛)必須維持其基線嚴重程度。維持基線嚴重程度意謂基線嚴重程度既未惡化，亦未改善。
(i)基線嚴重程度之維持如下： 在投與化合物之後基線嚴重程度不自重度改變 在投與化合物之後基線嚴重程度不自中度改變
(6)次要功效終點
在一個實例中，滿足功效終點中之至少一者。
次要功效終點如下： (6.1)在各時間點病毒力價及病毒之量(RT-PCR)自基線之改變 (6.2)藉由病毒力價及藉由RT-PCR，達至病毒排出停止之時間 (6.3)達至症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或發寒、肌肉或關節痛及疲勞)緩解之時間 (6.4)發生流感相關之併發症(住院、死亡、鼻竇炎、支氣管炎、中耳炎及放射學上證實之肺炎)
(7)病毒力價用以下方式量測： (7.1)將在平底96孔微量培養盤中接種之MDCK-SIAT1細胞在5% CO2培育箱中在37±1℃下培養1天 (7.2)藉由10倍連續稀釋法，將標準病毒株(流感病毒AH3N2，A/Victoria/361/2011，儲存條件：-80℃，來源：美國國家感染性疾病研究所)、樣品(在BXM III期臨床測試中自高危患者收集且儲存於超低溫度冷凍機中)及用於細胞控制之培養基稀釋101至107倍。 (7.3)在呈片狀形式存在之細胞在倒置顯微鏡下證實之後，移除培養基，且以100微升/孔添加新培養基。 (7.4)移除培養基。 (7.5)以上(2)中製備之樣品(100至107)每一者以100微升/孔接種，每個樣品使用4個孔。 (7.6)在室溫下在1000 rpm下離心吸附30分鐘。 (7.7)在離心之後，移除培養基，且將細胞用新培養基洗滌一次。 (7.8)新培養基以100微升/孔添加。 (7.9)在5% CO2 培育箱中在33±1℃下培育3天。 (7.10)在培育之後，在倒置顯微鏡下評估細胞病變效應(CPE)。 (8)統計學方法：
意圖治療感染(ITTI，定義為對流感呈RT-PCR陽性)組為該研究中之主要功效分析群體。符合方案組(PPS)用於支持功效之主要分析。除非另外說明，否則以0.05之雙側顯著性水準進行統計測試。
(9)主要終點之分析 (9.1)主要分析
分層廣義威爾卡遜檢驗(stratified generalized Wilcoxon test)應用於主要終點，利用一些分層因素，亦即基線症狀評分(≤ 14、≥ 15)、先前存在及惡化之症狀(是、否)及區域(亞洲、北美/歐洲、南半球)，以評估相較於安慰劑之BXM功效。
PPS中之相同分析作為敏感度分析進行。 (9.2)次要分析
與主要分析相同之分析方法及終點用於評估相較於奧司他韋之BXM功效。
連同主要功效分析一起，以分層方式進行此比較以便維持總I型誤差之控制。對於日本，主要終點之次要功效分析不需要控制總I型誤差。
PPS中之相同分析作為敏感度分析進行。 (9.3)其他分析
另外，繪製各組之卡普蘭-邁耶存活曲線，且計算中值時間、中值時間差異及其95% CI。
PPS中之相同分析作為敏感度分析進行。
(10)次要終點之分析 (10.1)在各時間點病毒力價及病毒之量(RT-PCR)自基線之改變
僅僅在給藥前第1次問診時的病毒力價/RT-PCR≥定量下限之患者包括在分析中。在各時間點使用範埃爾特倫檢驗(van Elteren test)以比較BXM與奧司他韋/安慰劑，其中包括基線症狀評分(≤ 14、≥ 15)、先前存在及惡化之症狀(是、否)及區域(亞洲、北美/歐洲、南半球)作為分層因素。藉由時間點及藉由處理組計算概括統計資料。 (10.2)藉由病毒力價及藉由RT-PCR測定的達至病毒排出停止之時間
僅僅在給藥前第1次問診時的病毒力價/RT-PCR≥定量下限之患者包括在分析中。進行與主要終點相同之分析。 (10.3)達至緩解症狀之時間
進行與主要終點相同之分析。 (10.4)發生流感相關之併發症(住院、死亡、鼻竇炎、支氣管炎、中耳炎及放射學上證實之肺炎)
建立概述表。費雪精確檢驗(Fisher's exact test)用於在BXM與奧司他韋/安慰劑之間比較發生率。
當BXM與安慰劑相比時觀測到主要終點得到統計學上顯著之改善(參見下表3中結果之概述)。結果詳情提供於圖3之表中及圖4之圖表中。表 3 達至流感症狀改善之時間 (BXM 對比安慰劑 )
BXM 40/80 mg (95% CI1 ) N=385 安慰劑 (95% CI1 ) N=385 BXM與安慰劑之間的差異2 (差異之95% CI)
73.2 (67.2、85.1) 102.3 (92.7、113.1) -29.1 (-42.8、-14.6)
1 CI：信賴區間2 使用佩托普倫蒂斯廣義威爾卡遜檢驗(Peto-Prentice's generalized Wilcoxon test)，與安慰劑對照相比，BXM治療引起達至流感症狀改善之時間顯著減少(p值：＜0.0001)
關於主要終點，個體根據4點標度[0：無，1：輕度，2：中度，3：重度]，關於達至流感症狀改善至少21.5小時之時間(自投與研究性藥物開始直至所有七種流感症狀(「咳嗽」、「喉嚨痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發熱或發寒」、「肌肉或關節痛」及「疲勞」)改善至少21.5小時的時間)自身進行評估，以評估研究性藥物超過安慰劑之功效。主要功效終點為達至流感症狀改善之時間(TTIIS)，其定義為自治療開始之時間至當所有七種流感相關之症狀由患者評定為改善(若先前存在之症狀在基線處因流感而惡化，則減少至少1個水準，若先前存在之症狀在基線處未因流感而惡化，則不改變，或若先前不存在症狀，則為輕度或不存在)時之時間的時間。
對於感染B型流感病毒之患者，與安慰劑組(100.6小時[95% CI：82.8，115.8])及與奧司他韋組(101.6小時，-27.1小時之中值差異，廣義威爾卡遜檢驗p值 = 0.0251)相比，在BXM組(74.6小時[95% CI：67.4，90.2])中達至流感症狀改善之中值時間在統計學上顯著更短(-26.0小時之中值差異；廣義威爾卡遜檢驗p值 = 0.0138)。實現顯著性之原因在於BXM及奧司他韋在其他方面健康之患者中係同等的。B型流感病毒之結果的詳情展示於圖5之表及圖6之圖表中。
具有某一併發症危險因子之患者之結果的詳情提供於圖7之表中。
經歷流感相關之併發症(死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、肺炎)之患者之結果的詳情提供於圖8之表中。對於具有任何併發症之所有患者，BXM在統計學上顯著優於安慰劑。關於鼻竇炎及支氣管炎，BXM在統計學上顯著優於安慰劑。
關於藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間之結果的詳情提供於圖9中。BXM在統計學上顯著優於安慰劑及奧司他韋。
流感病毒力價[log10(TCID50/mL)]自基線隨時間之改變的統計學結果之概述提供於圖10中。至第2天，BXM在統計學上顯著優於安慰劑及奧司他韋。
感染B型病毒之患者的統計學結果提供於圖11中。至第2天，BXM在統計學上顯著優於安慰劑及奧司他韋。
關於次要功效終點，根據流感病毒力價，使用鼻或咽喉拭子，評估研究性藥物之功效及副作用。 調配實例
以下調配實例僅僅例示本發明，且不意欲限制本發明之範疇。 調配實例1：錠劑
將本發明中使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣混合。將混合物壓碎、粒化及乾燥以獲得適合之粒度。隨後，將硬脂酸鈣添加至顆粒，且壓縮混合物且模製，得到錠劑。 調配實例2：膠囊
將本發明中使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一地混合以獲得呈粉末或細顆粒形式之粉末藥物。將粉末藥物填充至膠囊容器中，得到膠囊。 調配實例3：顆粒劑
將本發明中使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一地混合且壓縮混合物且模製。接著將其壓碎、粒化及篩分，得到適合之粒度。 調配實例4：口服崩解錠劑
將本發明中使用之化合物及結晶纖維素混合、粒化且製錠，得到口服崩解錠劑。 調配實例5：乾糖漿
將本發明中使用之化合物及乳糖混合、壓碎、粒化及篩分，得到適合尺寸之乾糖漿。 調配實例6：注射液
將本發明中使用之化合物及磷酸鹽緩衝液混合，得到注射液。 調配實例7：輸注液
將本發明中使用之化合物及磷酸鹽緩衝液混合，得到注射液。 調配實例8：吸入劑
將本發明中使用之化合物及乳糖混合及精細壓碎，得到吸入劑。 調配實例9：軟膏
將本發明中使用之化合物及礦脂混合，得到軟膏。 調配實例10：貼片
將本發明中使用之化合物及諸如橡皮膏或其類似物之基質混合，得到貼片。
圖1為展示化合物III (巴洛沙韋或「BXA」)之血漿濃度之變化的實驗結果的圖，其中在非空腹條件下向大鼠投與不同量之前藥化合物II-6 (巴洛沙韋瑪波西酯或「BXM」)。
圖2為顯示在非空腹條件下經口投與大鼠之後量測BXM之血漿濃度之實驗結果的表。
圖3為展示臨床試驗中達至流感病毒感染之症狀改善之時間的結果概述的表，在該臨床試驗中個體隨機化以根據體重接受單次經口劑量40 mg或80 mg之BXM、5天每日兩次75 mg奧司他韋或安慰劑。
圖4為圖3之臨床試驗中達至症狀改善之時間的結果的卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier curve)。
圖5為展示針對具有B型流感病毒之患者，在圖3之臨床試驗中達至症狀改善之時間之結果概述的表。
圖6為針對具有B型流感病毒之患者，在圖3之臨床試驗中達至症狀改善之時間之結果的卡普蘭-邁耶曲線。
圖7為展示針對具有某一併發症危險因子之患者，在圖3之臨床試驗中達至症狀改善之時間之結果的表。
圖8為展示圖3之臨床試驗中流感相關之併發症之發生的結果的表。
圖9為展示圖3之臨床試驗中藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間之結果的表。
圖10為展示圖3之臨床試驗中流感病毒力價[log10(TCID50/mL)]隨時間自基線之變化之統計學結果的概述的表。
圖11為展示針對具有B型流感病毒之患者，圖3之臨床試驗中流感病毒力價[log10(TCID50/mL)]隨時間自基線之變化之統計學結果的概述的表。

Claims (34)

  1. 一種化合物之用途，該化合物具有下式中之一者：
    Figure 109108050-A0305-02-0053-1
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供治療具有(1)流感病毒感染及(2)併發症危險因子之個體用之藥物；其中該藥物係以以下劑量進行單次經口投予：該個體之體重為40kg至小於80kg時劑量為40mg，或該個體之體重為80kg以上時劑量為80mg，且其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效量為使得該經治療之個體中相較於未經治療之個體出現以下之至少一者的量：(i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著，(ii)流感相關之併發症的避免及/或減少在統計學上顯著，(iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少在統計學上顯著，及(iv)病毒力價之減少在統計學上顯著。
  2. 如請求項1之用途，其中該個體具有症狀不超過48小時。
  3. 如請求項1之用途，其中指示該統計顯著性之p值小於0.05。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該併發症危險因子為選自由以下各者組成之群的至少一種因子：慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、當前居住在長期護理機構、代謝病症、免疫系統受損、神經病症、神經發育病症、心臟病、血液病、產後兩週內且不哺乳之女性、具有美洲印第安人或阿拉斯加原住民遺傳性及病態肥胖。
  5. 如請求項4之用途，其中該併發症危險因子為慢性肺病。
  6. 如請求項1之用途，其中該流感相關之併發症為選自由以下各者組成之群的至少一種併發症：死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎及肺炎。
  7. 如請求項6之用途，其中該流感相關之併發症為鼻竇炎。
  8. 如請求項6之用途，其中該流感相關之併發症為支氣管炎。
  9. 如請求項1或2之用途，其中引起該流感病毒感染之流感病毒為B型流感病毒。
  10. 如請求項1之用途，其中相對於第一次向該個體投與該化合物時，在第一次向該個體投與該化合物之後24小時，該經治療之個體中的該病毒力 價減少至少約2.8 log10 TCID50/mL。
  11. 如請求項1之用途，其中相對於第一次向該個體投與該化合物時，在第一次向該個體投與該化合物之後24小時，該經治療之個體中的該病毒力價減少至少約3.3 log10 TCID50/mL。
  12. 如請求項1之用途，其中該達至症狀改善之時間為自該藥物之初始投與至流感症狀相較於該藥物投與之前的相應症狀改善之時間，且其中該症狀改善持續至少21.5小時。
  13. 如請求項1或2之用途，其中該流感病毒感染之至少一種症狀在自該藥物投與起至少24小時得到改善。
  14. 如請求項1或2之用途，其中該流感病毒感染之至少一種症狀在自該藥物投與起至少48小時得到改善。
  15. 如請求項1或2之用途，其中該流感病毒感染之至少一種症狀在自該藥物投與起至少72小時得到改善。
  16. 如請求項1或2之用途，其中該流感病毒感染之至少一種症狀在自該藥物投與起至少86小時得到改善。
  17. 如請求項1或2之用途，其中該流感病毒感染之至少一種症狀相較於 投與該藥物之前的相應症狀在至多86小時內得到改善。
  18. 如請求項1或2之用途，其中該流感病毒感染之至少一種症狀為全身症狀及呼吸道症狀中之至少一種。
  19. 如請求項18之用途，其中該症狀為該全身症狀且該全身症狀包括頭痛、發熱、發寒、肌肉疼痛、關節痛及疲勞中之至少一種。
  20. 如請求項18之用途，其中該症狀為該呼吸道症狀且該呼吸道症狀包括選自由咳嗽、喉嚨痛及鼻塞組成之群的至少一種。
  21. 一種化合物之用途，該化合物具有下式：
    Figure 109108050-A0305-02-0056-3
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供治療具有(1)流感病毒感染及(2)併發症危險因子之12歲或更大之個體之流感感染症用之醫藥組合物；其中該併發症危險因子為選自由以下各者組成之群的至少一種因子：哮喘、慢性肺病、內分泌病症、年齡為65歲或更大、當前居住在長期護理機構、代謝病症、免疫系統受損、神經病症、神經發育病症、心臟病、血液病、產後兩週內且不哺乳之女性、具有美洲印第安人或阿拉斯加 原住民遺傳性及病態肥胖，且其中該化合物係以以下劑量進行單次經口投予：該個體之體重為40kg至小於80kg時劑量為40mg，或該個體之體重為80kg以上時劑量為80mg。
  22. 如請求項21之用途，其中該個體具有症狀不超過48小時。
  23. 如請求項21或22之用途，其中不良事件係減輕。
  24. 如請求項23之用途，其中該不良事件係選自由以下各者組成之群的至少一種：支氣管炎、下痢、鼻竇炎、噁心及嘔吐。
  25. 如請求項24之用途，其中該不良事件係噁心。
  26. 如請求項21或22之用途，其中該醫藥組合物係於該經治療之個體中相較於未經治療之個體顯示以下中之至少一者：(i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少，(ii)流感相關之併發症的避免及/或減少，(iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少，及(iv)病毒力價之減少。
  27. 如請求項26之用途，其中該醫藥組合物係於該經治療之個體中相較於未經治療之個體顯示以下中之至少一者： (i)達至該流感病毒感染之至少一種症狀改善之時間的減少在統計學上顯著，(ii)流感相關之併發症的避免及/或減少在統計學上顯著，(iii)藉由病毒力價測定的達至病毒排出停止之時間的減少在統計學上顯著，及(iv)病毒力價之減少在統計學上顯著。
  28. 如請求項27之用途，其中指示該統計顯著性之p值小於0.05。
  29. 如請求項21或22之用途，其中該併發症危險因子為選自由以下各者組成之群的至少一種因子：哮喘、慢性肺病、內分泌病症及心臟病。
  30. 如請求項29之用途，其中該併發症危險因子為哮喘或慢性肺病。
  31. 如請求項26之用途，其中該流感相關之併發症為選自由以下各者組成之群的至少一種併發症：死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎及肺炎。
  32. 如請求項31之用途，其中該流感相關之併發症為鼻竇炎。
  33. 如請求項31之用途，其中該流感相關之併發症為支氣管炎。
  34. 如請求項21或22之用途，其中引起該流感病毒感染之流感病毒為B型 流感病毒。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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期刊 KAWAGUCHI,N.et al. Evaluation of Drug-Drug Interaction Potential between Baloxavir Marboxil and Oseltamivir in Healthy Subjects. Clinical Drug Investigation Vol.38 2018 pp.1053-1060 *

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