TW202339757A - 新型冠狀病毒感染症治療用醫藥 - Google Patents

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福原章浩
深尾圭太
黒田隆之
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Abstract

本發明提供用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)的含有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑之醫藥組合物。 本發明提供一種用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之醫藥組合物，其含有包含式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體作為有效成分：

Description

新型冠狀病毒感染症治療用醫藥
本發明係關於冠狀病毒3CL蛋白酶相關疾病之治療。尤其是關於用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之含有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑之醫藥組合物。
1960年以後至2018年為止已報告有6種冠狀病毒。由其中之4種(OC43、229E、NL63及HKU1)引起之症狀為通常之感冒症狀或腸胃症狀等輕症，但2002～2003年於亞洲及加拿大發生之由嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus)(SARS-CoV)引起之感染症及2012年以後於中東地區發生之由中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus)(MERS-CoV)引起之感染症為人畜共通感染症，因具有較高之感染性與較高之人致死性而引起公共衛生上之嚴重擔憂(非專利文獻1)。 報告有2019年12月於中國湖北省武漢市數處群體發生原因不明之肺炎。根據流行病學調査之結果，確認該肺炎係因SARS-CoV-2而發病(非專利文獻1)。 SARS-CoV-2係藉由位於其外殼表面之刺突蛋白與於作為標靶之宿主細胞之細胞膜表面表現之血管收縮素轉化酶2(ACE2)特異性結合而侵入至宿主細胞。ACE2於鼻黏膜上皮細胞、肺泡上皮細胞、小腸之上皮細胞等中表現(非專利文獻2)。 由SARS-CoV-2引起之感染症被命名為COVID-19，世界衛生組織(WHO)於2020年1月30日宣佈COVID-19為「引發國際擔憂之公共衛生上之緊急事態(PHEIC)」。其後，根據世界性之感染擴大之狀況、重症度等，於2020年3月11日表明可將COVID-19視為世界性大流行(pandemic)(非專利文獻3)。起初認為SARS-CoV-2僅由動物感染人類，但亦弄清除了由有症狀感染者感染人類以外，亦會由無症狀或未發病之感染者感染人類(非專利文獻1)。 COVID-19之主要症狀多為發熱、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、喉痛、肌肉痛、腹瀉等與感冒同樣之症狀，此外亦報告有喪失味覺或嗅覺等症狀。年輕人重症化之比率較低，但高齡或具有心血管系疾病、呼吸道疾病、腎疾病、糖尿病、肥胖、免疫缺陷症等之高風險患者容易重症化，會迅速進展為肺炎，陷入氣喘、呼吸困難等，亦存在需要吸氧或進而利用人工呼吸器或體外式膜型人工肺(ECMO)之治療之情況。血栓栓塞症亦為由COVID-19引起之重症化特徵，死亡率較高。因此，於世界各國引起醫療體系之困窘或崩潰(非專利文獻1)。 2021年12月日本累計感染者數(死亡者數)為1,700,000例(18,000例)以上，世界累計感染者數(死亡者數)為276,000,000例(5,300,000例)以上，已擴散至223個國家及地區。報告感染者數超過30萬例之國家升至60個國家(非專利文獻4)。 2021年12月當前全世界在推進疫苗接種，但亦確認到引起感染力或病原性之上升、免疫逃逸之刺突蛋白變異株，有可能今後亦成為問題。作為COVID-19治療藥，日本批准作為直接作用型抗病毒劑之瑞德西韋(remdesivir)、作為免疫調整藥、免疫抑制藥之地塞米松(dexmethasone)及巴瑞克替尼(baricitinib)、作為抗SARS-CoV-2單株抗體之卡西瑞單抗(casirivimab)及伊德維單抗(imdevimab)、以及索托維單抗(sotrovimab)、作為RNA蛋白酶抑制劑之莫努匹韋(molnupiravir)，但未能達到終結感染擴大之目標，期望新的治療藥之開發。
2021年11月於輝瑞(Pfizer)公司之主頁中報告有：相比安慰劑，PAXLOVID (奈瑪特韋片/利托那韋片)(TM)(PF-07321332；利托那韋(ritonavir))將成人之高風險患者之入院或死亡之風險減少89%(非專利文獻5)。 進而，2021年12月美國批准PAXLOVID(TM)之緊急使用許可，2022年2月10日日本特例批准PAXLOVID(註冊商標)PACK。 PAXLOVID(TM)(PF-07321332)之結構式如下所示，化學結構與本發明化合物不同(非專利文獻6)。 [化1]
2021年11月29日公佈了以3CL蛋白酶作為標靶之S-217622之非臨床試驗結果及其化學結構式。又，公佈了於以日本人健康成人作為對象之單次投予用量遞增試驗中確認到良好之安全性、耐受性。然而，關於針對新型冠狀病毒感染症(COVID-19)感染者之治療效果及其用法用量，未有任何揭示(非專利文獻7)。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]J Clin Med 2020; 9:1225 [非專利文獻2]J Pathol 2004; 203:631-7 [非專利文獻3]World Health Organization. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19. 11 March 2020. [2021年12月19日檢索]、網際網路＜URL:https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020＞ [非專利文獻4]World Health Organization. Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. 5 October 2020. [2022年12月19日檢索]、網際網路＜https://covid19.who.int/＞ [非專利文獻5]"Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study"、[online]、2021年11月5日、Pfizer Press Release、[2022年9月21日檢索]、網際網路＜URL:https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞ [非專利文獻6]261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet・2021-04-05/2021-04-16・Virtual, N/A・Abst 243 [非專利文獻7]AIMECS 2021 (AFMC International Medicinal Chemistry Symposium 2021)、online symposium、2021年11月29日-12月2日
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種具有優異之冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性而用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之醫藥組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為了解決上述課題而反覆研究，結果發現，藉由以特定之用法用量對人類投予非專利文獻7中記載之冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑，可不超出NOAEL(No observable adverse effect level，無毒性量)地維持有效之血中濃度，對新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療有用，從而完成本發明。
本發明係關於以下之(1)～(36)。 (1)一種用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之醫藥組合物，其含有包含式(I) 表示之化合物及反丁烯二酸之複合體作為有效成分： [化2] 。 (2)如上述項目(1)記載之醫藥組合物，其中新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹患者為分類為無症狀者、輕症或中症I之罹患者。 (3)如上述項目(1)或(2)記載之醫藥組合物，其係用於縮短新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹病時間。 (4)如上述項目(1)～(3)中任一項記載之醫藥組合物，其係用於抑制SARS-CoV-2之病毒增殖。 (5)如上述項目(1)～(4)中任一項記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每日之該有效成分之投予量為20 mg～2000 mg。 (6)如上述項目(1)～(5)中任一項記載之醫藥組合物，其中治療第1日之該有效成分之投予量為375 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。 (7)如上述項目(1)～(5)中任一項記載之醫藥組合物，其中治療第1日之該有效成分之投予量為750 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為250 mg。 (8)如上述項目(1)～(7)中任一項記載之醫藥組合物，其係1日投予1次。 (9)如上述項目(1)～(8)中任一項記載之醫藥組合物，其為經口投予劑。
(10)一種新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療方法，其包含以下步驟：對需要新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療之個體投予作為有效成分之包含式(I)： [化3] 表示之化合物及反丁烯二酸之複合體之有效量。 (11)如上述項目(10)記載之治療方法，其中新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹患者為分類為無症狀者、輕症或中症I之罹患者。 (12)如上述項目(10)或(11)記載之治療方法，其係用於縮短新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹病時間。 (13)如上述項目(10)～(12)中任一項記載之治療方法，其係用於抑制SARS-CoV-2之病毒增殖。 (14)如上述項目(10)～(13)中任一項記載之治療方法，其中每日之該有效成分之投予量為20 mg～2000 mg。 (15)如上述項目(10)～(14)中任一項記載之治療方法，其中治療第1日之該有效成分之投予量為375 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。 (16)如上述項目(10)～(14)中任一項記載之治療方法，其中治療第1日之該有效成分之投予量為750 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為250 mg。 (17)如上述項目(10)～(16)中任一項記載之治療方法，其係1日投予1次。 (18)如上述項目(10)～(17)中任一項記載之治療方法，其為經口投予劑。
(19)一種作為有效成分之包含式(I)： [化4] 表示之化合物及反丁烯二酸之複合體之用途，其係用以製造新型冠狀病毒感染症(COVID-19)治療用醫藥。 (20)如上述項目(19)記載之用途，其中新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹患者為分類為無症狀者、輕症或中症I之罹患者。 (21)如上述項目(19)或(20)記載之用途，其係用於縮短新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹病時間。 (22)如上述項目(19)～(21)中任一項記載之用途，其係用於抑制SARS-CoV-2之病毒增殖。 (23)如上述項目(19)～(22)中任一項記載之用途，其中每日之該有效成分之投予量為20 mg～2000 mg。 (24)如上述項目(19)～(23)中任一項記載之用途，其中治療第1日之該有效成分之投予量為375 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。 (25)如上述項目(19)～(23)中任一項記載之用途，其中治療第1日之該有效成分之投予量為750 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為250 mg。 (26)如上述項目(19)～(25)中任一項記載之用途，其係1日投予1次。 (27)如上述項目(19)～(26)中任一項記載之用途，其為經口投予劑。
(28)一種作為有效成分之包含式(I)： [化5] 表示之化合物及反丁烯二酸之複合體，其係用於新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療。 (29)如上述項目(28)記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹患者為分類為無症狀者、輕症或中症I之罹患者。 (30)如上述項目(28)或(29)記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其係用於縮短新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹病時間。 (31)如上述項目(28)～(30)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其係用於抑制SARS-CoV-2之病毒增殖。 (32)如上述項目(28)～(31)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中每日之該有效成分之投予量為20 mg～2000 mg。 (33)如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為375 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。 (34)如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為750 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為250 mg。 (35)如上述項目(28)～(34)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其係1日投予1次。 (36)如上述項目(28)～(35)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其為經口投予劑。
又，本發明係關於以下之(1')～(10')。 (1')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為375 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。 (2')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為250 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。 (3')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為250 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為100 mg。 (4')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為125 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為75 mg。 (5')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為150 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為75 mg。 (6')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為75 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為50 mg。 (7')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為100 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為50 mg。 (8')如上述項目(28)～(32)中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其中治療第1日之該有效成分之投予量為6 mg/kg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為3 mg/kg。 (9')如上述項目(1')～(8')中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其係1日投予1次。 (10')如上述項目(1')～(9')中任一項記載之包含化合物及反丁烯二酸之複合體，其為經口投予劑。 [發明之效果]
本發明之醫藥組合物中含有之包含式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體起到對新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療有效之優異之效果。又，本發明之醫藥組合物中含有之包含式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體藉由以特定之用法用量向人類投予，可不超出NOAEL地維持有效之血中濃度，為安全性較高之藥劑。
「由…構成」之用語意指僅具有構成要件。「包含」之用語意指不限定於構成要件，不排除未記載之要素。
以下，一面展示實施形態一面對本發明進行說明。涵蓋整個本說明書，單數形之表現只要未特別言及則應理解為亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如英語之情形時，「a」、「an」、「the」等)只要未特別言及則應理解為亦包含其複數形之概念。 又，本說明書中使用之用語只要未特別言及則應理解為以該上述領域中通常使用之含義使用。因此，只要不另外定義，則本說明書中使用之全部之專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬之領域之業者通常所理解者相同之含義。於矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。
本發明之用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之醫藥組合物之特徵在於，含有包含式(I)： [化6] 表示之化合物及反丁烯二酸之複合體作為有效成分。再者，本說明書中，亦將本發明之用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之醫藥組合物稱為新型冠狀病毒感染症(COVID-19)治療劑。
式(I)表示之化合物為(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亞胺基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三𠯤烷-2,4-二酮，具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性。又，式(I)表示之化合物包含如下之互變異構物。 [化7]
存在包含式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體形成溶劑合物(例如水合物等)、共晶及/或包接化合物之情形，本說明書中將其等記載為「複合體」。
本說明書中使用之所謂「共晶」意指抗衡分子規則地排列於同一晶格內，可包含任意數量之抗衡分子。又，所謂共晶，係指化合物與抗衡分子之分子間相互作用經由氫鍵、凡得瓦力等非共價鍵性且非離子性之化學相互作用者。 例如，作為式(I)表示之化合物之共晶，由式(I)表示之化合物與抗衡分子構成，可包含任意數量之抗衡分子。較佳為由式(I)表示之化合物與反丁烯二酸構成，可包含任意數量之反丁烯二酸。進而較佳為式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之莫耳比1：1之共晶。 共晶於化合物本質上無電荷或中性之方面與鹽區分開。 共晶於抗衡分子並非水或溶劑之方面與水合物或溶劑合物區分開。
本說明書中使用之所謂「結晶」意指構成之原子、離子、分子等呈三維規則地排列而成之固體，與不具有此種規則之內部結構之非晶質固體區分開。本發明之結晶可為單晶、雙晶、多晶等。 進而，存在「結晶」中存在組成相同但結晶中之排列不同之「多晶型」之情況，包含其等在內稱為「結晶形態」。 結晶形態及結晶度例如可藉由粉末X射線繞射測定、拉曼光譜法、紅外吸收光譜測定法、水分吸附脫附測定、示差掃描熱量測定、包含溶解特性之眾多技術而測定。
又，存在藉由使包含式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體進行再結晶而形成「多晶型」之情形。 本發明製劑中可使用如上所述之各種鹽、複合體(水合物、溶劑合物、共晶、包接化合物)、多晶型，又，亦可使用其等之兩種以上之混合物。
(粉末X射線繞射(XRPD)) 粉末X射線繞射(XRPD)係用以測定固體之結晶形態及結晶性之感度最佳之分析法之一。若對結晶照射X射線，則於晶格面發生反射，相互干渉，顯示作為對應於結構之週期之秩序之繞射線。另一方面，關於非晶質固體，通常其結構之中不具有作為秩序之重複週期，故而不發生繞射現象，顯示不具特徵之較寬之XRPD圖案(亦稱為暈圖案(Halo Pattern))。
式(I)表示之化合物之結晶形態可藉由粉末X射線繞射圖案及特徵性之繞射峰而識別。式(I)表示之化合物之結晶形態可藉由特徵性之繞射峰之存在與其他結晶形態區分開。 本說明書中使用之特徵性之繞射峰係自所觀測到之繞射圖案選擇之波峰。特徵性之繞射峰較佳為自繞射圖案中之約10根、更佳為自繞射圖案中之約5根、進而較佳為自繞射圖案中之約3根中選擇。 於區分複數種結晶時，較之波峰之強度，於該結晶中確認到而於其他結晶中未確認到之波峰成為對特定出該結晶而言較佳之特徵性之波峰。若為此種特徵性之波峰，則即便為一個或兩個波峰，亦可對該結晶賦予特徵。與測定所得之圖表相比，若該等特徵性之波峰一致，則可謂粉末X射線繞射圖案實質上一致。
通常，粉末X射線繞射中之繞射角度(2θ)可於±0.2°之範圍內產生誤差，故而有必要將粉末X射線繞射之繞射角度之值理解為亦包含±0.2°左右之範圍內之數值者。因此，不僅粉末X射線繞射中之波峰之繞射角度完全一致之結晶包含於本發明，波峰之繞射角度於±0.2°左右之誤差下一致之結晶亦包含於本發明。
已知以下之表及圖中顯示之波峰之強度通常可因眾多因素、例如結晶之選擇配向對X射線束之效果、粗大粒子之影響、分析物質之純度或樣品之結晶度而變動。又，關於波峰位置，亦可基於樣品高度之變動而位移。進而，若使用不同波長進行測定，則根據布勒格式(nλ＝2dsinθ)可獲得不同之位移，此種藉由使用另一波長獲得之另一XRPD圖案亦包含於本發明之範圍。
(單晶結構分析) 利用特定出結晶之方法之一，可獲得該結晶之結晶學參數，進而可獲得原子座標(表示各原子之空間位置關係之值)及三維結構模型。參照櫻井敏雄著之「X射線結構分析之指南」裳華房發行(1983年)、Stout & Jensen著之X-Ray Structure Determination： A Practical Guide, Macmillan Co., New York(1968)等。對如本發明之複合體、鹽、光學異構物、互變異構物、幾何異構物之結晶之結構進行鑑定時，單晶結構分析有用。
式(I)表示之化合物具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性，故而作為冠狀病毒3CL蛋白酶參與之疾病之治療及/或預防劑有用。本發明中，稱為「治療劑及/或預防劑」之情形時，亦包含症狀改善劑。作為冠狀病毒3CL蛋白酶參與之疾病，可列舉病毒感染症，較佳為列舉冠狀病毒感染症。 一態樣中，作為冠狀病毒，可列舉感染人類之冠狀病毒。作為感染人類之冠狀病毒，可列舉：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、及/或SARS-CoV-2。 一態樣中，作為冠狀病毒，可列舉阿爾法冠狀病毒及/或貝塔冠狀病毒，更佳為列舉貝塔冠狀病毒，進而較佳為列舉Sarbecovirus。 一態樣中，作為阿爾法冠狀病毒，可列舉HCoV-229E及HCoV-NL63。尤佳為列舉HCoV-229E。 一態樣中，作為貝塔冠狀病毒，可列舉HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、及/或SARS-CoV-2。較佳為列舉HCoV-OC43或SARS-CoV-2，尤佳為列舉SARS-CoV-2。 一態樣中，作為貝塔冠狀病毒，可列舉貝塔冠狀病毒譜系A(β-coronavirus lineage A)、貝塔冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)、及貝塔冠狀病毒譜系C(β-coronavirus lineage C)。更佳為列舉貝塔冠狀病毒譜系 A(β-coronavirus lineage A)、及貝塔冠狀病毒譜系 B(β-coronavirus lineage B)，尤佳為列舉貝塔冠狀病毒譜系 B(β-coronavirus lineage B)。 作為貝塔冠狀病毒譜系A(β-coronavirus lineage A)，例如可列舉HCoV-HKU1及HCoV-OC43，較佳為列舉HCoV-OC43。作為貝塔冠狀病毒譜系B(β-coronavirus lineage B)，例如可列舉SARS-CoV及SARS-CoV-2，較佳為列舉SARS-CoV-2。作為貝塔冠狀病毒譜系C(β-coronavirus lineage C)，較佳為列舉MERS-CoV。 一態樣中，作為冠狀病毒，可列舉HCoV-229E、HCoV-OC43、及/或SARS-CoV-2，尤佳為列舉SARS-CoV-2。 作為冠狀病毒感染症，可列舉由HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、及/或SARS-CoV-2引起之感染症。較佳為列舉由HCoV-229E、HCoV-OC43、及/或SARS-CoV-2引起之感染症，尤佳為列舉由SARS-CoV-2引起之感染症。 作為冠狀病毒感染症，尤佳為列舉新型冠狀病毒感染症(COVID-19)。
新型冠狀病毒感染者(罹患者)之重症度分類例如以下所例示。(參考：新型冠狀病毒感染症COVID-19診療之指南第6.0版(厚生勞動省)) (輕症) 氧飽和度為96%以上。臨床狀態為無呼吸道症狀、或僅咳嗽而無呼吸困難，任一情形時均未確認到肺炎跡象。 (中症I) 氧飽和度未達96%～超過93%。存在呼吸困難，存在肺炎跡象。 (中症II) 氧飽和度為93%以下。存在呼吸衰竭，需要氧投予。 (重症) 進入ICU，或需要人工呼吸器。 上述之分類為日本之重症度分類之定義，可援用例如中國或美國NIH之重症度分類。 又，所謂無症候之SARS-CoV-2感染者(無症狀者)，意指無症狀病原體保有者。例如可列舉未確認到COVID-19症狀之14種症狀者。 (COVID-19之14種症狀：倦怠感(疲勞感)、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱、味覺異常、嗅覺異常、流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難)、噁心、嘔吐、腹瀉)
本說明書中，所謂COVID-19之12種症狀，可列舉：倦怠感(疲勞感)、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱、流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難)、噁心、嘔吐、腹瀉。所謂COVID-19之5種症狀，可列舉：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、發燒或發熱、倦怠感(疲勞感)。
本說明書中，所謂重症化抑制，係指抑制無症候之SARS-CoV-2感染者發展為分類為輕症、中症I、中症II或重症之重症度。 本說明書中，所謂重症化抑制，係指抑制無症候之SARS-CoV-2感染者或輕症之SARS-CoV-2感染者發展為分類為中症I、中症II或重症之重症度。 本說明書中，所謂重症化抑制，係指抑制無症候之SARS-CoV-2感染者、輕症之SARS-CoV-2感染者或中症I之SARS-CoV-2感染者發展為分類為中症II或重症之重症度。 本說明書中，所謂重症化抑制，係指抑制無症候之SARS-CoV-2感染者、輕症之SARS-CoV-2感染者、中症I之SARS-CoV-2感染者或中症II之SARS-CoV-2感染者發展為分類為重症之重症度。 本說明書中，所謂重症化抑制，意指經由本劑之病毒增殖抑制效果，減少SARS-CoV-2感染者之入院或死亡風險。 本說明書中，所謂重症化抑制，意指經由本劑之病毒增殖抑制效果，減輕SARS-CoV-2感染者之肺部之炎症。 本說明書中，所謂重症化抑制，意指經由本劑之病毒增殖抑制效果，抑制由SARS-CoV-2之病毒感染引起之肺炎。 本說明書中，所謂重症化抑制，意指經由本劑之病毒增殖抑制效果，抑制由SARS-CoV-2之病毒感染引起之宿主之過度之免疫反應。 本說明書中，所謂重症化抑制，意指降低順序尺度(Ordinal Scale)(將臨床重症度分類為8個階段之順序尺度)之惡化率。具體而言，意指抑制治療開始以後才惡化3個以上之順序尺度。 本說明書中，所謂罹病時間之縮短，意指縮短症狀康復或症狀恢復為止之時間，間接地包含COVID-19症狀(14種症狀)合計得分改善。 本說明書中，所謂罹病時間之縮短，意指縮短症狀康復或症狀恢復為止之時間，間接地包含COVID-19症狀(12種症狀)合計得分改善。 本說明書中，所謂罹病時間之縮短，意指縮短症狀康復或症狀恢復為止之時間，間接地包含COVID-19症狀(5種症狀)合計得分改善。
作為一實施態樣，將本發明之醫藥組合物投予至具有至少一個重症化風險因素之感染者，用於抑制COVID-19症狀之重症化。
作為一實施態樣，可列舉將本發明之醫藥組合物投予至SARS-CoV-2感染者中之具有至少一個以下所示之重症化風險因素之感染者。 ・50歲以上 ・肥胖(BMI為30 kg/m 2以上) ・心血管疾病(包含包括高血壓、先天性心疾病之心血管系疾病) ・慢性肺疾病(包含哮喘、間質性肺疾病) ・1型或2型糖尿病 ・慢性腎損傷(包含透析患者) ・慢性肝疾病 ・免疫抑制狀態(例：惡性腫瘤治療、骨髓或器官移植、免疫缺陷、對照組不良之HIV、AIDS、鐮狀紅血球貧血、地中海貧血症、免疫抑制劑之長期投予) ・慢性阻塞性肺疾病(COPD) ・脂質異常症 ・吸菸 ・實體器官移植後之免疫缺陷 ・妊娠 ・患有神經發育疾病或複雜病情之患者(例：腦性麻痹、先天性疾病) ・醫療依賴度較高之患者(例：氣管切開、胃瘺、正壓換氣)
作為一實施態樣，將本發明之醫藥組合物用於具有由SARS-CoV-2引起之肺炎之患者。
作為一實施態樣，可列舉將本發明之醫藥組合物投予至SARS-CoV-2感染者中之具有至少一個以下所示之臨床狀態之感染者。 ・安裝ECMO(體外式膜型人工肺)之患者 ・安裝人工呼吸器之患者 ・進入ICU之患者 ・氧飽和度(SpO 2)93%(室內空氣)以下或需要吸氧之患者
作為一實施態樣，可列舉將本發明之醫藥組合物投予至SARS-CoV-2感染者中之具有至少一個以下所示之臨床狀態之感染者。 ・氧飽和度(SpO 2)未達94%(室內空氣，海平面) ・PaO 2/FiO 2未達300 mmHg ・呼吸數為30以上/分鐘 ・肺浸潤為50%以上
(式(I)表示之化合物之製造法) 式(I)表示之化合物例如可藉由下述所示之合成法而製造。萃取、純化等只要進行通常之有機化學之實驗中進行之處理即可。可一面參考該領域中公知之手法一面合成。萃取、純化等只要進行通常之有機化學之實驗中進行之處理即可。 式(I)表示之化合物可一面參考該領域中公知之手法一面製造。例如可參考WO2010092966、WO2012020749、WO2013089212、WO2014200078、WO2012020742及WO2013118855等而製造。
(化合物之鑑定方法) NMR分析係於400 MHz下進行，使用DMSO-d 6、CDCl 3測定。又，於示出NMR資料之情形時，存在未記載所測定之全部之波峰之情形。 說明書中RT表示LC/MS：液相層析法/質量分析中之滯留時間，於以下之條件下測定。 (測定條件1) 管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 μm i.d. 2.1×50 mm)(Waters) 流速：0.8 mL/min UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：以3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。
(粉末X射線繞射圖案之測定) 依據日本藥典之一般試驗法中記載之粉末X射線繞射測定法，進行所得之結晶之粉末X射線繞射測定。測定條件如下所示。 (裝置) Rigaku公司製造之SmartLab (操作方法) 測定法：反射法 使用波長：CuKα射線 管電流：200 mA 管電壓：45 kV 試樣板：鋁 X射線之入射角：2.5° 取樣幅度：0.02° 檢測器：HyPix-3000(二維檢測模式)
(單晶結構分析之測定與分析方法) 單晶結構分析之測定條件及分析方法如下所示。 (裝置) Rigaku公司製造之XtaLAB P200 MM007 (測定條件) 測定溫度：25℃ 使用波長：CuKα射線(λ＝1.5418Å) 軟體：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction, 2018) (資料處理) 軟體：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction, 2018) 資料進行過勞侖茲及偏光修正、吸收修正。 (晶體結構分析) 使用直接法程式ShelXT(Sheldrick, G.M., 2015)進行相位確定(phase determination)，精密化係使用ShelXL(Sheldrick, G.M., 2015)，實施全矩陣(full-matrix)最小平方法。非氫原子之溫度因素均以各向異性進行精密化。氫原子係使用ShelXL之預設參數藉由計算導入，作為騎乘原子(riding atom)進行處理。全部之氫原子係以各向同性參數進行精密化。 圖2之製圖中使用PLUTON(Spek, 1991)/ORTEP(Johnson, 1976)。
式(I)表示之化合物之合成例如下所示。 [化8] 步驟1 化合物18之合成 將化合物4(926 mg、4.04 mmol)、乙腈(7.41 mL)、碳酸鉀(726 mg、5.25 mmol)及2,4,5-三氟苄基溴(1000 mg、4.44 mmol)進行混合。將反應溶液於80℃下攪拌40分鐘，放冷後以乙酸乙酯進行稀釋。過濾分離不溶物後，濃縮濾液，獲得化合物18之粗產物(1.51 g、4.04 mmol、產率：定量)。 LC/MS(ESI)：m/z＝374、RT＝2.54 min、LC/MS測定條件1
步驟2 化合物19之合成 將化合物18(1.51 g、4.04 mmol)及TFA(3.02 mL)進行混合。將反應溶液於室溫下攪拌4小時，靜置一晚上。將TFA減壓蒸餾去除，向殘渣中添加甲苯進行共沸。向殘渣中添加異丙醚使之懸浮後進行濾取，獲得化合物19(1.22 g、3.84 mmol、產率95%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝318、RT＝1.68 min、LC/MS測定條件1
步驟3 化合物20之合成 將化合物19(200 mg、0.63 mmol)、DMF(1.8 mL)、碳酸鉀(261 mg、1.89 mmol)及3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽(159 mg、0.946 mmol)進行混合。將反應溶液於60℃下攪拌2小時，添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯對水層進行萃取，以飽和食鹽水對有機層進行洗淨。以硫酸鎂對有機層進行乾燥，並進行過濾濃縮。以異丙醚、己烷、乙酸乙酯及氯仿之混合溶劑使殘渣懸浮，進行濾取。將殘渣、DMF(1.8 mL)、碳酸鉀(261 mg、1.89 mmol)及3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽(159 mg、0.946 mmol)進行混合。將反應溶液於60℃下攪拌6小時，添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯對水層進行萃取，以飽和食鹽水對有機層進行洗淨。以硫酸鎂對有機層進行乾燥，並進行過濾濃縮。以異丙醚、己烷、乙酸乙酯及氯仿之混合溶劑使殘渣懸浮，進行濾取，獲得化合物20(116 mg、0.281 mmol、產率45%)。 LC/MS(ESI)：m/z＝413、RT＝1.84 min、LC/MS測定條件1
步驟4 式(I)表示之化合物之合成 將化合物20(115 mg、0.279 mmol)、THF(2.30 mL)及6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(60.8 mg、0.335 mmol)進行混合。於0℃下向反應溶液中滴加LHMDS(558 μL、0.558 mmol)。將反應溶液於0℃下攪拌2小時半，於室溫下攪拌40分鐘，添加飽和氯化銨水溶液。以氯仿進行萃取，並對有機層進行濃縮。以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得式(I)表示之化合物(61.8 mg、0.116 mmol、產率42%)。 1H-NMR (CDCl 3) δ ： 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). LC/MS(ESI)：m/z＝532、RT＝1.70 min、LC/MS測定條件1
向化合物(I)表示之化合物1170 mg中添加反丁烯二酸278 mg(1.1eq)及乙酸乙酯5.85 mL，於室溫下攪拌45分鐘。濾取固體並進行乾燥，藉此獲得式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶(1369.4 mg、94.6%)。
式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶之單晶結構分析之結果如下所示。 R1(I＞2.00s(I))為0.0470，根據最終之差傅立葉確認並無電子密度之缺少或錯位。 將結晶學資料示於表1。 [表1]
空間群 P-1
a(Å) 8.4374(2)
b(Å) 11.6780(3)
c(Å) 15.1612(4)
α(°) 83.827(2)
β(°) 78.868(2)
γ(°) 77.147(2)
體積(Å 3) 1425.77(6)
Z 2
密度(計算值)(g/cm 3) 1.509
測定溫度(K) 298
此處，體積意指單位晶格體積，Z意指單位晶格中之分子數。
又，將非氫原子之原子座標示於表2～表3。此處，所謂U(eq)，意指等效各向同性溫度因素。 原子之分率座標(×10 4)與等效各向同性溫度因素(Å 2×10 3)。U(eq)為正交化之Uij張量之跡數之1/3。(Fractional Atomic Coordinates(×10 4) and Equivalent Isotropic Displacement Parameters(Å 2×10 3). U(eq) is defined as 1/3 of the trace of the orthogonalized UIJ tensor.) [表2] [表3]
繼而，將氫原子之原子座標示於表4。此處，所謂U(iso)，意指各向同性溫度因素。又，表4之氫原子之編號係與所鍵結之非氫原子之編號相關聯而標註。 氫原子之座標(Å×10 4)與各向同性溫度因素(Å 2×10 3)。(Hydrogen Atom Coordinates(Å×10 4) and Isotropic Displacement Parameters(Å 2×10 3).) [表4]
進而，將原子間鍵結距離(單位：埃)示於表5。 [表5]
式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶係於非對稱單元中存在1分子之式(I)表示之化合物與1分子之反丁烯二酸。將由式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶之X射線結構分析獲得之分子結構示於圖2。 再者，表2～表3及表5中之非氫原子之編號分別對應於圖2中記載之編號。
如表5中所記載，N10-C9之鍵結距離顯示約1.26Å，N16-C9之鍵結距離顯示約1.37Å。 N10-C9之鍵結距離(約1.26Å)短於N16-C9之鍵結距離(約1.37Å)，故而鑑定反丁烯二酸共晶I型之式(I)表示之化合物為亞胺基結構： [化9] 。 又，表示式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶之粉末X射線繞射之結果。 於粉末X射線繞射圖案中，於繞射角度(2θ)：7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°及24.6±0.2°確認到波峰。 於上述粉末X射線繞射圖案中，繞射角度(2θ)：9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°及24.6±0.2°之波峰作為式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶尤具有特徵。
式(I)表示之化合物具有冠狀病毒3CL蛋白酶抑制活性，故而作為病毒感染症之治療及/或預防劑有用。 進而，式(I)表示之化合物具備作為醫藥之有用性，較佳為具有下述任一種、或複數種優異之特徵。 a)對CYP酵素(例如：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之抑制作用較弱。 b)顯示較高之生體可用率(bioavailability)、適度之清除率等良好之藥物動力。 c)代謝穩定性較高。 d)對於CYP酵素(例如CYP3A4)，於本說明書中記載之測定條件之濃度範圍內不顯示不可逆之抑制作用。 e)不具有誘突變性。 f)心血管系之風險較低。 g)顯示較高之溶解性。 h)蛋白質非結合率(fu值)較高。 i)具有較高之冠狀病毒3CL蛋白酶選擇性。 j)具有較高之冠狀病毒增殖抑制活性。例如於人類血清(HS)或人類血清白蛋白(HSA)之添加下具有較高之冠狀病毒增殖抑制活性。 作為冠狀病毒增殖抑制劑，可列舉例如於下述之CPE抑制效果確認試驗(SARS-CoV-2)中例如EC 50為10 μM以下、較佳為1 μM以下、更佳為100 nM以下之態樣。 又，式(I)表示之化合物之結晶、複合體(共晶)具有作為醫藥之有用性，較佳為具有下述任一種、或複數種優異之特徵。 A)顯示較高之生體可用率、適度之清除率、較高之AUC、較高之最高血中濃度等良好之藥物動力。 B)顯示較高之溶解性、較高之化學穩定性、較低之吸濕性。
本發明之醫藥組合物可以經口、非經口之任一方法投予。作為非經口投予之方法，可列舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。
於經口投予之情形時，只要依據常法製備成內用固形製劑(例如：錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如：懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、酒精劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑、酊劑等)等通常使用之任一劑型進行投予即可。錠劑可為糖衣錠、膜衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、口含錠(troche tablet)、舌下錠、口腔錠(buccal tablet)、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為幹糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
於非經口投予之情形時，可以注射劑、點滴劑、外用劑(例如：滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、敷劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之任一劑型較佳地投予。注射劑可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
視需要可於式(I)表示之化合物之有效量中混合適合其劑型之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑而製成醫藥組合物。進而，該醫藥組合物亦可藉由適當變更式(I)表示之化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑而製成兒童用、高齡者用、重症患者用或手術用之醫藥組合物。例如，兒童用醫藥組合物可對新生兒(出生後未達4週)、嬰兒(出生後4週～未達1歲)幼兒(1歲以上未達7歲)、兒童(7歲以上未達15歲)或15歲～18歲之患者進行投予。例如高齡者用醫藥組合物可對65歲以上之患者進行投予。
本發明之醫藥組合物(包含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶之醫藥組合物)之投予量較理想為考慮患者之年齡、體重、疾病之種類或程度、投予路徑等後設定，於經口投予之情形時，通常為0.05～200 mg/kg/day，較佳為0.1～100 mg/kg/day之範圍內。於非經口投予之情形時，因投予路徑而大不相同，通常為0.005～200 mg/kg/day，較佳為0.01～100 mg/kg/day之範圍內。只要將其1日投予1次或1日分成數次進行投予即可。 例如對於體重40 kg以上且6歲以上未達12歲之兒童、12歲以上之兒童及成人，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予375 m，第2日至第5日可1日1次經口投予125 mg。 例如對於體重30 kg以上未達40 kg且6歲以上未達12歲之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予250 mg，第2日至第5日可1日1次經口投予125 mg。 例如對於體重30 kg以上未達40 kg且6歲以上未達12歲之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予250 mg，第2日至第5日可1日1次經口投予100 mg。 例如對於體重20 kg以上未達30 kg且6歲以上未達12歲之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予125 mg，第2日至第5日可1日1次經口投予75 mg。 例如對於體重20 kg以上未達30 kg且6歲以上未達12歲之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予150 mg，第2日至第5日可1日1次經口投予75 mg。 例如對於體重15 kg以上未達20 kg之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予75 mg，第2日至第5日可1日1次經口投予50 mg。 例如對於體重15 kg以上未達20 kg之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予100 mg，第2日至第5日可1日1次經口投予50 mg。 例如對於體重15 kg以上未達20 kg之兒童，以式(I)表示之化合物計，第1日可1日1次經口投予6 mg/ kg，第2日至第5日可1日1次經口投予3 mg/ kg。
式(I)表示之化合物可以該化合物之作用之增強或該化合物之投予量之降低等為目的，與例如其他新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療藥(作為該治療藥，包含獲得批准之藥劑、及開發中或今後開發之藥劑)(以下，稱為併用藥劑)組合使用。此時，式(I)表示之化合物與併用藥劑之投予時間並無限定，可將該等同時投予至投予對象，亦可隔開時間差將該等投予至投予對象。進而，式(I)表示之化合物與併用藥劑可製成包含各自之活性成分之2種以上之製劑進行投予，亦可製成包含其等之活性成分之單一之製劑進行投予。
併用藥劑之投予量可以臨床上使用之用量作為基準適當選擇。又，式(I)表示之化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，只要相對於式(I)表示之化合物1重量份，使用併用藥劑0.01～100重量份即可。
如以下之實施例中所說明，本發明提供一種新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療及/或由新型冠狀病毒感染症(COVID-19)引起之症狀之減輕之方法。 又，本發明具有對人類投予本發明之醫藥組合物時實質上不會產生副作用之優點。 進而，提供一種減輕由新型冠狀病毒感染症(COVID-19)恢復後持續之症狀(Long COVID，例如：倦怠感、疲勞感、呼吸困難感等)之方法。 [實施例]
以下，基於實施例對本發明進行說明，但本發明不受該等實施例等之任何限定。
試驗例1：使用人類TMPRSS2表現Vero E6細胞(Vero E6/TMPRSS2細胞)之細胞病變效應(Cytopathic effect，CPE)抑制效果確認試驗 ＜操作步序＞ ・受驗試樣之稀釋、分注 預先將受驗試樣以DMSO(dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)稀釋成適度之濃度，製作3倍連續稀釋系列後，分注至96孔板。 ・細胞及SARS-CoV-2之稀釋、分注 將Vero E6/TMPRSS2細胞(JCRB1819，1.5×10 4cells/well)與SARS-CoV-2 hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020、hCoV-19/Japan/QK002/2020、hCoV-19/Japan/QHN001/2020、hCoV-19/Japan/QHN002/2020、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021、hCoV-19/Japan/TY7-503/2021、hCoV-19/Japan/TY8-612/2021、hCoV-19/Japan/TY11-927-P1/2021、hCoV-19/Japan/TY33-456/2021、hCoV-19/Japan/TY28-444/2021、hCoV-19/Japan/TY26-717/2021、hCoV-19/Japan/TY38-871/2021、hCoV-19/Japan/TY40-385/2022、hCoV-19/Japan/TY41-721/2022、hCoV-19/Japan/TY41-716/2022、hCoV-19/Japan/TY41-703/2022、hCoV-19/Japan/TY41-702/2022、hCoV-19/Japan/TY41-796/2022、hCoV-19/Japan/TY41-795/2022、hCoV-19/Japan/TY41-686/2022(30-3000TCID 50/well)於培養基(MEM，2%FBS，青黴素-鏈黴素)中混合，分注至加有受驗試樣之孔後，以CO 2保溫箱培養3日或4日。 ・CellTiter-Glo(註冊商標)2.0之分注及發光信號之測定 將培養3日之板恢復至室溫後，將CellTiter-Glo(註冊商標)2.0分注至各孔，以板混合器(plate mixer)進行混合。放置一定時間後，以讀板儀測定發光信號(Lum)。
＜各測定項目值之算出＞ ・算出50% SARS-CoV-2感染細胞死亡抑制濃度(EC 50) 將x設為化合物濃度之對數值、y設為療效%時，利用以下之邏輯回歸方程式近似為抑制曲線，算出代入y＝50(%)時之x之值作為EC 50。 y＝min＋(max－min)/{1＋(X50/x)^Hill} 療效%＝{(試樣－病毒對照組)/(細胞對照組－病毒對照組)}*100% 細胞對照組：細胞對照組孔之發光信號之平均值 病毒對照組：病毒對照組孔之發光信號之平均值 min：y軸下限值、max：y軸上限值、X50：反曲點之x座標、Hill：min與max之中間點之曲線之斜率
本質上如上所述般對式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶進行試驗。結果如下所示。 [表6]
病毒株 式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶 EC 50(μM)
野生型病毒株 (WK-521) 0.37
阿爾法病毒株 (QHN001/QHN002/QK002) 0.31/0.46/0.33
貝塔病毒株 (TY8-612) 0.40
伽瑪病毒株 (TY7-501/TY7-503) 0.50/0.43
德爾塔病毒株 (TY11-927-P1) 0.41
拉姆達病毒株 (TY33-456) 0.27
西塔病毒株 (TY28-444) 0.29
繆病毒株 (TY26-717) 0.43
奧密克戎BA.1病毒株 (TY38-873) 0.29
奧密克戎BA.1.1病毒株 (TY38-871) 0.36
奧密克戎BA.2病毒株 (TY40-385) 0.52
奧密克戎BA.2.12.1病毒株 (TY41-721) 0.24
奧密克戎BA.2.75病毒株 (TY41-716) 0.30
奧密克戎BA.4病毒株 (TY41-703) 0.22
奧密克戎BA.5病毒株 (TY41-702) 0.40
奧密克戎BQ.1.1病毒株 (TY41-796) 0.48
奧密克戎XBB.1病毒株 (TY41-795) 0.33
奧密克戎XE病毒株 (TY41-686) 0.44
試驗例2 對SARS-CoV-2 3CL蛋白酶之抑制活性試驗 ＜材料＞ ・市售之重組SARS-CoV-2 3CL蛋白酶 ・市售之基質肽 Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(序列編號：1) ・內標肽 Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Gln(序列編號：2) Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Gln可參考文獻(Atherton, E.；Sheppard, R. C.、「In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach」、IRL Press at Oxford University Pres、1989.及Bioorg. Med. Chem.、第5卷、第9號、1997年、第1883-1891頁等)而合成。以下表示一例。 使用Rink醯胺樹脂，藉由Fmoc固相合成，合成H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6, 15N)-Glu(樹脂)-OαOtBu(Lys側鏈進行Boc保護，Thr側鏈以第三丁基進行保護，Ser側鏈以第三丁基進行保護，Glu之C末端OH以第三丁基進行保護，使Glu側鏈之羧酸與樹脂縮合)。N末端Dabcyl基之修飾係使用EDC/HOBT使4-二甲基胺基偶氮苯-4'-羧酸(Dabcyl-OH)縮合於樹脂上。最終脫保護、及自樹脂之切割藉由以TFA/EDT＝95：5進行處理而進行。其後，藉由逆相HPLC進行純化。 ・RapidFire Cartridge C4 typeA ＜操作步序＞ ・分析緩衝液之製備 本試驗中，使用由20 mM Tris-HCl、1 mM EDTA、10 mM DTT、0.01%BSA構成之分析緩衝液。 ・受驗試樣之稀釋、分注 預先將受驗試樣以DMSO稀釋成適度之濃度，製作3倍連續稀釋系列後，分注至384孔板。 ・酵素與基質之添加、酵素反應 向準備之化合物板添加8 μM之基質、及6 nM之酵素溶液，於室溫下進行3小時培養。其後，添加反應終止液(0.072 μM內標、0.1%甲酸、10%乙腈)終止酵素反應。 ・反應產物之測定 反應結束之板係使用RapidFire System 360及質量分析器(Agilent，6550 iFunnel Q-TOF)測定。作為測定時之流動相，使用A溶液(75%異丙醇、15%乙腈、5 mM甲酸銨)與B溶液(0.01%三氟乙酸、0.09%甲酸)。 藉由質量分析器檢測之反應產物係使用RapidFire積分器(Integrator)算出，作為產物區域值。又，亦算出同時檢測之內標，作為內標區域值。 ＜各測定項目值之算出＞ ・P/IS之算出 藉由下述之式計算前項目中所得之區域值，算出P/IS。 P/IS＝產物區域值/內標區域值 ・50% SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制濃度(IC 50)算出 將x設為化合物濃度之對數值、y設為抑制%時，利用以下之邏輯回歸方程式近似為抑制曲線，算出代入y＝50(%)時之x之值作為IC 50。 y＝min＋(max－min)/{1＋(X50/x)^Hill} 抑制%＝{1－(試樣－對照組(-))/(對照組(+)－對照組(-))}＊100 對照組(-)：未添加有SARS-CoV-2 3CL蛋白酶及受驗試樣之孔中之P/IS比率之平均值 對照組(+)：添加有SARS-CoV-2 3CL蛋白酶且未添加有受驗試樣之孔中之P/IS比率之平均值 min：y軸下限值、max：y軸上限值、X50：反曲點之x座標、Hill：min與max之中間點之曲線之斜率
本質上如上所述般對式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶進行試驗。結果如下所示。 式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶：0.0132 μM
試驗例3-1 I期臨床試驗 全部之試驗係基於醫藥品之臨床試驗之實施之基準(GCP)實施。I期臨床試驗係由Part1至Part7構成，於Part1中確認單次投予及反覆投予式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶時之安全性、耐受性、及藥物動力。 以下表示Part1之次要目的與次要評價項目之一部分。 [表7]
Part1(次要目的) 研究對日本人健康成人男性單次投予式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶時之藥物動力。 Part1(次要評價項目) C max, T max, AUC 0-last, AUC 0-inf, t 1/2,z, λ z, MRT, CL/F, V z/F, CL R, 及Feu
於臨床試驗藥投予日之前一日(Day-1)將篩選檢查中判斷為具備資格之受驗者隨機分配成實藥群(式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶之用量參照下述表)或安慰劑群之任一者。Day1於空腹時單次投予臨床試驗藥(實藥或安慰劑)。 (結果) I期之單次投予時之t 1/2,z之結果如下所示。 [表8]
   血漿中之式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶(懸浮劑)之t 1/2,z
   20 mg (空腹) 70 mg (空腹) 250 mg (空腹) 250 mg (餐後) 500 mg (空腹) 1000 mg (空腹)
N 6 6 8 8 6 6
t 1/2,z(hr) 42.6 (18.6) 45.7 (11.9) 43.1 (20.2) 40.5 (23.4) 42.2 (14.6) 48.1 (11.3)
幾何平均(變動係數) 如上述表所示，於任一投予量群中，半衰期均超過40小時，可判定式(I)表示之化合物之半衰期較長。 又，I期試驗中，未報告有無法否定因果關係之嚴重之不良現象。
試驗例3-2 由空腹時單次投予500 mg進行之預測 藉由國內I期試驗中之相對於對日本人健康成人男性6例空腹時單次經口投予受驗藥500 mg(懸浮劑)時之直至投予336小時之血漿中之受驗藥濃度，假定藥物動力為線形之重疊法，模擬圖3之用法用量下之血漿中藥物濃度推移。根據使用SARS-CoV-2感染小鼠模型之藥物動力/藥效學分析，推定使病毒力價降低2log及3log之人類最高血漿中濃度(C max)分別為14.1 μg/mL及23.0 μg/mL。又，為了自投予第1日起到達表現期待之藥效所必需之血漿中藥物濃度，設定負荷劑量(loading dose)。根據以上，作為II/III期試驗之用法用量，設定假定獲得使病毒力價降低2log以上所必需之曝露之負荷劑量375 mg(第1日)、維持劑量125 mg(第2日～第5日)之1日1次5日反覆投予、假定充分獲得使病毒力價降低3log所必需之曝露之負荷劑量750 mg(第1日)、維持劑量250 mg(第2日～第5日)之1日1次5日反覆投予。認為於設定之用法用量下，可不超出使用猴子之毒性試驗中獲得之NOAEL(75.2～77.6 μg/mL)地維持表現藥效所必需之血漿中濃度。
試驗例4 臨床試驗(Ph2/3試驗) 藉由以安慰劑作為比較對象之基於隨機分配之雙盲比較試驗來實施對僅具有輕症/中症及無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者反覆經口投予受驗藥(有效成分：式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶)時之有效性及安全性之評價。 IIa期部分之主要評價項目為輕症/中症及無症候之SARS-CoV-2感染者共通之各時點之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量，確認受驗藥之抗病毒效果。 IIb期部分之主要評價項目為輕症/中症之SARS-CoV-2感染者之COVID-19之12種症狀合計得分之自初次投予開始(Day1)至120小時(Day6)之每單位時間之變化量、及Day4之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量，確認受驗藥之臨床症狀改善效果及抗病毒效果。 III期部分之主要評價項目為輕症/中症之SARS-CoV-2感染者之COVID-19之5種症狀康復為止之時間，受驗者本人以4個階段(0：無、1：輕度、2：中度、3：重度)評價COVID-19之5種症狀，藉此驗證有效性。 IIb/III期部分之主要評價項目為僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者中之COVID-19症狀發病/惡化之受驗者之比率，受驗者本人以4個階段(0：無、1：輕度、2：中度、3：重度)評價COVID-19之12種症狀，以3個階段(0：如通常、1：較通常感覺不到、2：完全感覺不到)評價味覺異常及嗅覺異常，藉此驗證有效性。 III期部分及IIb/III期部分之主要之次要評價項目為Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量、及最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間，驗證抗病毒效果。
輕症/中症之SARS-CoV-2感染者選擇符合下述全部基準之患者。 (a)12歲以上未達70歲之男性或女性患者。 (b)登記前120小時以內診斷為SARS-CoV-2陽性者。 (c)自COVID-19發病至登記之時間為120小時以內者。 (d)登記時具有由COVID-19引起之以下之症狀(COVID-19之12種症狀)中之任一中度(COVID-19症狀得分：2)以上之症狀1個項目以上(COVID-19發病前存在之症狀除外)者。 全身症狀：疲勞感、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒 呼吸道症狀：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難) 消化道症狀：噁心、嘔吐、腹瀉
無症候之SARS-CoV-2感染者選擇符合下述全部基準之患者。 (a)12歲以上未達70歲之男性或女性患者。 (b)登記前120小時以內診斷為SARS-CoV-2陽性者。 (c)無症候(IIa期部分)：登記前2週以內未確認到以下之COVID-19症狀(SARS-CoV-2感染前存在之症狀除外)者。 全身症狀：疲勞感、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒、味覺異常、嗅覺異常 呼吸道症狀：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難) 消化道症狀：噁心、嘔吐、腹瀉 僅具有無症候/輕度症狀(IIb/III期部分)：隨機分配前2週以內不具有由COVID-19引起之以下之症狀(COVID-19之12種症狀)中之任一中度(COVID-19症狀得分：2)以上之症狀者(COVID-19發病前存在之症狀除外)。 全身症狀：倦怠感(疲勞感)、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱 呼吸道症狀：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難) 消化道症狀：噁心、嘔吐、腹瀉
臨床試驗藥之投予方法 (i)受驗藥 250 mg錠：錠劑中包含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶，以式(I)表示之化合物計包含250 mg。 125 mg錠：錠劑中包含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶，以式(I)表示之化合物計包含125 mg。 (ii)安慰劑 Placebo-D錠：外觀上無法與上述250 mg錠識別之錠劑，不含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶。 Placebo-B錠：外觀上無法與上述125 mg錠識別之錠劑，不含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶。
投予量及投予方法 於IIa期部分中，將判斷為作為輕症/中症或無症候之SARS-CoV-2感染者具備資格之受驗者以1：1：1之比率隨機分配成受驗藥之375/125 mg群、受驗藥之750/250 mg群、安慰劑群之任一者。 於IIb期部分及III期部分中，將判斷為作為輕症/中症之SARS-CoV-2感染者具備資格之受驗者分別以1：1：1之比率隨機分配成受驗藥之375/125 mg群、受驗藥之750/250 mg群、安慰劑群之任一者，於IIb/III期部分中，將判斷為作為僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者具備資格之受驗者分別以1：1：1之比率隨機分配成受驗藥之375/125 mg群、受驗藥之750/250 mg群、安慰劑群之任一者。 受驗藥之用法為1日1次5日之反覆經口投予。於375/125 mg群中，作為負荷劑量，Day1服用375 mg，作為維持劑量，Day2～5服用125 mg。於750/250 mg群中，作為負荷劑量，Day1服用750 mg，作為維持劑量，Day2～5服用250 mg。
針對各投予群之臨床試驗藥 375/125 mg群 Day1投予125 mg錠及Placebo-D錠各3錠，Day2～5每日投予125 mg錠及Placebo-D錠各1錠。 750/250 mg群 Day1投予250 mg錠及Placebo-B錠各3錠，Day2～5每日投予250 mg錠及Placebo-B錠各1錠。 安慰劑群 Day1投予Placebo-D錠及Placebo-B錠各3錠，Day2～5每日投予Placebo-D錠及Placebo-B錠各1錠。
再者，「Day1」表示投予第1日，「Day2～Day5」表示自投予第1日數起之第2日～第5日。
有效性之主要評價項目(IIa期部分) IIa期部分之有效性之主要評價項目為輕症/中症及無症候之SARS-CoV-2感染者共通之各時點之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量。定義為各時點之SARS-CoV-2病毒力價之觀測值之自基準線之絕對變化量。
有效性之主要評價項目(IIb期部分：輕症/中症之SARS-CoV-2感染者) 針對輕症/中症之SARS-CoV-2感染者之IIb期部分之有效性之主要評價項目為COVID-19之12種症狀合計得分之自初次投予開始(Day1)至120小時(Day6)之每單位時間之變化量、及Day4之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量。COVID-19之12種症狀合計得分係於受驗者日誌中以4個階段(0：無、1：輕度、2：中度、3：重度)對COVID-19之12種症狀(倦怠感[疲勞感]、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱、流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘[呼吸困難]、噁心、嘔吐、腹瀉)之各者進行評價所得者之合計。關於各時點觀測到之COVID-19之12種症狀合計得分之自基準線之變化量，算出將自初次投予開始(Day1)至120小時(Day6)之AUC除以AUC算出時之評價時間(單位：小時)所得者作為每單位時間之變化量。
有效性之主要評價項目(III期部分：輕症/中症之SARS-CoV-2感染者) 針對輕症/中症之SARS-CoV-2感染者之III期部分之有效性之主要評價項目為COVID-19之5種症狀康復為止之時間。定義為自臨床試驗藥投予開始時點至COVID-19之5種症狀(流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、發燒或發熱、倦怠感(疲勞感))全部康復之時點之時間。 於受驗者日誌中以4個階段(0：無、1：輕度、2：中度、3：重度)對COVID-19症狀進行評價，其康復依據以下之規則進行判定，其狀態需持續至少24小時。 關於COVID-19發病前存在之既有症狀且受驗者判斷為於基準線(投予前檢查)時點已惡化之症狀，有必要自基準線時點之重症度進行改善或維持。 基準線時之重症度自重度→中度、輕度、或無 基準線時之重症度自中度→輕度、或無 基準線時之重症度自輕度→輕度、或無 關於COVID-19發病前存在之既有症狀且受驗者判斷為於基準線(投予前檢查)時點未惡化之症狀，有必要維持或改善基準線時點之重症度。 基準線時之重症度自重度→重度、中度、輕度、或無 基準線時之重症度自中度→中度、輕度、或無 基準線時之重症度自輕度→輕度、或無 關於上述以外之症狀、即COVID-19發病前不存在且於基準線(投予前檢查)時點或其以後表現之症狀，有必要使症狀消失。 基準線時之重症度自重度、中度或輕度→無
有效性之主要評價項目(IIb/III期部分：僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者) 針對僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者之II/III期試驗中之IIb/III期部分之有效性之主要評價項目為COVID-19症狀發病/惡化之受驗者之比率。定義為於受驗者日誌之評價期間COVID-19之12種症狀或味覺異常及嗅覺異常之任一者發病/惡化之受驗者之比率。 關於COVID-19症狀，於受驗者記錄之受驗者日誌中，以0～2(0：如通常、1：較通常感覺不到、2：完全感覺不到)之3個階段對味覺異常及嗅覺異常進行評價，以0～3(0：無、1：輕度、2：中度、3：重度)之4個階段對COVID-19之12種症狀進行評價，其發病係依據以下之規則而判定。 味覺異常及嗅覺異常 味覺異常及嗅覺異常之得分係自「0：如通常」惡化至「1：較通常感覺不到」或「2：完全感覺不到」、或自「1：較通常感覺不到」惡化至「2：完全感覺不到」 發燒、咳嗽、氣喘(呼吸困難)之3種症狀 任一症狀之得分自基準線時惡化1個階段以上之情形： 基準線時之重症度自無→輕症、中度或重度惡化 基準線時之重症度自輕度→中度或重度惡化 基準線時之重症度自中度→重度惡化 (將基準線時之重症度為重度者自COVID-19症狀之發病判定之對象排除) 疲勞感、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、流鼻涕或鼻塞、喉痛、噁心、嘔吐、腹瀉之9種症狀 於同一時點2種以上之症狀之得分自基準線時惡化1個階段以上且該狀態持續至少24小時之情形： 基準線時之重症度自無→輕症、中度或重度惡化 基準線時之重症度自輕度→中度或重度惡化 基準線時之重症度自中度→重度惡化 (將基準線時之重症度為重度者自COVID-19症狀之發病判定之對象排除)
有效性之主要之次要評價項目 II/III期試驗中之III期部分及IIb/III期部分之有效性之主要之次要評價項目為Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量、及最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間。最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間定義為自臨床試驗藥投予開始時點至SARS-CoV-2之病毒力價最初達到未達檢測極限之時間。
主要評價項目之分析(IIa期部分) 針對輕症/中症之SARS-CoV-2感染者群體、無症候之SARS-CoV-2感染者群體、及該等之合併群體之各者，以mITT群體作為對象，算出各時點之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量之概括統計量。進而，對輕症/中症與無症候之SARS-CoV-2感染者之合併群體應用van Elteren檢定，於受驗藥之各用量群與安慰劑群之間以雙側顯著水準5%對各時點之SARS-CoV-2之病毒力價進行相對比較。van Elteren檢定中使用之層中使用輕症/中症之SARS-CoV-2感染者群體、及無症候之SARS-CoV-2感染者群體。
主要評價項目之分析(IIb期部分：輕症/中症之SARS-CoV-2感染者) 作為主分析，以ITT1群體中之初次投予開始(Day1)之COVID-19之12種症狀合計得分為1以上之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者作為對象，回應每單位時間之變化量，應用將自COVID-19發病至隨機分配之時間(未達72小時、72小時以上)、及SARS-CoV-2疫苗接種之有無、基準線時之COVID-19之12種症狀合計得分設為共變異數之共變異數分析(analysis of covariance)，於受驗藥之各用量群與安慰劑群之間進行相對比較。又，作為針對Day4之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量之主分析，以ITT1群體中之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者作為對象，回應SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量，應用將自COVID-19發病至隨機分配之時間(未達72小時、72小時以上)、及SARS-CoV-2疫苗接種之有無、基準線時之SARS-CoV-2之病毒力價設為共變異數之共變異數分析，於受驗藥之各用量群與安慰劑群之間進行相對比較。
主要評價項目之分析(III期部分：輕症/中症之SARS-CoV-2感染者) 作為主分析，以ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者群體作為對象，使用將SARS-CoV-2疫苗接種之有無設為層之Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定，於受驗藥之125 mg群與安慰劑群之間以單側顯著水準0.025對COVID-19之5種症狀康復為止之時間進行比較。作為主要評價項目之主要之次要分析，以ITT群體中之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者群體作為對象進行與主分析同樣之分析。此時，除了SARS-CoV-2疫苗接種之有無以外，自COVID-19發病至隨機分配之時間(未達72小時、72小時以上)亦包含於層中。
主要評價項目之分析(IIb/III期部分：僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者) 作為主分析，以ITT群體中之僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者群體作為對象，使用將SARS-CoV-2疫苗接種之有無設為層之Mantel-Haenszel檢定，於受驗藥之125 mg群與安慰劑群之間以雙側顯著水準5%對COVID-19症狀發病/惡化之受驗者之比率進行比較。
主要之次要評價項目之分析(III期部分及IIb/III期部分) Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量： 主分析係對輕症/中症之SARS-CoV-2感染者、僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者之各者制定。關於輕症/中症之SARS-CoV-2感染者，作為以III期部分之ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體作為對象，針對Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量之主分析，回應SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量，應用將SARS-CoV-2疫苗接種之有無、及基準線時之SARS-CoV-2之病毒RNA量設為共變異數之共變異數分析，於受驗藥之125 mg群與安慰劑群之間進行比較。作為主要之次要分析，以ITT群體作為對象實施同樣之分析。此時，除了SARS-CoV-2疫苗接種之有無及基準線時之SARS-CoV-2之病毒RNA量以外，自COVID-19發病至隨機分配之時間(未達72小時、72小時以上)亦包含於共變異數中。關於僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者，作為以IIb/III期部分之ITT群體作為對象，針對Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量之主分析，回應SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量，應用將SARS-CoV-2疫苗接種之有無、及基準線時之SARS-CoV-2之病毒RNA量設為共變異數之共變異數分析，於受驗藥之125 mg群與安慰劑群之間進行比較。 最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間： 主分析係對輕症/中症之SARS-CoV-2感染者、僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者之各者制定。關於輕症/中症之SARS-CoV-2感染者，以III期部分之mITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體作為對象，使用將SARS-CoV-2疫苗接種之有無設為層之分層log-rank檢定，於受驗藥之125 mg群與安慰劑群之間以單側顯著水準0.025對最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間進行比較。作為主要之次要分析，以mITT群體作為對象實施同樣之分析。此時，除了SARS-CoV-2疫苗接種之有無以外，自COVID-19發病至隨機分配之時間(未達72小時、72小時以上)亦包含於層中。關於僅具有無症候/輕度症狀之SARS-CoV-2感染者，以IIb/III期部分之mITT群體作為對象，使用將SARS-CoV-2疫苗接種之有無設為層之分層log-rank檢定，於受驗藥之125 mg群與安慰劑群之間以單側顯著水準0.025對最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間進行比較。
主要評價項目之結果 (1)各時點之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量(IIa期部分) 於IIa期部分中隨機分配69例，於375/125 mg群中分配22例(其中1例為未投予例)，於750/250 mg群中分配23例，於安慰劑群中分配24例。69例之中，基準線之RT-PCR為陽性之病例數為44例，其中檢測到基準線之病毒力價之病例數為40例。關於該40例之構成，375/125 mg群中為14例，750/250 mg群中為13例，安慰劑群中為13例。再者，該等群體之例數及其詳細情況係基於至2022年1月17日時點為止可獲取到之RT-PCR測定結果、及病毒力價測定結果而算出者。 作為IIa期部分之最終結果，69例中，基準線之RT-PCR為陽性之病例數為47例，其中檢測到基準線之病毒力價之病例數為43例。關於該43例之構成，375/125 mg群中為15例，750/250 mg群中為14例，安慰劑群中為14例。
以Visit記載臨床試驗方案中規定之來院日，與投藥日(Day)之對應關係及容許幅度如下所述。Op V意指Optional Visit，表示任意來院日。 [表9]
Visit V1 V2 Op V1 V3 Op V2 V4 V5 V6 V7 V8
Day 1 2 3 4 5 6 9 14 21 28
容許幅度 -1 +1 - +1 - +1 ±1 ±2 ±3 ±3
   投予 投予 投予 投予 投予               
以經修訂的意圖治療群體(隨機分配且基準線之RT-PCR與病毒力價均為陽性之全部之受驗者)作為對象，將SARS-CoV-2病毒力價之自基準線之變化量之各群之平均值之推移示於圖4。本分析包含輕症/中症之SARS-CoV-2感染者、及無症候之SARS-CoV-2感染者之分析，僅顯示設為必須來院日之Visit。又，於病毒力價未達檢測下限(0.8 log 10(TCID 50/mL))之情形時，該病毒力價之值處理為0.8 log 10(TCID 50/mL)。關於375/125 mg群，於Visit3(投藥開始後第4日)之時點以顯著水準0.05與安慰劑群相比，病毒力價於統計上顯著減少，關於750/250 mg群，於Visit2(投藥開始後第2日)及Visit3(投藥開始後第4日)之時點以顯著水準0.05與安慰劑群相比，病毒力價於統計上顯著減少。再者，至2022年1月17日時點為止可獲取到之RT-PCR測定結果、及病毒力價測定結果中亦可見以下傾向：375/125 mg群於Visit3(投藥開始後第4日)以後之全部之時點之病毒力價較安慰劑群減少，750/250 mg群於Visit2(投藥開始後第2日)以後之全部之時點之病毒力價較安慰劑群減少。
又，以下示出各時點之病毒力價之陽性患者之比率。 於Day4之時點，相對於安慰劑群中之病毒力價為0.8以上之陽性者之比率，750/250 mg群中減少80%，375/125 mg群中減少63%。於Day6之時點，相對於安慰劑群中之病毒力價為0.8以上之陽性者之比率，750/250 mg群中減少54%，375/125 mg群中減少100%。 於Day4及Day6之時點可見以下傾向：750/250 mg群及375/125 mg群之兩者中病毒力價為陽性之患者比率低於安慰劑群。因此，提示藉由服用本發明之醫藥組合物，可迅速地減少將具有感染性之病毒排出之患者。
次要評價項目之結果 (1)最初確認到病毒力價陰性為止之時間(IIa期部分) 將最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間示於以下之表10及圖5。 表示IIa期部分之69例之中，375/125 mg群中為15例，750/250 mg群中為13例，安慰劑群中為14例時之結果。 [表10]
   375/125 mg群 750/250 mg群 安慰劑群
例數 15 13 14
中央值(小時) [95%可靠區間] 61.3 [38.0, 68.4] 62.7 [39.2, 72.3] 111.1 [23.2, 158.5]
中央值之差 [95%可靠區間] -49.8 [-96.7, 30.9] -48.4 [-95.9, 28.5] ---
分層log-rank檢定 P＝0.0159 P＝0.0205 ---
[於分層log-rank檢定中，將受驗者層(僅輕症/中症、無症候/輕度)設為分層因素] 如表10所示，375/125 mg群之中央值較安慰劑群短49.8小時，關於最初確認到病毒力價陰性為止之時間，可見顯著之差異(p＝0.0159)。750/250 mg群之中央值較安慰劑群短48.4小時，關於最初確認到病毒力價陰性為止之時間，可見顯著之差異(p＝0.0205)。 又，如圖5所示，安慰劑群中，50%之患者之病毒力價變為陰性為止之時間係自治療開始起經過大約4.6日(111.1小時)後。相對於此，750/250 mg群及375/125 mg群中，50%之患者之病毒力價變為陰性為止之時間係自治療開始起經過大約2.6日(61.3～62.7小時)後。因此，確認將50%之患者之病毒力價最初變為陰性為止之時間縮短約2日。
(2)各時點之COVID-19之12種症狀合計得分之自基準線之變化量(IIa期部分) 將各時點之COVID-19之12種症狀合計得分之自基準線之變化量示於圖6。 表示IIa期部分之69例之中，以輕症/中症之受驗者作為對象之375/125 mg群中為13例，750/250 mg群中為12例，安慰劑群中為14例時之結果。 如圖6所示，可見以下傾向：375/125 mg群及750/250 mg群之COVID-19之12種症狀合計得分於Day2(1次投予後)以後之全部之時點較安慰劑群於數值上得到改善。
(3)重症化抑制效果(IIa期部分) 將以IIa期部分之69例中之輕症/中症之受驗者作為對象，投予開始後之任一時點順序尺度(將臨床重症度分類為8個階段之順序尺度，表11)之得分才惡化為3以上之受驗者之比率示於表12。 [表11]
8個階段之順序尺度 得分
未確認到症狀 0
有症狀，日常生活無障礙 1
有症狀，日常生活有障礙 2
需要入院或以其為標準之療養 3
需要入院或以其為標準之療養、及氧投予(未達5 L/min)之受驗者 4
需要入院或以其為標準之療養、及氧投予(5 L/min以上)之受驗者 5
需要入院或以其為標準之療養、及人工呼吸器之受驗者 6
死亡 7
[表12]
   375/125 mg群 750/250 mg群 安慰劑群
惡化率 0.0% 0.0% 14.3%
惡化例數/分析對象例數 0/13 0/12 2/14
如表12所示，375/125 mg群及750/250 mg群中未確認到投予開始後順序尺度才惡化為3以上之病例。
主要評價項目之結果 (1)Day4之時點之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量(IIb期部分) 於IIb期部分中隨機分配428例，作為ITT群體之於基準線時檢測出SARS-CoV-2之病毒力價之病例數為341例。關於該341例之構成，375/125 mg群中為114例，750/250 mg群中為116例，安慰劑群中為111例。 將Day4之時點之SARS-CoV-2病毒力價之自基準線之變化量(ITT群體)對應於各群示於以下之表中。 [表13]
統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
例數 106 112 107
平均值 -1.69 -1.43 -1.06
標準偏差 0.84 0.83 0.99
最小值 -3.7 -3.4 -3.0
中央值 -1.70 -1.40 -1.00
最大值 0.0 0.0 2.0
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -1.49(0.04) -1.49(0.04) -1.08(0.04)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) -0.41(0.05) -0.41(0.05) ---
95%可靠區間 -0.51, -0.31 -0.51, -0.31 ---
P值 ＜.0001 ＜.0001 ---
如上述表所示，確認375/125 mg群及750/250 mg群之Day4之時點之病毒力價於統計學上較安慰劑群顯著減少(p＜0.0001)。因此，明確藉由投予本發明之醫藥組合物，顯示顯著優異之抗病毒效果。
又，以下表示Day4時點之病毒力價為1.1以上之陽性者之比率。 安慰劑群中病毒力價之陽性患者之比率為50.5%，相對於此，375/125 mg群中病毒力價之陽性患者之比率為1.9%，750/250 mg群中病毒力價之陽性患者之比率為5.4%。 於Day4之時點可見以下傾向：375/125 mg群及750/250 mg群之兩者中病毒力價為陽性之患者比率明顯低於安慰劑群。因此，提示藉由服用本發明之醫藥組合物，可迅速地減少將具有感染性之病毒排出之患者。
(2-a)自基準線至120小時之COVID-19之12種症狀合計得分之每單位時間之變化量(IIb期部分) IIb期部分之341例之中，基準線及投予開始以後均觀測COVID-19之12種症狀合計得分，且基準線之COVID-19之12種症狀合計得分為1以上之病例數為332例，關於該332例之構成，375/125 mg群中為109例，750/250 mg群中為113例，安慰劑群中為110例。 將自基準線至120小時之COVID-19之12種症狀合計得分之每單位時間之變化量(ITT群體)示於以下之表中。 [表14]
統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
例數 109 113 110
平均值 -5.95 -5.42 -4.92
標準偏差 4.02 3.70 3.25
最小值 -20.37 -18.16 -13.90
中央值 -5.40 -4.92 -4.57
最大值 2.43 2.47 1.99
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -5.37(0.24) -5.17(0.23) -5.12(0.24)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) -0.24(0.30) -0.04(0.29) ---
95%可靠區間 -0.83, 0.34 -0.62, 0.53 ---
P值 0.4171 0.8806 ---
如上述表所示，確認到375/125 mg群及750/250 mg群於數值上較安慰劑群減少之傾向，但於統計學上未確認到顯著之差異。
(2-b)自基準線至120小時之COVID-19之症狀之子合計得分之每單位時間之變化量(IIb期部分) 於以下之表中表示將上述(2-a)所示之COVID-19之12種症狀分類為5種(急性症狀、主要臨床症狀、呼吸道症狀、全身症狀及消化道症狀)進行分析(ITT群體)之結果。 急性症狀：喉痛、咳嗽、發燒或發熱 主要臨床症狀：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、發冷/發汗、發燒或發熱 呼吸道症狀：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難) 全身症狀：倦怠感(疲勞感)、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱 消化道症狀：噁心、嘔吐、腹瀉 [表15-1]
參數 統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
急性症狀 例數 107 108 109
平均值 -2.52 -2.63 -2.09
標準偏差 1.34 1.34 1.31
最小值 -6.19 -6.93 -4.92
中央值 -2.55 -2.71 -1.99
最大值 0.45 0.52 1.18
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -2.36(0.10) -2.50(0.10) -2.16(0.10)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) -0.20(0.12) -0.33(0.12) ---
95%可靠區間 -0.44, 0.04 -0.58, -0.09 ---
P值 0.1080 0.0070 ---
[表15-2]
參數 統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
主要臨床症狀 例數 109 111 110
平均值 -3.56 -3.54 -2.94
標準偏差 2.01 2.00 1.94
最小值 -9.76 -10.11 -7.81
中央值 -3.33 -3.42 -2.91
最大值 0.55 0.39 1.81
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -3.34(0.14) -3.42(0.14) -2.99(0.14)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) -0.34(0.17) -0.42(0.17) ---
95%可靠區間 -0.68, 0.00 -0.76, -0.08 ---
P值 0.0504 0.0149 ---
[表15-3]
參數 統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
呼吸道症狀 例數 106 111 109
平均值 -2.28 -2.33 -1.67
標準偏差 1.54 1.58 1.44
最小值 -6.44 -6.34 -5.56
中央值 -1.99 -2.30 -1.53
最大值 1.30 2.29 1.81
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -2.09(0.12) -2.16(0.12) -1.72(0.13)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) -0.37(0.15) -0.44(0.15) ---
95%可靠區間 -0.67, -0.07 -0.74, -0.15 ---
P值 0.0153 0.0032 ---
[表15-4]
參數 統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
全身症狀 例數 100 104 98
平均值 -3.71 -3.19 -3.35
標準偏差 2.86 2.54 2.28
最小值 -14.30 -9.66 -11.26
中央值 -3.18 -2.81 -2.55
最大值 1.80 2.71 0.60
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -3.31(0.14) -3.16(0.14) -3.46(0.14)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) 0.15(0.18) 0.30(0.17) ---
95%可靠區間 -0.20, 0.49 -0.04, 0.64 ---
P值 0.4052 0.0843 ---
[表15-5]
參數 統計量 375/125 mg群 N＝114 750/250 mg群 N＝116 安慰劑群 N＝111
消化道症狀 例數 35 35 32
平均值 -1.39 -1.13 -1.27
標準偏差 1.18 1.37 0.86
最小值 -5.80 -5.78 -3.58
中央值 -0.99 -0.79 -0.95
最大值 -0.16 0.50 0.19
藉由共變異數分析調整過之平均值(標準誤差) -1.27(0.14) -1.08(0.14) -1.32(0.14)
調整過之平均值之與安慰劑群之差(標準誤差) 0.06(0.18) 0.25(0.18) ---
95%可靠區間 -0.30, 0.42 -0.11, 0.61 ---
P值 0.7519 0.1769 ---
如上述表所示，關於12種症狀之中作為本試驗中集聚之群體中具有特徵性之症狀之呼吸道症狀(流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難))，與安慰劑群相比，375/125 mg群及750/250 mg群中確認到顯著之改善效果(375/125 mg群：p＝0.0153、750/250 mg群：p＝0.0032)。
有效性之結果係以用於驗證有效性之375/125 mg群之結果為中心進行闡述。 主要評價項目之結果 (1)COVID-19之5種症狀康復為止之時間(III期部分) 關於III期部分中之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者之ITT群體之中作為主要之分析對象群體之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體，375/125 mg群中為347例，安慰劑群中為343例，關於ITT群體，375/125 mg群中為603例，安慰劑群中為600例。 將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之5種症狀康復為止之時間及其Kaplan-Meier曲線示於以下之表16及圖7。 [表16]
   375/125 mg群 N＝347 750/250 mg群 N＝340 安慰劑群 N＝343
名目顯著水準(單側p值) 0.025 --- ---
分析對象例數 336 329 321
事件表現例數 254(75.6) 262(79.6) 233(72.6)
刪失例數 82(24.4) 67(20.4) 88(27.4)
           
Kaplan-Meier推定量(小時)         
中央值[95%可靠區間] 167.9[145.0, 197.6] 171.2[150.8, 190.3] 192.2[174.5, 238.3]
中央值之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -24.3[-78.7, 11.7] -21.0[-73.8, 7.2] ---
25%點, 75%點 99.5, 424.8 96.7, 360.9 120.2, ---
最小值, 最大值[a] 2.4, 489.1- 9.4, 490.1- 5.0, 492.4-
           
           
21日之邊界內平均生存時間(RMST，小時)[95%可靠區間] 241.6[223.1, 260.2] 234.8[217.0, 252.7] 261.0[242.4, 279.5]
RMST之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -19.4[-45.6, 6.9] -26.1[-51.9, -0.4] ---
           
分層log-rank檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 0.0735 0.0116 ---
-雙側p值 0.1471 0.0232 ---
           
主要評價項目之主分析         
Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 0.0204 0.0101 ---
-雙側p值 0.0407 0.0203 ---
           
分層Cox比例風險模型[b]         
-風險比[95%可靠區間] 1.14[0.95, 1.36] 1.22[1.03, 1.46] ---
-雙側p值 0.1513 0.0253 ---
5種症狀(流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、發燒或發熱、倦怠感(疲勞感)) [a]+：最大值中包含刪失資料。 [b]分層因素：SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述表所示，關於輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之5種症狀康復為止之時間， 375/125 mg群之中央值較安慰劑群縮短24.3小時(約1日)。又，統計學上顯示顯著之差異(Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定：單側p＝0.0204)。 因此，明確藉由投予本發明之醫藥組合物，顯示顯著優異之臨床症狀改善效果。
將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體)之COVID-19之5種症狀康復為止之時間及其Kaplan-Meier曲線示於以下之表17及圖8。 [表17]
   375/125 mg群 N＝603 750/250 mg群 N＝595 安慰劑群 N＝600
名目顯著水準(單側p值) 0.025 --- ---
分析對象例數 582 575 572
事件表現例數 425(73.0) 433(75.3) 412(72.0)
刪失例數 157(27.0) 142(24.7) 160(28.0)
           
Kaplan-Meier推定量(小時)         
中央值[95%可靠區間] 189.7[161.6, 216.0] 177.3[155.4, 196.9] 200.3[180.8, 235.2]
中央值之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -10.6[-56.9, 21.3] -23.0[-64.6, 4.5] ---
25%點, 75%點 104.3, --- 99.2, 434.8 110.3, ---
最小值, 最大值[a] 2.4, 493.3- 9.4, 493.1- 0.0, 492.4-
           
           
21日之邊界內平均生存時間(RMST，小時)[95%可靠區間] 254.4[240.1, 268.6] 245.1[231.0, 259.2] 260.0[245.6, 274.4]
RMST之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -5.6[-25.9, 14.6] -14.9[-35.0, 5.2] ---
           
分層log-rank檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 0.3184 0.0676 ---
-雙側p值 0.6368 0.1351 ---
           
主要評價項目之主要之次要分析         
Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 0.2176 0.0636 ---
-雙側p值 0.4352 0.1273 ---
           
分層Cox比例風險模型[b]         
-風險比[95%可靠區間] 1.03[0.90, 1.18] 1.11[0.97, 1.27] ---
-雙側p值 0.6467 0.1324 ---
5種症狀(流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、發燒或發熱、倦怠感(疲勞感)) [a]+：最大值中包含刪失資料。 [b]分層因素：自COVID-19發病至隨機分配之時間[未達72小時、72小時以上]、SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述表所示，輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體)之COVID-19之5種症狀康復為止之時間未見顯著之差異。再者，關於COVID-19之5種症狀康復為止之時間，375/125 mg群之中央值之數值較安慰劑群縮短10.6小時。
主要之次要評價項目之結果 (1)Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之自基準線之變化量(III期部分) 將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之Day4之病毒RNA量之自基準線之變化量示於以下之表18。 [表18]
   375/125 mg群 N＝347 750/250 mg群 N＝340 安慰劑群 N＝343
名目顯著水準(單側p值) 0.025 --- ---
分析對象例數 340 333 337
平均值(標準偏差) -2.737(1.085) -2.690(0.974) -1.235(1.528)
最小值 -5.71 -5.27 -5.02
中央值 -2.775 -2.790 -1.360
最大值 1.43 0.33 4.64
           
主要之次要評價項目之主分析         
共變異數分析(相對於安慰劑)[a]         
-最小平方平均(標準誤差) -2.48(0.08) -2.49(0.08) -1.01(0.08)
-最小平方平均之差(相對於安慰劑)(標準誤差) -1.47(0.08) -1.48(0.08) ---
-差之95%可靠區間 -1.63, -1.31 -1.64, -1.32 ---
-單側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
           
van Elteren檢定(相對於安慰劑)         
-雙側p值[b] ＜.0001 ＜.0001 ---
單位：log 10copies/mL SARS-CoV-2之病毒RNA量之定量下限值：2.08 log 10copies/mL 於SARS-CoV-2之RT-PCR為陰性之情形時為2.27 log 10copies/mL，於SARS-CoV-2之病毒RNA量未達定量下限值之情形時處理為2.08 log 10copies/mL。 [a]共變異數：基準線之SARS-CoV-2之病毒RNA量、SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無] [b]分層因素：SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述表所示，關於Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之變化量之調整過之推定值，375/125 mg群較安慰劑群減少約1.5 log 10(copies/mL)，確認到顯著差異(共變異數分析：單側p＜0.0001)。 因此，明確藉由投予本發明之醫藥組合物，顯示顯著優異之抗病毒效果。
將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體)之Day4之病毒RNA量之自基準線之變化量示於以下之表19。 [表19]
   375/125 mg群 N＝603 750/250 mg群 N＝595 安慰劑群 N＝600
名目顯著水準(單側p值) 0.025 --- ---
分析對象例數 592 579 589
平均值(標準偏差) -2.646(1.097) -2.594(1.010) -1.419(1.423)
最小值 -5.71 -5.27 -5.39
中央值 -2.695 -2.710 -1.620
最大值 4.34 1.01 5.10
           
主要之次要評價項目之主要之次要分析         
共變異數分析(相對於安慰劑)[a]         
-最小平方平均(標準誤差) -2.46(0.06) -2.46(0.06) -1.26(0.06)
-最小平方平均之差(相對於安慰劑)(標準誤差) -1.20(0.06) -1.20(0.06) ---
-差之95%可靠區間 -1.32, -1.08 -1.32, -1.08 ---
-單側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
           
van Elteren檢定(相對於安慰劑)         
-雙側p值[b] ＜.0001 ＜.0001 ---
單位：log 10copies/mL SARS-CoV-2之病毒RNA量之定量下限值：2.08 log 10copies/mL 於SARS-CoV-2之RT-PCR為陰性之情形時為2.27 log 10copies/mL，於SARS-CoV-2之病毒RNA量未達定量下限值之情形時處理為2.08 log 10copies/mL。 [a]共變異數：基準線之SARS-CoV-2之病毒RNA量、自COVID-19發病至隨機分配之時間[未達72小時、72小時以上]、SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無] [b]分層因素：自COVID-19發病至隨機分配之時間[未達72小時、72小時以上]、SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述表所示，關於Day4之SARS-CoV-2之病毒RNA量之變化量之調整過之推定值，375/125 mg群較安慰劑群減少1.2 log 10(copies/mL)。
(2)最初確認到病毒力價陰性為止之時間(III期部分) 將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(mITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之最初確認到病毒力價陰性為止之時間及其Kaplan-Meier曲線示於以下之表20及圖9。 [表20]
   375/125 mg群N＝203 750/250 mg群N＝185 安慰劑群 N＝214
名目顯著水準(單側p值) 0.025 --- ---
分析對象例數 199 183 211
事件表現例數 199(100.0) 183(100.0) 210(99.5)
刪失例數 0(0.0) 0(0.0) 1(0.5)
           
Kaplan-Meier推定量(小時)         
中央值[95%可靠區間] 36.2[23.4, 43.2] 22.7[21.2, 37.9] 65.3[62.0, 66.8]
中央值之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -29.1[-42.3, -21.1] -42.6[-44.6, -27.4] ---
25%點, 75%點 19.5, 64.0 18.2, 60.6 21.8, 93.6
最小值, 最大值[a] 8.8, 139.3 11.9, 116.8 10.5, 303.8
           
           
21日之邊界內平均生存時間(RMST，小時)[95%可靠區間] 41.4[37.7, 45.0] 37.6[33.9, 41.4] 68.9[62.2, 75.5]
RMST之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -27.5[-35.1, -19.9] -31.2[-38.8, -23.6] ---
           
主要之次要評價項目之主分析         
分層log-rank檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
           
Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定(相對於安慰劑)[b]         
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
           
分層Cox比例風險模型[b]         
-風險比[95%可靠區間] 2.20[1.78, 2.71] 2.48[2.00, 3.08] ---
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
[a]+：最大值中包含刪失資料。 [b]分層因素：SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述所示，關於最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間，375/125 mg群之中央值較安慰劑群縮短29.1小時(約1日)，於統計學上確認到顯著之差異(分層log-rank檢定：單側p＜0.0001)。 因此，明確藉由投予本發明之醫藥組合物，顯示顯著優異之抗病毒效果。
將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(mITT群體)之最初確認到病毒力價陰性為止之時間及其Kaplan-Meier曲線示於以下之表21及圖10。 [表21]
   375/125 mg群N＝318 750/250 mg群N＝304 安慰劑群 N＝334
名目顯著水準(單側p值) 0.025 --- ---
分析對象例數 313 301 327
事件表現例數 313(100.0) 300(99.7) 326(99.7)
刪失例數 0(0.0) 1(0.3) 1(0.3)
           
Kaplan-Meier推定量(小時)         
中央值[95%可靠區間] 24.5[22.8, 38.4] 22.6[21.3, 26.3] 62.0[45.0, 64.0]
中央值之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -37.5[-40.5, -17.4] -39.4[-41.9, -22.4] ---
25%點, 75%點 18.8, 62.8 19.0, 48.0 20.8, 88.3
最小值, 最大值[a] 8.8, 139.3 11.9, 116.8 10.5, 303.8
           
           
21日之邊界內平均生存時間(RMST，小時)[95%可靠區間] 39.0[36.2, 41.8] 37.3[34.5, 40.1] 62.0[57.0, 67.0]
RMST之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -23.0[-28.7, -17.3] -24.7[-30.4, -18.9] ---
           
主要之次要評價項目之主要之次要分析         
分層log-rank檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
           
Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定(相對於安慰劑)[b]         
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
           
分層Cox比例風險模型[b]         
-風險比[95%可靠區間] 2.00[1.69, 2.36] 2.02[1.71, 2.39] ---
-雙側p值 ＜.0001 ＜.0001 ---
[a]+：最大值中包含刪失資料。 [b]分層因素：自COVID-19發病至隨機分配之時間[未達72小時、72小時以上]、SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述所示，關於最初確認到SARS-CoV-2之病毒力價陰性為止之時間，375/125 mg群之中央值較安慰劑群縮短37.5小時(約1.5日)。
次要評價項目之結果 (1)COVID-19之12種症狀康復為止之時間(III期部分) 將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之12種症狀康復為止之時間及其Kaplan-Meier曲線示於以下之表22及圖11。 [表22]
   375/125 mg群 N＝347 750/250 mg群 N＝340 安慰劑群 N＝343
分析對象例數 336 330 321
事件表現例數 244(72.6) 258(78.2) 227(70.7)
刪失例數 92(27.4) 72(21.8) 94(29.3)
           
Kaplan-Meier推定量(小時)         
中央值[95%可靠區間] 179.2[152.1, 212.1] 184.9[168.9, 226.2] 213.2[185.8, 253.8]
中央值之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -34.0[-85.9, 8.3] -28.3[-72.8, 14.7] ---
25%點, 75%點 105.6, --- 114.2, 422.7 123.0, ---
最小值, 最大值[a] 2.4, 489.1- 9.4, 490.1- 13.9, 492.4-
           
           
21日之邊界內平均生存時間(RMST，小時)[95%可靠區間] 253.9[235.1, 272.7] 249.9[232.2, 267.7] 270.8[252.2, 289.3]
RMST之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -16.9[-43.3, 9.5] -20.8[-46.5, 4.8] ---
           
分層log-rank檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 0.1184 0.0253 ---
-雙側p值 0.2367 0.0505 ---
           
Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定(相對於安慰劑)[b]         
-雙側p值 0.0651 0.0843 ---
           
分層Cox比例風險模型[b]         
-風險比[95%CI] 1.11[0.93, 1.33] 1.19[1.00, 1.42] ---
-雙側p值 0.2441 0.0558 ---
12種症狀(倦怠感(疲勞感)、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱、流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難)、噁心、嘔吐、腹瀉) [a]+：最大值中包含刪失資料。 [b]分層因素：SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述所示，關於COVID-19之12種症狀康復為止之時間，可見375/125 mg群之中央值較安慰劑群縮短34.0小時(約1.5日)之傾向。 (2)COVID-19之14種症狀康復為止之時間(III期部分) 將輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之14種症狀康復為止之時間及其Kaplan-Meier曲線示於以下之表23及圖12。 [表23]
   375/125 mg群 N＝347 750/250 mg群 N＝340 安慰劑群 N＝343
分析對象例數 336 330 321
事件表現例數 241(71.7) 255(77.3) 224(69.8)
刪失例數 95(28.3) 75(22.7) 97(30.2)
           
Kaplan-Meier推定量(小時)         
中央值[95%可靠區間] 187.8[156.4, 217.0] 190.3[171.4, 244.0] 231.8[192.1, 265.8]
中央值之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -44.1[-95.3, 4.5] -41.5[-81.2, 27.3] ---
25%點, 75%點 105.6, --- 117.1, 431.6 129.7, ---
最小值, 最大值[a] 2.4, 489.1- 9.4, 490.1- 13.9, 492.4-
           
           
21日之邊界內平均生存時間(RMST，小時)[95%可靠區間] 257.9[239.0, 276.8] 256.0[238.1, 273.8] 278.0[259.5, 296.4]
RMST之差(相對於安慰劑)[95%可靠區間] -20.1[-46.5, 6.3] -22.0[-47.7, 3.7] ---
           
分層log-rank檢定(相對於安慰劑)[b]         
-單側p值 0.0892 0.0206 ---
-雙側p值 0.1784 0.0412 ---
           
Peto-Prentice之分層一般化Wilcoxon檢定(相對於安慰劑)[b]         
-雙側p值 0.0304 0.0525 ---
           
分層Cox比例風險模型[b]         
-風險比[95%CI] 1.13[0.94, 1.36] 1.20[1.00, 1.44] ---
-雙側p值 0.1867 0.0455 ---
14種症狀(倦怠感(疲勞感)、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒或發熱、流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難)、噁心、嘔吐、腹瀉、味覺異常、嗅覺異常) [a]+：最大值中包含刪失資料。 [b]分層因素：SARS-CoV-2疫苗接種之有無[有、無]
如上述所示，關於COVID-19之14種症狀康復為止之時間，375/125 mg群之中央值較安慰劑群縮短44.1小時(約2日)。
不良現象之表現頻度 IIa期部分中，不存在死亡、嚴重之不良現象及發展至投予中止之不良現象。 又，IIb期部分中，不存在發展至死亡之不良現象。安慰劑群中見到2件嚴重之不良現象，實藥群中未見到嚴重之不良現象。於375/125 mg群(實藥群)中見到2例發展至投予中止之不良現象，判斷為均與臨床試驗藥存在因果關係。 III期部分中，不存在發展至死亡之不良現象。於375/125 mg群及安慰劑群中分別確認到1例嚴重之不良現象，判斷為均與臨床試驗藥不存在因果關係。發展至投予中止之不良現象中，判斷為375/125 mg群之濕疹及嘔吐、750/250 mg群之發疹(2件)、安慰劑群之肌力降低及感覺麻木與臨床試驗藥存在因果關係，但均於臨床試驗藥之投予中止後減輕或恢復。
試驗例5 兒童臨床試驗 藉由以安慰劑作為比較對象之基於隨機分配之雙盲比較試驗實施對6歲以上未達12歲之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者反覆經口投予受驗藥(有效成分：式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶)時之安全性及藥物動力之評價。 本試驗之主要評價項目設為關於安全性之不良現象、臨床檢查、生命徵象、及關於藥物動力之Day2及Day6之血漿中濃度。
選擇符合下述全部基準之患者。 (a) 6歲以上未達12歲之男性或女性患者。 (b)登記前72小時以內診斷為SARS-CoV-2陽性者。 (c)自COVID-19發病至登記之時間為72小時以內者。 (d)登記時具有由COVID-19引起之以下之症狀(COVID-19之12種症狀)中之任一中度(COVID-19症狀得分：2)以上之症狀1個項目以上(COVID-19發病前存在之症狀除外)者。 全身症狀：疲勞感、肌肉痛或身體痛、頭痛、發冷/發汗、發燒 呼吸道症狀：流鼻涕或鼻塞、喉痛、咳嗽、氣喘(呼吸困難) 消化道症狀：噁心、嘔吐、腹瀉 (e)體重20 kg以上者。
臨床試驗藥之投予方法 (i)受驗藥 25 mg錠：錠劑中包含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶，以式(I)表示之化合物計包含25 mg。 125 mg錠：錠劑中包含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶，以式(I)表示之化合物計包含125 mg。 (ii)安慰劑 Placebo-A錠：外觀上無法與上述25 mg錠識別之錠劑，不含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶。 Placebo-B錠：外觀上無法與上述125 mg錠識別之錠劑，不含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶。
投予量及投予方法 將判斷為具備資格之受驗者按各體重分類以2：1之比率隨機分配成受驗藥群、安慰劑群。 受驗藥之用法係1日1次5日之反覆經口投予。於40 kg以上之體重分類中，作為負荷劑量，Day1服用375 mg，作為維持劑量，Day2～5服用125 mg。於30 kg以上未達40 kg之體重分類中，作為負荷劑量，Day1服用250 mg，作為維持劑量，Day2～5服用125 mg。又，於20 kg以上未達30 kg之體重分類中，作為負荷劑量，Day1服用125 mg，作為維持劑量，Day2～5服用75 mg。 進而，亦可列舉以下之用量。 於40 kg以上之體重分類中，作為負荷劑量，Day1服用375 mg，作為維持劑量，Day2～5服用125 mg。於30 kg以上未達40 kg之體重分類中，作為負荷劑量，Day1服用250 mg，作為維持劑量，Day2～5服用100 mg。又，於20 kg以上未達30 kg之體重分類中，作為負荷劑量，Day1服用150 mg，作為維持劑量，Day2～5服用75 mg。
按體重分類之臨床試驗藥 受驗藥群 40 kg以上 Day1投予125 mg錠3錠，Day2～5每日投予125 mg錠1錠。 30 kg以上未達40 kg Day1投予125 mg錠2錠，Day2～5每日投予125 mg錠1錠。 20 kg以上未達30 kg Day1投予125 mg錠1錠，Day2～5每日投予25 mg錠3錠。 進而，亦可列舉以下。 40 kg以上 Day1投予125 mg錠3錠，Day2～5每日投予125 mg錠1錠。 30 kg以上未達40 kg Day1投予125 mg錠2錠，Day2～5每日投予25 mg錠4錠。 20 kg以上未達30 kg Day1投予125 mg錠及25 mg錠各1錠，Day2～5每日投予25 mg錠3錠。 安慰劑群 40 kg以上 Day1投予Placebo-B錠3錠，Day2～5每日投予Placebo-B錠1錠。 30 kg以上未達40 kg Day1投予Placebo-B錠2錠，Day2～5每日投予Placebo-B錠1錠。 20 kg以上未達30 kg Day1投予Placebo-B錠1錠，Day2～5每日投予Placebo-A錠3錠。 進而，亦可列舉以下。 40 kg以上 Day1投予Placebo-B錠3錠，Day2～5每日投予Placebo-B錠1錠。 30 kg以上未達40 kg Day1投予Placebo-B錠2錠，Day2～5每日投予Placebo-A錠4錠。 20 kg以上未達30 kg Day1投予Placebo-B錠及Placebo-A錠各1錠，Day2～5每日投予Placebo-A錠3錠。
再者，「Day1」表示投予第1日，「Day2～Day5」表示自投予第1日數起之第2日～第5日。
安全性之主要評價項目 不良現象、臨床檢查、生命徵象
藥物動力之主要評價項目 Day2及Day6之受驗藥之血漿中濃度
主要評價項目之分析：安全性 以基於ICH MedDRA之按器官大分類與基本語對不良現象進行分類。將eCRF中報告之不良現象中之於初次臨床試驗藥投予以後所表現之不良現象用於安全性之分析。 關於TEAE、死亡、其他嚴重之TEAE、發展至投予中止之TEAE之表現例數與其比率，按各投予量進行合計。利用Clopper-Pearson法算出該等之表現比率之95%可靠區間。亦一併表示所報告之不良現象之件數。將與臨床試驗藥之因果關係被判定為「存在相關」之不良現象設為副作用，與TEAE同樣地概括。 針對隨機化後所預定之測定時點之觀測值與各時點之自基準線之變化量，按各投予群算出概括統計量。關於定性臨床檢查資料，就檢查類別製作基準線與所預定之測定時點之移動表(shift table)。 針對隨機化後所預定之測定時點之觀測值與各時點之自基準線之變化量，按各投予群算出概括統計量。
主要評價項目之分析：藥物動力 以PK濃度群體作為對象，按體重分類及Day與自即將採血前之臨床試驗藥投予至採血之經過時間一起製作式(I)表示之化合物之血漿中濃度之一覽表。又，於Day2及Day6合計採血時間為投予後經過24小時之時點之血漿中之式(I)表示之化合物之濃度，以N、Mean、SD、變動係數、幾何平均值及其變動係數、中央值、最小值、最大值進行概括。
試驗例6 家庭內預防投予臨床試驗 本臨床試驗係以症候性COVID-19初發患者之家庭內同居者約2040例作為對象之隨機化、雙盲、多設施共同、平行群間、安慰劑對照比較試驗。將受驗者以1：1隨機分配成受驗藥之375/125 mg群或安慰劑。設為Day10之前感染上SARS-CoV-2(中央檢查機構確認為RT-PCR陽性)且COVID-19症狀發病之受驗者之比率。
症候性COVID-19初發患者選擇符合下述基準之患者。 ・無年齡限制 ・取得同意前之6個月間家庭內同居者中之最初之COVID-19患者 ・取得同意24小時以內確認1種以上COVID-19症狀者 ・隨機化之72小時前所採取之呼吸道檢體為SARS-CoV-2陽性者 家庭內同居者選擇符合下述基準之受驗者 ・12歲以上 ・藉由使用呼吸道檢體之SARS-CoV-2檢查篩選時為SARS-CoV-2陰性者 ・未由臨床試驗責任(分擔)醫師判斷為感染上SARS-CoV-2者 ・與初發患者同居且與同一同居家人一起生活直至試驗結束者
臨床試驗藥之投予方法 (i)受驗藥 125 mg錠：錠劑中包含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶，以式(I)表示之化合物計包含125 mg。 (ii)安慰劑 Placebo錠：外觀上無法與上述125 mg錠識別之錠劑，不含式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶。
投予量及投予方法 將症候性COVID-19初發患者以1：1之比率隨機分配成受驗藥群、安慰劑群之任一者。 受驗藥之用法為1日1次5日之反覆經口投予。作為負荷劑量，Day1服用375 mg，作為維持劑量，Day2～5服用125 mg。 投予5日臨床試驗藥後，將10日設為追蹤時間。
針對各投予群之臨床試驗藥 受驗藥群 Day1投予125 mg錠3錠，Day2～5每日投予125 mg錠1錠。 安慰劑群 Day1投予Placebo錠3錠，Day2～5每日投予Placebo錠1錠。
再者，「Day1」表示投予第1日，「Day2～Day5」表示自投予第1日數起之第2日～第5日。
主要評價項目為Day10之前感染上SARS-CoV-2(中央檢查機構確認為RT-PCR陽性)且COVID-19症狀發病之受驗者之比率。 所謂Day10之前感染上SARS-CoV-2(中央檢查機構確認為RT-PCR陽性)且COVID-19症狀發病之受驗者，定義為mITT群體中符合以下之2個基準之兩者之受驗者。 ・藉由中央檢查機構之RT-PCR陽性判定，臨床試驗藥初次投予後Day10之前確認SARS-CoV-2感染 ・臨床試驗藥初次投予後Day10之前COVID-19症狀發病(參照下述定義) 受驗者中之COVID-19症狀發病之定義滿足以下之基準之任意1個以上： ・確認到以下之任意1種以上之症狀(或於基準線確認到類COVID-19症狀之情形時，其症狀惡化)：(a)發熱或(b)氣喘或呼吸困難 ・確認到以下7種中之2種以上之COVID-19症狀24小時以上(或於基準線確認到類COVID-19症狀之情形時，其症狀惡化)：(1)流鼻涕或鼻塞、(2)喉痛、(3)咳嗽、(4)發燒、(5)倦怠感、(6)味覺異常、(7)嗅覺異常
主要評價項目之分析：關於主分析，利用使用穩健分散之修正泊松回歸模型。推定相對於安慰劑群之受驗藥群之風險比，使用修正泊松回歸模型計算相對於將風險比設為1之歸零假說(null hypothesis)之p值、及風險比之95%可靠區間(CI)。模型中包含自初發患者之COVID-19症狀發病至納入受驗者時之時間(未達48小時、48小時以上)及地理地區(北美、南美、歐洲、非洲、日本、日本以外之亞洲)作為共變異數。
製劑例 以下所示之製劑例僅為例示，並不意欲對發明之範圍進行任何限定。 (製劑例1)懸浮劑 向式(I)表示之化合物之原料藥中注入例如注射用水，製成懸浮劑。 (製劑例2)錠劑 向式(I)表示之化合物之原料藥中添加例如D-甘露醇、硬脂酸鎂作為添加劑，製成錠劑。 (製劑例3)錠劑 向式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶152.3 mg(以式(I)表示之化合物計為125 mg)中添加D-甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、輕質矽酸酐、結晶纖維素、硬脂酸鎂作為添加劑，製成錠劑。 (製劑例4)錠劑 向式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶30.46 mg(以式(I)表示之化合物計為25 mg)中添加D-甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、輕質矽酸酐、結晶纖維素、硬脂酸鎂作為添加劑，製成錠劑。 (製劑例5)顆粒劑 向式(I)表示之化合物之原料藥中添加例如D-甘露醇、硬脂酸鎂作為添加劑，製成顆粒劑。 (製劑例6)顆粒劑 向式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶152.3 mg(以式(I)表示之化合物計為125 mg)中添加D-甘露醇、粉末還原麥芽糖水飴(麥芽糖醇)、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、輕質矽酸酐、硬脂酸鎂、蔗糖素作為添加劑，製成顆粒劑。 [產業上之可利用性]
可認為，本發明之新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之治療方法及用於其之治療用醫藥組合物藉由對患者投予包含活性成分之式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體之規定量而顯示優異之治療效果。又，藉由以特定之用法用量進行投予，可不超出NOAEL地維持有效之血中濃度，為安全性較高之COVID-19治療用醫藥組合物。
圖1表示式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶(Form I)之粉末X射線繞射圖案。橫軸表示2θ(°)，縱軸表示強度(Count)。 圖2表示式(I)表示之化合物之反丁烯二酸共晶I型結晶(Form I)之非對稱單元中之結構圖。 圖3表示各種用量下之血漿中藥物濃度推移之模擬。縱軸表示所模擬之血漿中之藥物濃度。橫軸表示自藥物之初次投予起之經過時間。 圖4表示IIa期部分之輕症/中症及無症候之SARS-CoV-2感染者(經修訂之意圖治療[mITT]群體)之各時點之SARS-CoV-2之病毒力價之自基準線之變化量。縱軸表示病毒力價之自基準線之變化量(log 10(TCID 50/mL))，橫軸表示評價時點。 圖5表示最初確認到IIa期部分之輕症/中症及無症候之SARS-CoV-2感染者(mITT群體)之SARS-CoV-2病毒力價陰性為止之時間。縱軸表示SARS-CoV-2病毒力價陰性者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。 圖6表示IIa期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(意圖治療[ITT]群體)之各時點之COVID-19之12種症狀合計得分之自基準線之變化量。縱軸表示COVID-19之12種症狀合計得分之自基準線之變化量。橫軸表示自投予開始起之日數。 圖7表示III期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之5種症狀康復為止之時間。縱軸表示COVID-19之5種症狀康復之受驗者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。 圖8表示III期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體)之COVID-19之5種症狀康復為止之時間。縱軸表示COVID-19之5種症狀康復之受驗者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。 圖9表示最初確認到III期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(mITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之病毒力價陰性為止之時間。縱軸表示SARS-CoV-2病毒力價陰性者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。 圖10表示最初確認到III期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(mITT群體)之病毒力價陰性為止之時間。縱軸表示SARS-CoV-2病毒力價陰性者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。 圖11表示III期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之12種症狀康復為止之時間。縱軸表示COVID-19之12種症狀康復之受驗者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。 圖12表示III期部分之輕症/中症之SARS-CoV-2感染者(ITT群體中之自COVID-19發病至隨機分配之時間未達72小時之群體)之COVID-19之14種症狀康復為止之時間。縱軸表示COVID-19之14種症狀康復之受驗者之比率(單位：%)。橫軸表示自治療開始起之時間(單位：小時)。
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Claims (9)

  1. 一種用以治療新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之醫藥組合物，其含有包含式(I)表示之化合物及反丁烯二酸之複合體作為有效成分： [化1] 。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹患者係分類為無症狀者、輕症或中症I之罹患者。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其用於縮短新型冠狀病毒感染症(COVID-19)之罹病時間。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其用於抑制SARS-CoV-2之病毒增殖。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物之每日之該有效成分之投予量為20 mg～2000 mg。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中治療第1日之該有效成分之投予量為375 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為125 mg。
  7. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中治療第1日之該有效成分之投予量為750 mg，治療第2日至治療第5日之該有效成分之投予量分別為250 mg。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其係1日投予1次。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其為經口投予劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022138988A1 (ja) * 2021-04-14 2022-06-30 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1053230A1 (en) * 1998-01-13 2000-11-22 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
JPWO2019087884A1 (ja) * 2017-10-31 2020-11-19 富士フイルム株式会社 組成物、抗菌組成物、抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
EP4282420A1 (en) * 2021-01-20 2023-11-29 National University Corporation Hokkaido University Anti-viral agent
WO2022212314A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-06 Shireen Nature Company For General Trading, Ltd. Willow extract and its use in treating coronavirus infection, inflammation, and associated medical conditions
WO2022138988A1 (ja) * 2021-04-14 2022-06-30 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP7236065B1 (ja) * 2021-09-28 2023-03-09 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
EP4289432A1 (en) * 2021-11-24 2023-12-13 Shionogi & Co., Ltd Preparation for oral administration containing triazine derivative

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