CN102388028B - 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

Description

具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种具有抗肝炎病毒活性的化合物，尤指一种具有抗HBV和HCV活性的化合物及其用途。
背景技术
肝炎(Hepatitis)是指肝脏的炎症。肝炎的原因有很多，最常见的是病毒造成的。由病毒造成的肝炎按照其病毒系列不同分为甲、乙、丙、丁、戊和庚共六种类型的病毒性肝炎。肝炎能引起肝脏细胞肿胀，是世界上流传广泛，危害很大的传染病之一。
乙型肝炎是由乙肝病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染引起的肝脏疾病。HBV本身对肝脏无明显损伤，主要通过人体的免疫应答造成肝细胞损伤，HBV感染人体后可刺激机体产生一系列抗体和细胞免疫反应，如果机体免疫反应正常，可以清除感染的病毒而痊愈；免疫反应不足以清除病毒，病毒可持续存在，成为慢性乙肝。
丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)是一种导致丙型肝炎的病毒，全世界大约有1.7亿人感染HCV，70％以上的患者感染HCV后可导致慢性丙型肝炎(CHC)，随着病程的延长有一定比例发展为肝硬化、肝癌等晚期肝病。
至今，HCV的治疗也没有特效的药物。干扰素(interferon，IFN)虽是目前惟一相对有效的抗HCV治疗药物，但用IFN治疗CHC应答率低且复发率高，有些病人还会因药物副作用而放弃治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是一条长约9.6kb的正链RNA，包括5′非编码区(5′-UTR)、开放读码框架(ORF)以及3′非编码区(3′-UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(E1和E2)和五种非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS5A和NS5B)。可以预期的是，HCV的NS3和NS5B区蛋白酶等特意靶点抑制剂的临床应用，可进一步提高持续性病毒应答。
因此，确有必要开发新型的可抑制肝炎病毒复制的药物来满足病人的需求。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有通式(I)的抗病毒化合物或者其药物上可接受的盐或水合物，
Figure BDA0000115767070000021
式(I)
其中，Ar为芳基或杂芳基，优选芴基、苯基、萘基、5至6元杂芳基或者9至10元的双环杂芳基，Ar可以被R3和R4取代；
R3选自下列组中之一取代基：氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷基、卤代C1-C5烷氧基、C1-C6烷基C(O)-、苯基-C(O)-和5至6元杂芳基-C(O)-；
R4选自(a)组或(b)组中之一取代基，其中(a)组取代基为：氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；(b)组取代基为：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C2-C10烷酰基、C2-C10烷酯基、C2-C10烷氧基、(C1-C10烷基)1-2甲酰胺基和-YW；
Y为共价键、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中，在烷基、烯基或炔基链上可以随意地有0、1或2个O或N；
W为卤素、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、C3-C7环烷基氧基、(C3-C7环烷基)C1-C10烷氧基、或者5至6元且含有独立选自N、O和S的1～4个杂原子的杂芳基；
其中，(b)组取代基可被0个、1个或多个选自下列组的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；
或者，R3和与领近碳原子共价连接的R4一起形成具有1或2个环的芳香或部分饱和的碳环体系，每一个环具有3至6个碳原子；
优选地，Ar为选自下列组中的取代基：
Z选自N和被0个、1个或2个RZ取代的C；RZ为卤素、氧代、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基。
R1和R2独立地为被0个、1个或多个R1′取代的选自下列组中的取代基：-CH2Ra、-NH-S(O)2Ra、-CH2-NH-S(O)2Ra、-S(O)2Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-NH-C(O)-Rb、-C(O)O-Ra、-C(O)-O-Rb、-ORa、-C(O)-Ra、-C(O)-Rb、氢原子、C1-C10烷基、苯基、5至6元杂芳基、苯并5至6元环烷基或杂环烷基和8至10元的双环杂芳基；或者，R1和R2联合起来形成取代或未取代的含有0个、1个或多个选自N、O、S杂原子的C3-C14单、二或三环，R1R2N-优选被0个、1个或多个R1′取代的5至6元的杂环烷基或杂芳基、8至10元的双环杂环烷基或双环杂芳基、或者芳基或杂芳基并5至6元杂环烷基；
R1′为选自下列(c)、(d)或(e)组中之一取代基：
(c)组取代基为：卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；
(d)组取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、(C1-C6)1-2烷氨基、(C1-C4烷基)1-2甲酰胺基、(C1-C4烷基)1-2磺酰胺基和C1-C4烷酯基，(d)组中每一个取代基可被0个、1个或多个选自下列组中的取代基取代：氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、(C1-C6)1-2烷氨基、(C1-C4烷基)1-2甲酰胺基、(C1-C4烷基)1-2磺酰胺基、C1-C4烷酯基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；
(e)组取代基为：C3-C7环烷基、杂环烷基、苯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基和(苯基)C1-C4烷基，(e)组中每一个取代基可被0个、1个或多个选自下列组中的取代基取代：氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；
其中，Ra随机地选自被0个、1个或多个Ra′取代的下列组中的取代基：杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，Ra′为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；Rb为取代或未取代C1-C6烷基，C1-C6烷基上的取代基可以是：卤素、羟基、-C(O)OH、苯基和/或4-(NH2S(O)2)-苯基；
优选地，R1R2N-为选自下列组中的取代基：
Figure BDA0000115767070000041
R选自氢原子、羟基、氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷基和卤代C1-C5烷氧基。
本发明优选的具体化合物为：
Figure BDA0000115767070000042
本发明的目的之二在于提供一种药物组合物，其包括本发明具有通式(I)的抗病毒化合物以及药物上可接受的载体，其中本发明的药物组合物还可以与其他抗病毒药物联合使用，如干扰素或利巴韦林。
本发明的目的之三在于提供一种本发明的通式(I)化合物在制备预防病毒感染或抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的目的之四在于提供一种对感染肝炎病毒尤其是HCV的病人给予有效量的本发明的通式(I)化合物的方法。
本发明的具有通式(I)的抗病毒化合物的合成工艺流程分为通式(IA)化合物和通式(IB)化合物的合成，分别如下所示：
当Z＝C时，通式(IA)化合物的合成工艺流程为：
Figure BDA0000115767070000051
式A1    式A2    式A3
Figure BDA0000115767070000052
式(IA)
步骤A：在NH4SCN的丙酮溶液中加入苯甲酰氯的丙酮溶液，室温下搅拌反应两小时后，得式A2化合物；加入HNRAr的丙酮溶液，继续搅拌反应过夜，反应结束后将丙酮去除，并分离得式A3化合物；然后用四氢呋喃使其溶解，随后加入氢氧化钠溶液，在30℃下搅拌过夜，并分离得式A4化合物；
步骤B：将式A4化合物溶解于乙醇并升温至60℃，加入溴乙酸乙酯，60℃继续加热反应2小时，除去乙醇并结晶，可得晶体式A5化合物；
步骤C：将式A5化合物和POX3的混合物加热回流1个小时，反应结束后冷却至室温，将POX3减压去除，分离纯化即为式A6化合物；
步骤D：将式A6化合物溶于DMF中，加入HNR1R2，80℃下搅拌反应2天，反应结束后，冷却至室温，加5％NaHCO3溶液，搅拌析出悬浮固体，抽滤，干燥得式(IA1)目标化合物之一。
步骤E：将式(IA1)化合物溶于二甲基甲酰胺中，当温度降至0℃时，加入卤化试剂如氟化试剂，慢慢升至室温，继续搅拌反应24小时，加入氨甲醇的水溶液，继续搅拌反应48小时，加水搅拌，有固体析出，即为式(IA)目标化合物。
当Z＝N时，通式(IB)化合物的合成工艺流程为：
Figure BDA0000115767070000061
式B1    式B2
Figure BDA0000115767070000062
式B3    式(IB1)
Figure BDA0000115767070000063
式(IB)
本发明的积极进步效果在于：本发明的通式(I)化合物具有优异的抗病毒活性，如肝炎病毒，尤其是具有抑制HCV病毒复制的活性。
本发明的化合物可以以药物上可接受的盐的形式存在。在此，术语“药物上可接受的盐”代表本发明化合物的盐或者两性离子的形式，其可以是水溶性、油溶性或者分散于水或油中。该盐可以在化合物最后的分离纯化步骤中制备得到，也可以单独地用适宜的酸与适宜的氮原子反应制备得到。有代表性的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酪酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲基甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。可以用来形成药物上可接受的加成盐的酸包括无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，以及有机酸：草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。
碱加成盐可以在化合物的最后分离纯化步骤通过羧酸基团与适宜的碱如金属阳离子、铵根离子的氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐或者有机伯胺、仲胺、叔胺反应制备得到。药物上可接受的盐的阳离子包括：锂、钠、钾、钙、镁、铝以及无毒的季铵阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、N，N′-二苄基乙二胺。其他有代表性的用于碱加成盐的胺包括：乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
术语“药物组合物”是指一种组合物，其包括：本发明的化合物与至少一种另外的药物载体的组合，即佐剂、赋形剂如稀释剂、防腐剂、填料、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂、调剂，具体取决于给药方式及剂量形式。
具体实施方式
实施例14-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺的合成
此时，合成式(I)中的原料HNRAr为2-辛氧基-5-氨基三氟甲苯，HNRAr的合成工艺流程如下所示：
Figure BDA0000115767070000071
2-辛氧基-5-硝基三氟甲苯(式a2)的合成
在装有二甲亚砜(50mL)和四氢呋喃(10mL)的三口瓶中加入KOH(2.0g，35.6mmol)，一边搅拌一边将正辛醇(6.2g，47.4mmol)加入，在室温下继续搅拌30分钟，降温至10℃，将2-氯-5-硝基三氟甲苯(5.4g，23.7mmol)逐滴加入，在室温条件下，搅拌过夜，反应液倒入冰水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，有机层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸馏除去乙酸乙酯与正辛醇得到油状液体，将此液体通过硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯)纯化得到2-辛氧基-5-硝基三氟甲苯(7.1g)，即为产物。1HNMR(CDCl3)：δppm：8.51(双峰，J＝2.6Hz，1H)，8.40-8.43(dd峰，J＝2.7Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.11(双峰，J＝9.2Hz，1H)，4.17-4.20(三峰，J＝12.6Hz，2H)，1.76-1.80(多重峰，2H)，1.48(多重峰，2H)，1.34(多重峰，8H)，0.92(多重峰，3H)。MS(ESI)：M++1＝320.3。分子式：C15H20NO3F3。
2-辛氧基-5-氨基三氟甲苯(式a3)的合成
将2-辛氧基-5-硝基三氟甲苯(3.0g，9.4mmol)溶于100mL甲醇中，加入10％钯碳(0.15g)，通氢气反应2小时，过滤，将滤液中的溶剂减压蒸馏除去即得2-辛氧基-5-氨基三氟甲苯(2.6g)。1HNMR(CDCl3)：δppm：6.92(单峰，1H)，6.84-6.86(双峰，J＝8.8Hz，1H)，6.78-6.81(dd峰，J＝1.6Hz，J＝2.0Hz，1H)，3.95-3.98(三重峰，J＝12.8Hz，2H)，3.55(单峰，2H)，1.76-1.81(多重峰，2H)，1.46-1.50(多重峰，2H)，1.33(多重峰，8H)，0.91(多重峰，3H)。MS(ESI)：M++1＝290.3。分子式：(C15H22NOF3)。
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺的工艺流程
Figure BDA0000115767070000081
式A1    式A2    式A3
Figure BDA0000115767070000082
式A4    式A5
Figure BDA0000115767070000083
1-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)硫脲(式A4)的合成
在硫氰酸胺(4.8g，63.0mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入苯甲酰氯(3.4g，24.2mmol)的丙酮(20mL)溶液，在室温下搅拌反应两小时后，加入2-辛氧基-5-氨基三氟甲苯(5g，17.3mmol)的丙酮(20mL)溶液，继续搅拌反应，在室温下过夜，反应结束后将丙酮在减压蒸馏的条件下去除，将水加入到所剩残渣中，用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将乙酸乙酯减压蒸馏去除得淡黄色固体，在此固体中加入四氢呋喃使其溶解，随后加入6％的氢氧化钠(6.8g)水溶液，在30℃的条件下搅拌过夜，反应结束后用乙酸乙酯提取，有机层用氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得油状物，此油状物用乙酸乙酯和石油醚(1/10)结晶得到白色的固体1-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)硫脲(4.6g)。1HNMR(CDCl3)：δppm＝8.00-8.59(宽峰，1H)，7.48(双峰，J＝2.4Hz，1H)，7.39-7.42(dd峰，J＝2.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.03-7.06(双峰，J＝8.8Hz，1H)，5.52-6.45(馒头峰，2H)，4.05-4.08(三重峰，J＝12.8Hz，2H)，1.83(多重峰，2H)，1.46(多重峰，2H)，1.29-1.34(多重峰，8H)，0.89(三重峰，J＝13.6Hz，3H)。MS(ESI)：M++1＝349.4。分子式：(C15H23N2OSF3)。
2-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯胺)噻唑-4(5H)-1(式A5)的合成
将1-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)硫脲(5g，14.4mmol)溶解于乙醇中升温至60℃，此时将溴乙酸乙酯(3.6g，18.7mmol)加入到反应液中，保持温度不变，继续加热反应2小时，待反应结束将乙醇蒸去稍许，低温结晶，可得黄色晶体2-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯胺)噻唑-4(5H)-1(4.2g)。1HNMR(CDCl3)：δppm＝7.48(双峰，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.41(dd峰，J＝0.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.02(双峰，J＝8.8Hz，1H)，4.05(三峰，J＝6.4Hz，2H)，3.89(单峰，2H)，1.83(多重峰，2H)，1.49(多重峰，2H)，1.26-1.35(多重峰，8H)，0.90(三重峰，J＝13.2Hz，3H)。MS(ESI)：M++1＝389.5。分子式：(C18H23N2O2SF3)。
4-氯-N-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)噻唑-2-胺(式A6)的合成
将2-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯胺)噻唑-4(5H)-1(2g，5.1mol)和6mLPOCl3的混合物加热回流1个小时，反应结束后冷却至室温，将POCl3在减压蒸馏的条件下去除，将剩余的残渣溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水分别洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯得到糊状物，将此粗产品通过硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯)纯化得到浅褐色固体，即为目标产物4-氯-N-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)噻唑-2-胺(0.7g)。1HNMR(CDCl3)：δppm：8.94(单峰，1H)，7.59(三重峰，J＝2.8Hz，2H)，7.00-7.03(双峰，J＝8.4Hz，1H)，6.30(单峰，1H)，4.07-4.04(三重峰，J＝12.8Hz，2H)，1.85-1.81(多重峰，2H)，1.36(多重峰，2H)，1.27-1.30(多重峰，8H)，0.90(三重峰，J＝13.6Hz，3H)。MS(ESI)：M++1＝407.8。分子式：C18H22ClF3N2OS。
将4-氯-N-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)噻唑-2-胺(0.47g，1.16mmol)溶于3mLDMF中，加入咪唑(0.39g，5.78mmol)，80℃下搅拌反应两天，点板检测，反应结束后，冷却至室温，加100mL 5％的NaHCO3溶液，搅拌，有大量悬浮固体析出，抽滤，干燥，得到目标产物(0.51g，收率100％)。1HNMR(DMSO)(δ，ppm)：10.63-10.65(宽峰，J＝8Hz，1H)，8.22(单峰，1H)，8.01(双峰，J＝4Hz，1H)，7.81-7.84(dd，J＝12Hz，1H)，7.71(三重峰J＝1.4Hz，1H)，7.24-7.27(双峰，J＝12Hz，1H)，7.07(三重峰，J＝4Hz，1H)，6.95(单峰，J＝4Hz，1H)，4.02-4.06(三重峰，J＝16Hz，2H)，1.66-1.73(多重峰，J＝28Hz，2H)，1.39-1.44(多重峰，J＝20Hz，2H)，1.26-1.29(多重峰，J＝12Hz，8H)，0.84-0.88(多重峰，J＝16Hz，3H)。MS(ESI)：M++1＝439.1。分子式：C21H25F3N4OS。
实施例25-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)-噻唑-2-胺的合成
5-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)-噻唑-2-胺的工艺流程如下：
Figure BDA0000115767070000101
将实施例1制得的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺(4.38g，10mmol)溶于的50mL二甲基甲酰胺中，当温度降至0℃时，加入氟化试剂(1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)(3.55g，10mmol)，用2小时的时间慢慢升至室温，搅拌反应24小时，此时加快搅拌速度，加入氨甲醇的水溶液(氨甲醇50～100mmol，水50～100mmol)，继续搅拌反应48小时，反应结束后，加入60mL水，搅拌，有固体析出，过滤，干燥，通过柱层析纯化，得到白色固体即为目标产物(3.42g，产率75％)。MS(ESI)：M++1＝457.1。分子式：C21H24F4N4OS。
实施例34-(吡啶-3-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺的合成4-(吡啶-3-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺的工艺流程如下：
Figure BDA0000115767070000111
将实施例1制备的4-氯-N-(4-辛氧基-3-三氟甲苯)噻唑-2-胺(0.47g，1.16mmol)溶于3mLDMF中，加入3-氨基吡啶(0.543g，5.78mmol)，80℃下搅拌反应两天，点板检测，反应结束后，冷却至室温，加100mL 5％的NaHCO3溶液，搅拌，有大量悬浮固体析出，抽滤，干燥，得到目标产物(0.35g，收率65％)。1HNMR(DMSO)(δ，ppm)：8.74(s，1H)，8.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78～7.84(m，3H)，7.50(s，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.53(m，2H)，1.34-1.41(m，8H)，0.93(t，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：M++1＝465.27。分子式：C23H27F3N4OS。
效果实施例1本发明化合物对HCV体外感染人肝肿瘤细胞Huh7.5.1的活性作用检测
样品：实施例1制得的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺。
Huh7.5.1细胞的制备：Huh7.5.1细胞接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h。
病毒感染：J399EM病毒上清(moi≈0.1)感染Huh7.5.1细胞，同时设无感染的细胞对照孔，感染8小时后，以PBS清洗。
样品处理：在J399EM病毒感染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的样品，每个浓度设双复孔，并设无样品对照孔。受试样品从200μM，四倍稀释，六个浓度分别加入，继续培养72小时。
HCV蛋白荧光检测：样品处理72小时后，荧光酶标仪上，激发波长为488nm，发射波长为516nm，读取相对荧光强度(RFU)，按公式计算HCV病毒抑制率。
MTT法检测细胞毒性：掺入MTT，4小时后加入MTT溶解液，6小时后在酶标仪上570nm处测得OD值。
试验结果：样品对HCV(J399EM)病毒感染Huh7.5.1细胞的荧光读数结果可见，受试样品对HCV具有非常明显的抑制活性，实施例1的化合物对HCV的抑制活性IC50＝0.47μM。
效果实施例2本发明化合物对HCV复制子转染细胞(pSGR-399LM+Huh7.5)的活性作用检测
样品：实施例1制得的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺，浓度为1mM。
HCV复制子转染细胞：pSGR-399LM转染Huh7.5细胞在含10％FBS和5％G418的DMEM培养基中培养，以1∶3～1∶5的比例，3-4天一次规律传代。将转染细胞接种于96孔板中，37℃、5％的CO2培养24小时。
样品处理：在HCV复制子转染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的样品，每个浓度设三复孔，并设无样品对照孔。受试样品从200μM开始，四倍稀释，六个浓度分别加入，继续培养72小时。
荧光检测：药物处理72小时后，将细胞裂解，加入Renilla荧光素酶底物。在荧光酶标仪上，读取相对发光强度(RLU)，计算HCV病毒抑制率。
MTT法检测细胞毒性：掺入MTT，4小时后加入MTT溶解液，6小时后在酶标仪上570nm处测得OD值。
试验结果：从样品对HCV复制子pSGR-399LM转染Huh7.5细胞的相对发光强度抑制率可见，受试样品对HCV具有非常明显的抑制活性，实施例1的化合物对HCV的抑制活性为IC50＝0.97μM。
效果实施例3本发明的化合物对HepG2.2.15细胞培养上清中HBVDNA含量水平的影响
样品：实施例1制得的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺，浓度为1mM。同时设置阳性对照样品(拉米夫定，lamivudine，3TC)
配制方法：试验前将样品溶于DMSO(二甲基亚砜)，制成母液，4℃保存备用；使用时用培养液稀释至所需浓度后使用，细胞培养时DMSO终浓度不超过0.25％。
试验方法：HepG2.2.15细胞(5×103/孔)接种于96孔板中，次日加入不同浓度的样品，同时设不加样品的对照孔，第4天更换培养液及样品，于第8天收集培养上清待测。
采用实时荧光定量PCR法检测培养上清中HBV-DNA的含量，取适量PFG-IFNα-2b处理8天的HepG2.2.15细胞培养上清加入到等体积的病毒提取液中，混匀后煮沸，然后于室温下10,000rpm离心5分钟，取适量上清用于PCR扩增，同时设置HBV-DNA标准样品4个，做标准曲线。
试验用PCR引物序列为：
P1：5’-ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT-3’
P2：5’-ACAGTGGGGAAAGCCCTACGAA-3’
试验用PCR探针序列为：
5’-TGGCTAGTTTACTAGTGCCATTTTG-3’
根据检测所得的培养上清中相应的HBV-DNA拷贝数，计算出样品对HBV-DNA复制的抑制率，然后再进行样品半数抑制率计算，获得其IC50。
HBV-DNA抑制率％＝【1-DNA拷贝数药物处理细胞/DNA拷贝数药物未处理细胞】×100％
在无细胞毒性浓度下，受试样品在体外HepG2.2.15细胞培养上清中HBV-DNA的含量水平实验结果显示：实施例1的化合物对HBV的抑制活性IC50＝0.089μM，SI＞83。
工业实用性
本发明的化合物具有优异的抗肝炎病毒的活性，尤其是针对乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。实施例1制得的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-辛氧基-3-三氟甲基苯)噻唑-2-胺对HCV体外感染人肝肿瘤细胞Huh7.5.1的抑制活性IC50＝0.47μM，对HCV复制子转染细胞(pSGR-399LM+Huh7.5)的抑制活性IC50＝0.97μM，对HBV的抑制活性IC50＝0.089μM。

Claims (3)

1.一种具有通式(I)的化合物，
式(I)
或者其药物上可接受的盐，其中，
Ar为选自下列组中的取代基：
Figure FDA00003293229700013
Figure FDA00003293229700014
Figure FDA00003293229700015
Z为被RZ取代或未被取代的C，RZ为卤素、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基；
R1R2N-为选自下列组中的取代基：
Figure FDA00003293229700016
R选自氢原子、羟基、氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷基和卤代C1-C5烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物在制备预防病毒感染或抗病毒的药物中的用途，所述病毒为肝炎病毒。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述病毒为丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒。
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