JP2016510746A - Ｃ型肝炎の治療のための化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、ならびに該化合物を用いた組成物および方法を提供する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者の治療に有用でありうる。

Description

関連出願
（関連出願の相互参照）
本出願は、2013年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/774,028号の利益を主張するものであり、これらを出典明示によりその全てが本明細書に組み込まれる。
（発明の背景）
本発明は、概してC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者を処置するのに有用である、新規の式Iの化合物および医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で推定1億7千万人（米国だけで300万〜400万の感染者）に慢性的に感染している(非特許文献１;また、非特許文献２)。1990年代半ば以前は、感染された血液製剤の投与が主要なHCV伝染経路であった。血液のスクリーニング法の導入後は、注射薬の使用を介した伝染が主要なリスク因子になった。慢性感染はしばしば、重篤な肝臓の合併症（線維症、硬変症、および肝細胞癌を含む）の発生をもたらす。HCV感染はまた、米国において同所性肝移植の主因である。ウイルス性および細胞性の因子と疾患の進行との関連度は、完全には分かっていない。
HCVゲノムのヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見出される(非特許文献３)。この配列多様性に基づいて、６つの主要な遺伝子型および多数の関連したサブタイプが記載されている。HCVの該遺伝子型は、それらの世界的な分布において異なっており、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は、発症および療法における遺伝子型の潜在的な影響に関する多数の研究にもかかわらず、依然として捉えにくい。
HCVの医学的処置は、ウイルスを特異的に標的とするワクチンもしくは承認された療法がないために制限されている。現在のところ、患者は、非経口投与のペグα-インターフェロンと経口のリバビリンの組み合わせを用いた処置を受けている。遺伝子型1のHCVは処置が最も難しく、約50％の患者についてのみウイルスの排除(持続性ウイルス陰性化)が達成される(非特許文献４;非特許文献５)。このような乏しい治療反応性は、療法によってもたらされる頻繁で重篤な副作用と相まって、より優れた有効性および安全性特性を有するように抗ウイルス薬を改善する必要性を強調している。
HCVは、一本鎖プラスセンス（positive-sense）RNAゲノムを有するフラビウイルス科のウイルスの一員である。宿主細胞の感染後、9.6 Kbのゲノムは約3,000アミノ酸のポリタンパク質前駆体へと翻訳される(非特許文献６;非特許文献７に記載されている)。細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼの両方による翻訳後のプロセシングによって、少なくとも10個の別々のウイルスタンパク質が生成される。構造タンパク質(定義によると成熟したビリオン中に見られる)は、コア、E1、E2、および場合によりp7を含み、該ポリタンパク質のアミノ末端領域に由来する。該コアタンパク質はウイルスヌクレオカプシド中にアセンブリする。該E1およびE2糖タンパク質はヘテロダイマーを形成し、それはウイルス粒子を取り囲む脂質エンベロープ内に見られ、宿主細胞受容体の結合および細胞へのウイルスの侵入を媒介する。p7が構造タンパク質であるかどうかは不明であり、複製におけるその役割はまだ明らかにされていない。しかしながら、p7は、ビリオンがアセンブリしている細胞内区画の酸性化を防ぐ、細胞膜のイオンチャネルを形成すると考えられており、それはウイルスの複製およびアセンブリに必須であることが示されている。非構造タンパク質 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5Bは、該ポリタンパク質のカルボキシ末端領域の成熟切断（maturational cleavage）によって得られる。NS2はNS3のアミノ末端とともに、NS2-3メタロプロテアーゼを形成し、NS2-NS3接合部を切断する。また、NS2は新生ビリオンのアセンブリおよびイグレスに関与する。該NS3タンパク質は、そのアミノ末端領域にセリンプロテアーゼ、およびそのカルボキシ末端領域にヌクレオチド依存性RNAヘリカーゼの両方を含む。NS3はNS4Aタンパク質とヘテロダイマーを形成し、活性プロテアーゼを構成し、それはNS3の下流、NS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方において、ポリタンパク質の切断を媒介する。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、全ての部位におけるタンパク質分解効率を高める、プロセシングイベントに必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびRNAヘリカーゼ活性を示す。該NS4Bタンパク質は、細胞内において、変性膜状構造（altered membranous structure）中の複製複合体へのHCVタンパク質の局在化に重要であることが示されている。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA-依存性 RNAポリメラーゼをコードする。
サブゲノムHCVレプリコン（非翻訳領域 5'および3'から非構造タンパク質もしくは全長ポリタンパク質に融合したコード配列を含む）は、翻訳、ウイルスタンパク質発現、および培養細胞内での複製の能力を有する(非特許文献８;非特許文献７)。該レプリコン系はこれらの機能に関連する非構造タンパク質を標的とする阻害剤の同定に有益であることが分かっている。しかしながら、限られたサブセットのHCV遺伝子型のみが機能性レプリコンの産生に用いられている。
他の系が、宿主細胞への侵入を媒介するHCV構造タンパク質のバイオロジーの研究に用いられている。例えば、リコンビナントバキュロウイルス-感染細胞（HCVのコア、E1およびE2タンパク質を有する）中で作られるウイルス様粒子がまた、HCVのE1およびE2タンパク質の機能の研究に用いられている(非特許文献９)。加えて、E1およびE2糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置換するシュードタイピング系が開発されている(非特許文献１０;非特許文献１１)。これらの系は、天然ウイルスに類似していると考えられる方法で宿主細胞に結合して宿主細胞に侵入するHCV擬粒子をもたらすことから、これらの系はウイルスの侵入段階を研究するための、ならびにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利なツールとなる。
最近、全長の遺伝子型2a HCVクローンであるJFH1が、単離され、そしてin vitroで複製する能力があることが示された。細胞培養における継代および順応の繰り返しによって、感染性ウイルスの力価が増強された(非特許文献１２;非特許文献１３)。該HCVレプリコンもしくはシュードタイピング系とは対照的に、該感染性ウイルスは完全なHCV複製周期の研究（複製タンパク質だけでなく、ウイルス感染(侵入および脱外被)および子孫ウイルスの産生(ゲノムパッケージング、ヌクレオカプシドアセンブリ、ビリオン包囲およびイグレス)の初期段階に関与するものの阻害剤を同定することを含む）に有用である。
トリアジン類が開示されている。WO 2009/091388およびUS 2009/0286778を参照されたい。
本発明は、技術的利点を提供するものであり、例えば、該化合物は新規であってC型肝炎に対して有効である。さらに、該化合物は、例えば、それらの作用メカニズム、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、もしくは生物学的利用能のうちの１つ以上に関して、医薬的な使用における利点を提供する。
Boyer, N. and Marcellin, P. J. Hepatology. 2000, 32:98-112 Alter, M. J., et al. Engl. J. Med. 1999, 341:556-562 Simmonds, P. J. Gen. Virology. 2004, 85:3173-3188 Fried, M. W. et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347:975-982 Zeumzem, S. Nature Clinical Practice. 2008, 5:610-622 Lindenbach, B. D. and Rice, C. M. Nature. 2005, 436:933-938 Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463 Lohmann, V. et al. Science. 1999, 285:110-113 Barth, H., et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:41003-41012 Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276 Lindenbach, B. D., et al. Science. 2005, 309:623-626 Wakita, T. et al. Nature Med. 2005, 11:791-796
（発明の説明）
本発明の一態様は、式I:
Figure 2016510746
[式中、
Y1、Y2およびY3はNであるか、Y1およびY2はNであり、かつY3はCHであるか、Y1およびY3はNであり、かつY2はCHであるか、またはY2およびY3はNであり、かつY1はCHであり；
R1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニルまたはアルキルカルボニルであり;
R2は、
Figure 2016510746
（式中、環Aは、Lで置換された4〜7員アルキレン環である）
であり；
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたはAr2であり、かつ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R5、N(R6)(R7)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr3からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されており；
R4は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、かつアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシであり;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;
R7は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
R8は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、((アルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((ハロアルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((アルコキシカルボニル)アミノ)アルキル、((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルであり；
R9は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキルまたは(ジアルキルアミノ)アルキルであり;
Ar1は、1つのR2で置換されたフェニルまたはピリジニルであり;
Ar2は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R5)アルキル、(CO2R5)アルケニル、(CON(R6)(R7))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R5およびCON(R6)(R7)から選択される0〜3つの置換基で置換されているか；あるいは
Ar2は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびジメトキシピリミジニルから選択される1つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ar3は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル(アルケニル)、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R6)(R7)およびアルキルCOから選択される0〜3つの置換基で置換されており；
Lは、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつアルコキシ、ヒドロキシ、CO2R5およびCONR6R7から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
Qは、O、NR8、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR9、O-C(O)NR9、NR9C(O)NR9およびZからなる群から選択される0〜6つの基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり（但し、いずれのOまたはS原子も、別のOまたはS原子と直接結合しない）、環Aが13〜36員を形成し；前記アルキレンまたは前記アルケニレン鎖は、アルキル、アルキレン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される0〜6つの置換基で置換されており；
Xは、O、CH2、CO、CO2またはC(O)NR9であり;ならびに
Zは、C3-7シクロアルキレンまたはフェニレンである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Y1、Y2、およびY3がNであり；
R1が、ハロアルキルであり；
R2が
Figure 2016510746
であり；
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたはAr2であり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R5、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびAr3からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されており；
R4が、水素またはアルキルであるか；あるいは
R3およびR4が、それらに結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
R5が水素またはアルキルであり；
Ar1が、1つのR2で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；
Ar2が、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R5)アルキル、(CO2R5)アルケニル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびCO2R5から選択される0〜3つの置換基で置換されており；
Lが、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつアルコキシ、ヒドロキシおよびCO2R5から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
Qが、OおよびZからなる群から選択される0〜2個の基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、環Aが13〜36員を形成し；
XがOであり；ならびに
Zがフェニレンである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Y1、Y2、およびY3がNであり;
R1が、ハロアルキルであり;
R2が
Figure 2016510746
であり;
R3が、水素またはアルキルであり；
R4が水素またはアルキルであり；
R5が、水素またはアルキルであり；
Ar1が、1つのR2で置換されたフェニルであり；
Lが、0〜1つのCO2R5の置換基で置換されたアルキレンであり；
Qが、OおよびZからなる群から選択される0〜2個の基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、環Aが13〜36員を形成し;
XがOであり;ならびに
Zがフェニレンである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、Y1、Y2、およびY3がNである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Y1およびY2がNであり、かつY3がCHである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Y1およびY3がNであり、かつY2がCHである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Y2およびY3がNであり、かつY1がCHである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R1が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニルまたはアルキルカルボニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R1が、ハロアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R2が、
Figure 2016510746
（式中、環Aが、Lで置換された4〜7員アルキレン環である）
である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R2が、
Figure 2016510746
である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R2が、
Figure 2016510746
である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたはAr2であり、かつ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R5、N(R6)(R7)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr3からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R4が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R5が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R6が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R7が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R6およびR7が、それらに結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R8が、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、((アルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((ハロアルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((アルコキシカルボニル)アミノ)アルキル、((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R9が、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキルまたは(ジアルキルアミノ)アルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar1が、1つのR2で置換されたフェニルまたはピリジニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R5)アルキル、(CO2R5)アルケニル、(CON(R6)(R7))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R5、およびCON(R6)(R7)から選択される0〜3つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびジメトキシピリミジニルから選択される1つの置換基により置換されたフェニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar3が、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル(alkyenyl)、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R6)(R7)およびアルキルCOから選択される0〜3つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Lが、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであって、かつアルコキシ、ヒドロキシ、CO2R5およびCONR6R7から選択される0〜2つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Lが、
Figure 2016510746
であり、R12が水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Qが、O、NR8、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR9、O-C(O)NR9、NR9C(O)NR9、およびZからなる群から選択される0〜6個の基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり（但し、いずれのOまたはS原子も、別のOまたはS原子に直接結合しない）、環Aが13〜36員を形成し；前記アルキレンまたは前記アルケニレン鎖が、アルキル、アルキレン、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される0〜6つの置換基で置換された、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、XがO、CH2、CO、CO2またはC(O)NR9である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Zが、C3-7シクロアルキレンまたはフェニレンである、式Iの化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ar1、Ar2、Ar3、L、Q、X、およびZを包含するいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。
他に特に定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環式環系を意味する。「アルキレン」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖の二価アルキル基を意味する。「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖の二価アルキル基を意味する。環Aについて、Xは、13〜36員環を形成させるような、十分数の炭素原子と、所望によりその他の規定された基を含むアルキレンまたはアルケニレン鎖である。「シクロアルキレン」は、3〜7個の炭素から成る二価のシクロアルカン部分を意味し、gem-二価性（gem-divalency）(例えば、1,1-シクロプロパンジイル)ならびに非-gem-二価性（non-gem-divalency）(例えば、1,4-シクロヘキサンジイル)が含まれる。「アルキルジニル」は、2価のアルケン置換基（二価性はアルケンの同じ炭素上でおこる）を意味する。フェニレンは二価のベンゼン環である。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
他に特定のない限り、上記の置換基はいずれの適切な結合部位で結合していてよい。しかしながら、本発明により包含される化合物は当業者には明らかであるように化学的に安定なものであることが理解される。加えて、本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものである。
本発明には、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって製造することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有している(例えば、以下の構造を参照)。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合物（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で一般に公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学配置を暗示するものとして解釈すべきでない。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体としてジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有していてもよい。
（生物学的方法）
感染アッセイ（Infection assays）
標準化された方法(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642)を用いて製造したHCV擬粒子を、マウス白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼタンパク質を発現するプラスミド、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子をコードするMLVゲノム、ならびにHCVもしくは水疱性口内炎ウイルス(VSV)いずれかからの外被糖タンパク質を用いた293T細胞のリポソーム-ベースのトランスフェクション方法によって作製した。遺伝子型1a HCV E1およびE2外被コード配列はH77C分離株(GenBank受託番号 AF009606)から得た。トランスフェクションした後に擬粒子を含む培地を3日間集め、濾過し、ウイルスストック（viral stock）として-20℃で保存した。384-ウェルプレートにおいて、偽ウイルスと1 x 104 Huh7細胞/ウェルを試験阻害剤の存在もしくは非存在下において混合した後に37℃でインキュベートすることにより、感染させた。ルシフェラーゼ活性（擬粒子の宿主細胞への侵入の程度を反映する）を、感染後、2日間測定した。HCVを阻害するための化合物の特異性を、VSV擬粒子感染の阻害を評価することにより決定した。
化合物およびデータ分析
試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に連続的に3倍希釈して、50.0 μM〜0.04 pMのアッセイ最終濃度範囲を得た。最大活性(対照の100％)およびバックグラウンドを、各々、DMSOを含むが阻害剤を含まない対照ウェルからか、または非感染ウェルから得た。次いで、各々の化合物試験ウェルにおける個々のシグナルからバックグラウンドを減じた後、平均対照値で割り、そして100％を乗じて、活性率を決定した。アッセイは2回重複で実施し、平均EC50値(ウイルス複製の50％阻害が達成される濃度を示す)を算出した。化合物EC50データを、A:= 0.1-100 nM; B = 100-1000 nM; C = 1000-5000 nM)として表す。化合物についての代表的なデータを表1に報告する。
Figure 2016510746
Figure 2016510746
（医薬組成物および処置方法）
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の処置に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。
本発明の別の態様は、該抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2Aおよびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、またはヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。
本発明の別の態様は、化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。
本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、HCV NS5B タンパク質の機能を阻害する方法であって、HCV NS5B タンパク質を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の処置方法である。別の実施態様において、該化合物は、HCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施態様において、該化合物は、NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
本発明の別の態様は、患者に、治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の処置方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。
本発明の別の態様は、該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。
本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV NS5Bタンパク質以外のHCVライフサイクルにおいて標的の機能を阻害するのに有用である方法である。
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。
「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した者を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有しうる。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常の公知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および粉末剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。
固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
液体組成物は通常、用量単位範囲内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量範囲内でありうる。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
本発明は全ての一般的な投与様式を包含し;経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日でありうる。一般的に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。
本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびHCV感染症の処置において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と併せて投与され得る。他の薬剤は通常、治療的に用いられる量で提供されうる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。
組成物および方法に適切な化合物のいくつかの例を表2に記載する。
表2
Figure 2016510746
Figure 2016510746
Figure 2016510746
（合成方法）
該化合物は、以下に記載の方法を含み、当分野の技術範囲内の改変を含む、当分野において公知の方法により製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、該化合物の製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。以下の方法は、例示目的であって、本発明の範囲を制限することを意図しない。
スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化リチウムアルミニウム;「BOC」、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温または保持時間(状況により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et2O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF3(CF2)3SO2-;および「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。
略語を以下の通り定義する:「1 x」は1回「2 x」は2回、「3 x」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド毎平方インチ、「conc」は濃縮物、「sat」もしくは「sat'd」は飽和、「MW」分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」もしくは「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」もしくは「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」３重線、「q」は４重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者によく知られた立体化学的命名である。
LC/MS法(すなわち、化合物同定)
全ての液体クロマトグラフィー(LC)データは、島津LC-10ASもしくはLC-20AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AVもしくはSPD-20A UV-Vis検出器を用いて記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用のMicromass Platformを用いて決定した。
HPLC方法(すなわち、化合物単離)
分取HPLCにより精製した化合物を、メタノール(1.2 mL)中に希釈し、島津LC-8A、LC-10A、Dionex APS-3000またはWaters Acquity(登録商標)自動分取HPLCシステムを用いて精製した。
化合物1001の合成
Figure 2016510746
TBTU(26 mg)を、室温で、DMF(1 mL)中の2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ酢酸(8.9 mg)、iPr2NEt(24 mg)および化合物In-01(40 mg)の溶液に加えて、反応を、室温で4時間攪拌した。化合物1001を分取HPLCにより単離した。
Figure 2016510746
化合物1002の合成
Figure 2016510746
TBTU(26 mg)を、室温で、DMF(1 mL)中の2-(メチルアミノ)-2-オキソ酢酸(7.8 mg)、iPr2NEt(24 mg)および化合物In-01(40 mg)の溶液に加えて、反応を、室温で4時間攪拌した。化合物1002を分取HPLCにより単離した。
Figure 2016510746
化合物1003の合成
Figure 2016510746
TBTU(26 mg)を、室温で、DMF(1 mL)中の2-アミノ-2-オキソ酢酸(6.8 mg)、iPr2NEt(24 mg)および化合物In-01(40 mg)の溶液に加えて、反応を室温で4時間攪拌した。化合物1003を分取HPLCにより単離した。
Figure 2016510746
エステルの加水分解に関する一般法：
LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3またはK2CO3を、出発物質/水とTHFまたはアセトンまたはメタノール(v/v = 1/1)の溶液に加えた。この反応を、室温〜115℃で5分間〜16時間行なった。次いで、1N HClを滴加して、pH2に酸度を調整した。水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、目的の生成物を得た。
化合物1004の合成
Figure 2016510746
エステルの加水分解に関する一般法に従って、化合物1001を加水分解して、化合物1004を形成させた。
Figure 2016510746
化合物1005の合成
Figure 2016510746
 エステルの加水分解に関する一般法に従って、化合物1002を加水分解して、化合物1005を形成させた。
Figure 2016510746
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。

Claims (8)

  1. 式I
    Figure 2016510746
     [式中、
    Y1、Y2およびY3はNであるか、Y1およびY2はNであり、かつY3はCHであるか、Y1およびY3はNであり、かつY2はCHであるか、またはY2およびY3はNであり、かつY1はCHであり；
    R1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニルまたはアルキルカルボニルであり；
    R2は、
    Figure 2016510746
    （式中、環Aは、Lで置換された4〜7員アルキレン環である）
    であり;
    R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたはAr2であり、かつ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R5、N(R6)(R7)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr3からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されており;
    R4は、水素またはアルキルであるか；あるいは
    R3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
    R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシであり；
    R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
    R7は、水素またはアルキルであるか；あるいは
    R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基により置換されており；
    R8は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、((アルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((ハロアルキルカルボニル)アミノ)アルキル、((アルコキシカルボニル)アミノ)アルキル、((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり；
    R9は、水素、アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキルまたは(ジアルキルアミノ)アルキルであり；
    Ar1は、1つのR2で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；
    Ar2は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R5)アルキル、(CO2R5)アルケニル、(CON(R6)(R7))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R5およびCON(R6)(R7)から選択される0〜3つの置換基で置換されているか；あるいは
    Ar2は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびジメトキシピリミジニルから選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり；
    Ar3は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシ、N(R6)(R7)およびアルキルCOから選択される0〜3つの置換基で置換されており；
    Lは、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつアルコキシ、ヒドロキシ、CO2R5およびCONR6R7から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
    Qは、O、NR8、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR9、O-C(O)NR9、NR9C(O)NR9およびZからなる群から選択される0〜6つの基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり（但し、いずれのOまたはS原子も、別のOまたはS原子と直接結合しない）、環Aが13〜36員を形成し；前記アルキレンまたは前記アルケニレン鎖は、アルキル、アルキレン、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される0〜6つの置換基で置換されており；
    Xは、O、CH2、CO、CO2またはC(O)NR9であり;ならびに
    Zは、C3-7シクロアルキレンまたはフェニレンである］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Y1、Y2およびY3が、Nであり；
    R1が、ハロアルキルであり；
    R2が
    Figure 2016510746
     であり；
    R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたはAr2であり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R5、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr3からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されており；
    R4が、水素またはアルキルであるか；あるいは
    R3およびR4が、それらに結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
    R5が、水素またはアルキルであり；
    Ar1が、1つのR2で置換されたフェニルまたはピリジニルであり；
    Ar2が、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R5)アルキル、(CO2R5)アルケニル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニルおよびCO2R5から選択される0〜3つの置換基で置換されており；
    Lが、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつアルコキシ、ヒドロキシおよびCO2R5から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
    Qが、OおよびZからなる群から選択される0〜2つの基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、環Aが13〜36員を形成する；
    Xが、Oであり；ならびに
    Zが、フェニレンである、
    請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. Y1、Y2およびY3が、Nであり；
    R1が、ハロアルキルであり;
    R2が
    Figure 2016510746
     であり；
    R3が、水素またはアルキルであり；
    R4が、水素またはアルキルであり；
    R5が、水素またはアルキルであり；
    Ar1が、1つのR2で置換されたフェニルであり；
    Lが、0〜1つのCO2R5の置換基で置換されたアルキレンであり；
    Qが、OおよびZからなる群から選択される0〜2つの基を含有するアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、環Aが13〜36員を形成する；
    Xが、Oであり；ならびに
    Zが、フェニレンである、
    請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Figure 2016510746
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
  6. HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つの別の化合物をさらに含有する請求項5に記載の組成物であって、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVイグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、該組成物。
  7. 患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、C型肝炎感染症の治療方法。
  8. HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つの別の化合物をさらに投与することを特徴とし、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVイグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
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