CN104884459A - 用于治疗丙型肝炎的大环苯并呋喃和氮杂苯并呋喃化合物 - Google Patents

用于治疗丙型肝炎的大环苯并呋喃和氮杂苯并呋喃化合物 Download PDF

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Abstract

本发明阐述了式I的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有针对丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且可以用于治疗由HCV感染的那些对象。

Description

用于治疗丙型肝炎的大环苯并呋喃和氮杂苯并呋喃化合物
与相关申请的交叉参考
本申请要求于2013年1月10日提交的美国临时申请序列号61/750,967的优先权，所述美国临时申请引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及新型化合物包括其盐，其具有针对丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且用于治疗由HCV感染的那些对象。本发明还涉及制备且使用这些化合物的组合物和方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人病原体，感染全世界估计1.7亿人，是1型人免疫缺陷病毒感染的数目的约五倍。这些感染HCV的个体的大量部分发展严重的进行性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52)。
HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5'非翻译区中的广泛相似性，HCV已分类为黄病毒科中的单独的属。黄病毒科的所有成员均具有带包膜的病毒粒子，其含有经由单个不间断的开放读码框的翻译，而编码所有已知的病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。
在HCV基因组各处发现核苷酸和编码的氨基酸序列内的相当大的异质性。已表征至少六个主要基因型，并且已描述超过50个亚型。HCV的主要基因型在其全世界的分布中不同，并且尽管有关于基因型对发病机制和疗法的可能作用的众多研究，HCV的遗传异质性的临床意义仍然是难以捉摸的。
单链HCV RNA基因组长度大约9500个核苷酸，并且具有编码约3000个氨基酸的单个大型多蛋白的单个开放读码框(ORF)。在受感染细胞中，该多蛋白由细胞和病毒蛋白酶在多个位点处切割，以产生结构和非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成通过两种病毒蛋白酶来实现。第一种被认为是金属蛋白酶，且在NS2-NS3连接处切割；第二种是包含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有后续切割：在NS3-NS4A切割位点处顺式切割，以及对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点反式切割两者。NS4A蛋白质看起来发挥多重功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白质与NS4A的复合物形成看起来是加工事件必需的，增强在所有位点处的蛋白酶解效率。NS3蛋白质也显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性RNA聚合酶，其参与HCV的复制。HCV NS5B蛋白质描述在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S.等人，Journal of Virology 2002, 3482-3492)；以及Defrancesco和Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242中。
目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的组合，导致在40%患者中的持续功效(Poynard，T.等人Lancet 1998，352，1426-1432)。近期临床结果证实作为单一疗法，聚乙二醇化的α-干扰素优于未经修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.等人N. Engl. J. Med. 2000，343，1666-1672)。然而，即使使用涉及聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，大量部分的患者没有病毒载量的持续降低。因此，存在开发用于HCV感染治疗的有效治疗剂的明确和重要的需要。
HCV NS5B抑制剂HCV-796，已显示降低患者中的HCV RNA水平的能力。病毒RNA水平瞬时减少，并且随后当治疗使用该化合物作为单一药剂时，在给药期间反弹，但当与为干扰素和利巴韦林形式的护理标准组合时，水平更强劲地下降。由于在组合方案的延长给药期间观察到的肝毒性，该化合物的开发暂停。美国专利7,265,152和相应的PCT专利申请WO2004/041201描述了HCV-796类别的化合物。其他化合物已得到公开；参见例如WO2009/101022以及WO 2012/058125。
因此，本领域需要的是针对丙型肝炎的新型且有效的另外的化合物。另外，这些化合物应提供用于药物用途的优点，例如关于其作用机制、结合、抑制功效、靶选择性、溶解性、安全概况或生物利用度中的一种或多种。还需要的是利用这些化合物的新制剂和治疗方法。
发明概述
本发明的一个方面是式I的化合物，包括其药学可接受的盐：
I
其中
n、m独立地是0或1；
R1是甲基；
R2是独立地由0-2个卤素或甲氧基取代或者由W-Ar1对位取代的苯基；
W是-O-或-NH-；
Ar1是苯基或对卤代苯基；
R3是氢、卤素或烷基；
R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、羟烷基氧基、烷氧基烷基氧基、COOR11和CON(R12)(R13)；
R11是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；
R12、R13各自独立地是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；或
R12和R13可以通过连接两个原子形成环，这两个原子分别来自R12和R13；
R14是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；
R7是氢、烷基、卤素、N(R21)(R22)或烷基磺酰基；
R21和R22独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
或N(R21)(R22)一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且由选自烷基、羟烷基和羟基的0-2个取代基取代；
X、Y 独立地选自CR31R32、CO、O、NR33、NCN、S、SO和S(O)2；
R31、R32各自独立地是烷基或环烷基，进一步由0-3个取代基取代；或
R31和R32可以通过连接两个原子形成环，这两个原子分别来自R31和R32；
R33是氢、烷基、环烷基或S(O)2R11，具有选自卤素、卤代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13的0-3个取代基；
Z是含有选自下述的0-12个基团的亚烷基或亚烯基链：O、NR41、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR41、C(S)NR41、O-C(O)NR41、NR41C(O)NR42和Ar2，条件是任何O或S原子不直接键合至另一个O或S原子，从而使得环A是11-24元的；并且进一步地，其中所述亚烷基或亚烯基链由选自下述的0-6个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR14CONR12R13和Ar3；
R41、R42是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、卤代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13的0-3个取代基；
Ar2是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，并且由选自下述的0-3个取代基取代：氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13；
Ar3是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，并且由选自下述的0-3个取代基取代：氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13。
本发明还涉及药物组合物，其包含式1的化合物，包括其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
另外，本发明提供了治疗丙型肝炎感染的一种或多种方法，其包括给患者施用治疗有效量的式I的化合物。
作为本发明的一部分，还提供了用于制备式I的化合物的一种或多种方法。
本发明涉及这些以及下文描述的其他重要目标。
实施方案的详述
除非本申请他处另有具体说明，否则下述术语可以在本文中使用且应具有下述含义：“氢”或“H”指氢，包括其同位素例如氘。“卤素”意指氟、氯、溴或碘。“烷基”意指由1-6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”意指具有至少一个双键，由2-6个碳构成的直链或支链烷基。“环烷基”意指由3-7个碳构成的单环环系统。“羟烷基”、“烷氧基”及其他具有取代的烷基部分的术语包括对于烷基部分，由1-6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤素”包括在由卤素限定的取代基，例如“卤代烷基”和“卤代烷氧基”、“卤代苯基”、“卤代苯氧基”中，从单卤素取代到全卤素取代的所有卤代异构体。“芳基”意指具有6-12个碳原子的单环或二环芳烃基团，或其中环中的一个或两个是苯基的二环稠环系统。二环稠环系统由与四至六元芳香族或非芳香族碳环稠合的苯基组成。芳基的代表性例子包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。“杂芳基”意指具有独立地选自氮、氧和硫的1-5个杂原子的5至7元单环或8至11元二环芳环系统。圆括号内和多重圆括号内的术语预期对本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语例如((R)烷基)意指进一步由取代基R取代的烷基取代基。通过化学描绘为在多环系统(例如二环环系统)上的可变位置处键合而图解说明的取代基意指在所描绘的其连接处，键合至所述环。
本发明包括所述化合物的所有药学可接受的盐形式。药学可接受的盐是其中抗衡离子不显著促成化合物的生理活性或毒性，并且因此充当药理学等价物的那些盐。这些盐可以根据普通有机技术采用商购可得的试剂进行制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星盐(benzathine)、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子。本发明包括所有立体异构体形式，包括对映体和非对映体以及立体异构体的混合物，例如外消旋物。一些立体异构体可以使用本领域已知的方法进行制备。根据本领域通常已知的方法，化合物和相关中间产物的立体异构体混合物可以分离成单个异构体。在下述方案和表中的分子结构描述中的楔形或斜划线(wedges or hashes)的使用仅用于指示相对立体化学，并且不应解释为暗示绝对立体化学指定。
本发明意在包括在呈现的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于本文所述那些的过程，使用适当的同位素标记的试剂代替在另外的情况下采用的非标记的试剂，来制备同位素标记的本发明的化合物。此类化合物可以具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地修饰生物学、药理学或药物代谢动力学特性的潜力。
如上所述，本发明涉及一种或多种式I的化合物，包括其药学可接受的盐：
I
其中
n、m独立地是0或1；
R1是甲基；
R2是独立地由0-2个卤素或甲氧基取代或者由W-Ar1对位取代的苯基；
W是-O-或-NH-；
Ar1是苯基或对卤代苯基；
R3是氢、卤素或烷基；
R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、羟烷基氧基、烷氧基烷基氧基、COOR11和CON(R12)(R13)；
R11是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；
R12、R13各自独立地是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；或
R12和R13可以通过连接两个原子形成环，这两个原子分别来自R12和R13；
R14是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；
R7是氢、烷基、卤素、N(R21)(R22)或烷基磺酰基；
R21和R22独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
或N(R21)(R22)一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且由选自烷基、羟烷基和羟基的0-2个取代基取代；
X、Y独立地选自CR31R32、CO、O、NR33、NCN、S、SO和S(O)2；
R31、R32各自独立地是烷基或环烷基，进一步由0-3个取代基取代；或
R31和R32可以通过连接两个原子形成环，这两个原子分别来自R31和R32；
R33是氢、烷基、环烷基或S(O)2R11，具有选自卤素、卤代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13的0-3个取代基；
Z是含有选自下述的0-12个基团的亚烷基或亚烯基链：O、NR41、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR41、C(S)NR41、O-C(O)NR41、NR41C(O)NR42和Ar2，条件是任何O或S原子不直接键合至另一个O或S原子，从而使得环A是11-24元；并且进一步地，其中所述亚烷基或亚烯基链由选自下述的0-6个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR14CONR12R13和Ar3；
R41、R42是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、卤代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13的0-3个取代基；
Ar2是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，并且由选自下述的0-3个取代基取代：氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13；
Ar3是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，并且由选自下述的0-3个取代基取代：氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13。
在本发明的优选实施方案中，n和m各自是1。
还优选R2是由卤素且甚至更优选地由氟或F取代的苯基。
另外，优选R3和R4和R6和R7各自是氢或H。
在某些实施方案中，还优选R5是CONR12R13。
还优选X和Y各自是NR33。
进一步优选的是其中R33是氢或是S(O)2CH3的实施方案。
还优选A等于或大于12个成员。在其他实施方案中，优选A等于或大于15个成员。在其他实施方案中，优选A等于或大于17个成员。在另外其他实施方案中，优选A等于或大于19个成员。作为非限制性例子，其中环A具有15个成员的本发明的化合物可以如下表示(其中包括环数目用于举例说明)：
还优选的是式I的化合物包括其药学可接受的盐，其选自：
，，，，，，，，，，，，，、和。
药物组合物和治疗方法
根据本文所述的多个实施方案的化合物展示了针对HCV NS5B的活性，并且可以用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明的另一个方面是包含式I的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体的组合物。
本发明的另一个方面是进一步包含具有抗HCV活性的其他化合物的组合物。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的化合物是干扰素或利巴韦林的组合物。本发明的另一个方面是其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、复合干扰素(consensus interferon)，干扰素α2A、干扰素λ和淋巴母细胞样干扰素τ。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的化合物是环孢菌素的组合物。本发明的另一个方面是其中环孢菌素是环孢菌素A。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的化合物选自下述的组合物：白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的化合物有效抑制选自下述的靶的功能的组合物：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质、IMPDH和用于HCV感染治疗的核苷类似物。
本发明的另一个方面是包含式I的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、干扰素和利巴韦林的组合物。
本发明的另一个方面是抑制HCV复制子的功能的方法，其包括使HCV复制子与式I的化合物或其药学可接受的盐接触。
本发明的另一个方面是抑制HCV NS5B蛋白质的功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白质与式I的化合物或其药学可接受的盐接触。
本发明的另一个方面是治疗患者中的HCV感染的方法，其包括给患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中，所述化合物有效抑制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，所述化合物有效抑制HCV NS5B蛋白质的功能。
本发明的另一个方面是治疗患者中的HCV感染的方法，其包括给患者施用与具有抗HCV活性的另一种化合物组合(之前、之后或同时)，治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物是干扰素或利巴韦林的方法。
本发明的另一个方面是其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、复合干扰素，干扰素α2A、干扰素λ和淋巴母细胞样干扰素τ的方法。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物是环孢菌素的方法。
本发明的另一个方面是其中环孢菌素是环孢菌素A的方法。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物选自下述的方法：白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物有效抑制选自下述的靶的功能的方法：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质、IMPDH和用于HCV感染治疗的核苷类似物。
本发明的另一个方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物有效抑制HCV生命周期中除HCV NS5B蛋白质外的靶的功能的方法。
“治疗有效量”意指如由肝炎和HCV感染领域的从业者理解的，提供有意义的患者益处所需的试剂量。
“患者”意指如由肝炎和HCV感染领域的从业者理解的，由HCV病毒感染且适合于疗法的个人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“HCV感染”和相关术语如由肝炎和HCV感染领域的从业者理解的使用。
本发明的化合物一般作为药物组合物给予，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体，并且可以含有常规赋形剂。药学可接受的载体是具有可接受的安全概况的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体和液体形式，包括例如胶囊、片剂、锭剂和粉末，以及液体悬浮液、糖浆剂、酊剂和溶液。使用常用的配制技术，以及一般用于组合物的常规赋型剂(例如结合剂和润湿剂)和媒介物(例如水和醇)，来制备组合物。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，第17版，1985。
固体组合物通常配制成剂量单位，并且提供约1至1000 mg活性成分/剂的组合物是优选的。剂量的一些例子是1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg和1000 mg。一般地，其他试剂以类似于临床使用的该类别试剂的单位范围存在。通常，这是0.25-1000 mg/单位。
液体组合物通常为单位剂量范围。一般地，液体组合物在1-100 mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些例子是1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL和100 mg/mL。一般地，其他试剂以类似于临床使用的该类别试剂的单位范围存在。通常，这是1-100 mg/mL。
本发明涵盖所有常规的施用模式；口服和肠胃外方法是优选的。一般地，给药方案类似于临床使用的其他试剂。通常，每日剂量是每天1-100 mg/kg体重。一般地，口服需要较多的化合物，而肠胃外需要较少的化合物。然而，具体的给药方案将由医生使用合理的医学判断来确定。
本发明还涵盖其中化合物在组合疗法中给予的方法。即，化合物可以与用于治疗肝炎和HCV感染的其他试剂组合，但分开使用。在这些组合方法中，化合物一般与其他试剂组合，以每天1-100 mg/kg体重的每日剂量给予。其他试剂一般以治疗使用的量给予。然而，具体的给药方案由医生使用合理的医学判断来确定。
适合于组合物和方法的化合物的一些例子在表1中列出。
合成方法
化合物可以通过本领域已知的方法包括下文描述的那些进行制备。一些试剂和中间产物是本领域已知的。可以通过本领域已知的方法，使用商购可得的材料，来制备其他试剂和中间产物。用于描述化合物合成的变量(例如编号的“R”取代基)仅用于说明如何制备，并且不应与权利要求或说明书的其他部分中使用的变量混淆。在方案内使用的缩写一般遵循本领域使用的惯例。
在方案中使用的缩写一般遵循本领域使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”是指双(三甲基硅烷基)氨基钠；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”是指甲醇；“NBS”是指N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”是指芳基；“TFA”是指三氟乙酸；“LAH”是指氢化铝锂；“DMSO”是指二甲亚砜；“h”是指小时；“rt”是指室温或保留时间(上下文将指示)；“min”是指分钟；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“THF”是指四氢呋喃；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“Et2O”是指二乙醚；"DMAP"是指4-二甲氨基吡啶；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“ACN”是指乙腈；“DME”是指1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”是指二异丙基乙胺。
对于0000系列的化合物部分，使用SPD-10AV或SPD-20A UV-Vis检测器，在Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液体层析上记录所有液体层析(LC)数据，并且使用用于LC的Micromass Platform以电喷射模式测定质谱法(MS)数据。
HPLC方法(即化合物分离)。通过制备型HPLC纯化的化合物在甲醇(1.2 mL)中稀释，并且使用Shimadzu LC-8A或LC-10A或Dionex APS-3000或Waters Acquity TM自动化制备型HPLC系统进行纯化。
实施例：
中间产物化合物3和化合物4的制备：
步骤1：向2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯(400 mg)、(3-(叔丁基氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(345 mg)和Cs2CO3 (846 mg)在二噁烷(8 mL)和水(1.5 mL)中的混合物，加入四(三苯基膦)钯(0) (150 mg)。将混合物用氮冲洗，并且随后在99℃下加热16小时。将混合物用水稀释且用EtOAc (2 x 100mL)提取。将有机层合并，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且浓缩。将残余物通过硅胶柱(己烷/EtOAc = 3:1)纯化，以获得5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)-5-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺2(350 mg)。
步骤2：向5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)-5-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺(350 mg)的MeOH (50 mL)溶液中加入钯碳(69.7 mg)。使用用气囊，将混合物在氢下搅拌16小时。通过过滤去除Pd/C，并且将滤液浓缩，以获得6-氨基-5-(3-氨基-5-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺3 (200 mg)。
步骤3：在0℃下，缓慢地向6-氨基-5-(3-氨基-5-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(100 mg)和吡啶(0.170 mL)的CH2Cl2 (10 mL)溶液中加入甲磺酰氯(72.4 mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用含水NaHCO3猝灭，且用CH2Cl2提取。将有机层浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以获得5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酰胺4 (92 mg)。
用于制备化合物1001 - 1006的一般操作：
将5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰胺基)苯并呋喃-3-甲酰胺4 (10 mg，1当量)、1,4-二溴化物(1当量)和K2CO3 (8.77 mg，4当量)在乙腈(5 mL)和DMF(2 mL)中的混合物在80℃下加热16小时。所有溶剂均在真空下去除。残余物通过制备型HPLC进行纯化。
化合物# 结构 计算的MS (M+H)+ 观察到的MS (M+H)+ 保留时间(分钟)
1001 685.2 685.4 1.60
1002 699.2 699.4 1.69
1003 713.2 713.4 1.83
1004 727.3 727.5 1.99
1005 741.3 741.5 2.05
1006 761.2 761.5 1.89
用于制备化合物1051 - 1058的一般操作：
向6-氨基-5-(3-氨基-5-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺3 (10 mg，1当量)的CH2Cl2(10 mL)溶液中加入二酰基氯或二碳酰氯或二异硫氰酸酯(0.8当量)和DIPEA (0.022 mL，6当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。所有溶剂均在真空下去除。将残余物溶解于1.5 mL DMF中，且通过制备型HPLC进行纯化。
化合物# 结构 计算的MS (M+H)+ 观察到的MS (M+H)+ 保留时间(分钟)
1051 585.2 585.4 1.64
1052 641.3 641.5 2.22
1053 669.3 669.5 2.29
1054 589.2 589.3 1.65
1055 633.2 633.4 1.81
1056 677.3 677.4 1.82
1057 647.2 647.4 1.90
1058 703.3 703.5 2.26
化合物2001的制备：
步骤1：将Cs2CO3 (705 mg)和四(三苯基膦)钯(0) (62 mg)加入2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯(500 mg)和3-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼烷-2-基)苯甲酸(360 mg)在二噁烷(9 mL)和水(3 mL)中的溶液内。将反应在90℃下加热4小时。在冷却至室温后，将混合物倾入冰水内，通过2N HCl水溶液将其调整至pH 3。经由过滤分离作为褐色固体形成的化合物101。
步骤2：将iPr2Net (89 mg)加入3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基)苯甲酸(150 mg)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇(37 mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(171 mg)的DMF (2 mL)溶液内。在加入20 mL EtOAc前，在室温下搅拌反应16小时。将有机层用水(2 x 10 mL)、盐水(5 mL)洗涤，且在MgSO4上干燥。在过滤后，在真空下去除溶剂提供残余物，将其照此使用。
步骤3：向2-(4-氟苯基)-5-(3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺(108 mg)的乙醚(4 mL)溶液中，加入钯碳(1.137 mg)。使用气囊，将混合物在氢下搅拌16小时。通过过滤去除Pd/C，并且将滤液浓缩，以获得6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-(3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺103 (95 mg)。
步骤4：将NaH (3.71 mg)加入6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-(3-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(14.7 mg)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(3.86 mg)的DMF溶液内。在通过MeOH猝灭前，在室温下搅拌反应24小时。通过制备型HPLC分离化合物2001。
生物学方法
如在下述HCV RdRp测定中确定的，化合物展示了针对HCV NS5B的活性。
HCV NS5B RdRp克隆、表达和纯化。将编码HCV基因型1b的NS5B蛋白质的cDNA克隆到pET21a表达载体内。表达具有18个氨基酸C末端截短的蛋白质，以增强可溶性。大肠杆菌(E. coli)感受态细胞系BL21(DE3)用于表达蛋白质。培养物在37℃下生长~ 4小时，直至培养物达到在600 nm下2.0的光密度。将培养物冷却至20℃，并且用1 mM IPTG诱导。将新鲜氨苄青霉素加入至50 μg/mL的最终浓度，并且使细胞在20℃下生长过夜。
将细胞团块(3L)裂解用于纯化，以获得15-24 mg纯化的NS5B。裂解缓冲液由20 mM Tris-HCl，pH 7.4、500 mM NaCl、0.5% triton X-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20%甘油、0.5 mg/ml溶菌酶、10 mM MgCl2、15 ug/ml脱氧核糖核酸酶I和Complete TM蛋白酶抑制剂片剂(Roche)组成。在添加裂解缓冲液后，使用组织匀浆器重悬浮冷冻的细胞团块。为了降低样品的粘度，使用连接至Branson超声仪(sonicator)的微尖端(microtip)，在冰上超声处理裂解产物的等分试样。将超声处理的裂解产物在4℃下以100,000 x g离心30分钟，并且通过0.2 μm滤器单元(Corning)进行过滤。
使用两个序贯层析步骤纯化蛋白质：肝素琼脂糖CL-6B和聚U琼脂糖4B。层析缓冲液等同于裂解缓冲液，但不含溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂，并且根据将蛋白质装载到柱上的需求，调整缓冲液的NaCl浓度。每根柱用NaCl梯度进行洗脱，取决于柱类型，其长度在5-50柱体积变化。在最终层析步骤后，基于SDS-PAGE分析，所得到的酶纯度>90%。将酶等分且贮存于-80℃下。
标准HCV NS5B RdRp酶测定。HCV RdRp基因型1b测定在96孔板(Costar 3912)中以60 μl的最终体积运行。测定缓冲液由20 mM Hepes，pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl2、1 mM DTT、1.6 U RNA酶抑制剂(Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA (Promega R3961)和2%甘油组成。所有化合物均在DMSO中连续稀释(3倍)，且在水中进一步稀释，从而使得DMSO在测定中的最终浓度为2%。HCV RdRp基因型1b酶以28 nM的最终浓度使用。聚A模板以6 nM使用，并且生物素化的寡聚-dT12引物以180 nM的最终浓度使用。模板由商业途径获得(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP以0.6 μCi (0.29 μM总UTP)使用。通过添加酶启动反应，在30℃下温育60分钟，并且通过添加25 μL含有SPA珠 (4 μg/μL，Amersham RPNQ 0007)的50 mM EDTA终止反应。在室温下温育>1小时后，在Packard Top Count NXT上阅读板。
经修饰的HCV NS5B RdRp酶测定。还使用珠上固相均质测定(on-bead solid phase homogeneous assay)来评价NS5B抑制剂(WangY-K，Rigat K，Roberts S和Gao M(2006)Anal Biochem，359: 106-111)。该测定是上文描述的标准测定的改进型，并且以96孔或384孔形式使用。通过将引物和珠在缓冲液中混合，且在室温下温育三小时，将生物素化的寡聚dT12引物捕获在链霉抗生物素蛋白偶联的珠(SPA珠(GE，RPNQ0007)或成像珠(GE，RPNQ0261)上。在离心后去除未结合的引物。将引物结合的珠重悬浮于3x反应缓冲液(40 mM Hepes缓冲液，pH 7.5、7.5 mM MgCl2、7.5 mM KCl、dT引物偶联的珠、聚A模板、3H-UTP和RNA酶抑制剂(Promega N2515)中。将化合物在DMSO中1:3连续稀释，并且等分到测定板内。将等体积(20 μL用于96孔测定和10 μL用于384孔测定)的水、3X反应混合物和20 mM Hepes缓冲液，pH 7.5中的酶、0.1 mg/ml BSA加入测定板上稀释的化合物中。96孔测定中的组分的最终浓度：0.36 nM模板、15 nM引物、0.43 μM (1 μCi) 3H-UTP、0.08 U/μL RNA酶抑制剂、7 nM NS5B酶、0.033 mg mL BSA和2 μg/μL珠、20 mM Hepes缓冲液，pH 7.5、2.5 mM MgCl2、2.5 mM KCl、2% DMSO。384孔测定中的组分的最终浓度：0.2 nM模板、15 nM引物、0.29 μM 3H-UTP (0.3 μCi)、0.08 U/μL RNA酶抑制剂、7 nM NS5B酶、0.033 mg/mL BSA和0.33 μg/μL珠、20 mM Hepes缓冲液，pH 7.5、2.5 mM MgCl2、2.5 mM KCl、2% DMSO。
允许反应在30℃下进行4小时，并且通过添加50 mM EDTA (10 μL)终止。在温育至少15分钟后，在Packard NXT Topcount或Amersham LEADseeker多模式成像系统上阅读板。
细胞系。用于评估化合物的细胞系由人肝细胞衍生的细胞系(Huh-7)组成，所述细胞系组成性表达含有海肾萤光素酶报道基因的基因型1a或1b HCV复制子。这些细胞保持在达尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)中，所述DMEM含有10% FBS、100 U/mL 青霉素/链霉素和1.0 mg/mL G418。
HCV复制子萤光素酶测定。为了评估化合物功效，以104/孔的细胞密度，将HCV复制子细胞接种到96孔板中的含有10% FBS的DMEM中。在37℃下温育过夜后，将在DMSO中连续稀释的化合物加入细胞板中。可替代地，将滴定过的化合物转移至无菌384孔组织培养处理板，并且用50 μL细胞以在含有4% FCS的DMEM (最终DMSO浓度为0.5%)中2.4 x 103个细胞/孔的密度接种板。在37℃下3天温育后，根据制造商的指导，使用EnduRen底物(Promega目录#E6485)，就海肾萤光素酶活性分析细胞。简言之，将EnduRen底物在DMEM中稀释，且随后加入板中至7.5 μM的最终浓度。板在37℃下温育至少1小时，随后使用发光程序，在TopCount NXT Microplate Scintillation和Luminescence Counter (Packard)或Viewlux Imager (PerkinElmer)上阅读。使用中值效应等式的指数形式来计算50%有效浓度(EC50)，其中EC50 = 100- [(δFinh/δFcon)x100]。
为了评价化合物的细胞毒性，将Cell Titer-Blue (Promega)加入含有EnduRen的板中，且在37℃下温育至少4小时。使用Cytoflour 400 (PE Biosystems)或Viewlux Imager阅读来自每个孔的荧光信号。
化合物EC50数据表示为A: < 100 nM；B = 100-1000 nM；C > 1000 nM)。化合物的代表性数据在表2中报告。
表2
化合物# 结构 EC50(uM)　1b
1001 0.1705　　　　B
1002 B
1003 B
1004 0.0477　　　　A
1005 B
1006 1.2100　　　　C
1051 C
1052 0.7888　　　　B
1053 B
1054 C
1055 C
1056 8.3380　　　　C
1057 C
1058 C
2001  
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容并不限于前述举例说明性实施例，并且它可以以其他特异性形式体现，而不背离其基本属性。因此期望实施例在所有方面视为举例说明性的而不是限制性的，参考所附权利要求而不是前述实施例，并且因此预期在其中包含在权利要求的等同意义和范围内的所有变化。

Claims (15)

1.一种式I的化合物，包括其药学可接受的盐：
I
其中
n、m独立地是0或1；
R1是甲基；
R2是独立地由0-2个卤素或甲氧基取代或者由W-Ar1对位取代的苯基；
W是-O-或-NH-；
Ar1是苯基或对卤代苯基；
R3是氢、卤素或烷基；
R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、羟烷基氧基、烷氧基烷基氧基、COOR11和CON(R12)(R13)；
R11是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；
R12、R13各自独立地是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；或
R12和R13可以通过连接两个原子形成环，这两个原子分别来自R12和R13；
R14是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的0-3个取代基；
R7是氢、烷基、卤素、N(R21)(R22)或烷基磺酰基；
R21和R22独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
或N(R21)(R22)一起是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且由选自烷基、羟烷基和羟基的0-2个取代基取代；
X、Y 独立地选自CR31R32、CO、O、NR33、NCN、S、SO和S(O)2；
R31、R32各自独立地是烷基或环烷基，进一步由0-3个取代基取代；或
R31和R32可以通过连接两个原子形成环，这两个原子分别来自R31和R32；
R33是氢、烷基、环烷基或S(O)2R11，具有选自卤素、卤代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13的0-3个取代基；
Z是含有选自下述的0-12个基团的亚烷基或亚烯基链：O、NR41、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR41、C(S)NR41、O-C(O)NR41、NR41C(O)NR42和Ar2，条件是任何O或S原子不直接键合至另一个O或S原子，从而使得环A是11-24元的；并且进一步地，其中所述亚烷基或亚烯基链由选自下述的0-6个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR14CONR12R13和Ar3；
R41、R42是氢、烷基或环烷基，具有选自卤素、卤代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13的0-3个取代基；
Ar2是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，并且由选自下述的0-3个取代基取代：氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13；
Ar3是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，并且由选自下述的0-3个取代基取代：氰基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、OH、OR11、卤代烷氧基、NH2、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(O)2R11、S(O)2NR12R13、和NR14CONR12R13。
2.权利要求1的化合物，其中n和m各自是1。
3.权利要求2的化合物，其中R2是由卤素取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中卤素是氟。
5.权利要求1的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自是氢。
6.权利要求1的化合物，其中X和Y各自是NR33。
7.权利要求6的化合物，其中R33是氢或S(O)2CH3。
8.权利要求1的化合物，其中A是至少12元环。
9.权利要求8的化合物，其中A是至少15元环。
10.权利要求9的化合物，其中A是至少17元环。
11.权利要求10的化合物，其中A是至少19元环。
12.一种化合物，包括其药学可接受的盐，其选自：
，，，，，，，，，，，，，、和。
13.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
14.一种组合物，其包含权利要求12的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
15.一种治疗丙型肝炎感染的方法，其包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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