ES2689278T3 - Compuestos de 2-(aril o heteroaril)fenilo (aza)benzofurano para el tratamiento de la hepatitis C - Google Patents

Compuestos de 2-(aril o heteroaril)fenilo (aza)benzofurano para el tratamiento de la hepatitis C Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula I, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde m es 0 o 1; X es N o C-R10; R1 es metilo; R2 es Ar1; Ar1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR101, haloalcoxi, NH2, NR102R103, COOR101, CONR102R103, S(O)2R101, S(O)2NR102R103 y NR101CONR102R103; R101 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; R102, R103 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o R102 y R103 pueden formar un anillo uniendo dos atomos, uno de cada uno de R102 y R103; R3 es hidrogeno, halo o alquilo; R4, R5, R6, R7, R8 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrogeno, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, COOR201 y CON(R202)(R203); R201 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; R202, R203 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquilo alquinilo, eter ciclico, amina ciclica, lactamas, alquilo biciclico condensado, alquilo biciclico formando puente, alquilo espirobiciclico, eter biciclico condensado, eter biciclico formando puente, eter espirobiciclico, amina biciclica fusionada, amina biciclica formando puente y amina espirobiciclica, con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de halo, OH, OR104, NH2, NR105R106, COOR104, CONR105R106, S(O)2R104, S(O)2NR105R106, NR104CONR105R106, OR104CONR105R106, C(>=NR107)NR105R106, NR108C(>=NR107)NR105R106, haloalcoxi, Ar2, O-Ar2 y NR105-Ar2; o R202 y R203 pueden formar un anillo uniendo dos atomos, uno de cada uno de R202 y R203; R202 y R203 pueden tambien formar anillos biciclicos o triciclicos uniendo multiples atomos de cada uno de R202 y R203; R104 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; R105, R106 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o R105 y R106 pueden formar un anillo uniendo dos atomos, uno de cada uno de R105 y R106; R107, R108 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o R107 y R108 pueden formar un anillo uniendo dos atomos, uno de cada uno de R107 y R108; Ar2 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR204, haloalcoxi, NH2, NR205R206, COOR204, CONR205R206, S(O)2R204, S(O)2NR205R206 y NR204CONR205R206; R204 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; R205, R206 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o R205 y R206 pueden formar un anillo uniendo dos atomos, uno de cada uno de R205 y R206; R9 se selecciona entre el grupo de hidrogeno, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, Ar3 y NR301R302; R301 se selecciona entre el grupo de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, bencilo, alquilcarbonilo, haloalquilo carbonilo, fenilcarbonilo, (alcoxifenil)carbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, (alcoxifenil)sulfonilo y (haloalcoxifenil)sulfonilo; R302 es hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o R301 y R302 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos son oxazolidinonilo o dioxotiazinilo; Ar3 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros y esta sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR303, haloalcoxi, NH2, NR304R305, COOR303, CONR304R305, S(O)2R303, S(O)2NR304R305 y NR303CONR304R305; R303 es hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; R304, R305 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o R304 y R305 pueden formar un anillo uniendo dos atomos, uno de cada uno de R304 y R305; R10 es hidrogeno, alquilo, halo, N(R401)(R402) o alquilsulfonilo; R401 y R402 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrogeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo o alquilsulfonilalquilo; o N(R401)(R402) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo y esta sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo e hidroxi, en donde "hidrogeno" o "H" se refiere a hidrogeno, incluyendo sus isotopos, tal como deuterio; "halo" significa fluor, cloro, bromo o yodo; "alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos; "alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace; "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monociclico compuesto de 3 a 7 carbonos; "hidroxialquilo," "alcoxi" y otros terminos con un resto alquilo sustituido incluyen isomeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 atomos de carbono para el resto alquilo; "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromatico monociclico o biciclico que tiene de 6 a 12 atomos de carbono, o un sistema de anillo biciclico condensado en el que uno o ambos de los anillos son un grupo fenilo; en donde los sistemas de anillos biciclicos condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbociclico aromatico o no aromatico de cuatro a seis miembros; y "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromatico monociclico de 5 a 7 miembros o un sistema de anillo aromatico biciclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroatomos seleccionados de manera independiente entre nitrogeno, oxigeno y azufre.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de 2-(aril o heteroaril)fenilo (aza)benzofurano para el tratamiento de la hepatitis C Campo de la invención
La invención se refiere a novedosos compuestos, incluyendo sus sales, que tienen actividad frente al virus de la hepatitis C (VHC) y que son útiles para tratar a los infectados por VHC. La invención se refiere también a las composiciones y los métodos para preparar estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano principal, que infecta, según las estimaciones, a 170 millones de personas en todo el mundo, -aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una parte sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrolla enfermedades hepáticas progresivas graves, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).
VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la extensa similitud en la región 5' no traducida, se ha clasificado VHC como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae han desarrollado viriones que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante la traducción de un único marco de lectura abierto ininterrumpido.
Se ha encontrado una considerable heterogeneidad en el nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada a través del genoma de VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución a lo largo del mundo, y la significancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo elusiva a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y el tratamiento.
El genoma del ARN del VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y nS5B) se efectúa mediante dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región N-terminal de NS3 (denominada también proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores a continuación de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A como en trans, para el resto de sitios NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir a múltiples funciones, actuando como un cofactor de la proteasa NS3 y ayudando posiblemente en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa vírica. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (denominada también VHC polimerasa) es una polimerasa de ARN dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en “Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics en Liver Disease 2003, 7, 211-242.
Actualmente, el tratamiento contra el VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en un 40 % de pacientes (Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga vírica. Por tanto, existe una necesidad clara e importante de desarrollar sustancias terapéuticas eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
VHC-796, un inhibidor del VHC NS5B, ha mostrado una capacidad de reducir los niveles de ARN del VHC en pacientes. Los niveles de ARN vírico disminuyeron transitoriamente y a continuación rebotaron durante la dosificación cuando el tratamiento fue con el compuesto como el único agente, pero los niveles disminuyeron más consistentemente cuando se combinaron con el tratamiento habitual, que es una forma de interferón y ribavirina. El desarrollo de este compuesto se suspendió debido a la toxicidad hepática observada durante la dosificación extendida de los regímenes combinados. La patente de Estados Unidos n.° 7.265.152 y la solicitud de patente PCT WO2004/041201 correspondiente describe compuestos de la clase VHC-796. Se han divulgado otros compuestos; véanse por ejemplo, el documento WO2009/101022, así como el documento WO 2012/058125. Los documentos WO 2012/003164, WO 2011/106929, WO 2011/106986, WO 2011/106992, WO 2010/111483, WO 2007/039146 divulgan benzofurano o furano[2,3-b]piridinas con actividad frente al virus de la hepatitis C. Lo que es por tanto necesario en la técnica son los compuestos adicionales que sean novedosos y sean eficaces contra la hepatitis C.
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Además, estos compuestos deberían proporcionar ventajas para los usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de su mecanismo de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad de destino, solubilidad, perfiles de seguridad, y/o biodisponibilidad. Se necesitan también nuevas formulaciones y métodos de tratamiento que utilicen estos compuestos.
Sumario de la invención
Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
imagen1
en la que m es 0 o 1;
X es N o C-R10;
R1 es metilo; R2 es Ar1;
Ar1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR101, haloalcoxi, NH2, NR102R103, COOR101, CONR102R103, S(O)2R101, S(O)2NR102R103, y NR101CONR102R103;
R101 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
r102, r103 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R102 y R103 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R102 y R103;
R3 es hidrógeno, halo, o alquilo;
R4, R5, R6, R7, R8 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo del hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, COOR201 y CON(R202)(R203);
R201 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
R202, R203 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo del hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquilo alquinilo, éter cíclico, amina cíclica, lactamas, alquilo bicíclico condensado, alquilo bicíclico formando puente, alquilo espirobicíclico, éter bicíclico condensado, éter bicíclico formando puente, éter espirobicíclico, amina bicíclica fusionada, amina bicíclica formando puente y amina espirobicíclica, con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de halo, OH, OR104, NH2, NR105R106, COOR104, CONR105R106, S(O)2R104, S(O)2NR105R106, NR104CONR105R106, OR104CONR105R106, C(=NR107)NR105R106,
NR108C(=NR107)NR105R106, haloalcoxi, Ar2, O-Ar2, y NR105-Ar2; o
R202 y R203 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R202 y R203;
R202 y R203 pueden también formar anillos bicíclicos o tricíclicos uniendo múltiples átomos de cada uno de R202 y R203;
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R104 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
R105, r106 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R105 y R106 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R105 y R106;
R107, r108 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
r107 y R108 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R107 y R108;
Ar2 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR204, haloalcoxi, NH2,
NR205R206, COOR204, CONR205R206, S(O)2R204, S(O)2NR205R206, y NR204CONR205R206;
R204 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
R205, R206 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R205 y R206 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R205 y R206;
R9 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, Ar3 y NR301R302;
R301 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, bencilo, alquilcarbonilo, haloalquilo carbonilo, fenilcarbonilo, (alcoxifenil)carbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, (alcoxifenil)sulfonilo y (haloalcoxifenil)sulfonilo;
R302 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o
R301 y R302 tomados junto con el nitrógeno al que se unen es oxazolidinonilo o dioxotiazinilo;
Ar3 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR303, haloalcoxi, NH2, NR304R305, COOR303, CONR304R305, S(O)2R303, S(O)2NR304R305, y NR303CONR304R305;
R303 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
R304, R305 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R304 y R305 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R304 y R305;
R10 es hidrógeno, alquilo, halo, N(R401)(R402), o alquilsulfonilo;
R401 y R402 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, y alquilsulfonilalquilo;
o N(R401)(R402) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo, e hidroxi.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona los compuestos de Fórmula I para uso en uno o más métodos de tratar la infección por hepatitis C que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente.
Proporcionados también como parte de la invención son uno o más métodos para preparar los compuestos de Fórmula I.
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La presente invención se refiere a estos fines así como a otros importantes, descritos a partir de ahora en el presente documento.
Descripción detallada de las realizaciones
Tal como se usa en el presente documento, las formas singulares “un”, “uno/a”, y “el” incluyen las referencias plurales salvo que el contexto dicte específicamente otra cosa.
Salvo que se muestre específicamente otra cosa en otra parte de la solicitud, los siguientes términos se pueden usar en el presente documento y deben tener los siguientes significados: “Hidrógeno” o “H” se refiere a hidrógeno, incluyendo sus isótopos, tales como deuterio. “Halo” significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilo” significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuestos por 1 a 6 carbonos. “Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. “Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos. “Hidroxialquilo,” “alcoxi” y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos por 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. “Halo” incluye todos los isómeros halogenados derivados de monohalo sustituido a perhalo sustituido en sustituyentes definidos con halo, por ejemplo, “Haloalquilo" y “haloalcoxi”, “halofenilo", “halofenoxi.” “Arilo" significa grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillo bicíclico condensado en el que uno o ambos de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas de anillos bicíclicos condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. “Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se pretende que los términos entre paréntesis y entre muchos paréntesis clarifiquen las relaciones de unión para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R. Se pretende que los sustituyentes que se ilustran mediante dibujos químicos que se unen en posiciones variables en un sistema de múltiples anillos (por ejemplo un sistema de anillo bicíclico) se unan al anillo donde se han dibujado como colgantes.
La invención incluye todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y como tal funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas salinas aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, fumarato, glucoronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, y xinofoato. Algunas formas salinas catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4- fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina, y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos. La invención incluye todas las formas estereoisómeras, incluyendo enantiómeros y diastereómeros así como mezclas de estereoisómeros tales como racematos. Algunos estereoisómeros pueden prepararse usando métodos conocidos en la técnica. Las mezclas estereoisómeras de los compuestos y los intermedios relacionados pueden separarse en isómeros individuales de acuerdo con métodos comúnmente conocidos en la técnica. Se pretende que el uso de cuñas o enlaces discontinuos en las representaciones de las estructuras moleculares en los siguientes esquemas y tablas indique solo la estereoquímica relativa, y no debe interpretarse como que implique asignaciones de estereoquímica absolutas.
La invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo adecuado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que de otro modo se emplea. Dichos compuestos pueden tener varios usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas, o farmacocinéticas.
Como se muestra anteriormente, la invención se refiere a uno o más compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
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en la que m es 0 o 1;
X es N o C-R10;
R1 es metilo; R2 es Ar1;
Ar1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR101, haloalcoxi, NH2, NRi°2Ri°3, COOR101, CONR102R103, S(O)2R101, S(O)2NR102R103, y NR101CONR102R103;
R101 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
r102, r103 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R102 y R103 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R102 y R103;
R3 es hidrógeno, halo, o alquilo;
R4, R5, R6, R7, R8 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo del hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, COOR201 y CON(R202)(R203);
R201 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
R202, R203 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo del hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquilo alquinilo, éter cíclico, amina cíclica, lactamas, alquilo bicíclico condensado, alquilo bicíclico formando puente, alquilo espirobicíclico, éter bicíclico condensado, éter bicíclico formando puente, éter espirobicíclico, amina bicíclica fusionada, amina bicíclica formando puente y amina espirobicíclica, con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de halo, OH, OR104, NH2, NR105R106, COOR104, CONR105R106, S(O)2R104, S(O)2NR105R106, NR104CONR105R106, OR104CONR105R106, C(=NR107)NR105R106,
NR108C(=NR107)NR105R106, haloalcoxi, Ar2, O-Ar2, y NR105-Ar2; o
R202 y R203 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R202 y R203;
R202 y R203 pueden también formar anillos bicíclicos o tricíclicos uniendo múltiples átomos de cada uno de R202 y R203;
R104 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
r105, r106 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R105 y R106 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R105 y R106;
r107, r108 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
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R107 y R108 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R107 y R1
Ar2 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR204, haloalcoxi, NH2,
NR205R206, COOR204, CONR205R206, S(O)2R204, S(O)2NR205R206, y NR204CONR205R206;
R204 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
r205, r206 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R205 y R206 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R205 y R206;
R9 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, Ar3 y NR301R302;
R301 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, bencilo, alquilcarbonilo, haloalquilo carbonilo, fenilcarbonilo, (alcoxifenil)carbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, (alcoxifenil)sulfonilo y (haloalcoxifenil)sulfonilo;
R302 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o
R301 y R302 tomados junto con el nitrógeno al que se unen es oxazolidinonilo o dioxotiazinilo;
Ar3 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR303, haloalcoxi, NH2, NR304R305, COOR303, CONR304R305, S(O)2R303, S(O)2NR304R305, y NR303CONR304R305;
R303 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi;
R304, R305 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi, y haloalcoxi; o
R304 y R305 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R304 y R305; R10 es hidrógeno, alquilo, halo, N(R401)(R402), o alquilsulfonilo;
R401 y R402 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, y alquilsulfonilalquilo;
o N(R401)(R402) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo, e hidroxi.
En una realización preferida de la invención, m es 0.
Se prefiere además que R1 sea alquilo, y más preferentemente metilo.
Se prefiere también que R4, R5, R6, R7, R8 se seleccionen cada uno entre CON(R202)(R203). Más preferentemente, R5
es CON(R202)(R203).
Además, se prefiere que R202 y R203 sean hidrógeno o alquilo.
En determinadas realizaciones se prefiere también que R2 sea un grupo heteroarilo de 5 miembros. Más preferentemente, el grupo heteroarilo contendrá 2 a 3 átomos de nitrógeno.
Se prefiere también que R9 se seleccione entre el grupo de haloalquilo, Ar3 y NR301R302 El haloalquilo es preferentemente 1-3 fluoroalquilo, y más preferentemente es 1-3 fluoropropilo. En otra realización, se prefiere que R9 sea NR301, y R301 se seleccione entre alquilo y alquilsulfonilo. En una realización adicional, se prefiere que Ar3 sea pirazol sustituido.
R10 es preferentemente hidrógeno.
Se prefieren también compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se seleccionen entre el grupo de:

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    imagen1
    en donde
    m es 0 o 1;
    X es N o C-R10;
    R1 es metilo;
    R2 es Ar1;
    Ar1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR101, haloalcoxi, NH2, NRi°2Ri°3, COOR101, CONR102R103, S(O)2R101, S(O)2NR102R103 y NR101CONR102R103;
    R101 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi;
    R102, R103 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o
    R102 y R103 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R102 y R103;
    R3 es hidrógeno, halo o alquilo;
    R4, R5, R6, R7, R8 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, COOR201 y CON(R202)(R203);
    R201 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi;
    r202, r203 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquilo alquinilo, éter cíclico, amina cíclica, lactamas, alquilo bicíclico condensado, alquilo bicíclico formando puente, alquilo espirobicíclico, éter bicíclico condensado, éter bicíclico formando puente, éter espirobicíclico, amina bicíclica fusionada, amina bicíclica formando puente y amina espirobicíclica, con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de halo, OH, OR104, NH2, NR105R106, COOR104, CONR105R106, S(O)2R104, S(O)2NR105R106, NR104CONR105R106, OR104CONR105R106, C(=NR107)NR105R106,
    NR108C(=NR107)NR105R106, haloalcoxi, Ar2, O-Ar2 y NR105-Ar2; o
    R202 y R203 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R202 y R203;
    R202 y R203 pueden también formar anillos bicíclicos o tricíclicos uniendo múltiples átomos de cada uno de R202 y R203;
    uno de cada uno de R105 y R106;
    alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados
    R104 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi;
    r105, r106 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o R105 y R106 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, r107, r108 son cada uno independientemente hidrógeno, entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o
    R107 y R108 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R107 y R108;
    Ar2 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR204, haloalcoxi, NH2,
    NR205R206, COOR204, CONR205R206, S(O)2R204, S(O)2NR205R206 y NR204CONR205R206;
    R204 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi;
    R205, R206 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o
    R205 y R206 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R205 y R206;
    R9 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, Ar3 y NR301R302;
    R301 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, bencilo, alquilcarbonilo, haloalquilo carbonilo, fenilcarbonilo, (alcoxifenil)carbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, (alcoxifenil)sulfonilo y (haloalcoxifenil)sulfonilo;
    R302 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o
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    r3oi y r302 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos son oxazolidinonilo o dioxotiazinilo;
    Ar3 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de ciano, halo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, OH, OR303, haloalcoxi, NH2, NR304R305, COOR303, CONR304R305, S(O)2R303, S(O)2NR304R305 y NR303CONR304R305;
    R303 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi;
    r304, r305 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo con 0-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi y haloalcoxi; o
    r304 y r305 pueden formar un anillo uniendo dos átomos, uno de cada uno de R304 y R305;
    R10 es hidrógeno, alquilo, halo, N(R401)(R402) o alquilsulfonilo;
    R401 y R402 se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo o alquilsulfonilalquilo;
    o N(R401)(R402) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo e hidroxi, en donde
    “hidrógeno” o “H” se refiere a hidrógeno, incluyendo sus isótopos, tal como deuterio;
    “halo” significa flúor, cloro, bromo o yodo;
    “alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos;
    “alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace;
    “cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos;
    “hidroxialquilo,” “alcoxi” y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo;
    “arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillo bicíclico condensado en el que uno o ambos de los anillos son un grupo fenilo; en donde los sistemas de anillos bicíclicos condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros; y
    “heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o un sistema de anillo aromático bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que m = 0.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R5 es
    CON(R202)(R203).
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R202 y R203 son hidrógeno o alquilo.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R2 es un grupo heteroarilo de 5 miembros.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R8 9 se selecciona entre el grupo de haloalquilo, NR301R302 y Ar3.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R10 es hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se
    selecciona entre el grupo de:
    zx
    imagen2
    , y
    5
    imagen3
    imagen4
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 8, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:
    imagen5
    imagen6
    5 10. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo y un vehículo, un excipiente y/o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  10. 11. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, un excipiente y/o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
    10
  11. 12. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, un excipiente y/o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  12. 13. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un 15 método para tratar la infección por hepatitis C.
  13. 14. Un compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar la infección por hepatitis C.
    20 15. Un compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un
    método para tratar la infección por hepatitis C.
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