CN105143233A - 用于治疗丙型肝炎的化合物 - Google Patents

用于治疗丙型肝炎的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105143233A
CN105143233A CN201480025046.7A CN201480025046A CN105143233A CN 105143233 A CN105143233 A CN 105143233A CN 201480025046 A CN201480025046 A CN 201480025046A CN 105143233 A CN105143233 A CN 105143233A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
hcv
cycloalkyl
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480025046.7A
Other languages
English (en)
Inventor
汪涛
尹志伟
P.M.斯科拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN105143233A publication Critical patent/CN105143233A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本公开内容提供了式I的化合物，包括药学上可接受的盐，以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且可以用于治疗HCV感染者。

Description

用于治疗丙型肝炎的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请序列号61/774,028的优先权，其通过引用以其整体并入。
背景技术
本公开内容一般地涉及新颖的式I的化合物，包括药学上可接受的盐，其具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且可用于治疗HCV感染者。本公开内容也涉及使用这些化合物的组合物和方法。
估计丙型肝炎病毒(HCV)在世界范围内慢性地感染1.7亿人口，其中仅美国就有3至4百万感染者(Boyer,N.和Marcellin,P.J.Hepatology.2000,32:98-112;Alter,M.J.,等人.Engl.J.Med.1999,341:556-562)。在二十世纪九十年代中期以前，用受感染的血液制品输血是HCV传染的主要途径。在血液筛查方法的引入之后，经注射的药物使用(druguse)的传染变成了主要的危险因素。慢性感染通常导致严重肝并发症的发展，包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。HCV感染也是美国常位肝移植的主要原因。疾病进展与病毒和细胞因素的相关程度尚未得到完全了解。
在HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性(Simmonds,P.J.Gen.Virology.2004,85:3173-3188)。基于该序列多样性，已经描述了六种主要的基因型和多个相关的亚型。HCV的各基因型在其世界范围内的分布上存在差别，且尽管对于基因型对发病机理和治疗的可能的影响进行了多项研究，HCV的基因异质性的临床意义仍旧是难以弄清的。
HCV的医学治疗受疫苗或批准的特异性地靶向所述病毒的治疗的缺乏所局限。目前，患者接受用胃肠外施用的聚乙二醇化的α-干扰素和口服利巴韦林的组合治疗。基因型1HCV是最难治疗的，且该病毒(持续的病毒学应答)的消除仅在大约50%的患者上实现(Fried,M.W.等人.N.Engl.J.Med.2002,347:975-982;Zeumzem,S.NatureClinicalPractice.2008,5:610-622)。该较差治疗应答以及治疗所诱导的通常严重的副作用，突出了对改善的(具有更好的效力和安全性谱)的抗病毒药物的需要。
HCV是具有单链正义RNA基因组的黄病毒科病毒家族的成员。在感染宿主细胞后，所述9.6Kb基因组被翻译成大约3,000个氨基酸的多蛋白前体(在Lindenbach,B.D.和Rice,C.M.Nature.2005,436:933-938;Moradpour,D,Penin,F.,和Rice,C.M.NatureReviews.2007,5:453-463中进行了综述)。细胞和病毒蛋白酶的翻译后加工导致至少10个单独病毒蛋白的产生。结构蛋白(按照定义发现于成熟病毒粒子中)包括核心、E1、E2和可能的p7，并且来源于多蛋白的氨基端区域。核心蛋白组装进病毒核衣壳中。E1和E2糖蛋白形成在围绕病毒颗粒的脂质包膜内发现的异源二聚体，并介导宿主细胞受体结合和病毒进入细胞。不清楚p7是否为结构蛋白，并且仍需要确定其在复制中的作用。但是，据信p7在细胞膜中形成离子通道，从而防止细胞内隔室(病毒粒子在其中组装)的酸化，且已经证实p7对于病毒的复制和组装是关键的。非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B是通过多蛋白的羧基端区域的成熟切割而产生的。NS2与NS3的氨基端一起形成NS2-3金属蛋白酶，该酶在NS2-NS3连接部处切割。另外，NS2涉入新生病毒粒子的组装和释出。NS3蛋白在其氨基端区域含有丝氨酸蛋白酶，且在其羧基端区域含有核苷酸依赖性的RNA解螺旋酶。NS3与NS4A蛋白形成异源二聚体，从而构成介导NS3的多蛋白下游的切割(在NS3-NS4A切割位点为顺式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反式)的活性蛋白酶。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对加工事件而言似乎是必须的，从而增强在所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白也显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。已经证实NS4B蛋白对于HCV蛋白向细胞内的改变的膜结构中的复制复合物的定位而言是重要的。NS5B编码涉入HCV复制的RNA依赖性的RNA聚合酶。
亚基因组HCV复制子(其含有融合至非结构蛋白或全长多蛋白的编码序列的5’和3’非翻译区)能够在培养的细胞内进行翻译、病毒蛋白表达和复制(Lohmann,V.等人.Science.1999,285:110-113;Moradpour,D,Penin,F.,和Rice,C.M.NatureReviews.2007,5:453-463)。已经证实所述复制子系统对于靶向与这些功能有关的非结构蛋白的抑制剂的鉴定是有价值的。但是，仅有限的HCV基因型的子集已经用于产生功能性复制子。
其它系统已经用于研究介导向宿主细胞中的进入的HCV结构蛋白的生物学。例如，在重组杆状病毒感染的细胞中制备的病毒样颗粒(其具有HCV核心、E1和E2蛋白)也已经用于研究HCVE1和E2蛋白的功能(Barth,H.,等人.J.Biol.Chem.2003,278:41003-41012)。此外，已经开发了假型化系统，其中E1和E2糖蛋白用于在功能上代替逆转录病毒的糖蛋白(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642;Hsu,M.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。这些系统会产生以据信类似于天然病毒的方式结合并进入宿主细胞的HCV假颗粒，因此使其成为研究病毒进入步骤以及鉴定阻断该过程的抑制剂的方便工具。
近年来，分离了全长基因型2aHCV克隆(即JFH1)，并证实了在体外复制的能力。通过重复的传代和在细胞培养中适应，制备了具有增加的效价的传染性病毒(Lindenbach,B.D.,等人.Science.2005,309:623-626;Wakita,T.等人.NatureMed.2005,11:791-796)。与HCV复制子或假型化系统相比，传染性病毒可用于研究完整的HCV复制循环，不仅包括鉴定复制蛋白的抑制剂，还包括鉴定涉入病毒感染的早期步骤(进入和脱壳)以及子代病毒的生成(基因组包装、核衣壳组装、病毒粒子包封和释出)的那些的抑制剂。
已经公开了三嗪类。参见WO2009/091388和US2009/0286778。
本发明提供了技术优点，例如，所述化合物是新的并且有效对抗丙型肝炎。此外，所述化合物提供了药学用途的优点，例如，关于它们的作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性谱或者生物利用度中的一种或多种。
发明内容
本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中
Y1、Y2和Y3是N，Y1和Y2是N且Y3是CH，Y1和Y3是N且Y2是CH，或Y2和Y3是N且Y1是CH；
R1是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、苄基、茚满基或烷基羰基；
R2是或，其中环A是被L取代的4-7元亚烷基环；
R3是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基或Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R5、N(R6)(R7)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3；
R4是氢或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
R5是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((羟基烷基)烷氧基)烷氧基或((烷氧基)烷氧基)烷氧基；
R6是氢、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R7是氢或烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
R8是氢、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、((烷基羰基)氨基)烷基、((卤代烷基羰基)氨基)烷基、((烷氧基羰基)氨基)烷基、((苄氧基羰基)氨基)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
R9是氢、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基或(二烷基氨基)烷基；
Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基；
Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R5)烷基、(CO2R5)烯基、(CON(R6)(R7))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R5和CON(R6)(R7)；
或者Ar2是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基；且
Ar3是苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基或三唑基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基(alkyenyl)、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基、N(R6)(R7)和烷基CO；
L是亚烷基、亚环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基或烷基(环烷基)烷基，且被0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基、CO2R5和CONR6R7；
Q是含有0-6个基团的亚烷基或亚烯基链，所述基团选自O、NR8、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR9、OC(O)NR9、NR9C(O)NR9和Z，前提条件是，任意O或S原子不会与另一个O或S原子直接键合，使得环A是13-36元；且其中所述亚烷基或亚烯基链被0-6个选自烷基、亚烷基、羟基和烷氧基的取代基取代；
X是O、CH2、CO、CO2或C(O)NR9；且
Z是C3-7亚环烷基或亚苯基。
本发明的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2和Y3是N；R1是卤代烷基；R2是；R3是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基或Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R5、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3；R4是氢或烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；R5是氢或烷基；Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基；Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R5)烷基、(CO2R5)烯基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基和CO2R5；L是亚烷基、亚环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基或烷基(环烷基)烷基，且被0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基和CO2R5；Q是含有0-2个选自O和Z的基团的亚烷基或亚烯基链，使得环A是13-36元；X是O；且Z是亚苯基。
本发明的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2和Y3是N；R1是卤代烷基；R2是；R3是氢或烷基；R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；Ar1是被1个R2取代的苯基；L是被0-1个CO2R5取代基取代的亚烷基；Q是含有0-2个选自O和Z的基团的亚烷基或亚烯基链，使得环A是13-36元；X是O；且Z是亚苯基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y1、Y2和Y3是N。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y1和Y2是N且Y3是CH。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y1和Y3是N且Y2是CH。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y2和Y3是N且Y1是CH。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、苄基、茚满基或烷基羰基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是卤代烷基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R2是或，其中环A是被L取代的4-7元亚烷基环。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R2是。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R2是。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基或Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R5、N(R6)(R7)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R4是氢或烷基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R5是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((羟基烷基)烷氧基)烷氧基或((烷氧基)烷氧基)烷氧基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是氢、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R7是氢或烷基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R8是氢、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、((烷基羰基)氨基)烷基、((卤代烷基羰基)氨基)烷基、((烷氧基羰基)氨基)烷基、((苄氧基羰基)氨基)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R9是氢、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基或(二烷基氨基)烷基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R5)烷基、(CO2R5)烯基、(CON(R6)(R7))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R5和CON(R6)(R7)。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar2是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar3是苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基或三唑基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基、N(R6)(R7)和烷基CO。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中L是亚烷基、亚环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基或烷基(环烷基)烷基，且被0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基、CO2R5和CONR6R7。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中L是,,,,,,,,或，其中R12是氢或烷基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Q是含有0-6个基团的亚烷基或亚烯基链，所述基团选自O、NR8、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR9、OC(O)NR9、NR9C(O)NR9和Z，前提条件是，任意O或S原子不会与另一个O或S原子直接键合，使得环A是13-36元；且其中所述亚烷基或亚烯基链被0-6个选自烷基、亚烷基、羟基和烷氧基的取代基取代。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中X是O、CH2、CO、CO2或C(O)NR9。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Z是C3-7亚环烷基或亚苯基。
任何变量（包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ar1、Ar2、Ar3、L、Q、X和Z）的任何范围可以独立于变量的任意其它实例的范围而使用。
除非另有说明,这些术语具有下述含义。“烷基”是指由1-6个碳组成的直链或支链烷基。“烯基”是指具有至少一个双键的、由2-6个碳组成的直链或支链烷基。“环烷基”是指由3-7个碳组成的单环环系。“亚烷基”是指由1-6个碳组成的直链或支链二价烷基。“亚烯基”是指具有至少一个双键的、由2-6个碳组成的直链或支链二价烷基。对于环A，X是这样的亚烷基或亚烯基链：其具有足够的碳和任选的其它定义的基团以形成13-36元环。“亚环烷基”是指由3-7个碳组成的二价环烷烃基团，并包括偕二价(gem-divalency)(例如1,1-环丙烷二基)以及非偕二价(例如，1,4-环己烷二基)。“Alkylidinyl”是指二价烯烃取代基，其中二价存在于烯烃的相同碳上。亚苯基是指二价苯环。具有取代的烷基基团的“羟基烷基”、“烷氧基”和其它术语包括其烷基基团由1-6个碳原子组成的直链和支链异构体。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤素取代的烷基到全卤素取代的烷基的所有卤代异构体。“芳基”包括碳环和杂环芳族取代基。带括号的和带多层括号的术语意图为本领域技术人员澄清键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语是指被取代基R进一步取代的烷基取代基。
除非另外指出，否则上述取代基可以在任何合适的连接点连接。但是，应当理解，正如本领域技术人员所理解的那样，本发明所包括的化合物是化学上稳定的那些。此外，本公开所包括的化合物是适当地稳定的用作药学试剂的那些。
本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是这样的盐：其中抗衡离子不会对化合物的生理活性或毒性显著地做出贡献且由此起药理学上等价物的作用。这些盐可以根据常规有机技术采用商购可得的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子(参见例如下述结构)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体以及立体异构体的混合物(诸如外消旋体)。使用本领域已知的方法可以制备一些立体异构体。根据本领域公知的方法，可以将所述化合物和相关中间体的立体异构混合物拆分成单一异构体。在下述方案和表格中的分子结构的描绘中使用的楔形或杂乱符号仅意图表示相对立体化学，并且不应当被解释为暗示绝对立体化学指定。
本发明意图包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为一般性的例子而不是限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。通常通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于本文描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替否则会采用的未标记的试剂，可以制备同位素标记的本发明的化合物。这样的化合物可以具有多种潜在用途，例如在生物学活性的确定中作为标准品和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可能具有有利地修改生物学、药理学或者药代动力学性质的潜力。
生物学方法
感染测定。通过293T细胞的基于脂质体的转染操作，使用表达鼠白血病病毒衣壳和聚合酶蛋白、编码萤光素酶报告基因的MLV基因组和来自HCV或水疱性口炎病毒(VSV)的包膜糖蛋白的质粒，制备使用标准化的方法学(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642)生产的HCV假颗粒。基因型1aHCVE1和E2包膜编码序列源自H77C分离物(GenBank登录号AF009606)。在转染后3天收集含有假颗粒的培养基，过滤，并在-20℃储存作为病毒储备液。在384孔板中通过在存在或缺少试验抑制剂的情况下混合假病毒(1x104个Huh7细胞/孔)进行感染，随后在37℃温育。在感染后2天测量萤光素酶活性，其反映假颗粒进入宿主细胞的程度。通过评价VSV假颗粒感染的抑制，确定化合物的抑制HCV的特异性。
化合物和数据分析。将试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中3倍连续稀释，得到50.0μM至0.04pM的测定终浓度范围。最大活性(对照的100%)和本底分别得自含有DMSO、但不含抑制剂的对照孔或得自未感染的孔。然后将每个化合物试验孔中的单个信号除以本底扣除后的平均对照值并乘以100%以确定百分比活性。一式两份地进行测定，并计算平均EC50值(反映实现病毒复制的50%抑制时的浓度)。将化合物EC50数据表达为A：=0.1-100nM；B=100-1000nM；C=1000-5000nM)。化合物的代表性数据报告在表1中。
药物组合物和治疗方法
所述化合物显示出对抗HCVNS5B的活性并且可以用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明的另一个方面是组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面是组合物，其进一步包含具有抗-HCV活性的化合物。
本发明的另一个方面是组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是干扰素。本发明的另一个方面是，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样的干扰素τ。
本发明的另一个方面是组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是环孢素。本发明的另一个方面是，其中所述环孢素是环孢素A。
本发明的另一个方面是组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、5'-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的另一个方面是组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物可有效地抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白、IMPDH和核苷类似物。
本发明的另一个方面是组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、干扰素和利巴韦林。
本发明的另一个方面是抑制HCV复制子(HCVreplicon)的功能的方法，所述方法包括使所述HCV复制子与化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一个方面是抑制HCVNS5B蛋白的功能的方法，所述方法包括使所述HCVNS5B蛋白与化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的另一个方面是治疗患者中的HCV感染的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述化合物可有效地抑制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，所述化合物可有效地抑制HCVNS5B蛋白的功能。
本发明的另一个方面是治疗患者中的HCV感染的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，并且(在之前、在之后或同时)施用另一种具有抗-HCV活性的化合物。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物是干扰素。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样的干扰素τ。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物是环孢素。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述环孢素是环孢素A。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、5'-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物可有效地抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白、IMPDH和核苷类似物。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述其它具有抗-HCV活性的化合物可有效地抑制HCV生命周期中除了HCVNS5B蛋白以外的靶标的功能。
“治疗上有效的”是指，如肝炎和HCV感染领域中的从业人员所理解的那样，提供有意义的患者益处所需要的药剂的量。
“患者”是指，如肝炎和HCV感染领域中的从业人员所理解的那样，被HCV病毒感染且适于治疗的人。
如肝炎和HCV感染领域中的从业人员所理解的那样，使用“治疗”、“疗法”、“方案”、“HCV感染”和有关的术语。
本发明的化合物通常作为药物组合物来施用，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或它的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，且可以含有常规赋形剂。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性谱的那些常规已知的载体。组合物包括所有常见固体形式和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、锭剂和粉剂以及液体混悬液、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用一般制剂技术来制备组合物，且常规的赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇)通常用于组合物。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PA,第17版,1985。
通常将固体组合物制备成剂量单位，且每剂提供约1-1000mg活性成分的组合物是优选的。剂量的一些例子为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它药剂将以类似于临床上使用的该类药剂的单位范围存在。通常，这是0.25-1000mg/单位。
液体组合物经常是在剂量单位范围。通常，液体组合物是在1-100mg/mL的单位剂量范围。剂量的一些例子为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其它药剂将以类似于临床上使用的该类药剂的单位范围存在。通常，这是1-100mg/mL。
本发明包括所有常规施用模式；口服和胃肠外方法是优选的。通常，施用方案将会类似于临床上使用的其它药剂。通常，每日剂量将为每日1-100mg/kg体重。通常，口服需要更多的化合物，且胃肠外需要更少。但是，具体施用方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
本发明还包括其中在联合疗法中施用所述化合物的方法。也就是说，所述化合物可以与可用于治疗肝炎和HCV感染的其它药剂组合地、但是分开地使用。在这些组合方法中，所述化合物将通常以每日1-100mg/kg体重的每日剂量与其它药剂组合施用。所述其它药剂通常以治疗上使用的量施用。但是，具体施用方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
适合于组合物和方法的化合物的一些例子列于表2中。
表2.
商标名称 抑制剂或靶标的类型 来源公司
Omega IFN IFN-ω Intarcia Therapeutics
BILN-2061 丝氨酸蛋白酶抑制剂 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany
Summetrel 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
罗荛愫 IFN-α2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
派罗欣 聚乙二醇化的IFN-α2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
派罗欣和利巴韦林 聚乙二醇化的IFN-α2a/利巴韦林 F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
骁悉 HCV IgG免疫抑制剂 F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
惠福仁 成淋巴细胞样的IFN-αn1 GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK
Albuferon - α 白蛋白IFN-α2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
左旋利巴韦林 利巴韦林 ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA
IDN-6556 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂 Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
IP-501 抗纤维化 Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
干扰素γ-1b INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA
干复津A IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
ISIS 14803 反义 ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY
JTK-003 RdRp抑制剂 Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan
派罗欣和Ceplene 聚乙二醇化的IFN-α2a/免疫调节剂 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Ceplene 免疫调节剂 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Civacir HCV IgG免疫抑制剂 Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL
甘乐能和日达仙 IFN-α2b/α1-胸腺素 RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA
左旋利巴韦林 IMPDH抑制剂 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
盐酸他立韦林 利巴韦林前药 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Heptazyme 核酶 Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
甘乐能 IFN-α2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
佩乐能 聚乙二醇化的IFN-α2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Rebetron IFN-α2b/利巴韦林 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
利巴韦林 利巴韦林 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
佩乐能/利巴韦林 聚乙二醇化的IFN-α2b/利巴韦林 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Zadazim 免疫调节剂 SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA
利比 IFN-β1a Serono, Geneva, Switzerland
IFN-β和EMZ701 IFN-β和EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada
巴他布林(T67) β-微管蛋白抑制剂 Tularik Inc., South San Francisco, CA
美泊地布(VX-497) IMPDH抑制剂 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
特拉匹韦(VX-950, LY-570310) NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN
Omniferon 天然的IFN-α Viragen Inc., Plantation, FL
XTL-6865 (XTL-002) 单克隆抗体 XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Isreal
HCV-796 NS5B复制酶抑制剂 Wyeth / Viropharma
NM-283 NS5B复制酶抑制剂 Idenix / Novartis
GL-59728 NS5B复制酶抑制剂 Gene Labs / Novartis
GL-60667 NS5B复制酶抑制剂 Gene Labs / Novartis
2’C MeA NS5B复制酶抑制剂 Gilead
PSI 6130 NS5B复制酶抑制剂 Roche
R1626 NS5B复制酶抑制剂 Roche
SCH 503034 丝氨酸蛋白酶抑制剂 Schering Plough
NIM811 亲环蛋白抑制剂 Novartis
Suvus 亚甲蓝 Bioenvision
Multiferon 长效IFN Viragen/Valentis
Actilon (CPG10101) TLR9激动剂 Coley
干扰素-β 干扰素-β-1a Serono
日达仙 免疫调节剂 Sciclone
来自2005年5月26日的WO-2005047288的吡唑并嘧啶化合物和盐 HCV抑制剂 Arrow Therapeutics Ltd.
2’C甲基腺苷 NS5B复制酶抑制剂 Merck
GS-9132 (ACH-806) HCV抑制剂 Achillion / Gilead
合成方法
通过本领域已知的方法，包括下面描述的那些并包括在本领域技能范围内的变化，可以制备所述化合物。一些试剂和中间体是本领域已知的。通过本领域已知的方法使用容易得到的材料，可以制备其它试剂和中间体。用于描述所述化合物的合成的变量(例如编号的“R”取代基)仅意图举例说明如何制备所述化合物，且并不意图与在权利要求或说明书的其它部分中使用的变量相混淆。下述方法是用于举例说明的目的，且无意限制本发明的范围。
在方案中使用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”代表双(三甲基硅烷基)氨基钠；“DMF”代表N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”代表甲醇；“NBS”代表N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”代表芳基；“TFA”代表三氟乙酸；“LAH”代表氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”代表二甲亚砜；“h”代表小时；“rt”代表室温或保留时间(上下文将会指明)；“min”代表分钟；“EtOAc”代表乙酸乙酯；“THF”代表四氢呋喃；“EDTA”代表乙二胺四乙酸；“Et2O”代表乙醚；“DMAP”代表4-二甲基氨基吡啶；“DCE”代表1,2-二氯乙烷；“ACN”代表乙腈；“DME”代表1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”代表1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”代表二异丙基乙胺，“Nf”代表CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”代表原甲酸三甲酯。
缩写如下定义：“1x”代表一次，“2x”代表两次，“3x”代表三次，“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表当量的(normal)，“M”代表摩尔的，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“RT”代表保留时间，“atm”代表大气压，“psi”代表磅/平方英寸，“conc.”代表浓缩的(concentrate)，“sat”或“sat’d”代表饱和的，“MW”代表分子量，“mp”代表熔点，“ee”代表对映体过量，“MS”或“MassSpec”代表质谱法，“ESI”代表电喷射电离质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱法质谱法联用，“HPLC”代表高压液相色谱法，“RPHPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法，“NMR”代表核磁共振光谱法，“1H”代表质子，“δ”代表δ，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“Hz”代表赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员所熟悉的立体化学标识。
LC/MS方法(即，化合物鉴定). 使用SPD-10AV或SPD-20A紫外-可见光检测器在ShimadzuLC-10AS或LC-20AS液相色谱仪上记录所有液相色谱(LC)数据，并用LC的MicromassPlatform以电喷射模式确定质谱(MS)数据。
HPLC方法(即，化合物分离). 将通过制备型HPLC纯化的化合物在甲醇(1.2mL)中稀释，并使用ShimadzuLC-8A或LC-10A或DionexAPS-3000或WatersAcquityTM自动化制备型HPLC系统纯化。
化合物1001的合成
。
在室温将TBTU(26mg)加入2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(8.9mg)、iPr2NEt(24mg)和化合物In-01(40mg)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌4小时。通过制备型HPLC分离化合物1001。
化合物1002的合成
在室温将TBTU(26mg)加入2-(甲基氨基)-2-氧代乙酸(7.8mg)、iPr2NEt(24mg)和化合物In-01(40mg)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌4小时。通过制备型HPLC分离化合物1002。
化合物1003的合成
在室温将TBTU(26mg)加入2-氨基-2-氧代乙酸(6.8mg)、iPr2NEt(24mg)和化合物In-01(40mg)在DMF(1mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌4小时。通过制备型HPLC分离化合物1003。
酯的水解的一般程序：将LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3或K2CO3加入起始原料在水和THF或丙酮或甲醇(v/v=1/1)中的溶液中。在室温至115℃进行反应5分钟至16小时。然后，逐滴加入1NHCl以调节酸度至pH2。用EtOAc萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以提供期望的产物。
化合物1004的合成
通过遵循酯的水解的一般程序，化合物1001的水解导致化合物1004的形成。
化合物1005的合成
通过遵循酯的水解的一般程序，化合物1002的水解导致化合物1005的形成。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容不限于前述示例性实施例，且它可以以其它具体形式实施，而不背离本发明的基本属性。因此，期望所述实施例在所有方面都被视为示例性的而非限制性的，应该参考所附权利要求书而非前述实施例，且因此在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化都意图被包括在权利要求中。

Claims (8)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中
Y1、Y2和Y3是N，Y1和Y2是N且Y3是CH，Y1和Y3是N且Y2是CH，或Y2和Y3是N且Y1是CH；
R1是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代环烷基、环烯基、苄基、茚满基或烷基羰基；
R2是或，其中环A是被L取代的4-7元亚烷基环；
R3是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基或Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R5、N(R6)(R7)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3；
R4是氢或烷基；
或者R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
R5是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、((羟基烷基)烷氧基)烷氧基或((烷氧基)烷氧基)烷氧基；
R6是氢、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R7是氢或烷基；
或者R6和R7与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；
R8是氢、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、((烷基羰基)氨基)烷基、((卤代烷基羰基)氨基)烷基、((烷氧基羰基)氨基)烷基、((苄氧基羰基)氨基)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
R9是氢、烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基或(二烷基氨基)烷基；
Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基；
Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R5)烷基、(CO2R5)烯基、(CON(R6)(R7))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R5和CON(R6)(R7)；
或者Ar2是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基；且
Ar3是苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基或三唑基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基、N(R6)(R7)和烷基CO；
L是亚烷基、亚环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基或烷基(环烷基)烷基，且被0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基、CO2R5和CONR6R7；
Q是含有0-6个基团的亚烷基或亚烯基链，所述基团选自O、NR8、S、S(O)、S(O2)、C(O)O、C(O)NR9、OC(O)NR9、NR9C(O)NR9和Z，前提条件是，任意O或S原子不会与另一个O或S原子直接键合，使得环A是13-36元；且其中所述亚烷基或亚烯基链被0-6个选自烷基、亚烷基、羟基和烷氧基的取代基取代；
X是O、CH2、CO、CO2或C(O)NR9；且
Z是C3-7亚环烷基或亚苯基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2和Y3是N；R1是卤代烷基；
R2是；R3是氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基、((烷基))环烷基)烷基或Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、CO2R5、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3；R4是氢或烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；R5是氢或烷基；Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基；Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、(CO2R5)烷基、(CO2R5)烯基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基和CO2R5；L是亚烷基、亚环烷基、(环烷基)烷基、(烷基)环烷基或烷基(环烷基)烷基，且被0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基和CO2R5；Q是含有0-2个选自O和Z的基团的亚烷基或亚烯基链，使得环A是13-36元；X是O；且Z是亚苯基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2和Y3是N；R1是卤代烷基；
R2是；R3是氢或烷基；R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；Ar1是被1个R2取代的苯基；L是被0-1个CO2R5取代基取代的亚烷基；Q是含有0-2个选自O和Z的基团的亚烷基或亚烯基链，使得环A是13-36元；X是O；且Z是亚苯基。
4.权利要求1所述的化合物，其选自：
和
或其药学上可接受的盐。
5.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求5所述的组合物，所述组合物进一步包含至少一种具有对HCV的治疗益处的额外化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢素、白介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCVNS5A蛋白抑制剂、HCVNS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
7.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.权利要求7所述的方法，所述方法进一步包括施用至少一种具有对HCV的治疗益处的额外化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢素、白介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCVNS5A蛋白抑制剂、HCVNS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。
CN201480025046.7A 2013-03-07 2014-03-05 用于治疗丙型肝炎的化合物 Pending CN105143233A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361774028P 2013-03-07 2013-03-07
US61/774028 2013-03-07
PCT/US2014/020759 WO2014138239A1 (en) 2013-03-07 2014-03-05 Compounds for the treatment of hepatitis c

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105143233A true CN105143233A (zh) 2015-12-09

Family

ID=50391421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480025046.7A Pending CN105143233A (zh) 2013-03-07 2014-03-05 用于治疗丙型肝炎的化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9745322B2 (zh)
EP (1) EP2964655B1 (zh)
JP (1) JP2016510746A (zh)
CN (1) CN105143233A (zh)
ES (1) ES2673867T3 (zh)
WO (1) WO2014138239A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016507559A (ja) 2013-02-07 2016-03-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖエントリー阻害剤としての大環状分子
WO2014123894A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds as hcv entry inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009132202A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CN101611039A (zh) * 2006-10-27 2009-12-23 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102656174A (zh) * 2009-10-14 2012-09-05 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎的化合物
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62126178A (ja) 1985-11-26 1987-06-08 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 新規トリアジン誘導体及びこれを含む除草剤
KR100798579B1 (ko) 2001-03-31 2008-01-28 동화약품공업주식회사 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물
US7169785B2 (en) 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7163943B2 (en) 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
KR100490893B1 (ko) 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US20120009151A1 (en) 2007-12-21 2012-01-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
US8445490B2 (en) 2009-10-14 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8765944B2 (en) 2010-08-19 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8933066B2 (en) 2011-04-14 2015-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8629150B2 (en) 2011-09-28 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8697706B2 (en) 2011-10-14 2014-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2014123894A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds as hcv entry inhibitors
JP2016507559A (ja) 2013-02-07 2016-03-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖエントリー阻害剤としての大環状分子

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101611039A (zh) * 2006-10-27 2009-12-23 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2009132202A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CN102656174A (zh) * 2009-10-14 2012-09-05 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎的化合物
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
EP2964655B1 (en) 2018-04-25
JP2016510746A (ja) 2016-04-11
US20160024111A1 (en) 2016-01-28
US9745322B2 (en) 2017-08-29
ES2673867T3 (es) 2018-06-26
EP2964655A1 (en) 2016-01-13
WO2014138239A1 (en) 2014-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2697233B1 (en) Macrocyclic triazine compounds for the treatment of hepatitis c
US8697706B2 (en) Compounds for the treatment of hepatitis C
CN104936949A (zh) 用于治疗丙型肝炎的squaric衍生物
CN105143233A (zh) 用于治疗丙型肝炎的化合物
EP2953954B1 (en) Macrocyclic compounds as hcv entry inhibitors
US8987264B2 (en) 1,3,5-triazine derivatives of spiro bicyclic oxalamide-compounds for treatment of hepatitis C
EP2953953B1 (en) Macrocyclic molecules as hcv entry inhibitors
US9918988B2 (en) Ammonium derivatives for the treatment of hepatitis C
US8987265B2 (en) Substituted 1,3,5-triazine derivatives of fused bicyclic oxalamide compounds for treatment of Hepatitis C
CN104936952A (zh) 用于治疗丙型肝炎的胍衍生物
US9422311B2 (en) Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2964630B1 (en) Pyrimidine compounds for the treatment of hepatitis c

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151209

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication