JP6435054B2

JP6435054B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体

Info

Publication number: JP6435054B2
Application number: JP2017542045A
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Inventors: ハン，シーンチュン; ジアーン，ミン; ヤーン，ソーン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
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Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤及びＨＢＶＤＮＡ産生阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有する新規な２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５とＡｒは、下記に記載される通りである］の化合物に、又はその医薬的に許容される塩に、又はそれらのエナンチオマーに関する。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープのある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂＨＢＶゲノムは、４つの重複したオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、及びＸタンパク質をコードする。最も長いのがＰｏｌＯＲＦであって、エンベロープＯＲＦは、その内側に位置し、一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦには、ＰｏｌＯＲＦと重なる部分がある。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生と、２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣＤＮＡの産生という、２つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内部で、ＲＣＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞へ侵入することが可能であることが実証されている。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたＲＣＤＮＡは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体により核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるＨＢＶ存続の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンベロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌのタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶのウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とウイルスのＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012),529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。ＨＢＶウイルスのすべてのｍＲＮＡは、キャップが付されてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌとともにパッケージされて、一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣＤＮＡへの逆転写を開始することが可能になる。ＲＣＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のＨＢＶ粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）．興味深いことに、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、そのＣ末端に、Ｓドメインという２２６ａａ配列を共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45）。

ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間以内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして、慢性及び永続性の感染の発現を制限することが可能である、宿主の自然免疫系の厳格な監視が求められる。ＩＦＮとヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた現行の治療薬が利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染は、肝硬変と肝細胞癌へのより高いリスクを有する推定３億５千万人の慢性キャリアが懸念される、重大な全世界の医療問題であることに変わりはない。

被感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担うのは、ＨＢＶ感染へ応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による、抗ウイルスサイトカインの分泌である。しかしながら、慢性の被感染患者では、宿主の細胞認識システムと後続の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスが採用する様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示せない。

多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されている（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。

ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって有意義なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失の達成と血清転換は、慢性被感染患者でにおいてめったに観測されないが、依然として究極の治療目標となっている。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療薬は、ＨＢＶＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることに指向していない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であったとしても、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるレベル（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＣＨＢ患者においてＨＢＶＤＮＡレベルと一緒にＨＢｓＡｇを標的とすることには、ＣＨＢ患者の免疫再賦活化及び寛解を有意に改善させる可能性がある（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。

本発明は、式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びＯＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル；フェニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル；カルボキシＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル；シアノＣ_１−６アルキル；アミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル；ピラゾリルＣ_１−６アルキル；トリアゾリルＣ_１−６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキルである）；
Ａｒは、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチエニル；ベンゾチオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるベンゾチオフェニル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；ピリミジニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリミジニル；ピロリル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピロリル；ピラゾリル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピラゾリル；チアゾリル；又は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチアゾリルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーに関する。

定義
本明細書に使用するように、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。

「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ_３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。

「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−基（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）を意味し；Ｃ_１−６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等である。特別な「Ｃ_１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシであって、より特別にはメトキシである。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「ハロＣ_１−６アルキル」という用語は、該Ｃ_１−６アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったＣ_１−６アルキル基を意味する。「ハロＣ_１−６アルキル」の例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。特別な「ハロＣ_１−６アルキル」基は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。

「単環系ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式環系である。単環系ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な「単環系ヘテロシクロアルキル」基は、ピペリジニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、及びピロリジニルである。

「Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル」という用語は、該ヘテロ原子の少なくとも１個がＮである、上記に定義されるような「単環系ヘテロシクロアルキル」である。「Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル」の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な「Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル」基は、ピペリジニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、及びピロリジニルである。

「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロＣ_３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらへ付く窒素と一緒に、ヘテロＣ_３−７シクロアルキルを形成することができる。

「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＣＮ基を意味する。

「Ｃ_１−６アルキルスルファニル」という用語は、−Ｓ−Ｒ’基（ここでＲ’は、上記に定義されるようなＣ_１−６アルキル基である）を意味する。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ_２−Ｒ’基（ここでＲ’は、上記に定義されるようなＣ_１−６アルキル基である）を意味する。Ｃ_１−６アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルとエチルスルホニルが含まれる。

「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。

本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。

１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても、また光学的に活性な単一の異性体としても存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。

ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びＯＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル；フェニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル；カルボキシＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル；シアノＣ_１−６アルキル；アミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル；ピラゾリルＣ_１−６アルキル；トリアゾリルＣ_１−６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキルである）；
Ａｒは、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチエニル；ベンゾチオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるベンゾチオフェニル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；ピリミジニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリミジニル；ピロリル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピロリル；ピラゾリル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピラゾリル；チアゾリル；又は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチアゾリルである］を有する新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーを提供する。

本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ^６であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル又は水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、ピラゾリルＣ_１−６アルキル、トリアゾリルＣ_１−６アルキル、ピペリジルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、又は２−オキソピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ａｒは、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はフェニルＣ_１−６アルコキシによって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ_１−６アルキルによって置換されるチエニル；又はベンゾチオフェニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）Ｒ^１が水素であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が水素であり、そして残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｉｖ）Ｒ^２がＣ_１−６アルコキシであって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ^２がメトキシであって、残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖｉ）Ｒ^３がピロリジニル又はＯＲ^６であり（ここでＲ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルである）、そして残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ^３がＯＲ^６であり（ここでＲ^６は、メチル、イソブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シアノプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシジメチルプロピル、メトキシプロピル、カルボキシプロピル、メチルスルファニルプロピル、アミノヘキシル、メチルカルボニルアミノヘキシル、メチルスルホニルアミノヘキシル、又はメトキシカルボニルアミノヘキシルである）、そして残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖｉｉｉ）Ａｒが、フェニル、Ｃ_１−６アルキル又はハロゲンによって置換されるフェニル、チエニル、又はＣ_１−６アルキルによって置換されるチエニルであり、そして残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ａｒが、フェニル；メチル、フルオロ、又はクロロによって置換されるフェニル；チエニル、又はメチルによって置換されるチエニルであり、そして残るすべての置換基が上記に示した意義を有する、上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、ピロリジニル又はＯＲ^６であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ_１−６アルキルによって置換されるフェニル、又はチエニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、メトキシであり；
Ｒ^３は、ピロリジニル又はＯＲ^６であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、イソブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシジメチルプロピル、メトキシプロピル、又はメチルスルファニルプロピルであり；
Ａｒは、メチルによって置換されるフェニル、又はチエニルである、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーである。

本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下の通りである：
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート；
９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート；
９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキシレート；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。

より特別には、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーに関する。

合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ^１〜Ｒ^５とＡｒは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。

化合物Ｉの一般的な合成経路（スキーム１）

式Ｉの化合物は、スキーム１に従って製造することができる。ブロモベンゼン（ＩＩ）のケトン（ＩＩＩ）とのカップリング反応により、化合物ＩＶを得る。この反応は、ＴＨＦ、トルエン、又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又はＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２のようなＰｄ触媒、Ｘａｎｔｐｈｏｓのようなリガンド、そしてｔ−ＢｕＯＮａ、Ｎａ_２ＣＯ_３、又はＣｓ_２ＣＯ_３のような好適な塩基の存在下に、室温と１３０℃の間の温度で行うことができる。化合物ＩＶの還元アミノ化により化合物Ｖを得る。エタノール又はジオキサンのような溶媒において化合物Ｖをギ酸エチル又はギ酸とともに加熱して、化合物ＸＩを得る。アセトニトリル又はＤＣＭのような好適な溶媒において室温と１００℃の間の温度で化合物ＸＩをＰＯＣｌ_３で処理して、化合物ＸＩＩを得る。エタノールのような溶媒において化合物ＸＩＩを２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸Ｃ_１−６アルキルと反応させて、化合物ＸＩＩＩを得る。ｐ−クロラニルを使用することによる化合物ＸＩＩＩの脱水素化によって、化合物ＸＩＶを入手する。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、又はＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏのような好適な溶媒における、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基での化合物ＸＩＶの加水分解によって、式Ｉの化合物を得る。

化合物Ｉ−１の一般的な合成経路（スキーム２）

式Ｉ−１の化合物は、スキーム２に従って製造することができる。エタノール、ＴＨＦ、メタノールのような溶媒におけるＰｄ／Ｃの存在下での水素化による化合物ＸＩＶ−１の脱ベンジル化を行って、化合物ＸＩＶ−２を得る。次いで、化合物ＸＩＶ−２を、アセトン又はＤＭＦのような溶媒において、Ｋ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下にハロゲン化物、メシレート、又はトシラートと反応させて、化合物ＸＩＶ−３を得る。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、又はＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏのような好適な溶媒における、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基での化合物ＸＩＶ−３の加水分解によって、式Ｉ−１の化合物を得る。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造のための方法に関し、該方法は：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の加水分解；又は
（ｂ）式（Ｂ）；

の化合物の加水分解を含んでなる［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７とＡｒは、他に示さなければ、上記に定義される通りである］。
工程（ａ）と工程（ｂ）では、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基を使用することができる。

上記の方法に従って製造される場合の式Ｉの化合物も、本発明の目的である。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式Ｉの化合物に関する。

別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式Ｉの化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化し得る。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式Ｉの化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。

組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｂを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。

１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。

本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。

好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液剤（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。

故に、ある態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。

以下の実施例Ａと実施例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つものである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１錠あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶性セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式Ｉの化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１カプセルあたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
乳糖９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶＤＮＡ産生の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。

本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

組合せ療法
本発明の化合物は、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａ、及びインターフェロンアルファコン−１（ペグ化及び非ペグ化）、リバビリン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビルといった他の抗ＨＢＶ剤、又はＨＢＶＲＮＡ複製阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、アンチセンスオリゴマー、ｓｉＲＮＡ、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ予防用ワクチン、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）、並びにＴＬＲ２、３、７、８、及び９アゴニストといった、ＨＢＶの治療又は予防用の他の新規抗ＨＢＶ剤と組み合わせることができる。

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：１リットルあたりのマイクロモル数
Ａｒ：アルゴン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ又はｈｒ：時間
ｈｒ（ｓ）：時間（複数）
ＩＣ_５０：半数阻害濃度
ＨＣＭＶ：ヒトサイトメガロウイルス
ＨＩＶ：ヒト免疫不全症
ＨＳＶ：単純ヘルペスウイルス
ＨＰＶ：ヒトパピローマウイルス
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４：過重水素メタノール
Ｍ：モル濃度
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：１リットルあたりのミリモル数
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｎ_２：窒素
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ又はＰｅｔ：石油エーテル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取用高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。

中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出計又は Acquity Ultra Performance LC-SQ 検出計を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。

ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。

製造の実施例
実施例１：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１０．０ｇ，４９．５ミリモル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液へＣｓ_２ＣＯ_３（４８．１ｇ，１４８ミリモル）と１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１１．３ｇ，７４ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間還流させてから濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をＰＥでの摩砕によって精製して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１０．５ｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１０．０ｇ，３６．４ミリモル）、１−フェニルエタノン（５．７ｇ，４７ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５．２４ｇ，５５ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８４０ｍｇ，１．５ミリモル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６６０ｍｇ，０．７３ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら８０℃で５時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エタノン（９．５ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程３：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エタンアミンの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エタノン（９．５ｇ，３０．２ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＮＨ_４ＯＡｃ（１７．２ｇ，２２３ミリモル）を１８℃で加えた。１時間撹拌した後で、生じる混合物を０℃へ冷やした。次いで、この冷却混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（４ｇ，６３．６ミリモル）を０℃で加えた。次いで、生じる混合物を撹拌しながら５０℃で１２時間加熱した。生じる反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エタンアミン（１３．４ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エチル］ホルムアミドの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エタンアミン（１３．０ｇ，４１．３ミリモル）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液へギ酸（１３．３ｇ，２８９ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら１２０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ，２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エチル］ホルムアミド（２．２ｇ，収率：１６％）を黄色の固形物として得た。

工程５：７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−フェニル−エチル］ホルムアミド（２．０ｇ，５．８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（２．２９ｇ，１４．９ミリモル）を加えた。撹拌しながら４０℃で１２時間加熱した後で、生じる混合物をアンモニア水によって塩基性にして、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５００ｍｇ）を緑色の固形物として得た。

工程６：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５００ｍｇ，１．５４ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（６８８ｍｇ，３．６９ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら１００℃で４８時間加熱した。室温へ冷やした後で、生じる混合物を減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９１６ｍｇ，１．９７ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液へｐ−クロラニル（４８６ｍｇ，１．９７ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かした。生じる溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程８：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．０２ｇ，２．２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ）を加えた。この混合物を１８℃で１６時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、生じる水性混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.98 (m, 2H) 3.21 (s, 3H) 3.42 (t, 3H) 3.66 (dd, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.00 (t, 2H) 6.08 (br. s., 1H) 6.93 (s, 1H) 6.98 (d, 2H) 7.19-7.33 (m, 3H) 7.51 (s, 1H) 7.58 (s, 1H) 8.82 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:435。

実施例２：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１６．５ｇ，６０ミリモル）、１−（３−チエニル）エタノン（９．８４ｇ，７８ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８．６４ｇ，９０ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３９ｇ，２．４ミリモル）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１ｇ，１．２ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物を１００℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エタノン（６．８ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程２：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エタンアミンの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エタノン（６．８ｇ，２１．２ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液へＮＨ_４ＯＡｃ（１６．４ｇ，２１２ミリモル）を室温で加えた。１時間撹拌した後で、生じる混合物を０℃へ冷やした。次いで、この冷却混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（２．６７ｇ，４２．５ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を５０℃で１２時間加熱して撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。この水性混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エタンアミン（６．８２ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エチル］ホルムアミドの製造

粗製の２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エタンアミン（６．８２ｇ，２１．２ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液へギ酸（９．７７ｇ，２１２ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を１２０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ，２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エチル］ホルムアミド（５．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程４：７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（３−チエニル）エチル］ホルムアミド（５．０ｇ，１４．３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（４．５１ｇ，２９．３ミリモル）を加えた。この混合物を４０℃で１２時間加熱してから、アンモニア水で塩基性にした。生じる混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（３．０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程５：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（６１０ｍｇ，１．８４ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．０３ｇ，５．５２ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１００℃で４８時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８００ｍｇ，１．７０ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液へｐ−クロラニル（３７５ｍｇ，１．５３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下に７０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を濾過した。この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程７：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ，５３２マイクロモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。残渣を１Ｍ塩酸によって酸性化してから濾過した。この濾過ケークをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.97 (q, 2H) 3.26 (s, 3H) 3.36-3.45 (m, 1H) 3.49 (t, 2H) 3.59 (dd, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.10 (t, 2H) 5.99 (br. s., 1H) 6.83 (d, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.11 (br. s., 1H) 7.26-7.55 (m, 3H) 8.74 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 442。

実施例３：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（５．０ｇ，１８．２ミリモル）、１−（２−チエニル）エタノン（３．４３ｇ，２７．２ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４０ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４０ｍｇ）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（２．６１ｇ，２７．２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を７０℃で５時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エタノン（２．７ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エタンアミンの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エタノン（２．７ｇ，８．４３ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液へＮＨ_４ＯＡｃ（６．５０ｇ，８４．３ミリモル）を加えた。この混合物を２０分間撹拌した後で、生じる混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（１．０６ｇ，１６．８ミリモル）を加えた。生じる混合物を４０℃で２４時間加熱して撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈した。この有機混合物を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エタンアミン（２．２ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミドの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エタンアミン（粗製、２．２ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液へギ酸（１．５４ｇ，３３．６ミリモル）を加えた。この混合物を２４時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈した。この有機混合物を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミド（８００ｍｇ）を灰色の固形物として得た。

工程４：７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミド（７５０ｍｇ，２．１５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（４９３ｍｇ，３．２２ミリモル）を加えた。この混合物を４０℃で２時間加熱して撹拌してから、アンモニア水へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４００ｍｇ）を灰色の固形物として得た。

工程５：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（８４ｍｇ，０．４５ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を２４時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（粗製の７０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＥ（１ｍＬ）溶液へｐ−クロラニル（３７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。生じる混合物を３時間還流させてから濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈した。この有機混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（粗製の６０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ，０．３ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後で、生じる混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化してから、ＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．４ｍｇ）を灰色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ:8.99 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86-7.01 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 442。

実施例４：６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１５ｇ，５４．５ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物へ１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン（１６ｇ，７０．９ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７．８６ｇ，８１．８ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１ｇ，１．０９ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．２６ｇ，２．１８ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＤＣＭに溶かした。この有機溶液をＨ_２Ｏと塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１７ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミンの製造

１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１７ｇ，４０．４ミリモル）のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）溶液へＮＨ_４ＯＡｃ（３１．２ｇ，４０４ミリモル）を７０℃で加えた。１時間加熱した後で、生じる混合物を０℃へ冷やした。次いで、生じる混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（５．０８ｇ，８０．９ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を８０℃で１２時間加熱してから減圧下に濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（２４ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミドの製造

１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（２４．０ｇ，５６．９ミリモル）のジオキサン（２５０ｍＬ）中の混合物へギ酸（１３．１ｇ，２８５ミリモル）を加えた。１２０℃で１２時間加熱した後で、この混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどのジオキサンを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（６００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（１３．０ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（１１．０ｇ，２４．５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の混合物へＰＯＣｌ_３（５．７５ｇ，３７．５ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、この混合物を１２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物をアンモニア水（３０ｍＬ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）溶液へ注いだ。次いで、この混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８．４ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程５：６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

３−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４．０ｇ，９．２７ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（５．１８ｇ，２７．８ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を１００℃の油浴において１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５．３ｇ，９．２７ミリモル）とｐ−クロラニル（１．６ｇ，６．４９ミリモル）のＤＭＥ（６０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４ｇ）を黒色の固形物として得た。

工程７：６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，１．２３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次いで、この混合物を３０℃まで加熱して、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下に３０℃で１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ）を黒色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程８：６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，４１７マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．６２５ｍＬ，１．２５ミリモル）を加えた。２５℃で１２時間撹拌した後で、生じる混合物を濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．２ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄): δ: 1.94-2.10 (m, 2H), 3.07-3.30 (m, 3H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.88 (br. s., 3H), 4.08 (br. s., 2H), 5.51 (br. s., 1H), 6.64 (br. s., 2H), 6.74-7.15 (m, 4H), 7.32 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 452。

実施例５：１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，９３８マイクロモル、実施例４の工程７より）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（３８９ｍｇ，２．８２ミリモル）とヨードメタン（２．０５ｇ，１４．４ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で２４時撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ，７９０マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（１．１９ｍＬ，２．３７ミリモル）を加えた。２５℃で１２時間撹拌した後で、生じる反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 2.12 (q, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (t, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.77 (s, 3H) 3.94 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.15 (s, 1H) ,7.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 466。

実施例６：６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，３５１マイクロモル、実施例４の工程６より）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．５２６ｍＬ，１．０５ミリモル）を加えた。２５℃で１２時間撹拌した後で、生じる混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 2.12 (q, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (t, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.40 (br. s., 1H), 6.69 (s, 1H), 6.82-6.96 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.31-7.45 (m, 5 H), 8.46 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 542。

実施例７：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（５．０ｇ，１８．２ミリモル）、１−（４−メチル−２−チエニル）エタノン（３．８２ｇ，２７．２ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２．８０ｇ，２９．１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５０ｍｇ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４４０ｍｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エタノン（３．７ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エタンアミンの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エタノン（３．７ｇ，１１．１ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物へＮＨ_４ＯＡｃ（８．５３ｇ，１１１ミリモル）を加えた。この混合物を４０℃で１時間加熱した。次いで、生じる混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（１．３９ｇ，２２．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を７０℃で４８時間加熱してから減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を分離し、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エタンアミン（２．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エチル］ホルムアミドの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エタンアミン（２．５ｇ，７．４６ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物へギ酸（１．７２ｇ，３７．３ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、この有機混合物を分離し、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エチル］ホルムアミド（１．３ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程４：７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（４−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メチル−２−チエニル）エチル］ホルムアミド（７００ｍｇ，１．９３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物へＰＯＣｌ_３（４４２ｍｇ，２．８９ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をアンモニア水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（４−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（３９０ｍｇ）を白色の固形物として得た。

工程５：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（４−メチル−２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（３９０ｍｇ，１．１３ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（６３０ｍｇ，３．３９ミリモル）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の混合物を還流下に２４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（粗製の１ｇ）とｐ−クロラニル（２７７ｍｇ，１．１３ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を還流下に３時間加熱した。次いで、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈した。次いで、この有機混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物へ２ＭＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる水性混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理してから濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６４ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.07 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

実施例８：６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１０．０ｇ，３６．３ミリモル）、１−（３−クロロフェニル）エタノン（７．３ｇ，４７．２ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５．２４ｇ，５４．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３３ｇ，１．４５ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８４１ｍｇ，１．４５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に６０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（９．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程２：１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミンの製造

１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（９．０ｇ，２５．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物へＮＨ_４ＯＡｃ（１３．９ｇ，１８１ミリモル）を２４℃で加えた。この混合物を１時間撹拌した後で、この混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（１４．２ｇ，２２６ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を７０℃で１２時間加熱してから室温へ冷やして減圧下に濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（９．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミドの製造

１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（９．０ｇ，３３．４ミリモル）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の混合物へギ酸（５．９２ｇ，１２９ミリモル）を２４℃で加えた。この混合物を１２時間還流させてから室温へ冷やして減圧下に濃縮して、ほとんどのジオキサンを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（２．０ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（１．０ｇ，２．６５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物へＰＯＣｌ_３（６０８ｍｇ，３．９７ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をアンモニア水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（６００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程５：６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（６００ｍｇ，１．６７ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（９３０ｍｇ，５．００ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を還流下に４８時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ）とｐ−クロラニル（４１０ｍｇ，１．６７ミリモル）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の混合物を還流下に３時間加熱した。次いで、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をＤＣＭで希釈した。次いで、この有機混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（粗製の７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の混合物へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を１５℃で１６時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる水性混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理してから濾過した。この濾過ケークをＤＭＳＯ／ＭｅＣＮで再結晶させて、６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３６ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:470。

実施例９：６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（８．０ｇ，２９．１ミリモル）、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６．０２ｇ，４３．６ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４．４７ｇ，４６．５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５５０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７００ｍｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（８．９ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミンの製造

１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（８．９ｇ，２６．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物へＮＨ_４ＯＡｃ（２０．６ｇ，２６８ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（３．３８ｇ，５３．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を４０℃で１６時間加熱してから減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（６．０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミドの製造

１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（６．０ｇ，１８．０ミリモル）のジオキサン（８０ｍＬ）中の混合物へギ酸（４．１４ｇ，９０．０ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に４８時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、この有機混合物をた水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（２．６ｇ）を白色の固形物として得た。

工程４：３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（１．０ｇ，２．７７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物へＰＯＣｌ_３（６３６ｍｇ，４．１６ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をアンモニア水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（６５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（６５０ｍｇ，１．８９ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．０６ｇ，５．６９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を還流下に２４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（粗製の１．２ｇ）とｐ−クロラニル（４１０ｍｇ，１．６７ミリモル）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の混合物を還流下に３時間加熱した。次いで、この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈した。この有機混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（粗製の７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の混合物へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を１５℃で１６時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化して、ＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理してから濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２２ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 454。

実施例１０：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（４１．０ｇ，１５５ミリモル）、１−（ｏ−トリル）エタノン（１７．５ｇ，２０２ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７．０ｇ，２８０ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１．４ｇ，１２．５ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３．６１ｇ，６．２３ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エタノン（３８．０ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。

工程２：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エタンアミンの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エタノン（１０．５ｇ，３２ミリモル）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液へＮＨ_４ＯＡｃ（１７．２５ｇ，２２４ミリモル）を２４℃で加えた。この混合物を１時間撹拌した後で、この混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（２．６１ｇ，２．６１ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を還流下に１２時間加熱してから、室温へ冷やして減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エタンアミン（１１．０ｇ，粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エチル］ホルムアミドの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エタンアミン（１１．０ｇ，３３．４ミリモル）のジオキサン（１２０ｍＬ）溶液へギ酸（７．６８ｇ，１４７ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エチル］ホルムアミド（５．０ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程４：７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（ｏ−トリル）エチル］ホルムアミド（２．０ｇ，５．６ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へＰＯＣｌ_３（１．７ｇ，１１．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０℃で８時間撹拌してから、ＤＣＭとアンモニア水の撹拌混合物へ注いだ。この有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．１２ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−（ｏ−トリル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（５００ｍｇ，１．４７ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（８２ｍｇ，４．４２ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を７２時間還流させた。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ，１．５６ミリモル）とｐ−クロラニル（３８５ｍｇ，１．３５６ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０３ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶媒中の粗製の１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０３ｍｇ，１．４７ミリモル）とＮａＯＨ（２３５ｍｇ）の混合物を３０℃で１６時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３〜４へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークをＭｅＯＨで再結晶させてから分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５１ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.95-2.07 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.35 (d, 1H) ,3.53 (td, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 6.56 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

実施例１１：９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

３−ブロモ−２−メチル−フェノール（１１．４ｇ，６０．９５ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（２５．３ｇ，１８３ミリモル）とヨードメタン（２６．０ｇ，１８３ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この有機混合物を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１１．０ｇ）を無色のオイルとして得た。

工程２：２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エタノンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１１．０ｇ，５４．７ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液へ１−（２−チエニル）エタノン（８．９７ｇ，７１．１ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７．８９ｇ，８２．１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１ｇ，１．０９ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６３３ｍｇ，１．０９ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。この混合物を５０℃で４時間加熱してから減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した。生じる有機混合物を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エタノン（１３．０ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程３：２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エタンアミンの製造

２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エタノン（１３．０ｇ，５２．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液へＮＨ_４ＯＡｃ（４０．７ｇ，５２８ミリモル）を７０℃で加えた。この混合物を７０℃で１時間加熱してから、０℃へ冷やした。この混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（６．６３ｇ，１０５ミリモル）を０℃で加えた。次いで、生じる混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エタンアミン（６．４ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。

工程４：Ｎ−［２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミドの製造

２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エタンアミン（５．４ｇ，２１．８ミリモル）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液へギ酸（１０．０５ｇ，２１８ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃で１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（６００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミド（３．４ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程５：６−メトキシ−５−メチル−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリの製造

Ｎ−［２−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミド（２．９ｇ，１０．５３ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物へＰＯＣｌ_３（５．４１ｇ，３５．３ミリモル）を０℃で滴下した。次いで、この混合物を還流下に１２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をアンモニア水（３０ｍＬ）のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液へへ注いだ。次いで、この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の６−メトキシ−５−メチル−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４．０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−メトキシ−５−メチル−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．０ｇ，７．７７ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４．３４ｇ，２３．３ミリモル）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を１００℃で４８時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ，７．５５ミリモル）とｐ−クロラニル（１．３ｇ，５．２８ミリモル）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に８０℃で３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過した。この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程８：９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，５０６マイクロモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．７６ｍＬ，１．５ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌してからＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 2.22 (s, 3H), 3.37-3.69 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.73 (br. s., 1H), 6.81 (d, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 368。

実施例１２：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１００．０ｇ，０．４９モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０２．０ｇ，０．７４モル）、及びブロモメチルベンゼン（１０１．０ｇ，０．５９モル）のアセトン（１．５Ｌ）中の混合物を還流下に１６時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣を摩砕（ＰＥ，３００ｍＬ）によって精製して、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（１４０．０ｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エタノンの製造

２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（５０．０ｇ，０．１７モル）、１−（２−チエニル）エタノン（３２．３ｇ，０．２６モル）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２９．５ｇ，０．３１モル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．９ｇ，８．５３ミリモル）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．９ｇ，４．２６ミリモル）のＴＨＦ（８００ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に６０℃で５時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エタノン（３１．０ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程３：２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エタンアミンの製造

２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エタノン（３１．０ｇ，０．０９２モル）とＮＨ_４ＯＡｃ（４９．４ｇ，０．６４モル）のＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の混合物を６時間還流させた。生じる混合物を室温へ冷やしてから、この混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（８．６ｇ，０．１４モル）を少量ずつ加えた。生じる混合物を１６時間還流させた。室温へ冷やした後で、生じる反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エタンアミン（３８．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミドの製造

２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エタンアミン（８５．０ｇ，０．２５モル）とギ酸（５７．６ｇ，１．２５モル）の１，４−ジオキサン（８５０ｍｌ）中の混合物を４８時間還流させた。生じる混合物を室温へ冷やして減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミド（４１．５ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程５：６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−チエニル）エチル］ホルムアミド（３５．０ｇ，０．０９５モル）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の撹拌溶液へＰＯＣｌ_３（３１．５９ｇ，０．２１モル）を室温で加えた。この混合物を５０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をアンモニア水とＤＣＭの撹拌混合物へ注いだ。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２５．３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程６：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−（２−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１７．２ｇ，０．０４９モル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２７．５ｇ，０．１５モル）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の混合物を還流下に７２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮して粗製の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２４．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４．６ｇ，０．０２９モル）とｐ−クロラニル（７．３ｇ，０．０２９モル）のＤＭＥ（１５０ｍｌ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして濾過した。この濾過ケークを乾燥させて、９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７．０ｇ，収率：４８％）を淡黄色の固形物として得た。

工程８：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合溶媒中の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）とＮａＯＨ（１６ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。次いで、この混合物を濾過した。この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.39 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.99 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 460。

実施例１３：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５．０ｇ，０．０１モル、実施例１２の工程７より）とチオアニソール（１３．６６ｇ，０．１１ミリモル）のＴＦＡ（５０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。生じる混合物をＤＣＭとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンより再結晶させて、９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．５０ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ，０．５３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３２ｍｇ，０．９５ミリモル）、及びヨードメタン（１１３ｍｇ，０．７９ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を混合溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）より再結晶させて、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程３：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）とＮａＯＨ（２０ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸によってｐＨ＝２〜３へ酸性化した。この混合物を濾過した。この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４６ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.37-3.39 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.85 (d, 6 H), 6.35 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:384。

実施例１４：９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（７８ｍｇ，０．５７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（７８ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃより再結晶させて、９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程２：９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ，０．１８ミリモル）とＮａＯＨ（１４ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (d, 6 H), 1.98-2.12 (m, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.27-6.39 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 426。

実施例１５：９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）、ブロモメチルシクロプロパン（７６ｍｇ，０．５７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（７８ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。生じる混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡより再結晶させて、９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。

工程２：９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，０．１６ミリモル）とＮａＯＨ（１２ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。この混合物を濾過して、この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.26-0.39 (m, 2H), 0.53-0.64 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.81-3.95 (m, 5 H), 6.34 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 424。

実施例１６：１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１−（３−ブロモプロピル）ピラゾールの製造

１Ｈ−ピラゾール（１ｇ，１４．７ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（４．０６ｇ，２９．４ミリモル）と１，３−ジブロモプロパン（１４．８ｇ，７３．４ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物：１−（３−ブロモプロピル）ピラゾール（５００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

化合物：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，３７７マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ，７５４マイクロモル）と１−（３−ブロモプロピル）ピラゾール（８５．６ｍｇ，４５３マイクロモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間加熱してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，１９８マイクロモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１９７ｍＬ，３９５マイクロモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (t, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.23 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 478。

実施例１７：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

化合物：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，３７７マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（７８ｍｇ，５６６マイクロモル）と３−ブロモプロパン−１−オール（７９ｍｇ，５６６マイクロモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間加熱してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，４３９マイクロモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．４３９ｍＬ，８７８マイクロモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７．９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.89 (t, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 3.55 (t, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.60 (br. s., 1H), 6.33 (br. s., 1H), 6.82-6.94 (m, 1H), 6.96-7.13 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (br. s., 2H), 8.97 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:428。

実施例１８：１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート

工程１：９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，１．０ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン（２４４ｍｇ，１．２１ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２０９ｍｇ，１．５１ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３９ミリモル）、ピペリジン（１６４ｍｇ，１．９３ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ，１．９３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメートの製造

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ，０．２７ミリモル）とＮａＯＨ（２１ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを乾燥させて、分取用ＨＰＬＣ（ギ酸を添加剤とする）によって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート（２３ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.39 (d, 2H), 1.46-1.57 (m, 4H), 1.91 (t, 2H), 2.36-2.48 (m, 6 H), 3.34 (s., 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:495。

実施例１９：９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

化合物：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，３７７マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（７８ｍｇ，５６６マイクロモル）と４−ブロモブタンニトリル（８４ｍｇ，５６６マイクロモル）を加えた。次いで、この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ，４０９マイクロモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２ＭＬｉＯＨ水溶液（０．４０９ｍＬ，８１８マイクロモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３２．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.97-2.15 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (br. s., 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.99 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 437。

実施例２０：１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（２−ブロモエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−（２−ブロモエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

ピロリジン−２−オン（２９０ｍｇ，３．４１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の冷却及び撹拌溶液へＮａＨ（５０ｍｇ，１．２５ミリモル）を０℃で加えた。この添加の後で、生じる混合物を室温まで温めて、１０分間撹拌した。次いで、この混合物へ９−（２−ブロモエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチしてから、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７．０ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.91 (quin, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.71 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.92-9.03 (m, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 481。

実施例２１：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ，０．３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ，０．６ミリモル）と（６−ブロモヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，０．１１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１１７ｍＬ，０．２３４ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で２時間拌してからＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８．１ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 15 H) 1.71 (d, 2H) 2.81-2.98 (m, 2H) 3.11-3.28 (m, 1H) 3.70 (d, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.01 (t, 2H) 6.33 (br. s., 1H) 6.77 (br. s., 1H) 6.84-6.95 (m, 1H) 6.96-7.12 (m, 2H) 7.35 (d, 1H) 7.50 (br. s., 2H) 8.96 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 569。

実施例２２：９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート

工程１：９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩の製造

９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，１１７マイクロモル）のＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）溶液を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して粗製の９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（６０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメートの製造

９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（６０ｍｇ，０．１１２ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ（０．１１２ｍＬ，０．２２４ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（ギ酸を添加剤とする）によって精製して、化合物：９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート（１２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38 (br. s., 4H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.31 (br. s., 1H), 3.72 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 469。

実施例２３：９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ，０．７５ミリモル）と塩化アセチル（９５ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．１８５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１８６ｍＬ，０．３７１ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１７．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.48 (m, 6 H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.36 (dd1H), 7.51 (d, 2H), 7.78 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:511。

実施例２４：９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ，０．１８７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ，０．９３７ミリモル）と塩化メタンスルホニル（１０７ｍｇ，９３７mモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．１７４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ（０．１７４ｍＬ，０．３４８ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、生じる混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５３．３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.32-1.53 (m, 6 H), 1.66-1.81 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.92 (q, 2H),3.40-3.48 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 6.98-7.11 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H) ,8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:547。

実施例２５：９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

化合物：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３７７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ，７５４マイクロモル）と６−ブロモヘキサン−１−オール（１０２ｍｇ，０．５６６ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ，０．１８１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１８１ｍＬ，０．３６２ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４８ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.55 (m, 6 H), 1.73 (br. s., 2H), 3.12-3.30 (m, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 3H), 4.01 (br. s., 2H), 4.39 (br. s., 2H), 6.33 (br. s., 1H), 6.90 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.50 (br. s., 2H), 8.97 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]:470。

実施例２６：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（６３ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ，０．２７ミリモル）とＮａＯＨ（２２ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (s, 6 H), 3.29 (br. s., 2H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.34 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.97 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

実施例２７：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（１１９ｍｇ，０．５７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（７８ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を７０℃で６時間加熱した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡより再結晶させて、１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）とＮａＯＨ（１２ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.30 (s, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.82 (q, 2H) 6.37 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 9.02 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 452。

実施例２８：１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキシレート

工程１：１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル、実施例１８の工程１）、モルホリン（１０９ｍｇ，１．２５ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ，１．２５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキシレートの製造

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）とＮａＯＨ（１５ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキシレート（７ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.90 (quin, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.70 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.97-7.13 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 497。

実施例２９：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１−（３−ブロモプロピル）−１，２，４−トリアゾールの製造

１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ，１４．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＮａＨ（５９６ｍｇ，１４．９ミリモル）を加えて、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、この混合物へ１，３−ジブロモプロパン（１４．６ｇ，７２．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の１−（３−ブロモプロピル）−１，２，４−トリアゾール（３００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３７７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ，７５４マイクロモル）と１−（３−ブロモプロピル）−１，２，４−トリアゾール（１０７ｍｇ，０．５６６ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３９５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．３９５ｍＬ，０．７９０ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６１ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.28 (t, 2H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 479。

実施例３０：９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（４−エトキシ−４−オキソ−ブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、４−ブロモブタン酸エチル（７４ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ_２ＯとＤＣＭの間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡより再結晶させて、９−（４−エトキシ−４−オキソ−ブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を白色の固形物として得た。

工程２：９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の９−（４−エトキシ−４−オキソ−ブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ，０．１２ミリモル）とＮａＯＨ（２０ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過して、この濾過ケークを減圧下に乾燥させて、９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.96 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.05 (br. s., 2H), 6.35 (br. s., 1H), 6.90 (br. s., 1H), 7.05 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.98 (s, 1H), 12.17 (br. s., 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

実施例３１：１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：メタンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピルの製造

３−メチルスルファニルプロパン−１−オール（５００ｍｇ，４．７１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＥｔ_３Ｎ（２．３８ｇ，２３．５ミリモル）と塩化メタンスルホニル（２．８６ｇ，２５．０ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製のメタンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（６００ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（６９．６ｍｇ，０．５０３ミリモル）とメタンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（６９．６ｍｇ，０．３７７ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ，０．２４７ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．２４７ｍＬ，０．４９４ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。次いで、生じる混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４．９ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.94-2.03 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 458。

実施例３２：１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：メタンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピルの製造

３−メチルスルホニルプロパン−１−オール（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＥｔ_３Ｎ（７３２ｍｇ，２３．５ミリモル）と塩化メタンスルホニル（２．８４ｇ，２４．９ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製のメタンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（３００ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２５１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＫ_２ＣＯ_３（６９．６ｍｇ，０．５０３ミリモル）とメタンスルホン酸３−メチルスルホニルプロピル（８１．６ｍｇ，０．３７７ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９０ｍｇ，０．１７４ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１７４ｍＬ，０．３４８ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４．４ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.12-2.25 (m, 2H) 3.03 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.97-7.13 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.98 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 490。

実施例３３：１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ，３．７７ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（１．１５ｇ，１１．３２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．０ｇ，５．６６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この混合物を室温まで温めて、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、１Ｍ塩酸と塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．５５ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボンエチルの製造

１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）、メチルボロン酸（３４ｍｇ，０．５７ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５７ｍｇ，１．１３ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３１ｍｇ，０．０４ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に６０℃で１２時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ）を濃黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ，０．７８ミリモル）とＮａＯＨ（６３ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.37 (br. s., 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (s, 1H) 7.62 (s, 1H,) 9.02 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 368。

実施例３４：９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３８ミリモル、実施例３３の工程１より）、エチルボロン酸（４２ｍｇ，０．５７ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５７ｍｇ，１．１３ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３１ｍｇ，０．０４ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に６０℃で１２時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ，０．３４ミリモル）とＮａＯＨ（２７ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (t, 3H), 2.55-2.71 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H),3.92 (s, 3H), 6.37 (br. s., 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (d, 1H,) 7.51 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 382。

実施例３５：１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）、プロピルボロン酸（５０ｍｇ，０．５７ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５７ｍｇ，１．１３ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３１ｍｇ，０．０４ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に７０℃で１２時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）とＮａＯＨ（１９ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。生じる混合物を濾過した。この濾過ケークを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (t, 3H), 1.56 (sxt, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.36 (br. s., 1H), 6.90 (dd, H), 7.02 (br. s., 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.02 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 396。

実施例３６：１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．１８９ミリモル）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液へピロリジン（６７ｍｇ，０．９４４ミリモル）を加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。次いで、生じる混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物（３ｇ）を黄色のオイルとして得て、これをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ，０．１３３ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ（０．２ｍＬ，０．３９９ミリモル）を加えた。生じる混合物を３０℃で０．５時間撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。生じる混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３．８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.78-1.92 (m, 4H), 3.24 (br. s., 1H) 3.44 (d, 4H), 3.63 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.29 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.26-7.42 (m, 3H), 8.90 (s, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 423。

実施例３７：６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−クロロ−フェノール（２２．０ｇ，１０６ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１９．５ｇ，１２７ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（３０ｇ，２１２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（３０．０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノンの製造

粗製の４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１．１１ｇ，４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ，０．０４ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ，０．０８ミリモル）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（７６８ｍｇ，８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物へ１−（ベンゾチオフェン−２−イル）エタノン（１．４１ｇ，８ミリモル）を加えた。生じる混合物をマイクロ波下に６０℃で３０分間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１．４１ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程３：１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミンの製造

メタノール（１０ｍＬ）及びジクロロエタン（５ｍＬ）中の１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタノン（７７０ｍｇ，２ミリモル）と酢酸アンモニウム（２．３１ｇ，３０ミリモル）の混合物へＮａＢＨ_３ＣＮ（２５２ｍｇ，４ミリモル）を加えた。生じる混合物を６５℃で１６時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を２ＭＮａＯＨ水溶液によってｐＨ＝１２まで塩基性にしてから、水で希釈した。生じる混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（７３９ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程４：Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミドの製造

粗製の１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エタンアミン（７３９ｍｇ，２ミリモル）とギ酸（０．１ｍＬ）のギ酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を９０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮してＮ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（７５６ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程５：３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−７−クロロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−（ベンゾチオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］エチル］ホルムアミド（７５６ｍｇ，１．９ミリモル）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（２９１ｍｇ，１．９ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かしてから、０℃でアンモニア水によってｐＨ＝１０まで塩基性にした。生じる混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−７−クロロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（７２７ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程６：６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の３−（ベンゾチオフェン−２−イル）−７−クロロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（７２７ｍｇ，１．９ミリモル）と２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．０６ｇ，５．７ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を２４時間還流させた。この混合物を減圧下に濃縮して粗製の６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．７０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程７：６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．７０ｇ，１．９ミリモル）とｐ−クロラニル（４６７ｍｇ，１．９ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃で３時間加熱した。室温へ冷やした後で、この混合物をＤＣＭと水の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で５回、そして塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して粗製の６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．０１ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程８：６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

メタノール（１６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の粗製の６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．０１ｇ，１．９ミリモル）の混合物へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９５８ｍｇ，２２．８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから１Ｍ塩酸によってｐＨ＝２〜３へ酸性化した。この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を茶褐色の固形物として得て、これをジエチルエーテルとＥｔＯＨより再結晶させて、６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。¹HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 496。

生物学的実施例
実施例３８材料と方法
ＨＢＶ細胞系
１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度でのＧ４１８（Invitrogen）を補充して５％ＣＯ_２において３７℃で維持する、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）において、恒常的にＨＢＶを発現する細胞系であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4）を培養した。

ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６ウェルプレート中へ１．５ｘ１０^４個の細胞／ウェルで、同一２検体で播いた。この細胞をＤＭＳＯ中の化合物の３倍系列希釈液で処理した。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％であって、薬物無しの対照としてＤＭＳＯを使用した。

ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されるＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光免疫アッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、その上清の５０μＬをＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェルへ５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間、穏やかに振り混ぜた。上清−酵素混合物を捨てて、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残余の液体は、吸収性ティッシュペーパーの上でＣＬＩＡプレートを裏返すことによって除去した。各ウェルへ２５μＬの基質Ａと基質Ｂを加えた。１０分のインキュベーションの後で、ルミノメータ（Mithras LB 940 マルチモード・マイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID Business Solutions 社、ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ_５０値を外挿した。ＩＣ_５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が「薬物無し」対照と比較して５０％抑制される場合の化合物濃度（又は条件付き培地の対数希釈度）と定義した。

本発明の化合物について、本明細書に記載のようにＨＢｓＡｇを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、２５．０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、０．１００μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。式Ｉのより特別な化合物は、０．０１０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。

表１：特別な化合物の活性データ

ＨＢＶＤＮＡアッセイ
本アッセイでは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を利用して、細胞外ＨＢＶＤＮＡコピー数を直接測定する。９６ウェルマイクロタイタープレートにＨｅｐＧ２．２．１５細胞を播いた。内側ウェルだけを利用して、細胞培養の間に観測される「エッジ効果」を抑えて、外側ウェルは完全培地で充たして、試料蒸発を最少化するのに役立てた。翌日、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を洗浄して、その培地を、同一３検体で、様々な濃度の試験化合物を含有する完全培地と交換した。陽性対照として３ＴＣを使用する一方、陰性対照（ウイルス対照、ＶＣ）として、培地単独を細胞へ加えた。３日後、この培養基を、適正に希釈された薬物を含有する新鮮培地と交換した。試験化合物の初回投与から６日後、細胞培養上清を回収し、プロナーゼで処理してから、リアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイにおいて使用して、ＨＢＶＤＮＡコピー数を定量した。ＨＢＶＤＮＡレベルの低下より、抗ウイルス活性（ＩＣ_５０）を計算した。

本発明の化合物について、本明細書に記載のように抗ＨＢＶＤＮＡ産生へのその活性を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、２５．０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、０．１０μＭ未満のＩＣ_５０を有することを見出した。ＨＢＶＤＮＡアッセイの結果を表２に示す。

表２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ＨＢＶＤＮＡ産生活性

本明細書は以下の発明の開示を包含する：
[１]式Ｉ：

［式中：
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、及びＲ ^４は、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルキル、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ _１−６アルキルアミノ、ジＣ _１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びＯＲ ^６より独立して選択され；
Ｒ ^５は、水素又はＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^６は、水素；Ｃ _１−６アルキル；ハロＣ _１−６アルキル；Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルキル；フェニルＣ _１−６アルキル；ヒドロキシＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル；カルボキシＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルキルスルファニルＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルキルスルホニルＣ _１−６アルキル；シアノＣ _１−６アルキル；アミノＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルキルアミノＣ _１−６アルキル；ジＣ _１−６アルキルアミノＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルキルカルボニルアミノＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルキルスルホニルアミノＣ _１−６アルキル；Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノＣ _１−６アルキル；ピラゾリルＣ _１−６アルキル；トリアゾリルＣ _１−６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキルである）；
Ａｒは、フェニル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチエニル；ベンゾチオフェニル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるベンゾチオフェニル；ピリジニル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；ピリミジニル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリミジニル；ピロリル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピロリル；ピラゾリル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピラゾリル；チアゾリル；又は、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ _１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチアゾリルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[２]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、水素、ハロゲン、又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^３は、Ｃ _１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ ^６であり；
Ｒ ^４は、Ｃ _１−６アルキル又は水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルキル、フェニルＣ _１−６アルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル、カルボキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルファニルＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルＣ _１−６アルキル、シアノＣ _１−６アルキル、アミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、ピラゾリルＣ _１−６アルキル、トリアゾリルＣ _１−６アルキル、ピペリジルＣ _１−６アルキル、モルホリニルＣ _１−６アルキル、又は２−オキソピロリジニルＣ _１−６アルキルであり；
Ａｒは、フェニル；Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はフェニルＣ _１−６アルコキシによって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ _１−６アルキルによって置換されるチエニル；又はベンゾチオフェニルである、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[３]Ｒ ^１が水素であり、Ｒ ^４が水素であり、Ｒ ^５が水素である、[１]又は[２]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[４]Ｒ ^２がＣ _１−６アルコキシである、[１]〜[３]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[５]Ｒ ^２がメトキシである、[１]〜[４]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[６]Ｒ ^３がピロリジニル又はＯＲ ^６であり、ここでＲ ^６は、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル、カルボキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルファニルＣ _１−６アルキル、シアノＣ _１−６アルキル、アミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニルアミノＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルスルホニルアミノＣ _１−６アルキル、又はＣ _１−６アルコキシカルボニルアミノＣ _１−６アルキルである、[１]〜[５]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[７]Ｒ ^３がＯＲ ^６であり、ここでＲ ^６は、メチル、イソブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シアノプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシジメチルプロピル、メトキシプロピル、カルボキシプロピル、メチルスルファニルプロピル、アミノヘキシル、メチルカルボニルアミノヘキシル、メチルスルホニルアミノヘキシル、又はメトキシカルボニルアミノヘキシルである、[１]〜[６]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[８]Ａｒが、フェニル、Ｃ _１−６アルキル又はハロゲンによって置換されるフェニル、チエニル、又はＣ _１−６アルキルによって置換されるチエニルである、[１]〜[７]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[９]Ａｒが、フェニル；メチル、フルオロ、又はクロロによって置換されるフェニル；チエニル、又はメチルによって置換されるチエニルである、[１]〜[８]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[１０]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、Ｃ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^３は、ピロリジニル又はＯＲ ^６であり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、Ｃ _１−６アルキル、ハロＣ _１−６アルキル、Ｃ _３−７シクロアルキルＣ _１−６アルキル、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシＣ _１−６アルキル、又はＣ _１−６アルキルスルファニルＣ _１−６アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ _１−６アルキルによって置換されるフェニル、又はチエニルである、[１]又は[２]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[１１]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、メトキシであり；
Ｒ ^３は、ピロリジニル又はＯＲ ^６であり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、イソブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシジメチルプロピル、メトキシプロピル、又はメチルスルファニルプロピルであり；
Ａｒは、メチルによって置換されるフェニル、又はチエニルである、[１]、[２]、又は[１０]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[１２]１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート；
９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート；
９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキシレート；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[１３]１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
[１４][１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物の製造のための方法であって：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の加水分解；又は
（ｂ）式（Ｂ）；

の化合物の加水分解を含んでなる、前記方法［式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^７とＡｒは、[１]〜[１１]のいずれかに定義される通りである］。
[１５]治療活性物質としての使用のための、[１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物。
[１６][１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
[１７][１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用。
[１８][１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
[１９][１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への、又はＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用。
[２０]ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、[１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物。
[２１][１４の方法に従って製造される場合の、[１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物。
[２２]ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法であって、[１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
[２３]本明細書に記載される、本発明。

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジＣ_１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、及びＯＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素；Ｃ_１−６アルキル；ハロＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル；フェニルＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル；カルボキシＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル；シアノＣ_１−６アルキル；アミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル；ピラゾリルＣ_１−６アルキル；トリアゾリルＣ_１−６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキルであり（ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキルである）；
Ａｒは、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチエニル；ベンゾチオフェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるベンゾチオフェニル；ピリジニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリジニル；ピリミジニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピリミジニル；ピロリル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピロリル；ピラゾリル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるピラゾリル；チアゾリル；又は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びフェニルＣ_１−６アルコキシより独立して選択される１、２、又は３の基によって置換されるチアゾリルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ^６であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル又は水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、フェニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、ピラゾリルＣ_１−６アルキル、トリアゾリルＣ_１−６アルキル、ピペリジルＣ_１−６アルキル、モルホリニルＣ_１−６アルキル、又は２−オキソピロリジニルＣ_１−６アルキルであり；
Ａｒは、フェニル；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はフェニルＣ_１−６アルコキシによって置換されるフェニル；チエニル；Ｃ_１−６アルキルによって置換されるチエニル；又はベンゾチオフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５が水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^２がＣ_１−６アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^２がメトキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^３がピロリジニル又はＯＲ^６であり、ここでＲ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^３がＯＲ^６であり、ここでＲ^６は、メチル、イソブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、シアノプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシジメチルプロピル、メトキシプロピル、カルボキシプロピル、メチルスルファニルプロピル、アミノヘキシル、メチルカルボニルアミノヘキシル、メチルスルホニルアミノヘキシル、又はメトキシカルボニルアミノヘキシルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ａｒが、フェニル、Ｃ_１−６アルキル又はハロゲンによって置換されるフェニル、チエニル、又はＣ_１−６アルキルによって置換されるチエニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ａｒが、フェニル；メチル、フルオロ、又はクロロによって置換されるフェニル；チエニル、又はメチルによって置換されるチエニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、ピロリジニル又はＯＲ^６であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキルであり；
Ａｒは、Ｃ_１−６アルキルによって置換されるフェニル、又はチエニルである、請求項１に又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、メトキシであり；
Ｒ^３は、ピロリジニル又はＯＲ^６であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、イソブチル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシジメチルプロピル、メトキシプロピル、又はメチルスルファニルプロピルであり；
Ａｒは、メチルによって置換されるフェニル、又はチエニルである、請求項１、請求項２、又は請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（３−クロロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（４−フルオロフェニル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−８−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート；
９−（３−シアノプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸ホルメート；
９−（６−アセトアミドヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（メタンスルホンアミド）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボキシレート；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−メチル−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び
６−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（ｏ−トリル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−２−オキソ−６−（２−チエニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び
１０−メトキシ−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマー。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の製造のための方法であって：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の加水分解；又は
（ｂ）式（Ｂ）；

の化合物の加水分解を含んでなる、前記方法［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６とＡｒは、請求項１〜１１のいずれか１項に定義される通りであり、Ｒ ^７はＣ _１−６アルキルである］。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーと治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらのエナンチオマーの、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。