JP6420491B2

JP6420491B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用の新規６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン誘導体

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Publication number: JP6420491B2
Application number: JP2017542303A
Authority: JP
Inventors: ハン，シーンチュン; ジアーン，ミン; ワーン，ジエンホワ; ジョウ，チェンガーン; ワーン，ヨーングワーン; ヤーン，ソーン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2014-11-03
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2018-11-07
Anticipated expiration: 2035-10-30
Also published as: CN107108606B; CN107108606A; EP3215504A1; TWI589577B; TW201619158A; EP3215504B1; WO2016071215A1; JP2017537143A; US9637485B2; US20160122344A1

Description

本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有する新規６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの潜在的な使用に関する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｗ、及びＸは、下記に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に、又はエナンチオマーに関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープのある、一部二本鎖のＤＮＡウイルスである。コンパクトな３．２ｋｂＨＢＶゲノムは、４つの重複したオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、コア、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ、及びＸタンパク質をコードする。最も長いのがＰｏｌＯＲＦであって、エンベロープＯＲＦは、その内側に位置し、一方、ＸのＯＲＦとコアのＯＲＦには、ＰｏｌＯＲＦと重なる部分がある。ＨＢＶの生活環には、１）弛緩型環状ＤＮＡ（ＲＣＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生と、２）プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写によるＲＣＤＮＡの産生という、２つの主要なイベントがある。宿主細胞への感染に先立って、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内部では、ＲＣＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンは、ヒト肝細胞の表面に存在する陰電荷のプロテオグリカンへ非特異的に結合することによって（Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68）、そして肝細胞タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的な結合を介して（Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91）宿主細胞へ侵入することが可能であることがわかっている。ビリオンがその細胞に入ると、ウイルスのコアと被包化されたＲＣＤＮＡは、宿主因子によって、ある核内局在化シグナルを介して、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核内輸送受容体により核内へ輸送される。核の内部では、宿主ＤＮＡ修復酵素がＲＣＤＮＡをｃｃｃＤＮＡへ変換する。ｃｃｃＤＮＡは、すべてのウイルスｍＲＮＡの鋳型として作用して、それ自体が被感染個体におけるＨＢＶ存続の原因となる。ｃｃｃＤＮＡより産生される転写産物は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とサブゲノムＲＮＡという２つのカテゴリーへ群分けされる。サブゲノム転写産物は、３種のエンベロープ（Ｌ、Ｍ、及びＳ）とＸタンパク質をコードして、ｐｇＲＮＡは、プレコア、コア、及びＰｏｌタンパク質をコードする（Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36）。ＨＢＶ遺伝子発現又はＨＢＶＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶのウイルス複製及び抗原産生の阻害をもたらす（Mao, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶの共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）微小染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少させることによってＨＢＶ複製とＨＢｓＡｇ産生を阻害することが示された（Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012), 529-37; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57）。ＨＢＶウイルスのすべてのｍＲＮＡは、キャップが付されてポリアデニル化されてから、翻訳のために細胞質へ移送される。細胞質においては、新たなビリオンの組立てが開始されて、新生のｐｇＲＮＡがウイルスのＰｏｌとともにパッケージされて、一本鎖ＤＮＡ中間体を介した、ｐｇＲＮＡのＲＣＤＮＡへの逆転写を開始することが可能になる。ＲＣＤＮＡを含有する成熟したヌクレオキャプシドは、細胞脂質とウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と一緒に被包されてから、この感染性のＨＢＶ粒子は、細胞内膜での出芽によって放出される（Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19）．興味深いことに、感染性ビリオンより数で大いに優る非感染性の粒子も産生される。これらの空のエンベロープ粒子（Ｌ、Ｍ、及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要にも、サブウイルス粒子は、感染性粒子と同じエンベロープタンパク質を共有するので、それらは、宿主免疫系に対するデコイとして作用すると推測されて、ＨＢＶワクチンに使用されてきた。このＳ、Ｍ、及びＬエンベロープタンパク質は、３種の異なる開始コドンを含有する単一のＯＲＦより発現される。この３種のタンパク質は、そのＣ末端に、Ｓドメインという２２６ａａ配列を共有する。ＭとＬは、追加のプレＳドメイン、プレＳ２とプレＳ２及びプレＳ１をそれぞれ有する。しかしながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するのは、Ｓドメインである（Lambert, C. & R. Prange.Virol J, (2007), 4, 45）。

ウイルス感染の制御には、感染後数分〜数時間内に応答して、ウイルスの初期増殖に影響を及ぼして、慢性及び永続性の感染の発現を制限することが可能である、宿主の自然免疫系の厳格な監視が求められる。ＩＦＮとヌクレオシ（チ）ド類似体に基づいた現行の治療薬が利用可能であるにもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染は、肝硬変と肝癌へのより高いリスクを有する推定３億５千万人の慢性キャリアが懸念される、依然として重大な全世界の医療問題である。

被感染肝臓のウイルスクリアランスにおいて中心的な役割を担うのは、ＨＢＶ感染へ応答した、肝細胞及び／又は肝内免疫細胞による、抗ウイルスサイトカインの分泌である。しかしながら、慢性の被感染患者では、宿主の細胞認識システムと後続の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスが採用する様々なエスケープ戦略のために、弱い免疫応答しか示せない。

多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達システムと後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持へ参画する場合がある。ＨＢｓＡｇａや他のウイルス抗原へ永続的に曝露されると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性があるのだ（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93;）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されている（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。

ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答にとって有意義なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失の達成と血清転換は、慢性被感染患者でにおいてめったに観測されないが、依然として究極の治療目標となっている。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の療法は、ＨＢＶＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させることに指向していない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であったとしても、ＨＢｓＡｇクリアランス率が自然に観測されるレベル（−１％〜２％の間）と同等であることが実証されている（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＣＨＢ患者において、ＨＢＶＤＮＡレベルとともにＨＢｓＡｇを標的とすることは、ＣＨＢ患者の免疫再活性化と寛解を有意に改善させるかもしれない（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、シアノ、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びＯＲ^７より独立して選択され（ここでＲ^７は、水素；Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ_ｙＨ_２ｙＣ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚ、又はＣ_ｙＨ_２ｙＣＨ（Ｒ^８）ＣＨ（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｙは、０〜６であり；ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する；
但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、Ｃ_１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−でもない］の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。

本発明はまた、それらの製造法、本発明による化合物に基づいた医薬品とそれらの生産法、並びに式（Ｉ）の化合物のＨＢｓＡｇ阻害剤としての使用に関する。従って、式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。

他に定義しなければ、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の定義について説明するのは、本発明について記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例解して定義するためである。

定義
本明細書に使用するように、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。

「Ｃ_ｘＨ_２ｘ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−基（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ_１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシ、そしてより特別にはメトキシである。

「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を意味する。特別な「Ｃ_３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。

「単環系ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の単環系の環系を意味する。単環系ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な「単環系ヘテロシクロアルキル」基は、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、及びテトラヒドロピラニルであり、そしてより特別には、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、及びテトラヒドロピラン−４−イルである。

「Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル」という用語は、そのヘテロ原子の少なくとも１個がＮである、単環系ヘテロシクロアルキルを意味する。Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な「Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル」基は、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルであって、より特別には、ピロリジン−１−イルと２−オキソ−ピロリジン−１−イルである。

「アミノ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、一級（−ＮＨ_２）、二級（−ＮＨ−）、又は三級アミノ

を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特に、フッ素又は塩素である。

「ヒドロキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、ＯＨ基を意味する。
「スルホニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、−ＳＯ_２−基を意味する。

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）。
「Ｃ_１−６アルキルスルファニル」という用語は、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−基を意味する（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」という用語は、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する（ここで「Ｃ_１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。

本発明による化合物は、その医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持して、好適な無害の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び四級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）より誘導されるものが含まれる。ある医薬化合物の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性が改善された化合物を入手するための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は Ansel, H., et. al.,「医薬剤形と薬物送達系（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」第６版（1995）, 196 及び 1456-1457 頁に記載されている。特別であるのは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。

「治療有効量」という用語は、被験者へ投与されるときに、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を弱める、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を防ぐか又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を示す。治療有効量は、該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要因に依存して変動するものである。

「医薬組成物」という用語は、哺乳動物（例、それを必要とするヒト）へ投与される、有効医薬成分の治療有効量を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなる混合物又は溶液剤を示す。

１個又は数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物としても存在し得て、また光学的に活性な単一の異性体として存在してもよい。ラセミ化合物は、既知の方法に従って、エナンチオマーへ分離させることができる。特に、結晶化によって分割され得るジアステレオマー塩は、ラセミ混合物より、Ｄ若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって生成される。

ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）:

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、シアノ、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びＯＲ^７より独立して選択され（ここでＲ^７は、水素；Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ_ｙＨ_２ｙＣ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚ、又はＣ_ｙＨ_２ｙＣＨ（Ｒ^８）ＣＨ（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｙは、０〜６であり；ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する；
但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、Ｃ_１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−でもない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマーに関する。

本発明の別の態様は、（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、ピラゾイルプロポキシ、イミダゾリルプロポキシ、モルホリニル−プロポキシ、ジメチルアミノ、シアノ、又はピロリジニルより独立して選択され；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、ピラゾイル、又はＣ_１−６アルキルピロリジニルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−ジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖ）式（ＩＡ）：

［式中：
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、又はピラゾイルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ、又はＣ_１−６アルキルカルボニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚである（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり；
Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２である、式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、シアノ、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びＯＲ^７より独立して選択され（ここでＲ^７は、水素；Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、又はイミダゾリルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ_ｙＨ_２ｙＣ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚ、又はＣ_ｙＨ_２ｙＣＨ（Ｒ^８）ＣＨ（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｙは、０〜６であり；ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する（但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、Ｃ_１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−でもない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、イミダゾリルプロポキシ、モルホリニル−プロポキシ、ジメチルアミノ、シアノ、又はピロリジニルより独立して選択され；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する（但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、Ｃ_１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−でもない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｉｘ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、ＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、又はＣ_１−６アルキルピロリジニルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソピロリジニルを形成する（但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、Ｃ_１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−でもない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ^３は、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソピロリジニルを形成する（但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、メチルでも、ベンジルでもない）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｉ）式（ＩＡ）：

［式中：
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、ＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、又はＣ_１−６アルキルピロリジニルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ、又はＣ_１−６アルキルカルボニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚである（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ^３は、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり；
Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２である、式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、ＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、モルホリニル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚである（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ^３は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、アミノヘキソキシ、モルホリニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、又はメチルスルファニルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり；
Ｗは、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、Ｏである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖ）Ｒ^２がハロゲン又はＣ_１−６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）Ｒ^２がメトキシ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ^３がＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明の別の態様は、（ｘｖｉｉｉ）Ｒ^３がメトキシプロポキシである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｘｉｘ）Ｒ^６が水素又はＣ_１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘ）Ｒ^６がメチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の別の態様は、（ｘｘｉ）ＷがＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ^３は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ、６−アミノヘキソキシ、３−モルホリニル−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、又は３−メチルスルファニルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり；
Ｗは、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、Ｏである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明による式（Ｉ）の特別な化合物は、以下：
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

より特別には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。

本発明の別の態様は、（ｘｘｉｉｉ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｖ）Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ又はエトキシであり；
Ｒ^３は、エトキシ、メトキシエトキシ、又はメトキシプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合又はＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明による式（Ｉ）の特別な化合物は、以下：
１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、その親化合物へ生体内で戻る変換が可能である誘導体を提供するように、官能基で誘導し得ると理解されよう。一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することが可能である、生理学的に許容されて代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。

合成
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。以下のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにその出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｒ^１０、Ｗ、及びＸは、他に示さなければ、上記に定義される通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られた意味を有する。

中間体の一般的な合成経路（スキーム１）
スキーム１

スキーム１に従って、中間体を製造することができる。
方法１）によって、（ＩＩ）の（ＩＩＩ）とのカップリング反応により（ＩＶ）を得る。この反応は、ＴＨＦ、トルエン、又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又はＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２のようなＰｄ触媒、キサントホス（Xantphos）のようなリガンド、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、Ｎａ_２ＣＯ_３、又はＣｓ_２ＣＯ_３のような好適な塩基の存在下に室温と１３０℃の間の温度で行うことができる。（ＩＶ）の還元アミノ化により化合物Ｖを得る。

方法２）によって、化合物ＶＩを酢酸アンモニウム又は塩酸ジメチルアミンの存在下にニトロアルカンと反応させて（ＶＩＩ）を得て、これをＬｉＡｌＨ_４によって還元するか又はＰｄ／Ｃの存在下に水素化して、（Ｖ−１）を得る。

方法３）によって、（ＩＩ）の２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとのカップリング反応により（ＶＩＩＩ）を得る。この反応は、ＴＨＦのような好適な溶媒において、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４のようなＰｄ触媒、そしてＣｓＦとＣｓ_２ＣＯ_３のような好適な塩基の存在下に室温と１００℃の間の温度で行うことができる。次いで、（ＶＩＩＩ）をアセトニトリルのような好適な溶媒においてＰＴＡＢの存在下に室温で、［クロロ（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ナトリウムで処理して、（ＩＸ）を得る。化合物ＩＸをＴＨＦ／Ｈ_２Ｏのような好適な溶媒においてＮａＯＨの存在下にＳ−Ｃ_１−６アルキルイソチオ尿素と反応させて、（Ｘ）を得る。（Ｘ）をメタノール中のマグネシウムとともに５０℃と１００℃の間の温度で加熱した後で、化合物Ｖ−２を入手する。

方法４）によって、化合物Ｖ−３のアミノ基をＢｏｃ基によって保護化して、（Ｖ−４）を得る。次いで、化合物Ｖ−４をＴＨＦのような溶媒においてＤＥＡＤとＰＰｈ_３の存在下に−１０℃と８０℃の間の温度でフタルイミドと反応させて（Ｖ−５）を得て、これをＨＣｌ／ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、又はＴＦＡで処理することによって脱保護化して、（Ｖ−６）を得る。

化合物Ｉ、化合物Ｉａ、化合物Ｉｂ、化合物Ｉｃ、及び化合物Ｉｄの一般的な合成経路（スキーム２）
スキーム２

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物は、スキーム２に従って製造することができる。化合物Ｖをエタノール又はジオキサンのような溶媒においてギ酸エチル又はギ酸とともに加熱して、化合物ＸＩを得る。化合物ＸＩをアセトニトリル又はＤＣＭのような好適な溶媒において室温と１００℃の間の温度で、ＰＯＣｌ_３で処理して、化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩをＤＭＳＯ、ＤＭＦのような溶媒において２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸Ｃ_１−６アルキルと反応させるか又はエタノールのような溶媒において２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸Ｃ_１−６アルキルと反応させて、化合物ＸＩＩＩを得る。（ＸＩＩＩ）のｐ−クロラニルによる脱水素化の後で、化合物ＸＩＶを入手する。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、又はＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏのような好適な溶媒における水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによる（ＸＩＶ）の加水分解により、化合物Ｉを得る。化合物Ｉを分取用ＨＰＬＣとキラルＨＰＬＣによって分離して、化合物Ｉａ、化合物Ｉｂ、化合物Ｉｃ、及び化合物Ｉｄを得ることができる。

化合物Ｉ−１の一般的な合成経路（スキーム３）
スキーム３

式Ｉ−１の化合物は、スキーム３に従って製造することができる。化合物ＸＩＶ−１の水素化による脱ベンジル化をエタノール、ＴＨＦ、メタノールのような溶媒においてＰｄ／Ｃの存在下に行って、（ＸＩＶ−２）を得る。次いで、（ＸＩＶ−２）をアセトン又はＤＭＦのような溶媒においてＫ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下にハロゲン化物、メシレート、又はトシラートと反応させて、（ＸＩＶ−３）を得る。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、又はＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏのような好適な溶媒における、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによる（ＸＩＶ−３）の加水分解により、（Ｉ−１）を得る。

化合物Ｉ−２の一般的な合成経路（スキーム４）
スキーム４

式Ｉ−２の化合物は、スキーム４に従って製造することができる。化合物ＸＩＶ−４をエタノールのような溶媒において室温と１００℃の間の温度でヒドラジンと反応させて、（ＸＩＶ−５）を得る。化合物ＸＩＶ−５をハロゲン化物、メシレート、トシラート、酸、塩化アシルと反応させて、（ＸＩＶ−６）を得る。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、又はＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏのような好適な溶媒における、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによる（ＸＩＶ−６）の加水分解により、化合物Ｉ−２を得る。

本発明はまた、（ａ）式（Ａ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
（ｂ）式（Ｂ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解；又は
（ｃ）式（Ｃ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解［ここで塩基は、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムであり得る。Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｒ^１０、Ｗ、及びＸは、他に示さなければ、上記に定義される］を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造の方法に関する。

上記の方法に従って製造される場合の式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質として使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。

別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。

組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｂを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。

１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ、あるいは約０．０１〜１００ｍｇの範囲にあって、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する。

本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤における慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。

好適な経口剤形の例は、約０．１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を約０〜２０００ｍｇの無水乳糖、約０〜２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０〜２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。

故に、ある態様には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。

以下の実施例Ａと実施例Ｂは、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つものである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤の製造のために、式（Ｉ）の化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１錠あたり
有効成分２００ｍｇ
微結晶性セルロース１５５ｍｇ
コーンスターチ２５ｍｇ
タルク２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤の製造のために、式（Ｉ）の化合物自体を有効成分として、既知のやり方で使用することができる：
１カプセルあたり
有効成分１００．０ｍｇ
コーンスターチ２０．０ｍｇ
乳糖９５．０ｍｇ
タルク４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。

式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用は、本発明の１つの目的である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用に特に関する。

別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法が含まれ、ここで該方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート、又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル濃度
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＩＣ_５０：半数阻害濃度
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＬｉＢＨ_４：ホウ水素化リチウム
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ：リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ：モル濃度
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＭ：ミリモル濃度
Ｍｅ_３ＳｉＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析法（電子スプレーイオン化）
ＮａＢＨ_３ＣＮ：シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム
ｎＭ：ナノモル濃度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
ｒｔ：室温
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２：塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＰＴＡＢ：三臭化フェニルトリメチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
δ：化学シフト
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Silica Gel：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。

中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ，ＯＢＤ^ＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出計又は Acquity Ultra Performance LC-SQ 検出計を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。

質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。

ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400 MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。

製造の実施例
実施例１：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

ＴＦＡ（７２０ｍＬ）中の３−メチルブタン−２−オン（４００ｇ，４．６４モル）の混合物へパラホルムアルデヒド（１３９．２ｇ，４．６４モル）を加えた。生じる混合物を８０℃で７時間撹拌した。この混合物へＮａＨＣＯ_３水溶液（２０Ｌ）を加えて、この混合物全体を２５℃で１２時間撹拌した。この反応は、４００ｇスケールで３回並行して行った。合わせた反応混合物をＤＣＭ（７．５Ｌ）で１０回抽出して、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１２００ｇ）を得た。

工程２：４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１５０ｇ，１．３モル）及び硫酸ジメチル（２２０ｇ，１．７５モル）の混合物へ２０ＮＮａＯＨ水溶液（８８ｍＬ，１．７５モル）を４０℃で加えた。この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この反応は、１５０ｇスケールで８回並行して行った。合わせた混合物を水（８Ｌ）でクエンチしてから、メチル三級ブチルエーテル（１６Ｌ）で抽出した。この有機層を水（４Ｌ）で１０回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（５４３ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼンの製造

２Ｌ丸底フラスコに５−ブロモ−２−メトキシフェノール（４０．６ｇ，０．２モル、Accela）、臭化ベンジル（３９．３ｇ，０．２３モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５．２ｇ，０．４モル）、及びアセトニトリル（０．５Ｌ）を入れた。生じる混合物を８０℃で１０時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（５２ｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（１４．６ｇ，０．０５モル）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液へ４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１３ｇ，０．１モル、工程２より製造）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１７ｇ，０．７５ミリモル）、キサントホス（Xantphos）（０．８７ｇ，１．５ミリモル）、及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１１５ｍＬ，０．１５モル、TCI）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で６時間撹拌した。室温へ冷却後、この懸濁液を氷水へ注いで、２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１５ｇ）を赤色のオイルとして得た。

工程５：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの製造

１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１５ｇ，４５ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（３４．５ｇ，０．４５モル）とシアノホウ水素化ナトリウム（５．６ｇ，９０ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチしてから、この混合物へ２．０ＭＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌して、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（１２ｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程６：Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの製造

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（９ｇ，２６ミリモル）及びギ酸（３．６ｇ，７８ミリモル）の混合物を２２時間還流させてから、減圧下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を水（１００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（８．９ｇ）を得た。

工程７：６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（８．９ｇ，２４ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（７．４ｇ，４８ミリモル、Sinopharm Chemical）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。次いで、この残渣へ酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、アンモニア水の添加を続けて、この水溶液のｐＨを１１付近へ調整した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出して、合わせた有機層を濃縮して、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８ｇ）を得た。

工程８：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

エタノール（１００ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８ｇ，２２．６ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１２．６ｇ，６７．８ミリモル、General Material Company Limited）の混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗製の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１ｇ）を濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程９：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の粗製の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１ｇ，２２ミリモル）とｐ−クロラニル（４．２ｇ，１６．５ミリモル、TCI）の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この懸濁液を吸引で濾過した。この濾過ケークを冷ＤＭＥで洗浄して真空下に乾燥させて、９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９．２ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程１０：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.57-8.61 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.39 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 464。

実施例２：９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

エタノール（１００ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９ｇ，１８．３ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気のバルーン下に１２時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過して濾液を減圧下に濃縮して、９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．９ｇ）を得た。

工程２：９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）とヨードメタン（１１４ｍｇ，０．８ミリモル、Sinopharm Chemical）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程３：９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.59-8.65 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 3.97 (d, 6H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09-3.18 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 388。

実施例３：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（１６８ｍｇ，０．８ミリモル、Accela）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.62-8.65 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 456。

実施例４：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１６５ｍｇ，１．２ミリモル）と４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．８ミリモル、Accela）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.60 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (br. s., 4H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.66 (br. s., 2H), 2.60 (br. s., 4H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 501。

実施例５：９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と６−ブロモヘキサン−１−オール（１４５ｍｇ，０．８ミリモル、Accela）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、この水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58-8.62 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.50-1.59 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 474。

実施例６：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と３−ヨードプロパン−１−オール（１５０ｍｇ，０．８ミリモル、Accela）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58-8.63 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 432。

実施例７：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１３３ｍｇ，０．８ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７４ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７４ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.59-8.64 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 3.92 (s, 5H), 3.61 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H), 1.10 (d, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 460。

実施例８：９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と１−ブロモ−２−エトキシ−エタン（１２２ｍｇ，０．８ミリモル、Aldrich）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.60-8.65 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07-3.15 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 446。

実施例９：９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）とブロモメチルシクロプロパン（１０８ｍｇ，０．８ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.60-8.64 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 3.95 (s, 5H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.45 (s, 3H), 0.39-0.43 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 428。

実施例１０：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホン酸３−メチルスルファニルプロピル（２０８ｍｇ，０．８ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.65-8.69 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.46 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 462。

実施例１１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１６５ｍｇ，１．２ミリモル）と１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（１４７ｍｇ，０．８ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58-8.62 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.93 (m, 6H), 2.27-2.35 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 485。

実施例１２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（１７８ｍｇ，０．８ミリモル、TCI）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58-8.62 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.71-6.78 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (d, J=7.03 Hz, 4H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 499。

実施例１３：９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１６５ｍｇ，１．２ミリモル）と３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（１２６ｍｇ，０．８ミリモル、Aldrich）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58-8.63 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.44 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 459。

実施例１４：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（３００ｍｇ，０．８ミリモル、Aldrich）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝６〜７へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.59-8.63 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 3H), 2.94 (s, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 573。

実施例１５：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４６ｍｇ，０．３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロぺルオキシ安息香酸（２００ｍｇ，０．９ミリモル、Accela）を０℃で加えてから、生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）へ注いで、１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ，０．２５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２８ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.58-8.64 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (br. s., 2H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 494。

実施例１６：９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ６Ｍ塩酸（１ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７〜８へ調整した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.59-8.65 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 3H), 2.94 (s, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 473。

実施例１７：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１６５ｍｇ，１．２ミリモル）と２−（２−クロロエチル）−１−メチル−ピロリジン塩酸塩（１５０ｍｇ，０．８ミリモル、Aldrich）を加えた。生じる混合物を９０℃で６時間加熱した。室温へ冷却後、この濃褐色の混合物を水（５０ｍＬ）へ注いだ。生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８５ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８５ｍｇ，０．３６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.54-8.64 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.44-2.52 (m, 3H), 2.28-2.41 (m, 2H), 1.88-2.15 (m, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 485。

実施例１８：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−メトキシ酢酸トリメチルシリルの製造

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びピリジン（５０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（８７ｇ，０．９７モル）の撹拌溶液へ０℃でＨＭＤＳ（１５６ｇ，０．９７モル）を加えて、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ（１５３ｇ，０．４８モル）の滴下を続けた。１７時間撹拌した後で、この混合物を石油エーテルで希釈して、セライトに通して濾過した。この濾液を濃縮して、残渣を吸引圧（６４ミリバール、８８℃）で蒸留して、２−メトキシ酢酸トリメチルシリル（８０ｇ）を得た。

工程２：（２−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−ビニルオキシ）−トリメチル−シランの製造

ＬｉＨＭＤＳの撹拌溶液（５００ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）へ−７８℃で２−メトキシ酢酸トリメチルシリル（７８ｇ，０．４２モル）を３０分間にわたり滴下した。さらに３０分間撹拌した後で、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ（６９ｇ，０．６３モル）を滴下した。生じる混合物をそのまま室温へ温め、石油エーテル（１Ｌ）へ注いで、セライトに通して濾過した。この濾液を濃縮して、残渣を石油エーテルに再び溶かした。この混合物を再び濾過して、この濾液を濃縮した。この残渣を蒸留（０．１ｍｍＨｇ，５４〜５６℃）して、（２−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−ビニルオキシ）−トリメチル−シラン（８０ｇ）を得た。

工程３：２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチルの製造

２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸（２５ｇ，０．１４モル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かしてから、この溶液へ濃Ｈ_２ＳＯ_４（８ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間還流させて濃縮した。この残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水の間で分配した。この有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（２８ｇ）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程４：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸メチルの製造

２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（２８ｇ，０．１４モル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（２１ｇ，０．１４モル）、及びＫ_２ＣＯ_３（３８ｇ，０．２７モル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。この有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸メチル（３２ｇ）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程５：２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸の製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸メチル（１０ｇ，４２ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。大部分のエタノールの濃縮による除去の後で、この混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝１へ調整してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸（１２ｇ）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程６：塩化２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］アセチルの製造

２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］酢酸（１２ｇ，４２ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ_２（６ｇ，４２ミリモル）を加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌してから濃縮して、塩化２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］アセチルを得た。

工程７：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

塩化２−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］アセチル（１２ｇ，４２ミリモル）及び（２−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシ−ビニルオキシ）−トリメチル−シラン（２１ｇ，９０ミリモル）の撹拌混合物へ３滴のＳｎＣｌ_４を加えた。１時間後、この混合物をジオキサン（２５ｍＬ）及び０．６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）の混合物へゆっくり注いだ。この混合物を９０℃で１０分間維持し、ＮａＣｌで飽和させて、ジエチルエーテルで抽出した。このジエチルエーテル相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（８ｇ）を得た。

工程８：１−メトキシ−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパン−２−アミンの製造

１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（３．６ｇ，１３ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（１５ｇ，１８９ミリモル）とＮａＢＨ_３ＣＮ（１．６ｇ，２５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチして、この混合物へ２．０ＭＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌して酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（５０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、１−メトキシ−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパン−２−アミン（３．６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程９：Ｎ−［２−メトキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］エチル］ホルムアミドの製造

１−メトキシ−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパン−２−アミン（３．６ｇ，１２ミリモル）及びギ酸（２ｇ，２４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を１２時間還流させた。この混合物を濃縮して、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。生じる溶液を水（５０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［２−メトキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］エチル］ホルムアミド（３．６ｇ）を得た。

工程１０：７−メトキシ−３−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−メトキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］エチル］ホルムアミド（３．６ｇ，１２ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（１．８ｇ，１２モル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を３時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、アンモニア水の添加を続けて、この水溶液のｐＨを１１付近へ調整した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−３−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．４ｇ）を得た。

工程１１：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−３−（メトキシメチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．４ｇ，８．２ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４．６ｇ，２４ミリモル）のエタノール（８０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗製の１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ）を濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程１２：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

工程１１からの粗製の１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ）とｐ−クロラニル（２ｇ，８ミリモル）のＤＭＥ（５０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。生じる混合物を水（５０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程１３：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ，粗製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.91-5.01 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (m, 6H), 3.25-3.29 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.99 (m, 2H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 404。

実施例１９：１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造

５−ブロモ−２−クロロ−フェノール（２１ｇ，０．１モル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１６ｇ，０．１２モル）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｇ，０．２モル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（３０ｇ）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程２：２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノンの製造

４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２７．９ｇ，０．１モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液へ１−テトラヒドロピラン−４−イルエタノン（２５ｇ，０．２モル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３７ｇ，１．５ミリモル）、キサントホス（１．７４ｇ，３．０ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｇ，０．３モル）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃で８時間撹拌した。室温へ冷却後、生じる懸濁液を吸引で濾過した。この濾過ケークを水へ注いで、２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出して、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノン（３０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタンアミンの製造

２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノン（３０ｇ，０．１モル）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（７７ｇ，１モル）とＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．６ｇ，０．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチしてから、２．０ＭＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌して、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（２００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタンアミン（３０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：Ｎ−［２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］ホルムアミドの製造

２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタンアミン（３０ｇ，０．１ミリモル）及びギ酸（９．３ｇ，０．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を１２時間還流させてから、減圧下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。次いで、この溶液を水（１００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］ホルムアミド（２４．６ｇ）を得た。

工程５：７−クロロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［２−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］ホルムアミド（２４．９ｇ，９７．５ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（１８ｍＬ，１９５ミリモル）を０〜５℃で滴下した。この混合物を３時間還流させてから、室温へ冷やして濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かして、この溶液へアンモニア水を加えて、水層を１１付近のｐＨへ調整した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出してから、有機層を合わせて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２３ｇ）を得た。

工程６：１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−クロロ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２３ｇ，９７．５ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３６ｇ，１９５ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中の混合物を一晩還流させた。次いで、この混合物を濃縮して、粗製の１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程７：１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５ｇ）とｐ−クロラニル（１４ｇ，５９ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。生じる混合物を水（５０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程８：１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して黄色の固形物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.58 (m, 8.91 Hz, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 5H), 2.94-3.13 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 1.56 (d, 2H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.16-1.32 (m, 1H), 0.94 (d, 1H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 448。

実施例２０：６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの製造

２５０ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１５．５ｇ，７６．４ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１２．９ｇ，８４ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｇ，２１５３ミリモル）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。生じる混合物を５０℃で３時間撹拌しから、生じる混合物へ酢酸エチルと水を加えた。有機相を分離してから無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２３ｇ）を得た。

工程２：３−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２７．９ｇ，０．１モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液へ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン（２０ｇ，０．２モル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３７ｇ，１．５ミリモル）、キサントホス（１．７４ｇ，３．０ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｇ，０．３モル）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に６０℃で８時間撹拌した。室温へ冷却後、生じる懸濁液を吸引で濾過した。この濾過ケークを水へ注いだ。生じる混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化してから、酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、３−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（２８ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：３−アミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−メチル−ブタン−２−オールの製造

３−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（３０ｇ，０．１モル）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（７７ｇ，１モル）とＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．６ｇ，０．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチしてから、生じる混合物へ２．０ＭＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌して、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（２００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、３−アミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−メチル−ブタン−２−オール（２８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの製造

３−アミノ−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−２−メチル−ブタン−２−オール（２８ｇ，０．１モル）及びギ酸（９．３ｇ，０．２モル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を１２時間還流させた。この混合物を減圧下に濃縮して、その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。この有機溶液を水（１００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（１８ｇ）を得た。

工程５：２−［７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロパン−２−オールの製造

Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（１８ｇ，５５ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ，１１０ミリモル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を３時間還流させてから室温へ冷やした。溶媒を濃縮によって除去して、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液へアンモニア水を加えて、水層を１１付近のｐＨへ調整した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出して、有機層を合わせて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロパン−２−オール（１３ｇ）を得た。

工程６：６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

２−［７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロパン−２−オール（１３ｇ，４２ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２４ｇ，１２６ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中の混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗製の６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程７：６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２４ｇ）とｐ−クロラニル（１０ｇ，４２ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程８：６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（実施例２０）の製造

６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２ｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.50 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 418。

実施例２１と実施例２２：（＋）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸と（−）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

ラセミ体の６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，実施例２０）のキラルＨＰＬＣによる分離によって、（＋）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ，実施例２１）と（−）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ，実施例２２）を得た。

実施例２１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.50 (s, 3H); MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 418；［α］_Ｄ ^２０＝＋９７．１４３°（０．１０５％，ＣＨ_３ＣＮ）。

実施例２２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.50 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 418。

実施例２３：６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１６．６ｇ，０．１４モル、実施例１の工程１より）及びブロモメチルベンゼン（３７ｇ，０．２８モル）のＤＩＰＥＡ（２８ｇ，０．２８モル）中の混合物を１５０℃で１時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。その水層を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ調整した。次いで、この有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１０ｇ）を得た。

工程２：４−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（３．６５ｇ，１３．３ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液へ４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（５．５ｇ，２６．６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４５ｍｇ，０．２ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（１９１ｍｇ，０．４ミリモル）、及びＬｉＨＭＤＳ（３０ｍＬ，１．３Ｍ）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、生じる懸濁液を水へ注いで、２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の４−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（９ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：４−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの製造

粗製の４−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（９ｇ，１３．３ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（１５ｇ，２００ミリモル）とＮａＢＨ_３ＣＮ（１．７ｇ，２６．６ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチしてから、この混合物へ２．０ＭＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌してから、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（１００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、４−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：Ｎ−［３−ベンジルオキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの製造

４−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（５ｇ，１２．４ミリモル）及びギ酸（１．２ｇ，２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を１２時間還流させた。次いで、この混合物を減圧下に濃縮して赤色のオイルを得て、次いでこれを酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液を水（３０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［３−ベンジルオキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程５：３−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［３−ベンジルオキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（５．３ｇ，１２．３ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（２．３ｍＬ，２４．６ミリモル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を６０℃まで加熱して、６０℃で１時間維持した。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣へ酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。次いで、生じる混合物へアンモニア水を加えて、水相のｐＨを１１付近へ調整した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出して、有機層を合わせて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．７ｇ）を得た。

工程６：６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

３−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．６５ｇ，６．４ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３．４ｇ，１９．３ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を一晩還流させた。次いで、この混合物を濃縮して粗製の６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程７：６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

工程６からの粗製の６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルとｐ−クロラニル（１．６ｇ，６．４ミリモル）のＤＭＥ（５０ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液を水（５０ｍＬ）で２回洗浄してから塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程８：６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

工程７からの粗製の６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.00-7.06 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.96-3.12 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.52 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 522。

実施例２４：６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物へＥｔ_３ＳｉＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で３時間加熱してから、追加のＥｔ_３ＳｉＨ（１ｍＬ）を加えた。その後でこの混合物を８０℃で一晩加熱してから濾過した。この濾液を濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 432。

実施例２５と実施例２６：（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸と（−）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

ラセミ体の６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，実施例２４）のキラルＨＰＬＣによる分離によって、（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，実施例２５）と（−）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２８ｍｇ，実施例２６）を得た。

実施例２５：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 432.［α］_Ｄ ^２０＝＋９０．００°（０．１００％，ＣＨ_３ＣＮ）。

実施例２６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.40 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 432。

実施例２７：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１００ｇ，０．３７モル）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液へ４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１００ｇ，０．７３モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．２３ｇ，５．５ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（５．２ｇ，１１ミリモル）、及びＬｉＨＭＤＳ（８５０ｍＬ，１．３Ｍ）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、生じる懸濁液を水へ注いで、２Ｍ塩酸ででｐＨ＝３へ酸性化した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の４−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１２０ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：４−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの製造

粗製の４−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１２０ｇ，０．３７モル）のメタノール（５００ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（２８０ｇ，３．６５モル）とＮａＢＨ_３ＣＮ（４６ｇ，０．７３モル）を加えた。生じる混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチしてから、この混合物へ２．０ＭＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、濃塩酸でｐＨ＝１へ調整してから、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水相を水酸化カリウム水溶液でｐＨ＝１２へ調整して、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、４−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（１２０ｇ）を得た。

工程３：Ｎ−［３−メトキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの製造

４−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（１２０ｇ，０．３７モル）、ギ酸（１５０ｍＬ）、及びオルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の混合物を４８時間還流させてから濃縮した。この残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。この有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［３−メトキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（１２０ｇ）を得た。

工程４：７−メトキシ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［３−メトキシ−１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（１２０ｇ，０．３４モル）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（６４ｍＬ，０．６８モル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を６０℃で１時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣へ酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えてから、生じる混合物へアンモニア水を加えて、この水溶液のｐＨを１１付近へ調整した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８９ｇ）を得た。

工程５：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−メトキシ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８７ｇ，０．２６モル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１４４ｇ，０．７８モル）のエタノール（５００ｍＬ）中の混合物を４８時間還流させた。この混合物を濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程６：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

工程５からの粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルとｐ−クロラニル（５０ｇ，０．２１モル）のＤＭＥ（５００ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かした。そして次いで、この溶液を水（２００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程７：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

工程６からの粗製の６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（２００ｍＬ）及びエタノール（２００ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.01-4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.46 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 446。

実施例２８と実施例２９：（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸と（−）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

ラセミ体の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離によって、（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２２ｇ，実施例２８）と（−）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２２ｇ，実施例２９）を得た。

実施例２８：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.01-4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.46 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 446.［α］_Ｄ ^２０＝＋８９．３１４°（０．０６３％，ＣＨ_３ＣＮ）。

実施例２９：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.01-4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.46 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 446。

実施例３０：１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−クロロ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの製造

４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２０ｇ，７２ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液へ４−メトキシ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１９ｇ，１４４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２４ｇ，１ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（１ｇ，２．１６ミリモル）、及びＬｉＨＭＤＳ（１６６ｍＬ，１．３Ｍ）を加えた。生じる混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、この懸濁液を水へ注いだ。この混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ＝３へ酸性化してから、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の４−クロロ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２４ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程２：４−クロロ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの製造

粗製の４−クロロ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２４ｇ，７２ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（５５ｇ，７２０ミリモル）とＮａＢＨ_３ＣＮ（９ｇ，１４４ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチしてから、この混合物へ２．０ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌してから、濃塩酸でｐＨ＝１へ調整した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した後で、分離した水相を水酸化カリウムでｐＨ＝１２へ調整してから、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、４−クロロ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（２５ｇ）を得た。

工程３：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの製造

４−クロロ−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（２５ｇ，７２ミリモル）、ギ酸（３０ｍＬ）、及びオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を４８時間還流させてから、減圧下に濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（２５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：７−クロロ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（２４ｇ，７２ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（１４ｍＬ，１４４ミリモル）を０〜５℃で滴下した。生じる混合物を６０℃で１時間温めた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣へ酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えてから、この混合物へアンモニア水を加えて、この水溶液のｐＨを１１付近へ調整した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２１ｇ）を得た。

工程５：１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−クロロ−３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２１ｇ，６２ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３４ｇ，１８５ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を２４時間還流させた。この混合物を濃縮して、粗製の１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程６：１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

工程５からの粗製の１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルとｐ−クロラニル（１５ｇ，６２ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を２時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かした。この溶液を水（２００ｍＬ）２回と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。

工程７：１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）溶液へ２．０ＭＬｉＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を室温で加えた。生じる混合物を４時間撹拌してから、２Ｍ塩酸でｐＨ＝１〜２へ酸性化した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４．１ｇ）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

実施例３１と実施例３２：（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸と（−）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

ラセミ体の１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２ｇ，実施例３０）のキラルＨＰＬＣによる分離によって、（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７５０ｍｇ，実施例３１）と（−）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６８０ｍｇ，実施例３２）を得た。

実施例３１：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450.［α］_Ｄ ^２０＝＋９６．０００°（０．１００％，ＣＨ_３ＣＮ）。

実施例３２：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.69-1.83 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 450。

実施例３３：１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：４−アリル−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの製造

４−ブロモ−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２．６４ｇ，１０．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液へ２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３６ｇ，２０．０ミリモル）、ＣｓＦ（６．０８ｇ，４０．０ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３０ｇ，２．０ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で１６時間撹拌した。出発材料の４−ブロモ−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてからＤＣＭと水の間で分配した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−アリル−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．４ｇ）を得た。

工程２：２−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）アジリジンの製造

４−アリル−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ，２．２ミリモル）のＭｅＣＮ溶液へ［クロロ（ｐ−トリルスルホニル）アミノ］ナトリウム（５５０．８ｍｇ，２．４２ミリモル）と三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（８２．７ｍｇ，０．２２ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１２時間撹拌した。出発材料の４−アリル−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応混合物を濾過して、この濾液を真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）アジリジン（０．３８ｇ）を得た。

工程３：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造

ＴＨＦ及び水の混合物（２：１，９ｍＬ）中の２−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）アジリジン（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）の溶液へＳ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（１１４．１ｍｇ，０．６１ミリモル）を加えた。次いで、上記の混合物へ水酸化ナトリウム（５１．２ｍｇ，１．２８ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。出発材料の２−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）アジリジンが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応物を６Ｍ塩酸でクエンチした。そして次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ）を得た。

工程４：１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルスルファニル−プロパン−２−アミンの製造

Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ，０．４１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へマグネシウムリボン（１９６．８ｍｇ，８．２ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で４８時間撹拌した。出発材料のＮ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルスルファニル−プロパン−２−アミンを得た。

工程５：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］ホルムアミドの製造

粗製の１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルスルファニル−プロパン−２−アミン（３００ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へギ酸（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。出発材料の１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルスルファニル−プロパン−２−アミンが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］ホルムアミド（３００ｍｇ）を得た。

工程６：７−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（メチルスルファニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの製造

Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチルスルファニル−エチル］ホルムアミド（３００ｍｇ，０．９４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液へオキシ塩化リン（０．２ｍＬ，１．１３ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌して真空で濃縮した。この残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、７−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（メチルスルファニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ）を得た。

工程７：１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

７−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（メチルスルファニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ，０．８３ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４６３．６ｍＬ，２．４９ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。出発材料の７−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（メチルスルファニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリンが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、粗製の１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程８：１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へｐ−クロラニル（１４２．９ｍｇ，０．５８ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。出発材料の１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応混合物を真空で濃縮しして、粗製の１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程９：１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

メタノールと水の混合物（３：１，１２ｍＬ）中の粗製の１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０４．６ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルが完全に消費されたことをＬＣ／ＭＳが示した後で、この反応混合物を６Ｍ塩酸で酸性化して真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 4H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 410。

実施例３４：１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）のＤＣＭ溶液へ３−クロロ過安息香酸（３３ｍｇ，０．１４ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を２時間撹拌してから、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.04 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 442。

実施例３５：９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造

２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（５０ｇ，２５４ミリモル）、トリエチルアミン（３８．５ｇ，３８０ミリモル）のメタノール（５Ｌ）中の混合物へ（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５８．１ｇ，２６６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから濃縮して、粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（１００ｇ）を黒色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン酸エチルの製造

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸（１００ｇ，３３６ミリモル）、ヨードエタン（２１０ｇ，１．３５モル）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４３８ｇ，１．３５モル）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）と水（３Ｌ）の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン酸エチル（３７ｇ）を白色の固形物として得た。

工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン酸エチル（３５ｇ，９２ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物へＬｉＢＨ_４（４．６ｇ，２１１ミリモル）を０〜５℃で少量ずつ加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで、生じる混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を濃縮して、Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程４：酢酸［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］の製造

Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ，８８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７ｇ，１０６ミリモル）、及びＤＭＡＰ（１．１ｇ，８．８ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物へ無水酢酸（９ｇ，８８ミリモル）を０〜５℃で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、ＤＣＭ（１Ｌ）とＨ_２Ｏ（１Ｌ）の間で分配した。分離した有機層を０．５Ｍ塩酸とＮａＨＣＯ_３水溶液で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、酢酸［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］（２９ｇ）を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程５：酢酸［２−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］の製造

酢酸［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］（２９ｇ，７６ミリモル）及びギ酸（７０ｇ，１．５２モル）の混合物を室温で１６時間撹拌してから減圧下に濃縮して、酢酸［２−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］（約２３ｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程６：酢酸［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−ホルムアミド−プロピル］の製造

酢酸［２−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］（２３ｇ，８１．８ミリモル）及びギ酸（３８ｇ，８１８ミリモル）のジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−ホルムアミド−プロピル］（１７ｇ）を黄色の固形物として得た。

工程７：酢酸（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチルの製造

酢酸［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−ホルムアミド−プロピル］（１５ｇ，４８．５ミリモル）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物へＰＯＣｌ_３（１０．０３ｇ，６７．９ミリモル）を滴下した。この混合物を４０℃で４時間撹拌してから、水へ注いだ。ＮａＨＣＯ_３水溶液で７付近のｐＨへ調整した後で、この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって連続的に精製して、酢酸（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル（４．０５ｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程８：６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボンエチルの製造

酢酸（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル（２９１ｍｇ，１ミリモル）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２７８ｍｇ，１．５ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液へジオキサン中４ＭＨＣｌ（５０μＬ，０．２ミリモル）を加えた。生じる混合物をマイクロ波下に１３０℃まで５時間加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４２１ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程９：６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４２１ｍｇ，１ミリモル）とｐ−クロラニル（１９７ｍｇ，０．８ミリモル）のＤＭＥ（２ｍＬ）中の混合物をマイクロ波下に１１０℃まで１５分間加熱した。室温へ冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０７ｍｇ）を濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程１０：９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０７ｍｇ，１ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６８ｍｇ，４ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌してから、水で希釈した。この混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化して、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をフラッシュカラムによって精製して、９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.17 (br. s, 1H), 4.69 (td, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 1.36 (m, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 360。

実施例３６：６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）、ピリジン（６６ｍｇ，０．８４ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３．６ｍｇ，０．０２８ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（３３ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してからフラッシュカラムによって精製して、６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.12-4.95 (m, 1H), 4.27-4.02 (m, 6H), 3.43 (dd, 2H), 3.06 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 402。

実施例３７：６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７６ｇ，４９．４ミリモル、実施例３５の工程３より）、フタルイミド（７．９８ｇ，５４．３ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１５．５４ｇ，５９．３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（１２．８９ｇ，７４．１ミリモル）を０℃で滴下した。生じる混合物をそのまま氷浴で室温まで温めて、室温で一晩撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣をエタノール／Ｈ_２Ｏで処理して粗製のＮ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．５４ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：２−［２−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の製造

粗製のＮ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．５４ｇ，４９．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液へジオキサン中４ＭＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後で、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）において１時間スラリー化して、生じる懸濁液を濾過した。この濾過ケークを乾燥させて、２−［２−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（１３．１ｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］ホルムアミドの製造

２−［２−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（１３．１ｇ，３２．４ミリモル）、ギ酸エチル（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（９．８２ｇ，９７．２ミリモル）、及びギ酸（１０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を１００℃で４８時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］ホルムアミド（１４．５ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。

工程４：２−［（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの製造

粗製のＮ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］ホルムアミド（１４．５ｇ，３２．４ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ_３（５．９５ｇ，３８．９ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒と過剰なＰＯＣｌ_３を濃縮によって除去した後で、残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かして、その溶媒を０℃へ冷やして、水酸化アンモニウムで塩基性にした。生じる混合物を水で希釈して、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、２−［（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１０．１ｇ）を黄色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程５：６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

２−［（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１０．１ｇ，２６．７ミリモル）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１４．９ｇ，８０．１ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で４８時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮して粗製の６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２２．６ｇ）を濃褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程６：６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２２．６ｇ，２６．７ミリモル）とｐ−クロラニル（６．５７ｇ，２６．７ミリモル）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物をアルゴン下に７０℃で２時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物をＤＣＭと水の間で分配した。分離した水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で連続的に洗浄した。次いで、この有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１．２ｇ）を暗色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程７：６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

粗製の６−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（９．１ｇ，１７．６ミリモル）と８５％ヒドラジン一水和物（３．１ｇ，５２．８ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を５０℃で５時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を水で希釈してから濾過した。この濾過ケークを乾燥させて、６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．５９ｇ）を茶褐色の固形物として得た。母液をＤＣＭで３回で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．６７ｇ）を茶褐色の固形物として得た。

工程８：６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．３ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝６へ酸性化した。次いで、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．３ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.92-8.62 (br.s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.75-4.41 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 4H), 3.53-3.39 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.91-2.67 (m, 2H), 1.47 (m, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 359。

実施例３８：９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．３ミリモル）、トリエチルアミン（９１ｍｇ，０．９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ塩化メタンスルホニル（４６ｍｇ，０．４ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物をそのまま室温へ温めて２時間撹拌した。生じる混合物を水で希釈してＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８４ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８４ｍｇ，０．３ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。次いで、この混合物をＤＣＭで３回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.69 (td, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.12 (td, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.36 (td, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 437。

実施例３９：６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．３ミリモル）及びトリエチルアミン（９１ｍｇ，０．９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ塩化ベンゾイル（５６ｍｇ，０．４ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物をそのまま室温へ温めて一晩撹拌した。この混合物を水で希釈してから、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ，０．３ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから水で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。次いで、この混合物をＤＣＭで３回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 3H), 3.53-3.39 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 1.37 (td, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 463。

実施例４０：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：６−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．３ミリモル）及びトリエチルアミン（９１ｍｇ，０．９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ塩化４−クロロブチリル（５６ｍｇ，０．４ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物をそのまま室温へ温めて２時間撹拌した。この混合物を水で希釈してから、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２１５ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の６−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２１５ｍｇ，０．３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１０１ｍｇ，０．９ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物をそのまま室温へ温めて３時間撹拌した。上記の反応混合物へ水（１ｍＬ）を加えて、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ，１．２ミリモル）の添加を続けた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから水で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。次いで、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.36 (m, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 427。

実施例４１：６−［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：６−（アセトアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．３ミリモル）及びトリエチルアミン（９１ｍｇ，０．９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（３１ｍｇ，０．４ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物をそのまま室温へ温めて、室温で６４時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏで希釈してからＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮して、粗製の６−（アセトアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４８ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：６−［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の６−（アセトアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４８ｍｇ，０．３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ６０％ＮａＨ（２４ｍｇ，０．６ミリモル）をアルゴン下に０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、この混合物へヨードメタン（２１３ｍｇ，１．５ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて一晩撹拌した。この混合物を濃縮してから、その残渣をメタノール（４ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした。生じる溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから水で希釈して、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化した。この混合物をＤＣＭで３回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４．８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.37 (t, 6H)。及び、約０．４：１のロータマー：δ 8.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.43-3.37 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 415。

実施例４２：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２３２ｍｇ，０．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１５８ｍｇ，１．５６ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液へ１，４−ジブロモブタン（１６８ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。生じる混合物を８５℃で１６時間撹拌してから濃縮して、９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５３４ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

粗製の９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５３４ｍｇ，０．６ミリモル）のメタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０１ｍｇ，２．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３へ酸性化してから、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．２ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.02 (d, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.36 (m, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 413。

実施例４３：６−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９３ｍｇ，０．５ミリモル）と３７重量％のホルムアミド（１．２２ｇ，１５ミリモル）のギ酸（６９０ｍｇ，１５ミリモル）中の混合物を９５℃まで１６時間加熱した。この混合物を濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２．３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 3H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.36 (q, 6H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H)⁺]: 387。

実施例４４：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（実施例２の工程１より、５０ｍｇ，０．１２４ミリモル）及び１，３−ジブロモプロパン（３０ｍｇ，０．１４９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＫ_２ＣＯ_３（２６ｍｇ，０．１８６ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ，粗製）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程にそのまま使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−（３−ブロモプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ，０．１５３ミリモル）及びピラゾール（２１ｍｇ，０．３０６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へＫ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ，０．３０６ミリモル）を加えた。この混合物を３０℃で１２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。

工程３：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．０９８ミリモル）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ，０．２９ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌してから、１Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）で酸性化した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.34-7.55 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.95-4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.74-2.98 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 482。

実施例４５：９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．７４ミリモル）及びＥｔ_３Ｎ（２２７ｍｇ，２．２４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へＰｈＮ（ＳＯ_２ＣＦ_３）_２（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この混合物をそのまま２０℃まで温めて、２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、生じる有機混合物を分離し、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。

工程２：９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２０ｍｇ，０．０３７ミリモル）及びエチルボロン酸（４ｍｇ，０．０５６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の撹拌溶液へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００２ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら６０℃で１２時間加熱してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。生じる混合物をＨ_２Ｏと塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ，粗製）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌してから、１Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）で酸性化した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.39-7.59 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.56-2.69 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.43 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 386。

実施例４６：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，０．１３１ミリモル）のＮＭＰ（１４ｍＬ）溶液へピロリジン（４７ｍｇ，０．６５６ミリモル）を加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波下に１５０℃で１時間加熱した。生じる反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ）を茶褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程２：１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ，粗製）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液へ２ＭＮａＯＨ水溶液（０．２６ｍＬ，０．５３ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌してから、１Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４．５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (br. s., 4H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 1H), 2.95 (m, 1H, 2.81 (m, 1H), 1.87 (m., 4H), 0.87 (s, 3H), 0.47 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 427。

実施例４７：９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸

工程１：９−ホルミル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ，０．３２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｇ，０．００９ミリモル）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６７ｍｇ，０．６４ミリモル）、及びトリエチルシラン（７４ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。この混合物を６０ｐｓｉの一酸化炭素下に撹拌しながら８０℃で１２時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。この有機混合物をＨ_２Ｏと塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の９−ホルミル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を黒色のオイルとして得た。

工程２：９−（ヒドロキシイミノメチル）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−ホルミル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ，０．３６ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（６７ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌してから濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の９−（ヒドロキシイミノメチル）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

工程３：９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの製造

９−（ヒドロキシイミノメチル）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ，０．１４ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へ無水酢酸（１４３ｍｇ，１．４ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら１００℃で１２時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を減圧下に濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。

工程４：９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の製造

９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液へ３ＭＬｉＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ，０．３６ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃で１２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。上記の混合物へ１Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、Ｈ_２Ｏと塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下に濃縮した。この残渣を分取用ＴＬＣと分取用ＨＰＬＣによって精製して、９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.49 (s, 3H). MS obsd. (ESI⁺) [(M+H⁺)]: 383。

生物学の実施例
実施例４８材料と方法
ＨＢＶ細胞系
１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen，カタログ番号：１００９９１４１）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度でのＧ４１８（Invitrogen，カタログ番号：１０１３１０２７）を補充して５％ＣＯ_２において３７℃で維持した、ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ、カタログ番号：１１３２００８２）において、恒常的にＨＢＶを発現する細胞系であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4）を培養した。

ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、白色の９６ウェルプレート中へ１．５ｘ１０^４個の細胞／ウェルで、同一２検体で播いた。この細胞をＤＭＳＯ中の化合物の３倍系列希釈液で処理した。すべてのウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は１％であって、薬物無しの対照としてＤＭＳＯを使用した。

ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用して、分泌されたＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０μＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光免疫アッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０−２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、その上清の５０μＬをＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェルへ５０μＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間、穏やかに振り混ぜた。上清−酵素混合物を捨てて、ウェルを３００μＬのＰＢＳで６回洗浄した。残余の液体は、吸収性ティッシュペーパーの上でＣＬＩＡプレートを裏返すことによって除去した。２５μＬの基質Ａと基質Ｂを各ウェルへ加えた。１０分のインキュベーションの後で、ルミノメータ（Mithras LB 940 マルチモード・マイクロプレートリーダー）を使用して輝度を測定した。用量応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID Business Solutions 社、ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ_５０値を外挿した。ＩＣ_５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が「薬物無し」対照と比較して５０％抑制される場合の化合物濃度（又は条件付き培地の対数希釈度）と定義した。

本発明の化合物について、本明細書に記載のようにＨＢｓＡｇを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、０．１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。式Ｉのより特別な化合物は、０．０１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。

表１：特別な化合物の活性データ

ＨＢＶＤＮＡアッセイ
本アッセイでは、リアルタイムｑＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）を利用して、細胞外ＨＢＶＤＮＡコピー数を直接測定する。９６ウェルマイクロタイタープレートにＨｅｐＧ２．２．１５細胞を播いた。内側ウェルだけを利用して、細胞培養の間に観測される「エッジ効果」を抑えて、外側ウェルは完全培地で充たして、試料蒸発を最少化するのに役立てた。翌日、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を洗浄して、その培地を、同一３検体で、様々な濃度の試験化合物を含有する完全培地と交換した。陽性対照として３ＴＣを使用する一方、陰性対照（ウイルス対照、ＶＣ）として、培地単独を細胞へ加えた。３日後、この培養基を、適正に希釈された薬物を含有する新鮮培地と交換した。試験化合物の初回投与から６日後、細胞培養上清を回収し、プロナーゼで処理してから、リアルタイムｑＰＣＲ／ＴａｑＭａｎアッセイにおいて使用して、ＨＢＶＤＮＡコピー数を定量した。ＨＢＶＤＮＡレベルの低下より、抗ウイルス活性（ＩＣ_５０）を計算した。

本発明の化合物について、本明細書に記載のようにＨＢＶＤＮＡを阻害するその能力を検定した。上記アッセイにおいて本実施例を検定して、５０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。式Ｉの特別な化合物は、０．１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。式Ｉのより特別な化合物は、０．０１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。ＨＢＶＤＮＡアッセイの結果を表１に示す。

表２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ＨＢＶＤＮＡ産生活性

本明細書は以下の発明の開示を包含する：
[１]式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、及びＲ ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ジＣ _１−６アルキルアミノ、シアノ、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びＯＲ ^７より独立して選択され（ここでＲ ^７は、水素；Ｃ _１−６アルキル；又はフルオロ、Ｃ _３−７シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６アルキルスルファニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、ジＣ _１−６アルキルアミノ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって１回以上置換されるＣ _１−６アルキルである）；
Ｒ ^５は、水素又はＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキル、フェニル−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ _ｙＨ _２ｙＣ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）Ｃ _ｚＨ _２ｚ、又はＣ _ｙＨ _２ｙＣＨ（Ｒ ^８）ＣＨ（Ｒ ^９）Ｃ _ｚＨ _２ｚであり（ここでＲ ^８とＲ ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ _１−６アルキルより独立して選択され、ｙは、０〜６であり；ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ） _２；又はＮＲ ^１０である（ここでＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキルである）；又はＲ ^６とＲ ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する；
但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ ^６は、水素でも、Ｃ _１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ _ｘＨ _２ｘ −でもない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー。
[２]Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、及びＲ ^４が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、ピラゾイルプロポキシ、イミダゾリルプロポキシ、モルホリニル−プロポキシ、ジメチルアミノ、シアノ、又はピロリジニルより独立して選択され；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ _２、Ｃ（ＣＨ _３） _２、又はＣ（ＣＨ _３） _２ＣＨ _２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ） _２；又はＮＲ ^１０である（ここでＲ ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ ^６とＲ ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[３]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、ハロゲン又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^３は、シアノ、Ｃ _１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ ^７であり（ここでＲ ^７は、Ｃ _１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６アルキルスルファニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ _１−６アルキルアミノ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノ、ピラゾイル、又はＣ _１−６アルキルピロリジニルによって１回以上置換されるＣ _１−６アルキルである）；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキル、フェニル−Ｃ _ｘＨ _２ｘ、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）Ｃ _ｚＨ _２ｚであり（ここでＲ ^８とＲ ^９は、水素とＣ _１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ） _２；又はＮＲ ^１０である（ここでＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキルである）；又はＲ ^６とＲ ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[４]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ ^３は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−ジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ _２、Ｃ（ＣＨ _３） _２、又はＣ（ＣＨ _３） _２ＣＨ _２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ） _２；又はＮＲ ^１０である（ここでＲ ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ ^６とＲ ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、[１]〜[３]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[５][１]又は[３]に記載の式（ＩＡ）：

［式中：
Ｒ ^１は、水素であり；
Ｒ ^２は、ハロゲン又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^３は、シアノ、Ｃ _１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ ^７であり（ここでＲ ^７は、Ｃ _１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６アルキルスルファニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ _１−６アルキルアミノ、Ｃ _１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ _１−６アルキルピロリジニル、又はピラゾイルによって１回以上置換されるＣ _１−６アルキルである）；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキル、フェニル−Ｃ _ｘＨ _２ｘ、又はＣ _１−６アルキルカルボニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、Ｃ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）Ｃ _ｚＨ _２ｚである（ここでＲ ^８とＲ ^９は、水素とＣ _１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[６]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ ^３は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり；
Ｗは、ＣＨ _２、Ｃ（ＣＨ _３） _２、又はＣ（ＣＨ _３） _２ＣＨ _２である、[１]〜[５]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[７]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、ハロゲン又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^３は、ＯＲ ^７であり（ここでＲ ^７は、Ｃ _１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６アルキルスルファニル、モルホリニル、又はＣ _１−６アルコキシカルボニルアミノによって１回以上置換されるＣ _１−６アルキルである）；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素又はＣ _１−６アルキルであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）Ｃ _ｚＨ _２ｚであり（ここでＲ ^８とＲ ^９は、水素とＣ _１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、Ｏである、[１]、[３]、又は[５]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[８]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ ^３は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、アミノヘキソキシ、モルホリニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、又はメチルスルファニルプロポキシであり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素又はメチルであり；
Ｗは、Ｃ（ＣＨ _３） _２ＣＨ _２であり；
Ｘは、Ｏである、[７]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[９]Ｒ ^２がハロゲン又はＣ _１−６アルコキシである、[１]〜[８]のいずれかに記載の化合物。
[１０]Ｒ ^２がメトキシ又はクロロである、[１]〜[９]のいずれかに記載の化合物。
[１１]Ｒ ^３がＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシである、[１]〜[１０]のいずれかに記載の化合物。
[１２]Ｒ ^３がメトキシプロポキシである、[１]〜[１１]のいずれかに記載の化合物。
[１３]Ｒ ^６が水素又はＣ _１−６アルキルである、[１]〜[１２]のいずれかに記載の化合物。
[１４]Ｒ ^６がメチルである、[１]〜[１３]のいずれかに記載の化合物。
[１５]ＷがＣ（ＣＨ _３） _２ＣＨ _２である、[１]〜[１４]のいずれかに記載の化合物。
[１６]９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[１７]９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[１８]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、ハロゲン又はＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^３は、Ｃ _１−６アルコキシ又はＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシであり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルキルカルボニル、Ｃ _１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ ^８）（Ｒ ^９）Ｃ _ｚＨ _２ｚであり（ここでＲ ^８とＲ ^９は、水素とＣ _１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｓ；Ｓ（Ｏ） _２；又はＮＲ ^１０である（ここでＲ ^１０は、水素、Ｃ _１−６アルキルである）；又はＲ ^６とＲ ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、[１]又は[３]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[１９]Ｒ ^１が水素であり；
Ｒ ^２は、クロロ又はエトキシであり；
Ｒ ^３は、エトキシ、メトキシエトキシ、又はメトキシプロポキシであり；
Ｒ ^４は、水素であり；
Ｒ ^５は、水素であり；
Ｒ ^６は、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合又はＣＨ _２であり；
Ｘは、結合；Ｓ；Ｓ（Ｏ） _２；又はＮＲ ^１０である（ここでＲ ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ ^６とＲ ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、[１]〜[４]、又は[１７]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[２０]１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、[１]に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[２１]以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解［上記の式中、Ｒ ^１〜Ｒ ^６、Ｒ ^１０、Ｗ、及びＸは、[１]〜[１５]、[１８]、及び[１９]のいずれかにあるように定義される］の１つを含んでなる、[１]〜[２０]のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
[２２]治療活性物質としての使用のための、[１]〜[２０]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。
[２３][１]〜[２０]のいずれかによる化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
[２４][１]〜[２０]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用。
[２５][１]〜[２０]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
[２６][１]〜[２０]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害への使用。
[２７]ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、[１]〜[２０]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
[２８][２１]の方法に従って製造される場合の、[１]〜[２０]のいずれかに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマー。
[２９]ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法であって、[１]〜[２０]のいずれかにおいて定義されるような化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[３０]上記に記載されるような、本発明。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、シアノ、Ｎ含有単環系ヘテロシクロアルキル、及びＯＲ^７より独立して選択され（ここでＲ^７は、水素；Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、単環系ヘテロシクロアルキル、ピラゾイル、又はイミダゾリルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又は単環系ヘテロシクロアルキルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ_ｙＨ_２ｙＣ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚ、又はＣ_ｙＨ_２ｙＣＨ（Ｒ^８）ＣＨ（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｙは、０〜６であり；ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、単環系ヘテロシクロアルキルを形成する；
但し、Ｘが結合であるとき、Ｒ^６は、水素でも、Ｃ_１−６アルキルでも、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ−でもない、及び−Ｗ−Ｘ−Ｒ ^６は、Ｃ _１−６アルコキシではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ ^２がハロゲン又はＣ _１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、ピラゾイルプロポキシ、イミダゾリルプロポキシ、モルホリニル−プロポキシ、ジメチルアミノ、シアノ、又はピロリジニルより独立して選択され；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、ピラゾイル、又はＣ_１−６アルキルピロリジニルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ−ジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノプロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｏ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
請求項１、２、又は４に記載の式（ＩＡ）：

［式中：
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、又はＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、又はピラゾイルによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル−Ｃ_ｘＨ_２ｘ、又はＣ_１−６アルキルカルボニルであり（ここでｘは、１〜６である）；
Ｗは、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚである（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ、メトキシ、又はエトキシであり；
Ｒ^３は、シアノ、エチル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、ヒドロキシヘキソキシ、（メチルピロリジニル）エトキシ、アミノヘキソキシ、ジメチルアミノ−プロポキシ、モルホリニルプロポキシ、ピロリジニルプロポキシ、（２−オキソ−ピロリジニル）プロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、メチルスルファニルプロポキシ、メチルスルホニルプロポキシ、又はピラゾイルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、ベンジル、又はアセチルであり；
Ｗは、ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、又はＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、ＯＲ^７であり（ここでＲ^７は、Ｃ_１−６アルキル；又はフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、モルホリニル、又はＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノによって１回以上置換されるＣ_１−６アルキルである）；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、Ｏである、請求項１、２、４、又は６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ^３は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルメトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシジメチルプロポキシ、アミノヘキソキシ、モルホリニルプロポキシ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、又はメチルスルファニルプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり；
Ｗは、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２であり；
Ｘは、Ｏである、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ ^３がＣ _１−６アルコキシＣ _１−６アルコキシである、請求項１、２、４、６、及び８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ ^６が水素又はＣ _１−６アルキルである、請求項１、２、４、６、８、及び１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^２がメトキシ又はクロロである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^３がメトキシプロポキシである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^６がメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
ＷがＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ベンジルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（アセトキシメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エチル−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び
９−シアノ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び
（＋）−１０−クロロ−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合、Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）Ｃ_ｚＨ_２ｚであり（ここでＲ^８とＲ^９は、水素とＣ_１−６アルキルより独立して選択され、ｚは、０〜６である）；
Ｘは、結合；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項１又は４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２は、クロロ又はエトキシであり；
Ｒ^３は、エトキシ、メトキシエトキシ、又はメトキシプロポキシであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、メチル、アセチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｗは、結合又はＣＨ_２であり；
Ｘは、結合；Ｓ；Ｓ（Ｏ）_２；又はＮＲ^１０である（ここでＲ^１０は、水素、メチルである）；又はＲ^６とＲ^１０は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルを形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−テトラヒドロピラン−４−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルファニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（メチルスルホニルメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（アミノメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−（メタンスルホンアミドメチル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−（ベンズアミドメチル）−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
（ｂ）式（Ｂ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解；又は
（ｃ）式（Ｃ）：

の化合物の、塩基の存在下での加水分解［上記の式中、Ｒ^１〜Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｗ、及びＸは、請求項１に定義のとおり］の１つを含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。
請求項１〜２０のいずれか１項による化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマーと治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項２３に記載の医薬組成物。
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマーの、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害のための、請求項２３に記載の医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物又は該塩のエナンチオマー又はジアステレオマー。