JP2021521154A - 置換ピリジノン含有三環式化合物を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年4月12日に出願の米国仮特許出願第62/656,605号および2018年7月18日に出願の第62/700,048号に対する、米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、該出願はすべてそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
B型肝炎は世界で最も蔓延している病気の1つである。ほとんどの人は急性症状後に感染から回復するが、約30%のケースで慢性化する。世界中で3億5000万〜4億人が慢性B型肝炎を有し、主に肝細胞癌、肝硬変、および/またはその他の合併症の発症により、年間50万〜100万人の死者が出ていると推定されている。B型肝炎は、ヘパドナウイルス科に属する非細胞障害性の肝向性DNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)によって引き起こされる。
発明は、特定の局面では、特定の置換三環式化合物の再現性のある調製を可能にする合成経路に関する。特定の態様では、発明に企図される特定の化合物は対象におけるHBVおよび/またはHBV-HDV感染ならびに関連する状態を治療しかつ/または予防するのに有用である。別の態様では、発明の方法は[I]、[IA]、[IB]、および関連する化合物の大規模な(すなわち、何グラムおよび/または何キロもの)合成を可能にする。さらに別の態様では、発明の方法は[I]、[IA]、[IB]、および関連する化合物のエナンチオ特異的合成を可能にする。別の態様では、発明の方法は[I]、[IA]、[IB]、および関連する化合物の高純度(すなわち、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または任意の他のクロマトグラフィー法、IR、UV、NMRなどの分析方法によって決定される≧90%、≧91%、≧92%、≧93%、≧94%、≧95%、≧96%、≧97%、≧97.5%、≧98%、≧98.5%、≧99%、≧99.5%、≧99.75%、≧99.9%、または≧99.5%の純度)での単離を可能にする。
またはその塩もしくは溶媒和物である(X=N)。
またはその塩もしくは溶媒和物である(X=CH)。
1つの局面では、発明は、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[25]:
(式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物から[26]を調製する方法を提供する。
(式中、Rは非限定的にはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルであり得る)、またはその塩もしくは溶媒和物を加水分解するプロセスを含む、[26]を調製する方法を提供する。
1つの局面では、発明は、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)から、[25]またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。
特定の態様では、(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[24]:
(式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルであり得る)、またはその塩もしくは溶媒和物を酸化しかつ/または脱水素化する工程を含むプロセスによって、[25]が調製される。特定の態様では、Rはエチルである。別の態様では、Rはtert-ブチルである。
特定の態様では、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン[22]またはその塩もしくは溶媒和物を、2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸アルキル[23]:
(式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルであり得る)とカップリングさせる工程を含むプロセスによって、[24]が調製される。特定の態様では、Rはエチルである。別の態様では、Rはtert-ブチルである。
特定の態様では、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬とカルボニル源とを、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物と反応させる工程を含むプロセスによって、[22]が調製される。特定の態様では、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬、カルボニル源、および[20]の反応は、保護tert-ブチル(S)-(1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[21]:
(式中、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物を形成する。
特定の態様では、ピリジルハライドがピリジノンの6位にカップリングするように(S)-1-(1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エステル[29]:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物における分子内環形成を促進する工程を含むプロセスによって、[25]が調製される。特定の態様では、Rはtert-ブチルである。特定の態様では、Rはエチルである。さらに別の態様では、Xは臭化物である。
特定の態様では、(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]またはその塩もしくは溶媒和物を、4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エステル[28]またはその塩もしくは溶媒和物:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)と接触させる工程を含むプロセスによって、[29]が調製される。特定の態様では、Rはtert-ブチルである。別の態様では、Rはエチルである。さらに別の態様では、Xは臭化物である。
特定の態様では、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物から保護基Zを除去する工程を含むプロセスによって、[27]が調製される。特定の態様では、Zは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジル(パラ-メトキシベンジルなど)のうちの少なくとも1つを含む保護基である。
1つの局面では、発明は、保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[11]:
(式中、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物から[20]を調製する方法を提供する。
特定の態様では、発明は、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物から、保護(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[11]を調製する方法を提供する。
特定の態様では、[4]をグリニャール試薬と反応させてハロゲン化マグネシウム中間体を形成し、次いでこれを、求電子性炭素を有する反応物と反応させる工程を含むプロセスによって、[11]が調製される。あるいは、[4]をアルキルリチウム試薬と反応させて反応性リチウム化中間体を形成し、次いでこれを求電子性炭素を有する反応物と反応させる工程を含むプロセスによって、[11]が調製される。
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する。さらに別の態様では、トシレート(Ts)基が除去される。
特定の態様では、スキーム6の工程(a)において、[4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と接触させて、これによって第1反応性中間体を形成する。別の態様では、スキームの工程(a)において、第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬を、保護(R)-2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド[12]:
(式中、Zはアミン保護基である)と接触させ、これによって第2反応性中間体を形成する。さらに別の態様では、スキームの工程(a)において、第1反応性中間体および第2反応性中間体を接触させ、これによって保護N-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミン[13]:
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する。さらに別の態様では、工程(d)において、少なくとも1つの還元試薬を[13]と接触させる。
特定の態様では、[4]を3-メチルブタン-2-オンおよび強塩基と接触させて反応混合物を形成する工程を含むプロセスによって、[15]が調製される。別の態様では、反応混合物をカップリング触媒と接触させる。
特定の態様では、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16]、および(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[18]は、類似の方法を通じて[15]から調製される。
特定の態様では、(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17]は、[16]を少なくとも1つの還元試薬と接触させる工程を含むプロセスによって調製される。
この合成は、[17]への[16]の変換について本明細書の別の箇所で例示されているものと同様の手順を用いて実施できる。
特定の態様では、[17]または[19]を少なくとも1つの酸と接触させ、これによって(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-アミン酸付加塩[14].HYを形成する工程を含むプロセスによって、[11]が調製される。特定の態様では、接触は、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、およびクロロホルムのうちの少なくとも1つを含む溶液中で行われる。別の態様では、[14].HYは少なくとも1つの塩基と接触させ、これによって[14]を形成する。さらに別の態様では、[14]は、アミン保護基前駆体と接触させる。
1つの局面では、本発明は、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。特定の態様では、XはBrである。
本明細書において記載の化合物は酸または塩基と塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、発明の方法内で有用な遊離酸または塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを持つ塩を指す。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩はそれでもなお、高い結晶性などの特性を有することがあり、本発明の実施における有用性、例えば、発明の方法内で有用な化合物の合成、精製または配合のプロセスにおいて有用性を有する。
本明細書において用いるように、以下の各用語はこのセクションにおいてはその用語から連想される意味を有する。
水(1.2体積)中の、X=Brである[1](1wt、1mol eq.)の撹拌溶液に、NaOH(0.468wt、2mol eq.)を室温で少しずつ加えた。しばらくしてから、11〜13wt%のNaOCl水溶液(4.276体積、1.0mol eq.)を反応混合物に室温で滴下し、得られた反応混合物を同じ温度で24時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングし、LC-MSで分析した。得られた反応混合物を水(2体積)で希釈し、次いで、冷却した反応粗混合物をAcOH(約1.4体積)で徐々に酸性化して固形物を生成し、これをろ過して収集した。固形物ケーキを水で2回洗浄して(2×0.25体積)、1.12wtの粗固体生成物を得た。純粋な生成物を単離するために、粗固形物をMeOH:H2O溶媒混合物[60:40](3.0体積)中で再結晶化させて、所望のX=Brである5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール[2](薄黄色の固形物)を生成した。
DMF(5体積)中の、X=Brである[2](1wt、1mol eq.)の撹拌溶液に、Cs2CO3(2.34wt、1.5mol eq.)を室温で少しずつ加え、次いで反応混合物を10分間撹拌し続けた。次いで、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.65wt、1.2mol eq.)を反応混合物に室温で滴下し、同じ温度で16時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、得られた反応混合物を水(3.2体積)で希釈し、撹拌を30分間続けて固形物を生成し、これをろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物のX=Brである5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3]をオフホワイト色の固形物として得た。
手順I:X=Brである化合物[3](1.0wt、1mol eq.)を、メタノール中の(7.68体積、10mol eq.)の25w/v%ナトリウムメトキシドの溶液に不活性雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を還流条件まで加熱し2時間維持した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応の完了後、反応を水(4.0体積)で停止させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して反応粗生成物を得、これをEtOAc(3×10体積)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲル[60〜120メッシュ]カラムクロマトグラフィー[溶離液としてヘキサン中1〜2%EtOAc]で精製して、目的生成物のX=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]が薄黄色の液状物として得られ、これは長時間放置すると固化した。
DMF(400mL)中の、X=Brである5-ブロモピリジン-3-オール[1](40g、230mmol)の溶液に、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(30.8mL、276mmol)、Cs2CO3(112g、345mmol)、およびKI(3.8g 23mmol)を加えた。反応混合物を次いで100℃まで6.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAc(400mL)で希釈した。有機層を水(3×250mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[5](39.9g、収率71%)を茶色の油状物として得た。
CH2Cl2(400mL)中の、X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[5](39.9g、162.1mmol)の溶液に、濃度が50〜55%であり、3-クロロ安息香酸が約10%であり、残部が水である、3-クロロペルオキシ安息香酸(101.7g、324.2mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分けた。次いで有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮してX=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン1-オキシド[6](41.9g、収率99%)を黄色の油状物として得、これは放置すると固化した。
X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン1-オキシド[6](38g、145mmol)にPOCl3(270mL、2.90mol)を加えた。次いて反応混合物を室温で16時間撹拌した。過剰のPOCl3は減圧下にて60℃で除去した。残りの残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈した後、温度を約10℃に維持しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で停止させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、X=Brである5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3](36.6g)を粗製の橙色の固形物として得た。残渣を熱イソプロパノール(70mL)から再結晶化して、5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3](22.2g、55%[MH]- = 281.9を得た。
0℃まで冷却したジクロロメタン(3L)中のD-バリノール[7](150g、1.454mol)の撹拌溶液に、塩化トシル(277g、1.454mol)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌した。トリエチルアミン(365mL、2.617mol)を0℃で反応混合物に滴下した。完全に添加した後、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を水(5L)の添加によって停止させた。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[8](390g、定量的と推定)を薄黄色の固形物として得た。[MH]+ = 258.1
テトラヒドロフラン(3L)中の水酸化カリウム(128g、2.273mol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(1L)中の(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[8](195g、0.758mol)の溶液を加え、続いて塩化トシル(159g、0.834mol)を少しずつ加えた。次いで、反応混合物を還流下にて3時間撹拌し、室温まで冷却し、水(4L)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×2L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、353gの粗製の薄橙色の固形物を得た。残渣を熱イソプロピルアルコール(2.3L)に溶解した。溶液を放置して2時間かけて室温まで冷却した。得られた固形物を次いでろ過により収集し、冷イソプロピルアルコール(400mL)で洗浄し、減圧下にて乾燥させて、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン[9](204g、2工程で59%)を白色の固形物として得た。
工程1:THF(200mL)中の、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](20.0g、72.43mmol)の撹拌溶液に、i-PrMgCl.LiCl(67.0mL、1.2eq、THF中1.3M)を加えた。内容物を33℃で8時間撹拌した。反応混合物を30℃まで冷却した。9(13.0g、54.32mmol)およびCuI(1.38g、7.24mmol)を次いで窒素雰囲気下にて順に加えた。あるいは、9およびCuIを溶液またはスラリーの一部として加えることができる。混合物を、約10時間でUPLCによって決定されるように、完了するまで30℃で撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却し、Boc無水物(Boc2O)(23.71、108.64mmol)を充填し、約2時間でUPLCによって決定されるように、完了するまで25℃で撹拌した。トルエン(100mL)を加え、内部温度を25℃未満に維持しながら10%NH4Cl(200mL)を加えることによって反応を停止させた。内容物を30分間撹拌し、次いで層を分離させた。次いで有機層を10%NH4Cl(100mL)に続いて水(100mL)で洗浄した。有機層をセライトのパッドに通してろ過した。減圧下で、有機層を、Z=Bocである[10]の約2〜3体積の溶液まで濃縮し、さらに精製することなく次の工程で用いた。あるいは、CuBr.Me2SまたはCuCNをCuIの代わりに触媒として用いることができる。
工程1:THF(80mL)中の、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](20.70g、74.95mmol)の溶液を含む第1フラスコに、i-PrMgCl.LiCl(66.53mL、12.56g、86.49mmol)を10分間かけて加え、混合物を8時間撹拌した。第2フラスコにおいて、THF(60mL)中のZ=BocであるN-[(1R)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2-メチルプロピル]カルバミン酸tert-ブチル[12](15.01g、57.66mmol)の溶液に、i-PrMgCl(28.83mL、5.93g、57.66mmol)を間欠的に外側から冷却しながら60分間かけて加え、混合物を15分間撹拌した。第2フラスコ中の溶液を第1フラスコ中の溶液に移し、混合物を20℃で18時間撹拌した。LCMSはいくつかの出発物質が残存する>80%の所望の生成物を示した。反応混合物を0℃まで冷却し、3N HCl(約50mL)をゆっくりと加え、混合物が約pH4〜5に達するまで内部温度を<3℃に維持した。次いで30mLの水および60mLのn-ヘプタンを加えた。混合物を、約20分間にわたって撹拌しながら、周囲温度まで温めた。次いで水層および有機層を分離した。有機層を80mLの水で洗浄した。次いで、所望の材料が溶液から析出するまで、有機層を蒸発させて体積を減少させた。次いで40mLのヘプタン、120mLのMTBEを加え、50℃で加熱することによって材料を再溶解した。溶液を40℃まで冷却し、ゆっくりと蒸発させ、次いで撹拌棒で撹拌しながら氷浴で冷却した。次いで生成物を溶液から結晶化させた。生成物をろ過し、n-ヘプタン100mLで洗浄し、乾燥させて、Z=Bocである生成物[13]を白色の固形物(17.2g、73.5%)として得た。
工程2:Z=Bocである(R)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[13](800mg、2.02mmol)およびGa(OTf)3(1033mg、2.02mmol)をDCE(10ml)に溶解し、続いてクロロジメチルシラン(576mg、6mmol)を加えた。反応物を密封し、80℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加える(pH=8〜9まで)ことによって反応を停止させた。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[14]を得、これをそのまま工程3で用いた。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、真空吸引口および窒素注入口ならびに凝縮器を備えた1Lジャケット付き反応器に室温で2-メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)(680mL)、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](68.0g;246mmol)、および3-メチルブタン-2-オン(80.2mL;750mmol)、続いてナトリウムtert-ブトキシド(78.2g;814mmol)を充填した。ナトリウムtert-ブトキシドは室温では完全に溶解しなかった。室温で真空吸引と窒素注入とを交互に行って反応混合物を3回脱気した(真空吸引時に発泡が観察された)。室温でキサントホス(3.06g;5.29mmol)、続いてPd2(dba)3(2.24g;2.45mmol)を反応に加えた。反応物を2時間、窒素下にて80℃まで加熱した(加熱すると色の変化が観察された)。反応をLCMSでモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、脱イオン水(350mL)をゆっくりと加えると、発熱が観察され、反応物を冷却して温度を20〜30℃間に維持した。反応物を15分間撹拌し、撹拌を停止し、相を分けた(厚いラグ層が観察された)。水層を2-メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)(350mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、活性炭で処理し、シリカゲルおよびセライトのプラグを通してろ過して固形物を除去した。ろ液を真空下にて30〜40℃で濃縮し、[15]の暗褐色の油状物(67.4g;収率97.3%の粗生成物)を得た。
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-オン[15](1.00g、3.55mmol)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.65g、5.33mmol)を100mlの密閉管中で無水THF(20mL)に溶解した。テトラエトキシチタン(2.03g、8.89mmol)を加え、容器を窒素ガスでフラッシングし、次いで密閉して80℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に加え、得られた溶液をCELITE(登録商標)に通してろ過した。ろ液をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中5〜50%のEtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、(S)-N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16](1.07g、78.3%)を黄色の油状物として得た。MS測定値 (ESI+) [(M+H)+]: 385.4
(S)-N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16](200.00mg、0.52mmol)を3mlの無水THFに溶解し、混合物を窒素雰囲気下にて-78℃まで冷却した。DIBAL-H(1560.31μL、1.56mmol)(THF中の1.0M溶液)を3分間かけて滴下し、得られた溶液を-78℃で3時間撹拌した。続いて、ブライン溶液(3ml)の添加によって反応を-78℃で停止させた。溶液を室温まで温めた後、溶液をさらに10mlの水で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いでろ過し濃縮した。ヘキサン中15〜100%のEtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、(S)-N-[(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17](143.00mg、71.1%)を透明な油状物として得、これは放置すると固化した。
(S)-N-[(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17](2.04g、5.28mmol)を30mlの無水DCMに溶解し、塩化水素溶液(5277.45μL、0.77g、21.11mmol)(ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗固形物を30mlのEtOAcに懸濁し、得られたスラリーをろ過し、2×20mlのEtOAcで洗浄し、次いで乾燥させて、(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-アミン塩酸塩[14].HCl(1.60g、95.1%)を白色の固形物として得た。
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-オン[15](1.00g、3.55mmol)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.65g、5.33mmol)を100mlの密閉管中で無水THF(20mL)に溶解した。テトラエトキシチタン(2.03g、8.89mmol)を加え、容器を窒素ガスでフラッシングし、次いで密閉して18時間80℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水に加え、得られた溶液をCELITE(登録商標)に通してろ過した。ろ液をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中5〜50%のEtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、(R)-N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[18](0.93g、68.3%)を黄色の油状物として得た。MS測定値 (ESI+) [(M+H)+]: 385.4
[19]への[18]の変換は、[17]への[16]の変換について概説したのと同じ基本手順を用いて実施されるが、L-セレクトリドを用いる。
この変換は本明細書の別の箇所で記載の手順により達成することができる。
工程1:フラスコに、Z=Bocである[11](5.67g、14.8mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(NBS)(2.9g、16.2mmol)を充填した。次いでジクロロメタン(180mL)を混合物に加え、UPLCによって決定されるように、反応の完了まで混合物を25℃で撹拌した(2〜3時間)。反応混合物を9.3%NaHCO3水溶液で2回洗浄した(それぞれ40mL)。有機層を水(40mL)で洗浄した。有機層を約2体積まで濃縮し、次いでシクロペンチルメチルエーテル(CPME)(60mL)を充填した。混合物を減圧下にて約5体積まで濃縮して、スラリーを形成した。スラリーを20℃で1時間撹拌し、ろ過した。フラスコをCPME(2×15mL)ですすいだ。固形物を真空乾燥して、X=Br、Z=Bocである生成物[20](5.5g、収率91%)を白色の固形物として得た。あるいは、適切な条件下でBr2/AcOHまたは三臭化ピリジニウム/DMFを用いて、[11]の臭素化による[20]の生成を行うことができる。
工程2:乾いた丸底フラスコに、X=Br、Z=Bocである[20](2.50g、5.42mmol)を加え、続いて窒素ガス下にて無水THF(65mL)を加えた。内容物を加熱(40〜50℃)して透明な溶液を得た。溶液を-40℃(内部)まで冷却した。次いで、内部温度を-35℃未満に維持しながら、n-ヘキサン中のn-BuLiの1.6M溶液(7.45mL、11.92mmol、1.6M溶液)を発熱反応のため注意して加えた。混合物を-40℃で30分間撹拌し、次いで、内部温度を-35℃未満に維持しながら、THF(15mL)中のDMF(0.50mL、0.48g、6.50mmol)の溶液を加えた。混合物を-40℃の温度で30分間撹拌した。LCMSはZ=Bocである[21]の形成を示した。混合物を25℃まで温め、18時間撹拌した。LCMSは[22]の形成を示した。次いでEtOAc(2.5mL)を加え、混合物を約10mLまで蒸発させた。追加のEtOAc(25mL)を加え、混合物を1N HCl水溶液(3×15mL)で洗浄した。合わせた水層を、撹拌しながらゆっくりとNaHCO3固形物をpH7〜8まで加えることによって中和した。水相をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、[22]を透明な黄色の油状物として得た(830mg、収率52.0%)。あるいは、[22]への[20]の変換は、非限定的にはn-BuLi/i-PrMgClの混合物などの、他のアルキルリチウムおよび/またはグリニャール試薬を用いて実施できる。
工程3:[22](52.40g、125.45mmol)を無水エタノール(850mL、16体積)に溶解した。2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸エチル[23](70.78g、380.11mmol)を加え、混合物を80℃で36時間加熱した。反応物は暗褐色になる。反応が完了したと見なした。溶媒を約0.5〜1体積まで蒸発させ、2-MeTHFを加え、溶媒を2回交換した(2×100mL)。2-Me THF溶液を次の工程に進めた。[24]混合物の純度は約35%と推定された。あるいは、[24]への[22]の変換は、無水エタノールの代わりに水または50%エタノール水溶液を用いて実施することができる。
あるいは、R=Etである[25]への[24]の変換は、p-クロラニル、NBS、および空気を用いて実施することができる。
工程5:R=Etである[25](15.40g、35.77mmol)を500mLのRBFに加えた。MeOH(70mL、4.5体積)を加え、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。H2O(23mL、1.5体積)中のLiOH・H2O(3.00g、71.54mmol)の溶液を、温度を25〜30℃に保ちながら1時間かけてゆっくりとメタノール溶液に加えた。添加が完了した後、反応混合物をさらに2時間撹拌し、LCMSによりこの時点で反応が完了したと見なした。メタノールを蒸発させた。H2O(70mL)および酢酸エチル(175mL)を加えた。撹拌しながら4N HClを加えpHを約5〜6に調整した。酢酸エチル層を分離し、水層を追加の50mLの酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層をプールし、H2O(75mL)で洗浄し、約2〜3体積まで蒸発させた。無水エタノール(70mL)を加え、混合物を蒸発させて約2〜3体積まで溶媒交換した。エタノール(70mL)を再度加え、約2〜3体積まで蒸発させた。エタノール(70mL)を再度加え、5〜6体積まで蒸発させ、250mLのジャケット付き反応器に移した。懸濁液を80℃で約60分間加熱して、透明な溶液を得た。溶液を12時間かけて15℃まで傾斜的に冷却した。懸濁液を15℃で4時間、次いで0℃で1時間撹拌した。懸濁液をろ過し、約20mLの冷エタノールで洗浄した。固形物を真空オーブン中40℃で20時間乾燥させて、ベージュ色の結晶性固形物として80%の[26]を12.5g得た(純度>99%、キラル純度>99%)を得た。
X=Br、Z=Bocである[20]は本明細書の別の箇所で記載のように[11]から合成することができる。
DCM(60mL)中の、X=Br、Z=Bocである[20]の懸濁液に、ジオキサン(2.0eq、6mL)中の4N HClを加え、懸濁液を室温で24時間撹拌した。LCMSは約85%の生成物および15%のSMを示した。さらに1.5mLの4N HClを加え、系を室温で20時間撹拌した。LCMSは99%の生成物を示した。25mLの飽和NaHCO3溶液を加えて、X=Brである遊離塩基[27]を生成した。DCM層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、n-ヘプタン(20mL)に溶媒交換により蒸発させた。溶液を蒸発乾固して、X=Brである[27]を無色の油状物として得た(4.2g、収率97.5%)。
EtOH/AcOH 3:1(v/v、40mL)中の、X=Brである[27]とR=tBuである4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸tert-ブチル[28]との溶液を、凝縮器を備えた200mLのRBF中80℃で3時間、次いで室温で18時間加熱した。LCMSは比較的清浄な所望の生成物を示した。溶媒を蒸発させ、次いで20mLのEtOHと1回共沸させた。MTBE(50mL)を加え、混合物をNaHCO3溶液(2×30mL)および水(30mL)で洗浄し、蒸発させて赤褐色の残渣を得た。残渣をCPME/n-ヘプタン(100mL、3:1v/v)に取り込み、70℃まで加熱して透明な溶液を作製し、45℃までゆっくりと冷却し(3時間保持した)、次いでゆっくりと20℃まで冷却し一晩撹拌した。次いで溶液を氷浴で冷却し、ろ過した。湿ったフィルターケーキをCPME/n-ヘプタン(30mL、3:1v/v)で洗浄した。材料を35℃のオーブン中で真空下にて18時間乾燥させ、R=tBuである生成物[29]を黄橙色の固形物として得た(3.7g、収率60.3%)。
ジメチルアセトアミド(DMAc)中の、X=Br、R=tBuである[29](500mg、0.93mmol)の溶液の、脱気および窒素パージを2回行った。酢酸ナトリウム(152mg、1.82mmol)および臭化パラジウム(13.0mg、0.05mmol)を加え、脱気し、窒素パージした。反応混合物を95℃で36時間加熱して、LCMSにより>95%の変換を得た。反応混合物を20℃まで冷却させ、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、蒸発乾固させて、R=tBuである[25]を赤色の油状の粗残渣として得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
塩化メチレン(7.0mL)中のR=tBuである[25](650mg、1.2mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、混合物を20℃で20時間撹拌した。LCMSは>98%の生成物を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(15mL)に取り込んだ。pH5〜6に達するまでNaHCO3水溶液を加え、次いで分離した。酢酸エチル層を水(5mL)で洗浄し、蒸発させ、溶媒をエタノール(2×2mL)に交換した。生成物をエタノールから結晶化させて[26](100mg、21%)を得た。
EtOH/AcOH 7:3(160mL)中の、X=Brである[27](16.0g、44.3mmol)とR=Etである4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エチル[28](9.01g、53.5mmol)との溶液を、凝縮器を備えた200mLのRBF中80℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。LCMSは清浄な所望の生成物を示した。反応混合物を蒸発させ、25mLのEtOHと2回共沸させた。残渣を酢酸エチル(120mL)に溶解し、混合物をNaHCO3溶液(2×40mL)および水(40mL)で洗浄し、蒸発させた。溶媒をMTBE(300mL)に交換し、70℃まで加熱して透明な溶液を作製し、45℃までゆっくりと冷却し(3時間保持した)、次いでゆっくりと20℃まで冷却し一晩撹拌した。系を氷浴中で冷却し、ろ過した。ろ液をMTBEで洗浄し、35℃のオーブン中で真空下にて18時間乾燥させ、X=Br、R=Etである生成物[29]を薄橙色の固形物として得た(15.0g、収率62.3%)。
DMAc中のR=Etである[29](500mg、0.93mmol)の溶液の脱気および窒素パージを2回行った。炭酸カリウム(149mg、1.08mmol)、酢酸パラジウム(5.0mg、0.02mmol)、トリフェニルホスフィン(triphenyl phospine)(25mg、0.1mmol)、およびピバル酸(30mg、0.29mmol)を加え、系を脱気し、窒素パージした。反応混合物を65℃で40時間加熱して、LCMSにより>95%の変換を得た。水(0.5mL)およびN-アセチルシステイン(100mg)を加え、系を65℃でさらに2時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、CELITE(登録商標)でろ過し、トルエンで洗浄した。ろ液を10%NaCl溶液(50mL)で希釈し、トルエン3×8mLで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMTBEでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥させて、R=Etである[25]を薄橙色の固形物として得た(0.3g、69%)。
R=Etである[25]は、本明細書の別の箇所で記載されているように、塩基(非限定的にはLiOHなど)および酸(これは得られたカルボン酸塩をカルボン酸に変換する)との連続処理を通じて[26]へと加水分解できる。
以下の番号付けした態様を提供するが、それらの付番は重要度を示しているとは解釈されない。
態様1は、以下を提供する:
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸:
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、以下の工程を含む、方法:
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル:
(式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物を加水分解する工程。
態様2は、以下を提供する:
Rがtert-ブチルまたはエチルである、態様1の方法。
態様3は、以下を提供する:
[25]を酸または塩基と接触させることによって[25]を加水分解する、態様1〜2のいずれかの方法。
態様4は、以下を提供する:
酸が塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、およびリン酸のうちの少なくとも1つを含み、かつ
塩基がLiOH、NaOH、およびKOHのうちの少なくとも1つを含む、
態様3の方法。
態様5は、以下を提供する:
酸または塩基を[25]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、態様3〜4のいずれかの方法。
態様6は、以下を提供する:
[25]の加水分解の生成物を酸または塩基で約5〜約6のpHまで処理して遊離酸[26]を単離する工程、および
少なくとも1つのアルコールを含む溶媒から[26]を再結晶化する工程
をさらに含む、態様1〜5のいずれかの方法。
態様7は、以下を提供する:
脱水素化試薬を、(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル:
(式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程
を含むプロセスによって、[25]が調製される、態様1〜6のいずれかの方法。
態様8は、以下を提供する:
脱水素化試薬が2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、p-クロラニル、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、および二酸化マンガンのうちの少なくとも1つを含む、態様7の方法。
態様9は、以下を提供する:
脱水素化試薬を[24]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、態様7〜8のいずれかの方法。
態様10は、以下を提供する:
脱水素化試薬を[24]と約20℃〜約80℃の温度で接触させる、態様7〜9のいずれかの方法。
態様11は、以下を提供する:
脱水素化試薬を[24]と接触させた約10時間〜約30時間後に、反応混合物を酸とさらに接触させる、態様7〜10のいずれかの方法。
態様12は、以下を提供する:
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン:
またはその塩もしくは溶媒和物を、2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸アルキル:
(式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)と接触させる工程
を含むプロセスによって、[24]が調製される、態様7〜11のいずれかの方法。
態様13は、以下を提供する:
[22]を[23]と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、態様12の方法。
態様14は、以下を提供する:
[22]を[23]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、態様12〜13のいずれかの方法。
態様15は、以下を提供する:
以下の工程:
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程であって、これによって活性化中間体を生成する、工程;および
活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[22]が調製される、態様12〜14のいずれかの方法。
態様16は、以下を提供する:
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、態様15の方法。
態様17は、以下を提供する:
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬が、MeLi、n-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、態様15〜16のいずれかの方法。
態様18は、以下を提供する:
カルボニル源が、ジメチルホルムアミド、ホルミル-モルホリン、およびホルミル-ピペリジンのうちの少なくとも1つを含む、態様15〜17のいずれかの方法。
態様19は、以下を提供する:
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約3:2〜約5:1のモル比で接触させる、態様15〜18のいずれかの方法。
態様20は、以下を提供する:
活性化中間体をカルボニル源と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、態様15〜19のいずれかの方法。
態様21は、以下を提供する:
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、態様15〜20のいずれかの方法。
態様22は、以下を提供する:
活性化中間体をカルボニル源と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、態様15〜21のいずれかの方法。
態様23は、以下を提供する:
活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程が、第2中間体である保護tert-ブチル(S)-(1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン:
(式中、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物を形成する、態様15〜22のいずれかの方法。
態様24は、以下を提供する:
[21]が、約20℃より高い温度まで温まると自発的に[22]に変換する、態様23の方法。
態様25は、以下を提供する:
塩基、カップリング触媒、および(S)-1-(1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エステル:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物を接触させる工程であって、これによって反応混合物を生成する、工程
を含むプロセスによって、[25]が調製される、態様15〜24のいずれかの方法。
態様26は、以下を提供する:
[29]を、ジメチルアセトアミドを含む溶液中で塩基およびカップリング触媒と接触させる、態様25の方法。
態様27は、以下を提供する:
カップリング触媒がパラジウムを含む、態様25〜26のいずれかの方法。
態様28は、以下を提供する:
カップリング触媒が少なくとも1つのパラジウム配位リガンドをさらに含む、態様25〜27のいずれかの方法。
態様29は、以下を提供する:
カップリング触媒が臭化パラジウムを含む、態様25〜28のいずれかの方法。
態様30は、以下を提供する:
カップリング触媒を[29]と約1:10〜約1:200のモル比で接触させる、態様25〜29のいずれかの方法。
態様31は、以下を提供する:
塩基が酢酸ナトリウムである、態様25〜30のいずれかの方法。
態様32は、以下を提供する:
塩基を[29]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、態様25〜31のいずれかの方法。
態様33は、以下を提供する:
[29]を塩基およびカップリング触媒と約80℃〜約100℃の温度で接触させる、態様25〜32のいずれかの方法。
態様34は、以下を提供する:
[29]、塩基、およびカップリング触媒を、不活性雰囲気下で接触させる、態様25〜33のいずれかの方法。
態様35は、以下を提供する:
(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]またはその塩もしくは溶媒和物を、4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エステル[28]またはその塩もしくは溶媒和物:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)と接触させる工程
を含むプロセスによって、[29]が調製される、態様25〜34のいずれかの方法。
態様36は、以下を提供する:
[27]を、エタノールおよび酢酸を含む溶媒中で[28]と約3:1のモル比で接触させる、態様35の方法。
態様37は、以下を提供する:
[27]を[28]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、態様35〜36のいずれかの方法。
態様38は、以下を提供する:
酸を、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程であって、これによって[27]の塩を含む反応混合物を形成する、工程
を含むプロセスによって、[27]が調製される、態様35〜37のいずれかの方法。
態様39は、以下を提供する:
反応混合物を塩基と接触させて遊離塩基[27]を生成する工程をさらに含む、態様38の方法。
態様40は、以下を提供する:
ハロゲン化剤を、保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン:
(式中、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程
を含むプロセスによって、[20]が調製される、態様15〜39のいずれかの方法。
態様41は、以下を提供する:
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、態様40の方法。
態様42は、以下を提供する:
ハロゲン化剤が、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、Br2/AcOH、三臭化ピリジニウム/DMF、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、およびN-クロロスクシンイミド(NCS)のうちの少なくとも1つを含む、態様40〜41のいずれかの方法。
態様43は、以下を提供する:
ハロゲン化剤を、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つを含む溶液中で[11]と接触させる、態様40〜42のいずれかの方法。
態様44は、以下を提供する:
ハロゲン化剤を[11]と約20℃〜約40℃の温度で接触させる、態様40〜43のいずれかの方法。
態様45は、以下を提供する:
以下の工程:
5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物と、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを接触させる工程であって、これによって反応性中間体を形成する、工程;
反応性中間体と、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン:
と銅塩とを接触させる工程であって、これによってZ=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド:
を形成する、工程;
Z=Hである[10]とアミン保護基前駆体とを接触させる工程であって、これによって保護(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド:
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する、工程;および
[10]からトシレート(Ts)基を除去して[11]を得る工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[11]が作製される、態様40〜44のいずれかの方法。
態様46は、以下を提供する:
グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、態様45の方法。
態様47は、以下を提供する:
銅塩がCuI、CuBr、CuBr.Me2S、およびCuCNのうちの少なくとも1つを含む、態様45〜46のいずれかの方法。
態様48は、以下を提供する:
アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、態様45〜47のいずれかの方法。
態様49は、以下を提供する:
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、態様45〜48のいずれかの方法。
態様50は、以下を提供する:
[4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約1:1.1〜約1:2のモル比で接触させる、態様45〜49のいずれかの方法。
態様51は、以下を提供する:
[4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約0℃〜約50℃の温度で接触させる、態様45〜50のいずれかの方法。
態様52は、以下を提供する:
反応性中間体と[9]とを約1:0.50〜約1:1のモル比で接触させる、態様45〜51のいずれかの方法。
態様53は、以下を提供する:
反応性中間体と銅塩とを約20:1〜約10:1のモル比で接触させる、態様45〜52のいずれかの方法。
態様54は、以下を提供する:
反応性中間体、[9]、および銅塩を、約20℃〜約50℃の温度で接触させる、態様45〜53のいずれかの方法。
態様55は、以下を提供する:
Z=Hである[10]をアミン保護基前駆体と約1:1〜約1:4のモル比で接触させる、態様45〜54のいずれかの方法。
態様56は、以下を提供する:
[10]中のトシレート基が、[10]をヨウ素およびマグネシウム金属と接触させることによって除去される、態様45〜55のいずれかの方法。
態様57は、以下を提供する:
非保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン:
またはその塩もしくは溶媒和物を、アミン保護基前駆体と接触させる工程
を含むプロセスによって、[11]が調製される、態様45〜56のいずれかの方法。
態様58は、以下を提供する:
アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、態様57の方法。
態様59は、以下を提供する:
以下の工程:
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、5-X-2-メトキ
シ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物とを接触させる工程であって、これによって第1反応性中間体を形成する、工程;
第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、保護(R)-2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド:
(式中、Zはアミン保護基である)とを接触させる工程であって、これによって第2反応性中間体を形成する、工程;
第1反応性中間体と第2反応性中間体とを接触させる工程であって、これによって保護N-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミン:
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する、工程;および
[13]を還元試薬と接触させて[14]を得る工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[14]が調製される、態様57〜58のいずれかの方法。
態様60は、以下を提供する:
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬および第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを独立して含む、態様59の方法。
態様61は、以下を提供する:
[4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、態様59〜60のいずれかの方法。
態様62は、以下を提供する:
[12]を第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、態様59〜61のいずれかの方法。
態様63は、以下を提供する:
還元試薬が、ガリウム塩および水素化シリル、パラジウム源、ならびに白金源のうちの少なくとも1つを含む、態様59〜62のいずれかの方法。
態様64は、以下を提供する:
[13]と還元試薬との接触が約20℃〜約100℃の温度で行われる、態様59〜63のいずれかの方法。
態様65は、以下を提供する:
以下の工程:
(a)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン:
またはその塩もしくは溶媒和物と、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
と、ルイス酸とを、(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[18]を還元剤と、(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[19]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程;あるいは
(b)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン:
またはその塩もしくは溶媒和物と、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
と、ルイス酸とを、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[16]を還元剤と、(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[17]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[14]が調製される、態様57〜58のいずれかの方法。
態様66は、以下を提供する:
還元試薬が水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を含む、態様65の方法。
態様67は、以下を提供する:
酸がHClを含む溶液である、態様65〜66のいずれかの方法。
態様68は、以下を提供する:
[16]または[18]を還元試薬と約1:2〜約1:4のモル比で接触させる、態様65〜67のいずれかの方法。
態様69は、以下を提供する:
[16]または[18]を還元試薬と約-20℃未満の温度で接触させる、態様65〜68のいずれかの方法。
態様70は、以下を提供する:
[15]またはその塩もしくは溶媒和物が、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物を3-メチルブタン-2-オンおよび塩基と接触させることによって調製される、態様65〜69のいずれかの方法。
態様71は、以下を提供する:
塩基がアルコキシドを含む、態様70の方法。
態様72は、以下を提供する:
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒とさらに接触させる、態様70〜71のいずれかの方法。
態様73は、以下を提供する:
カップリング触媒がパラジウム錯体およびパラジウム配位リガンドを含む、態様70〜72のいずれかの方法。
態様74は、以下を提供する:
カップリング触媒がPd2(dba)3および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)を含む、態様70〜73のいずれかの方法。
態様75は、以下を提供する:
パラジウム錯体の[4]に対するモル比が約1:10〜約1:200である、態様70〜74のいずれかの方法。
態様76は、以下を提供する:
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、約20℃〜約40℃の温度で接触させる、態様70〜75のいずれかの方法。
態様77は、以下を提供する:
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒と約60℃〜約100℃の温度で接触させる、態様70〜76のいずれかの方法。
Claims (77)
- Rがtert-ブチルまたはエチルである、請求項1記載の方法。
- [25]を酸または塩基と接触させることによって[25]を加水分解する、請求項1記載の方法。
- 酸が塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、およびリン酸のうちの少なくとも1つを含み、かつ
塩基がLiOH、NaOH、およびKOHのうちの少なくとも1つを含む、
請求項3記載の方法。 - 酸または塩基を[25]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、請求項3記載の方法。
- [25]の加水分解の生成物を酸または塩基で約5〜約6のpHまで処理して遊離酸[26]を単離する工程、および
少なくとも1つのアルコールを含む溶媒から[26]を再結晶化する工程
をさらに含む、請求項3記載の方法。 - 脱水素化試薬が2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、p-クロラニル、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、および二酸化マンガンのうちの少なくとも1つを含む、請求項7記載の方法。
- 脱水素化試薬を[24]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、請求項7記載の方法。
- 脱水素化試薬を[24]と約20℃〜約80℃の温度で接触させる、請求項7記載の方法。
- 脱水素化試薬を[24]と接触させた約10時間〜約30時間後に、反応混合物を酸とさらに接触させる、請求項7記載の方法。
- [22]を[23]と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、請求項12記載の方法。
- [22]を[23]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項12記載の方法。
- Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、請求項15記載の方法。
- グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬が、MeLi、n-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、請求項15記載の方法。
- カルボニル源が、ジメチルホルムアミド、ホルミル-モルホリン、およびホルミル-ピペリジンのうちの少なくとも1つを含む、請求項15記載の方法。
- グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約3:2〜約5:1のモル比で接触させる、請求項15記載の方法。
- 活性化中間体をカルボニル源と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、請求項15記載の方法。
- グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、請求項15記載の方法。
- 活性化中間体をカルボニル源と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、請求項15記載の方法。
- [21]が、約20℃より高い温度まで温まると自発的に[22]に変換する、請求項23記載の方法。
- [29]を、ジメチルアセトアミドを含む溶液中で塩基およびカップリング触媒と接触させる、請求項25記載の方法。
- カップリング触媒がパラジウムを含む、請求項25記載の方法。
- カップリング触媒が少なくとも1つのパラジウム配位リガンドをさらに含む、請求項27記載の方法。
- カップリング触媒が臭化パラジウムを含む、請求項25記載の方法。
- カップリング触媒を[29]と約1:10〜約1:200のモル比で接触させる、請求項25記載の方法。
- 塩基が酢酸ナトリウムである、請求項25記載の方法。
- 塩基を[29]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、請求項25記載の方法。
- [29]を塩基およびカップリング触媒と約80℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項25記載の方法。
- [29]、塩基、およびカップリング触媒を、不活性雰囲気下で接触させる、請求項25記載の方法。
- [27]を、エタノールおよび酢酸を含む溶媒中で[28]と約3:1のモル比で接触させる、請求項35記載の方法。
- [27]を[28]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項35記載の方法。
- 反応混合物を塩基と接触させて遊離塩基[27]を生成する工程をさらに含む、請求項38記載の方法。
- Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、請求項40記載の方法。
- ハロゲン化剤が、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、Br2/AcOH、三臭化ピリジニウム/DMF、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、およびN-クロロスクシンイミド(NCS)のうちの少なくとも1つを含む、請求項40記載の方法。
- ハロゲン化剤を、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つを含む溶液中で[11]と接触させる、請求項40記載の方法。
- ハロゲン化剤を[11]と約20℃〜約40℃の温度で接触させる、請求項40記載の方法。
- 以下の工程:
5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物と、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを接触させる工程であって、これによって反応性中間体を形成する、工程;
反応性中間体と、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン:
と銅塩とを接触させる工程であって、これによってZ=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド:
を形成する、工程;
Z=Hである[10]とアミン保護基前駆体とを接触させる工程であって、これによって保護(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド:
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する、工程;および
[10]からトシレート(Ts)基を除去して[11]を得る工程
を含むプロセスによって、[11]が作製される、請求項40記載の方法。 - グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、請求項45記載の方法。
- 銅塩がCuI、CuBr、CuBr.Me2S、およびCuCNのうちの少なくとも1つを含む、請求項45記載の方法。
- アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、請求項45記載の方法。
- Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、請求項45記載の方法。
- [4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約1:1.1〜約1:2のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
- [4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約0℃〜約50℃の温度で接触させる、請求項45記載の方法。
- 反応性中間体と[9]とを約1:0.50〜約1:1のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
- 反応性中間体と銅塩とを約20:1〜約10:1のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
- 反応性中間体、[9]、および銅塩を、約20℃〜約50℃の温度で接触させる、請求項45記載の方法。
- Z=Hである[10]をアミン保護基前駆体と約1:1〜約1:4のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
- [10]中のトシレート基が、[10]をヨウ素およびマグネシウム金属と接触させることによって除去される、請求項45記載の方法。
- アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、請求項57記載の方法。
- 以下の工程:
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、5-X-2-メトキ
シ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン:
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物とを接触させる工程であって、これによって第1反応性中間体を形成する、工程;
第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、保護(R)-2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド:
(式中、Zはアミン保護基である)とを接触させる工程であって、これによって第2反応性中間体を形成する、工程;
第1反応性中間体と第2反応性中間体とを接触させる工程であって、これによって保護N-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミン:
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する、工程;および
[13]を還元試薬と接触させて[14]を得る工程
を含むプロセスによって、[14]が調製される、請求項57記載の方法。 - 第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬および第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを独立して含む、請求項59記載の方法。
- [4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、請求項59記載の方法。
- [12]を第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、請求項59記載の方法。
- 還元試薬が、ガリウム塩および水素化シリル、パラジウム源、ならびに白金源のうちの少なくとも1つを含む、請求項59記載の方法。
- [13]と還元試薬との接触が約20℃〜約100℃の温度で行われる、請求項59記載の方法。
- 以下の工程:
(a)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン:
またはその塩もしくは溶媒和物と、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
と、ルイス酸とを、(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[18]を還元剤と、(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[19]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程;あるいは
(b)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン:
またはその塩もしくは溶媒和物と、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
と、ルイス酸とを、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[16]を還元剤と、(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:
の形成を可能にする条件下で接触させる工程;
[17]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程
を含むプロセスによって、[14]が調製される、請求項57記載の方法。 - 還元試薬が水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を含む、請求項65記載の方法。
- 酸がHClを含む溶液である、請求項65記載の方法。
- [16]または[18]を還元試薬と約1:2〜約1:4のモル比で接触させる、請求項65記載の方法。
- [16]または[18]を還元試薬と約-20℃未満の温度で接触させる、請求項65記載の方法。
- 塩基がアルコキシドを含む、請求項70記載の方法。
- [4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒とさらに接触させる、請求項70記載の方法。
- カップリング触媒がパラジウム錯体およびパラジウム配位リガンドを含む、請求項72記載の方法。
- カップリング触媒がPd2(dba)3および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)を含む、請求項73記載の方法。
- パラジウム錯体の[4]に対するモル比が約1:10〜約1:200である、請求項73記載の方法。
- [4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、約20℃〜約40℃の温度で接触させる、請求項70記載の方法。
- [4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒と約60℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項72記載の方法。
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