TWI471323B - 有效ｈｃｖ抑制劑之結晶型式 - Google Patents
有效ｈｃｖ抑制劑之結晶型式 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI471323B TWI471323B TW98131069A TW98131069A TWI471323B TW I471323 B TWI471323 B TW I471323B TW 98131069 A TW98131069 A TW 98131069A TW 98131069 A TW98131069 A TW 98131069A TW I471323 B TWI471323 B TW I471323B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- sodium salt
- added
- degrees
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本發明係關於一種如文中所述之化合物(1)的新穎結晶型式及化合物(1)之鈉鹽、其製備方法、其醫藥組合物，及其於治療C型肝炎病毒(HCV)感染上之用途。
本申請案主張下列美國臨時專利申請案之權益：申請於2008年9月16日之61/097,291、申請於2009年3月9日之61/150,826。
已知以下化合物(1)：
為HCV NS3絲胺酸蛋白酶之選擇性及有效抑制劑。化合物(1)屬於美國專利案6,323,180、7,514,557及美國專利申請公開案第2005/0020503號中揭示之非環肽系列的HCV抑制劑。化合物(1)在美國專利申請公開案第2005/0020503號中明確揭示為化合物#1055及在美國專利案7,514,557中明確揭示為化合物#1008。化合物(1)可根據以上引用資料中的一般程序製備，其揭示內容已通過引用之方式併入文中。
亦已知以下列另一種化學結構說明化合物(1)，其相當於上述結構：
其中B為；L0
為MeO-；L1
為Br；及R2
為。
當根據以上引用資料中闡明之一般程序合成時，製備之化合物(1)呈一般較不適合大規模醫藥加工之非晶型固體。因此，需要製備呈結晶型式之化合物(1)，使該調配物符合嚴格的醫藥要求及說明。而且，要求化合物(1)之製備方法必需符合大規模生產。另外，要求產物應呈易於過濾及容易乾燥之型式。最後，經濟上要求該產物具長期穩定性，無需特定儲藏條件。
我們現已驚訝地且出乎意料地首次發現，化合物(1)可呈結晶型式及亦可呈其鈉鹽型式(更佳係結晶鈉鹽型式)製備。因此，本發明提供一種呈結晶型式之化合物(1)，其中一項具體實施例為文中指定為A型之新穎多晶型，及亦呈化合物(1)之新穎結晶鈉鹽型式。此等新穎結晶型式克服使用非晶型及鈉鹽型式中固有之醫藥加工困難，特定言之，其具有使其特別有利於下文將詳述之醫藥調配物處理的其他性質。
在一項實施例中，本發明係關於呈結晶型式之化合物(1)。在更明確實施例中，本發明者已發現化合物(1)之新穎多晶型，下文稱為「A型」。
利用CuKα輻射測量A型顯示，其具有以度2θ(±0.2度2θ)表示在4.8、6.8、9.6、13.6、17.3、19.8及24.5之特徵峰的特性X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之鈉鹽，該鈉鹽可呈結晶型式製備。利用CuKα輻射測量化合物(1)之結晶鈉鹽顯示，其具有以度2θ(±0.2度2θ)表示在5.4、6.5、8.7、10.1、11.9、13.0、18.2、20.2及24.7之特徵峰的特性X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含化合物(1)之A型或鈉鹽，或其混合物，及至少一種醫藥可接受的載劑或稀釋劑。
另一實施例係關於一種治療哺乳動物中HCV感染之方法，其包括對該哺乳動物投與醫療有效量之化合物(1)的A型或鈉鹽，或其混合物。
文中未明確定義之術語應具有如擅長此項技藝者按照揭示內容及背景給定之意義。所用下列術語遍及本申請案，然而，除非另有指定，否則具有以下說明意義：術語「A型」係指化合物(1)之多晶型，當使用CuKα輻射測量時，其具有至少一個在9.6度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。據信此特徵峰可區別A型與其他化合物(1)之結晶型式。
術語「約」係指在給定值或範圍的5%以內，及更佳係在其1%以內。例如，「約3.7%」係指從3.5至3.9%，較佳係指從3.66至3.74%。當術語「約」與數值範圍有關時，例如「約X%至Y%」，其欲修飾引用範圍之下限值(X)及上限值(Y)。例如，「約20%至40%」相當於「約20%至約40%」。
文中所用之與物質有關的術語「醫藥可接受」係指該物質在合理醫學判斷範圍內，當用於醫藥組合物時，適用與人類及較低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應等，相當的合理效益/風險比，及在預定用途中有效。
與治療患者疾病狀態有關之術語「治療」包括
(i) 抑制或改善患者疾病狀態，例如，阻止或減緩其發展；或
(ii) 減輕患者疾病狀態，亦即使疾病狀態退化或治癒。就HCV而言，治療包括減少患者HCV病毒負荷量。
化合物(1)呈文中指定為「A型」之多晶型分離。一般而言，A型顯示具有以度2θ(±0.2度2θ)表示在4.8、6.8、9.6、13.6、17.3、19.8及24.5之特徵峰的特性X射線粉末繞射(「XRPD」)圖案。
A型XRPD圖案顯示於圖1。圖1中XRPD圖案之特徵峰位置與相對強度顯示於下表1。
圖2顯示A型晶體之差示掃描量熱法(DSC)熱曲線，其中DSC在螺旋蓋杯中以加熱速率10℃/分鐘進行。
在一般實施例中，本發明係關於呈結晶型式之化合物(1)。
另一更特定的實施例係關於具有至少下列特徵之化合物(1)的多晶型：當使用CuKα輻射測量時，具有包括在9.6度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之多晶型，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括如上所述在9.6度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰及進一步包括在19.8度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的XRPD圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之多晶型，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括如上所述在9.6度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰及進一步包括在4.8與19.8度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的XRPD圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之多晶型，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括如上所述在9.6度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰及進一步包括在4.8、6.8、13.6、17.3、19.8及24.5度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的XRPD圖案。
另一實施例係關於顯示基本上與圖1所示相同之XRPD圖案的化合物(1)之多晶型。
另一實施例係關於化合物(1)之多晶型，其具有包括如上所述在9.6度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的XRPD圖案，且在螺旋蓋杯中以加熱速率10℃/分鐘測定時，亦顯示基本上與圖2中所顯示相同的DSC熱曲線。
另一實施例係關於大量化合物(1)，其中至少50%、較佳係至少75%、更佳係至少95%及至少99%的該物質呈結晶型式存在，例如，呈上述XRPD所定義之實施例中的任一種特徵的A型多晶型。一般使用化合物之XRPD分析測量大量化合物(1)中之此等A型的存在數量。
另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含化合物(1)及醫藥可接受的載劑或稀釋劑，其中組合物中至少50%、較佳係至少75%、更佳係至少95%及至少99%的化合物(1)呈結晶型式存在，例如，呈以上述XRPD所定義之實施例中的任一種特徵的A型多晶型。
本發明提供一種製備A型之方法，其包括在產生A型的條件下，從含於溶劑中之溶液結晶析出化合物(1)。可從實驗決定形成A型的精確條件，且唯有如此才可發現適合實際操作之方法。
已發現化合物(1)之A型可由一種包括下列步驟之方法製備，該方法亦為本發明之實施例：
(i) 將化合物(1)溶於脂族醇溶劑(視需要包含水作為共溶劑)中，加熱混合物至約65至75℃之溫度，獲得溶液；
(ii) 在保持溶液溫度約70至75℃之下添加水至步驟(i)中獲得之溶液，獲得漿液；
(iii) 冷卻步驟(ii)中獲得之漿液，獲得固體物質；
(iv) 收集步驟(iii)中之固體物質並在約65至80℃乾燥該物質，獲得化合物(1)之A型。
可用於該方法中之脂族醇包括，例如，乙醇(例如，變性，酒精度200或100%純度)、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、異丁醇及異戊醇，較佳係乙醇。所得A型晶體可藉由技藝中已知的任何習用方法回收。
在最終步驟(iv)中，所得固體可使用習用的收集法及高溫乾燥技術(例如，過濾及真空爐)收集並在高溫下乾燥。
在較佳實施例中，非晶型化合物(1)溶於包含至多約10%v/v水作為共溶劑之脂族醇溶劑(例如，乙醇)中，經攪拌並加熱混合物至約72至74℃之溫度直至化合物(1)完全溶解。製備包含水及至多約10% v/v脂族醇(例如，乙醇)之另一份水添加溶液，並隨時間變化，依約線性比例加至化合物(1)溶液中，同時保持混合物溫度約72至74℃。化合物(1)之A型在添加該水溶液期間開始結晶。冷卻並攪拌所得結晶漿液，晶體隨後利用習用技術過濾，洗滌並在約65至75℃乾燥。
此等處理步驟當然可藉由習知攪動技術(例如，攪拌)及其他促進該處理之習用技術進行。
已發現式(1)化合物之鈉鹽由於可製備成穩定結晶型式，因此尤其適於醫藥加工。一般而言，化合物(1)之結晶鈉鹽顯示具有以度2θ(±0.2度2θ)表示在5.4、6.5、8.7、10.1、11.9、13.0、18.2、20.2及24.7之特徵峰的特性X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
化合物(1)之結晶鈉鹽的XRPD圖案顯示於圖3。圖3中XRPD圖案之特徵峰位置與相對強度顯示於下表2。
圖4顯示化合物(1)之結晶鈉鹽晶體的差示掃描量熱法(DSC)熱曲線，其中DSC在敞口杯中以加熱速率10℃/分鐘進行。
已出乎意料地發現該鈉鹽型式具有特別有利於醫藥調配物處理之獨特性質。特定言之，該鈉鹽型式具有某些性質，使其特別適合在以脂質為主的藥物釋放系統(LBDDS)中配製。
首先，出乎意料地發現該鈉鹽型式在常用於LBDDS調配物中之賦形劑(包括，例如，丙二醇及乙醇)中具有更大改進之溶解度。下表提供之數據顯示化合物(1)之鈉鹽型式在特定賦形劑中比化合物(1)之A型具有更大改進之溶解度。
化合物(1)之鈉鹽與化合物(1)之A型在各種賦形劑中的溶解度對比
該鈉鹽型式在丙二醇與乙醇中之更大改良的溶解度使該型式特別適於發展使用一種或多種此等常用賦形劑之LBDDS調配物。
其次，該鈉鹽在丙二醇與乙醇中出乎意料地顯示比A型更高的晶型穩定性。特定言之，如其XRPD圖案之變化所顯示，當在乙醇或丙二醇中形成漿液時，化合物(1)之A型顯示明顯型式變化。圖5顯示A型結晶型(下曲線A03區)、在丙二醇中形成漿液後之A型(中曲線-丙二醇固體)及在乙醇中形成漿液後之A型(上曲線-EtOH固體)的XRPD圖案，清晰顯示結晶型式改變。相反，當化合物(1)之結晶鈉鹽型式在丙二醇或乙醇中形成漿液時，對剩餘固相觀察到之XRPD圖案無變化。這顯示該鈉鹽型式在此等賦形劑中具改良穩定性，其又使該鈉鹽型式特別適於發展使用一種或多種此等常用賦形劑之LBDDS調配物。產生此等結果之方法在以下「特徵判別法」章節中敍述。
由結晶鈉鹽獲得之以上結果為出乎意料的，因為化合物，及特定言之化合物(1)的游離型與不同鹽型之間，即使在已順利製備此等型式後，一般不可能預期在溶解度與任何物理穩定性方面會出現此等差異。
在一般實施例中，本發明係關於化合物(1)之鈉鹽。
在更特定的實施例中，化合物(1)之鈉鹽呈結晶型式。
在尤其更特定的實施例中，本發明係關於具有至少下列特徵之化合物(1)的結晶鈉鹽：當使用CuKα輻射測量時，其包括在10.1度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之結晶鈉鹽，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括如上所述在10.1度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰及進一步包括在13.0與18.2度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之結晶鈉鹽，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括如上所述在10.1度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰及進一步包括在5.4、8.7、13.0及18.2度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
另一實施例係關於化合物(1)之結晶鈉鹽，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括如上所述在10.1度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰及進一步包括在5.4、6.5、8.7、11.9、13.0、18.2、20.2及24.7度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
另一實施例係關於顯示基本上與圖3所示相同之XRPD圖案的化合物(1)之結晶鈉鹽。
另一實施例係關於具有如上所述在10.1度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的XRPD圖案之化合物(1)的結晶鈉鹽，且在敞口杯中以加熱速率10℃/分鐘測定時，亦顯示基本上與圖4相同之DSC熱曲線。
另一實施例係關於大量化合物(1)，其中至少50%、較佳係至少75%、更佳係至少95%及至少99%的該物質呈化合物(1)之結晶鈉鹽型式存在，其具有上述XRPD所定義實施例中的任一種特徵。一般可使用化合物之XRPD分析法測量該大量化合物(1)中此等化合物(1)之結晶鈉鹽的存在數量。
另一實施例係關於一種包括化合物(1)之鈉鹽與醫藥可接受的載劑或稀釋劑之醫藥組合物。在更特定的實施例中，該組合物中至少50%、較佳係至少75%、更佳係至少95%及至少99%的化合物(1)之鈉鹽呈結晶型式存在，例如，呈上述XRPD所定義之實施例中的任一種特徵的化合物(1)之結晶鈉鹽。
本發明提供一種製備化合物(1)之結晶鈉鹽的方法，其包括在產生結晶鈉鹽的條件下，從含於溶劑中之溶液中結晶析出化合物(1)。可從實驗決定形成結晶鈉鹽的精確條件且唯有如此才可發現適合實際操作之方法。
已發現化合物(1)之結晶鈉鹽可由一種包括下列步驟之方法製備，該方法亦為本發明之實施例：
(i) 將化合物(1)溶於酮類或醋酸酯溶劑(視需要包含水作為共溶劑)中，加熱混合物呈漿液或獲得完全溶液；
(ii) 添加水至步驟(i)中獲得之溶液，同時保持溶液溫度約50至70℃，獲得溶液或漿液；
(iii) 用化合物(1)之結晶鈉鹽接種；
(iv) 冷卻步驟(iii)中獲得之漿液，獲得固體物質；
(v) 收集步驟(iv)中之固體物質並在約45至75℃的溫度下乾燥該物質，獲得化合物(1)之結晶鈉鹽。
在以下實例章節中可參見製備化合物(1)之結晶鈉鹽的其他替代方法，其分別為本發明之其他實施例。
鑒於化合物(1)對HCV NS3絲胺酸蛋白酶顯示之抑制活性，上述化合物(1)之型式(包括A型與鈉鹽型式)適用作為抗HCV藥劑。因此，此等型式適用於治療哺乳動物HCV感染，並可用於製備供治療患者HCV感染或減輕其一或多種症狀之醫藥組合物。此外，化合物(1)之鈉鹽型式已在人類臨床試驗中顯示可有效治療HCV感染患者。針對特定患者之適宜劑量與療程可藉由技藝中已知的方法及參考在6,323,180 B1與美國專利申請公開案第2005/0020503號中之揭示內容決定。一般而言，投與供治療哺乳動物HCV感染之醫療有效量。在實施例中，每位成人以單一劑量或多劑量每日投與約50mg至1000mg、更佳係約120mg至480mg。
針對任何特定患者之具體最適劑量及療程必然取決於各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投與時間、排泄速度、藥物組合、感染嚴重性及過程、患者對感染之處置及主治醫師之判斷。一般而言，最佳係以一般會產生有效抗病毒效果而不導致任何傷害性或有害性副作用的濃度投與該化合物。
所選定劑量之此等化合物(1)的結晶型式或其鈉鹽一般採用醫藥組合物投與患者。參見例如，在6,323,180 B1及美國專利申請公開案第2005/0020503號中針對可用於本發明中之各種型式之組合物所述內容。該醫藥組合物可經口、腸道外或經植入儲積物投與。文中所用之術語腸道外包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內，及病灶部位內注射或輸注技術。較佳係經口投與或注射投與。
本發明之醫藥組合物可包含任何習用無毒的醫藥可接受的載劑、稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。在一些情形下，可用醫藥可接受的酸、鹼或緩衝劑調整調配物pH，以提高所配製化合物或其傳送型式的穩定性。
該醫藥組合物可呈無菌注射製劑型式，例如，呈無菌可注射水性或油性懸浮液型式。該懸浮液可根據技藝中已知的技術使用適宜分散劑或潤濕劑(諸如，例如Tween 80)及懸浮劑配製。
該醫藥組合物亦可呈包含化合物(1)之A型或鈉鹽或其混合物及至少一種醫藥可接受的載劑或稀釋劑之經口醫藥組合物的型式。該經口醫藥組合物可呈任何口服可接受的劑型經口投與，此等劑型包括但不限於錠劑、膠囊(例如，硬膠囊或軟膠囊)，其包括經液體填充之膠囊，及水性懸浮液與水溶液。若為口服用錠劑時，常用載劑包括乳糖與玉米澱粉。一般亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。呈膠囊型式經口投與時，適用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。可使用之軟膠囊實例包括彼等揭露在EP 649651 B1與美國專利案5,985,321中者。當經口投與水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑及懸浮劑合併。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
針對以上所說明調配物及組合物之其他適宜載體或載劑在標準醫藥教科書中可見，例如，「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第19版，出版商Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1995。
誠然，當該結晶鈉鹽在液體載體中配製時，例如，供經口投與或注射投與之液體溶液或懸浮液時，包括例如經液體填充之膠囊，該鈉鹽會損失其結晶性質。儘管如此，最終以液體為主的醫藥組合物仍包含該化合物(1)之新穎鈉鹽，因此其視為涵括在本發明內之單獨實施例。唯有發現一種製備呈穩定結晶型式之鈉鹽的方法，本發明者才能使用該鈉鹽型式有效進行醫藥處理及製造醫藥調配物。因此，藉由該發現而完成之包含該鈉鹽型式的最終醫藥調配物視為本發明之另一態樣及實施例。
X射線粉末繞射分析係在獲自Bruker AXS,Inc. of Madison,WI之Bruker AXS X射線粉末繞射儀Model D8 Discover上利用CuKα輻射進行。該儀器配有長的細焦距射線管。管功率設在40kV及40mA。該儀器利用0.6mm射出縫、0.4°索勒狹縫(Soller slit)、LiF平晶繞射束單色儀及NaI閃爍偵檢器，以平行光束模式，使用Gobel Mirror鏡子操作。使用1° 2θ之管角度進行偵檢器掃描。以2至40° 2θ，每步0.05°，每步4秒進行步進掃描。參考石英標準物用於檢查儀器對準。製備樣本，以藉由安裝零背景石英支架分析。
在TA儀器DSC Q 1000上進行DSC分析。針對在氮氣流下，在10℃，於螺旋蓋杯中加熱之晶型樣本，獲得差示掃描量熱法曲線。
在各種非水性溶劑中研究呈A型或鈉鹽型式之化合物(1)的溶解度。在具有鐵氟龍裡襯蓋之琥珀色螺旋蓋式玻璃瓶中添加過量化合物(1)至0.25mL至1.0mL賦形劑中，製成溶液。樣本在室溫下旋轉4天。藉由離心(於Eppendorf機型5415C桌上型面離心機，14,000rpm)及通過0.45μm PVDF濾紙過濾，進行取樣。濾液進行HPLC分析，決定溶解度。使用梯度或等濃度條件之Agilent 1100進行HPLC分析。兩種方法均使用乙腈/水(各含有0.1%三氟乙酸)及ACE C-18固定相，其中加熱管柱保持在40-45℃。檢測波長設為220nm或264nm。收集濕固體並藉由XRPD分析型式變化(穩定性)。
探討晶型變化之XRPD分析法係在獲自Bruker AXS,Inc. of Madison,WI之Bruker AXS X射線粉末繞射儀機型8 Discover或D8 Advance上利用CuKα輻射進行。管功率設為40kV與40mA或40kV與30mA。該儀器利用0.6mm射出縫、0.4°索勒狹縫及LiF平晶繞射束單色儀或利用1mm發散狹縫、0.12mm索勒狹縫以平行光束模式，使用Gobel Mirror鏡子操作。亦採用1mm發散狹縫、0.12mm索勒狹縫之具有D8 Advance的Bragg-Brentano結構進行某些分析。各結構/儀器使用NaI閃爍偵檢器。使用1° 2θ之管角度進行偵檢器掃描。以2至35°或40° 2θ，每步0.05°，每步0.6或4秒進行步進掃描。參考石英標準物用於檢查儀器對準。製備樣本，以藉由安裝零背景石英支架分析。
為更充分理解本發明，闡明下列實例。此等實例為說明本發明之實施例，而不應理解為以任何方式限制本發明範圍。下文實例中使用之反應物可如文中敍述獲得，或若文中未加敍述，其可購得或可藉由技藝中已知的方法由可購得物質製備。某些起始原料，例如可藉由在國際專利申請案WO 00/09543、WO 00/09558、WO 00/59929、美國專利案6,323,180、6,608,027與7,514,557及美國專利申請公開案第2005/0020503號中敍述之方法獲得。
除非另作說明，否則習知此項技藝者很容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。一般而言，反應進程可藉由高壓液相層析(HPLC)監測，若需要，中間物與產物可經矽膠層析及/或再結晶純化。
將雙陰離子醯胺1
(完全如上述，從1.00g醯胺1製備)冷卻至-78℃，然後經注射器以5分鐘時間滴加2.19mL全氟辛基溴化物(8.46mmol，1.75eq.)。隨後將黑色反應混合物置於-10℃浴中。2小時後，小心添加10mL 1N HCl，混合物用EtOAc(2×25mL)提取，乾燥(MgSO4
)，並在真空中排除溶劑。繼以用4:1己烷：EtOAc洗提劑，矽膠層析殘質，產生1.13g呈無色油狀之溴代醯胺5
(81%)。1
H NMR(400MHz,CDCl3
)δ：8.12(br s,1H),8.04(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),7.24(t,J=8.3Hz,1H),6.63(dd,J=1.3,8.3Hz,1H),3.87(s,3H),1.33(s,9H)。13
C NMR(100MHz,CDCl3
)δ:176.57(s),155.74(s),136.98(s),128.34(d),113.63(d),106.86(d),103.07(s),56.26(q),40.20(s),27.45(q)。
0.25g溴代醯胺5
(0.87mmol，1eq.)、2.0mL濃鹽酸(24mmol，28eq.)及1.0mL二甘醇二甲醚在100℃下加熱24小時。然後冷卻並過濾該混合物(產物)。濾液在真空中蒸發，利用水以共沸排除所有溶劑。殘質與EtOAc磨製，導致再有產物沉澱，其亦被過濾。乾燥合併固體，產生0.16g(77%)呈淺棕色固體之溴代苯胺6.HCl
。1
H NMR(400MHz,CDCl3
)δ:7.09(t,J=8.1Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),3.84(br s,2H),3.77(s,3H)。
將溴代胺基苯甲醚.HCl(5.73g，24.0mmol)、三氯化鋁(3.52g)及氯苯(15.0mL)加入室溫下之烘乾100mL三頸燒瓶中(升溫至30℃)。然後將所得混合物攪拌10分鐘，隨後冷卻至0-5℃，緩慢添加乙腈(1.89mL，36.0mmol)，然後保持溫度在5℃下，以氣體(或液體)之方式添加BCl3
(2.82g)至反應混合物中。接著在室溫下攪拌所得混合物20分鐘，然後加熱至85-100℃，持續16小時。HPLC指示反應已完成(在220nm下，SM<0.5%)。混合物冷卻降至50℃，然後添加甲苯(15mL)，在50℃下，繼以緩慢添加IPA(11.1mL)，再緩慢添加水(32mL)。在該溫度下，所得混合物另攪拌2小時，隨後添加3g矽藻土(Celite)並將攪拌過的混合物冷卻至室溫。過濾，用水1×15mL，2×15m：5%NaHCO3
，1×15mL水洗滌有機部份，然後在減壓下濃縮，產生3.92-4.4g所需產物，單離產率68-72%。1
H NMR(400MHz,CDCl3
)δ:7.72(d,J=9.0Hz,1H),7.1(br s,2H),6.28(d,J=9.1Hz,1H),3.94(s,3H),2.55(s,3H)。
保持內部溫度10±5℃下，經約5分鐘滴加草醯氯(8.15mL)至噻唑酸8
(20.18g)溶於THF(300mL)及DMF(300μL)的冷混合物(10±5℃)中。反應混合物變成黃色且均質。離開冷卻浴，及經約30分鐘讓混合物回到周溫。觀察到有氣體逸出。該混合物在室溫下攪拌30分鐘至1小時。在10±5℃下添加苯胺7(19.8g)、DMAP(140mg)及THF(35mL)的溶液。在10±5℃下，以10分鐘時間分批添加Et3
N(13.2mL)。離開冰浴，混合物加熱至65±2℃並整夜攪拌(18小時)。使混合物溫度回到周溫，用EtOAc(150mL)稀釋並用水(150mL)洗滌。將NaHCO3
(5%，225mL)添加至有機部分，並在周溫下攪拌混合物30分鐘。在約40℃下減壓濃縮有機部分。添加EtOAc(150mL)至所得物質，排除殘餘水，並在約40℃下減壓濃縮混合物(至水共沸)。添加EtOAc(94mL)，所得漿液攪拌2-6小時並過濾。固體依序用EtOAc(30mL)及庚烷(30mL)洗滌並風乾1小時，產生70%產率之所需產物。1
H NMR(400MHz,CDCl3
)δ:1.32(d,6H,J=7.8Hz),2.58(s,3H),2.65-2.72(m,1H),3.98(s,3H),6.83(d,1H,J=8.7Hz),7.70(d,1H,J=8.7Hz),7.86(s,1H),8.98(bs,1H),10.13(bs,1H)。
將第三丁醇鉀(112g)置於2L燒瓶中。在室溫下添加無水DME(放熱，溫度升至35℃)。加熱所得溶液至約80℃，分成10份緩慢添加醯胺(88g)，以使溫度保持在80-85℃之間。完成後，反應混合物在85℃下攪拌2小時。固體在反應期間沉澱。HPLC分析顯示，反應在此時完成(轉換率：100%)。反應混合物冷卻至室溫，然後用冷卻浴冷卻至10℃。慢慢添加2N HCl水溶液(約500mL)，使溫度保持在25℃下，中止反應混合物之反應。將pH調成4-5。添加約100mL水(注意：可能需要調節水量以促進過濾)，並將所得懸浮液在室溫下攪拌5-10小時。產物經過濾分離，用THF洗滌，並在真空下乾燥。產率：81g，96%。1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6
):1.14(6H,d,J=6.8Hz,i-Pr),2.48(1H,hept.,J=6.8Hz,i-Pr),3.99(3H,s,MeO),6.75(1H,s,H-3),7.24(1H,d,J=8.5Hz,H-6),8.10(1H,d,J=8.5Hz,H5),8.22(1H,s,H-5'),9.87(1H,s,OH),12.40(1H,s,醯胺NH)。
將起始原料喹諾酮(4.22g)及二噁烷(40mL)置於100mL燒瓶中。添加POCl3
(4.6g)，並將混合物加熱至75℃。2小時後，HPLC顯示反應完成(99.7%轉換)。反應混合物冷卻至室溫，然後倒至100mL飽和NaHCO3
溶液及20mL EtOAc中。攪拌所得懸浮液3小時。產物經過濾分離，用EtOAc洗滌並在真空下乾燥。產量：4.0g，90.9%。1
H-NMR(400M Hz,CDCl3
):1.14(6H,d,J=6.8Hz,i-Pr),2.76(1H,hept.,J=6.8Hz,i-Pr),4.05(3H,s,MeO),7.68(1H,d,J=8.5Hz,H-6),8.07(1H,s,H-3),8.13(1H,s,H-5'),8.20(1H,d,J=8.5Hz,H5),12.30(1H,s,醯胺NH)。
將N-環戊氧基羰基-第三-L-白胺酸(20.0g，82.2mmol，1.0eq.)、1-羥基-苯并三唑(12.73g，90.42mmol，1.1eq.)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(17.33g，90.42mmol，1.1eq.)加入具有熱電偶、氮氣入口及磁性攪拌棒的250mL三頸燒瓶中。燒瓶用氮氣淨化，開始攪拌。將無水DMF(62mL)添加至燒瓶並在室溫(約24℃)下攪拌混合物20分鐘。反應緩和地放熱，內部溫度升至29℃。一次添加全量固體反式-4-羥脯胺酸甲酯HCl(14.93g，82.2mmol，1.0eq.)入反應中。利用注射器將二異丙基乙胺(14.36mL，82.2mmol，1.0eq.)以25分鐘時間滴加至反應中。內部溫度從29℃升至34.5℃。攪拌反應1.75小時，形成12
。然後用0.1M HCl(100mL)中止反應，內部溫度上升達34℃。用75mL乙酸乙酯提取反應三次，並合併有機層。有機層用75mL水及2×75mL飽和NaHCO3
洗滌。將有機層(約235mL)移入配有機械攪拌器、短蒸餾頭、內部及外部熱電偶的500mL燒瓶中，並使用油浴溫度40℃，在內部溫度低於35℃下，於吸塵幫浦抽真空(約110mm Hg)下，蒸餾至最小可攪拌體積。然後添加四氫呋喃(150mL)至該粗製混合物，並蒸餾至最小可攪拌體積。添加四氫呋喃(100mL)至燒瓶，並再次蒸餾至可攪拌體積。用添加漏斗替換蒸餾頭。添加四氫呋喃(100mL)及甲醇(50mL)至燒瓶，並且攪拌溶液約15分鐘。將3.2M LiOH溶液(77mL，246.6mmol，3eq.)加入添加漏斗，並以45分鐘時間添加。溫度從22℃升至29℃，且反應混合物變混濁。混合物在冷水浴中冷卻，然後緩慢(45分鐘)添加4M HCl(58-65mL)調整pH至3.5以中止反應，引起溫度微增至27℃。在燒瓶上裝備蒸餾頭，並在浴溫40℃，內部溫度低於30℃下，減壓蒸餾除去甲醇及四氫呋喃。混合物用150mL MTBE提取兩次。MTBE溶液在減壓(350mmHg)下濃縮至最小可攪拌體積。添加50mL MTBE，其在內部溫度低於35℃下經蒸餾除去。反應為透明黏性液體，添加20mL MTBE，混合物加熱至50℃，溶液為透明，關掉油浴，以1.5小時之時間冷卻溶液至室溫(約24℃)。然後將60mL MTBE添加至所得漿液，攪拌2小時，然後過濾漿液，利用約20mL MTBE轉移混合物。然後，在35℃下真空乾燥固體至恒重(16.4g(52%))，產生無色固體之1/3 MTBE溶劑化物化合物13
，m.p. 117-124℃；αD
=-58.6(c 2.17,MeOH)；1
H NMR(400MHz,DMSO，記錄主要旋轉異構體)δ:6.76(d,J=9.3Hz,1H),5.15(s,1H),4.92(m,1H),4.31(br s,1H),4.26(t,J=8.3Hz,1H),4.19(d,J=9.3Hz,1H),3.63(m,2H),3.06(s,1H,(MTBE)),2.08(m,1H),1.87-1.48(m,9H),1.09(s,3H,(MTBE)),0.92(s,9H)。
在25mL燒瓶中，將14
溶於3mL DMF中。在室溫下依序添加HOBt(149mg，1.1mmol)、EDC(211mg，1.1mmol)、13
(290mg，1.0mmol)及i-Pr2
NEt(129mg，1.0mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物倒入15mL NaHCO3
水溶液中，並用乙酸乙酯(20mL)提取。有機層用HCl(0.5N，2×10mL)及飽和NaHCO3
水溶液(10mL)洗滌。經旋轉蒸發除去溶劑後，獲得呈白色固體的15
，0.46g(95%產率)。1
H-NMR(400MHz,CDCl3
):0.96(s,9H),1.35(1H,dd,J=3.0,4.5Hz),1.45-1.90(m,9H),1.77(1H,dd,J=3.0,4.0Hz),2.00-2.09(1H,m),2.45-2.52(1H,m),3.02(1H,br),3.50(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.58(3H,s),3.99(1H,d,J=11.0Hz),4.18(1H,d,J=9.0Hz),4.43(1H,br),Hz),4.63(1H,t,J=8.0Hz),4.93-5.00(1H,m),5.04(1H,dd,J=10.5,2.0Hz),5.20(1H,d,J=18.0Hz),5.20-5.25(1H,m),5.65-5.77(1H,ddd,J=18.0,10.5,2.0Hz),7.78(1H,br)ppm。
將320mg酯15
(0.667mmol，1eq.)在N2
及周溫下溶於6.7mL THF+3.4mL MeOH中。然後以5分鐘時間滴加3.34mL 1.6M LiOH(5.34mmol，8eq.)至該溶液。1.5小時後，在真空中除去溶劑，殘質用15mL EtOAc+10mL飽和NaCl溶液稀釋，隨後添加1N HCl直至pH達3.45。分離相並用15mL EtOAc再提取水相。合併EtOAc層，用水(1×50mL)洗滌、乾燥(MgSO4
)並在真空中除去溶劑，產生油。該油與MTBE(1×15mL)共沸，殘質在高真空下乾燥，產生320mg呈無色泡沫體之16
(100%)。C23
H35
N3
O7
之精確質量計算值：465.25；實測值(ES-)：464.29；1
H NMR(400MHz,DMSO，記錄主要旋轉異構體)δ:12.40(br s,1H),8.49(s,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),5.71(m,1H),5.22-4.85(m,4H),4.36-4.10(m,3H),3.80-3.21(m,4H),2.00-1.42(m,11H),0.92(s,9H)。
SN
Ar製法1：將1.93g13
(5.00mmol，1eq.)加入100mL三頸圓底燒瓶中，然後抽氣/填充氬氣(3X)，隨後經注射器添加17.0mL DMSO，產生透明無色溶液。燒瓶再次抽氣/填充氬氣(3X)，然後立即添加無溶劑之2.53g t-BuOK(22.5mmol，4.5eq.)。觀察到放熱至最大值31.5℃。燒瓶抽氣/填充氬氣(3X)，然後在吸塵幫浦抽真空(約60mm)下攪拌1小時，觀察到一些泡沫形成(-t-BuOH)。釋放真空換成氬氣，然後立即添加無溶劑之2.20g11
(5.00mmol，1eq.)。觀察到放熱至28.6℃。燒瓶抽氣/填充氬氣(3X)，然後在室溫、遮光及吸塵幫浦抽真空下攪拌。6.5小時後，解除真空換成氬氣，取樣以進行HPLC，顯示有<2%未反應的11
。然後燒瓶在冷水浴中冷卻至18℃，繼以經注射器以約10分鐘時間添加1.72mL無水HOAc(30mmol，6eq.)。觀察到放熱至20.5℃。攪拌混合物10分鐘，然後在18℃下，以15分鐘時間滴入另一個包含已攪拌均勻的30mL pH 3.5(約0.001M HCl)水溶液的燒瓶中，導致立即形成沉澱，並造成放熱至21.0℃。使用2.0mL DMSO將殘質洗入水性混合物中，繼以5.0mL約0.001M HCl洗滌。攪拌所得懸浮液15分鐘，然後添加30mL 1:1 EtOAc:MTBE混合物，並激烈攪拌混合物15分鐘。停止攪拌，使相分離。觀察到迅速分離及形成兩層透明相，沒有破碎層。下層水相用30mL 1:1 EtOAc:MTBE再提取(同樣迅速地分離)，合併有機提取物並留存。水相作為廢物處置。
然後用水(3×30mL)洗滌有機溶液，所有提取物再次迅速的相分離且無破碎層，然後蒸餾EtOAc至最小可攪拌體積。殘質與30mL THF(2X)共沸，再次蒸餾至最小可攪拌體積。所得粗製漿液18
可立即用於肽偶合中。C34
H42
BrN5
O8
S之精確質量計算值：759.19；實測值(MS-)：757.92。
SN
Ar製法2：將1.00g13
(2.59mmol，1eq.)及1.35g11
(2.59mmol，1eq.)加入乾燥燒瓶。然後燒瓶被抽氣/填充氬氣(3X)，隨後經注射器添加10mL無水DMSO。燒瓶再次被抽氣/填充氬氣(3X)，隨後用冷水浴冷卻至19℃。將2M KDMO/庚烷溶液(5.71mL，11.7mmol，4.5eq.)以30分鐘時間滴入該混合物。6小時後，HPLC顯示反應完成。用0.89mL HOAc(6eq.)中止反應，並緩慢加至攪拌下之25mL水中，形成沉澱。隨後用IPAc(2×25mL)提取混合物。合併IPAc相，用水(1×25mL)洗滌，乾燥(MgSO4
)，並在真空中除去溶劑，產生固體，與MeCN(1×25mL)共沸，繼以用庚烷稀釋，產生漿液。漿液經過濾及乾燥，產生1.80g18
(91%)。
肽偶合法1：在遮光之燒瓶中，於室溫、氬氣下，添加1.72g14
(5.5mmol，1.1eq.)及25mL THF至來自SN
Ar製法1之粗製THF漿液18
(取5.00mmol，1eq.)中。隨後溶液在氬氣下冷卻至5℃，然後以5分鐘時間經注射器滴加0.958mL DIEA(5.50mmol，1.1eq.)。DIEA添加完成後5分鐘，隨後立即添加無溶劑之0.85g HOBT水合物(6.00mmol，1.2eq.)及1.05g EDC(5.50mmol，1.1eq.)。然後將燒瓶從冷卻浴移開，所得混合物進而在氬氣、室溫下攪拌4小時。取樣進行HPLC，其顯示剩餘<2%的18
未反應。混合物冷卻至5℃，隨後以5分鐘時間經添加漏斗滴加40mL0.1N HCl，並繼以添加40mL EtOAc。均勻攪拌混合物15分鐘，隨後攪拌停止，使相分離。然後用40mL EtOAc再提取下層水相，及合併有機相並留存。水相作為廢物處置。有機溶液隨後用水(1×40mL)、飽和NaHCO3
溶液(2×40mL)及再次用水(1×40mL)洗滌，繼而蒸餾至最小可攪拌體積。然後殘質與MTBE(2×40mL)共沸，並再次蒸餾至最小可攪拌體積。殘質在高真空下乾燥，產生4.70g呈橙色固體之粗物質19
，其具有HPLC純度78.3%。該物質隨後利用2:1 EtOAc：己烷洗提劑，經矽膠層析，產生3.01g(2個步驟共68%)呈黃色粉末之純19
。C41
H51
BrN6
O9
S精確質量計算值：882.26，MS+：883.30。1
H NMR(400MHz，DMSO，記錄主要旋轉異構體)δ：12.32(s,1H),8.69(s,1H),8.14(d,J=9.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.45(s,1H),7.33(d,J=9.4Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),5.65(m,1H),5.40(s,1H),5.20(dd,J=1.5,17Hz,1H),5.06(dd,J=1.6,10.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.46(m,1H),4.37(d,J=9Hz,1H),4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.90(m,1H),3.56(s,3H),2.81(m,1H),2.51(m,1H),2.25(m,1H),2.07(m,1H),1.70-1.32(m,7H),1.30(m,3H),1.15(d,J=8.1Hz,6H),0.95(s,9H)。
肽偶合法2：將69.57g14
(222mmol、1.3eq.)加入配有機械攪拌器、添加漏斗及熱電偶之5L四頸RBF，隨後抽氣/填充氬氣(3X)。隨後添加200mL含18
(包含129.85g，171mmol，1eq.)之THF溶液，繼以加入523mLTHF，使最終體積達到1L。隨後混合物在氬氣下冷卻至4.0℃。繼而以10分鐘時間經添加漏斗滴加38.67mL DIEA(222mmol，1.3eq.)，而內部溫度下降到2.4℃。混合物熟化5分鐘，隨後添加29.98g HOBT H2
O(222mmol，1.3eq.)，並繼以添加42.57g EDC(222mmol，1.3eq.)。此時，內部溫度為3.6℃。然後離開冷卻浴。內部溫度以90分鐘時間升至20.5℃。EDC添加完成後4小時，HPLC顯示反應完成。混合物冷卻至4.0℃，隨後以30分鐘時間經添加漏斗添加750mL 0.1N HCl，導致放熱至9.5℃。繼而添加250mL飽和NaCl溶液至該混合物，再添加1L IPAc。激烈攪拌5分鐘後，混合物添加至分液漏斗，並分離相。然後用500mL IPAc再提取下層水相，並合併IPAc相。隨後此等依次用水(1×1L)、飽和NaHCO3
溶液(1×1L)並繼以水(1×1L)洗滌。然後機械攪拌該混合物12小時，使喹諾酮7沉澱。混合物接著通過中度多孔玻璃漏斗過濾，並蒸餾濾液直至達到最小可攪拌體積。殘質接著與MTBE(2×400mL)共沸，並再次蒸餾至最小可攪拌體積。該殘質在高真空下乾燥，產生128g呈黃色固體的19
，其中HPLC純度89%。
將140mg19
(0.158mmol，1eq.)在室溫、N2
下溶於1.6mL THF+0.80mL MeOH中。然後以5分鐘時間向該溶液滴加0.79mL 1.6M LiOH(1.27mmol，8eq.)。1.5小時後，在真空中除去有機溶劑，殘質用10mL EtOAc+10mL飽和NaCl溶液稀釋。隨後用1N HCl將pH調成5.75。激烈攪拌混合物1小時，然後分離相。水相用10mL EtOAc再提取。合併EtOAc相，接著用水(2×25mL)洗滌、乾燥(MgSO4
)，並在真空中除去溶劑，產生125mg呈非晶黃色粉末的化合物(1)(91%)。
將233mg三肽酸16(0.50mmol)加入燒瓶中，然後燒瓶被抽氣/填充氬氣(3X)。接著添加1.7mL DMSO，及混合物被抽氣/填充氬氣(3X)。隨後混合物在冷水浴中冷卻，添加317mg t-BuOK(2.82mmol,5.63eq.)。燒瓶再次被抽氣/填充氬氣(3X)，繼而在60mm真空下攪拌1小時。添加220mg喹啉11
(0.50mmol，1eq.)，然後燒瓶被抽氣/填充氬氣(3X)，在周溫及遮光下，在60mm真空下攪拌3小時。隨後添加0.30mL HOAc，所得溶液添加至25mL 0.001M HCl，形成沉澱。過濾漿液，用25mL水洗滌固體。該固體在N2
下乾燥2小時，繼以用EtOAc洗提劑，矽膠層析，產生226mg(52%)呈非晶型黃色固體的化合物(1)。
製備非晶型化合物(1)之其他方法可參見US 6,323,180 B1及美國專利申請公開案第2005/0020503號與第2005/0267151號中，其內容已透過引用之方式併入本文。
將非晶型化合物(1)(第7批，13.80g)添加至1000mL三頸燒瓶。添加無水乙醇(248.9g)至燒瓶。在攪拌下，依60℃/小時加熱燒瓶內容物至約74℃。(固體在74℃不溶解)。然後以4小時時間，將水(257.4g)依線性比例連續加至所得漿液中，並攪拌且維持溫度為74℃。在完成添加後，溫度以8℃/小時，依線性方式連續降至室溫，接著在室溫保持6小時並攪拌。藉由過濾收集所得固體，並用50mL 1/1(w/w) EtOH/水洗滌。濕潤固體於漏斗上，藉由抽吸N2
通過濾餅而乾燥30分鐘。(該樣本之XRPD分析顯示其圖案與EtOH溶劑化物相似)。然後固體在真空(P=25 in Hg)及65-70℃及氮氣流下乾燥1.5小時。所得固體(12.6g，95.5%校正產率)經XRPD證實為化合物(1)之A型。
化合物(1)之A型之獨特的XRPD圖案與DSC曲線顯示於圖1與圖2。
將2.1g非晶型化合物(1)之鈉鹽與8.90g丙酮添加至小玻璃瓶，並在周溫下攪拌3小時。該漿液過濾除去母液，所得固體在持續20分鐘之氮氣流下乾燥20分鐘。收集1.51g呈固體之化合物(1)的結晶鈉鹽。
將15.6g化合物(1)之A型、175mL丙酮及3.6mL水添加至250mL反應器並加熱至53℃以溶解固體。添加900ul 10.0N NaOH至反應器並用A型接種溶液。已接種溶液在53℃下攪拌10分鐘。添加另一份900ul 10.0N NaOH，該系統在53℃下攪拌30分鐘，其間形成漿液。該漿液依冷卻速率15℃/小時冷卻至19℃並在19℃保持整夜。過濾最終所得漿液並用15mL丙酮洗滌濕潤固體。在氮氣流中，於真空、52℃下乾燥固體1小時，然後將該固體曝露於實驗室空氣1小時。收集12.1g化合物(1)之結晶鈉鹽固體。
將25.4Kg非晶型化合物(1)、228L THF及11.1Kg 10重量% NaOH(aq)添加至反應器。此等成分在25℃攪拌以溶解所有固體。過濾所得溶液及用23L THF洗滌反應器及濾器。在65℃利用常壓蒸餾除去180L溶劑。添加195L MIBK，在約44℃經真空蒸餾除去166L溶劑。回加161L MIBK及0.41Kg水至反應器，及加熱內容物至70℃。在70℃添加255g化合物(1)鈉鹽晶種及以1.5小時之時間添加1.42L水。水添加後，漿液保持在70℃達45分鐘，然後以1小時之時間冷卻至45℃。過濾所得漿液並用64L包含約0.8重量%水之MIBK洗滌。濕濾餅在55℃乾燥，產生約25Kg化合物(1)之結晶鈉鹽。
將2.00g非晶型化合物(1)、9.96g THF及0.11g水添加至反應器並在室溫攪拌以溶解固體。滴加0.820mL含於乙醇之21重量% NaOEt，同時攪拌溶液，得到溶液A。將15.9g n-BuAc與160μl水添加至第二反應器，並加熱至65℃(溶液B)。在65℃添加2.56g溶液A至溶液B，在所得混合物中接種40mg化合物(1)鈉鹽晶種。已接種混合物在65℃熟化45分鐘。分四次間隔添加2.56g溶液B至溶液A並熟化45分鐘。最後一次添加及熟化後，漿液以1小時之時間冷卻至50℃並過濾。濕濾餅用6mL包含0.5重量%水之n-BuAc洗滌。最終固體利用氮氣淨化，在真空、50℃下乾燥。收集化合物(1)之結晶鈉鹽固體。
在室溫下，攪拌添加含乙醇鈉之乙醇溶液(21重量%；306mL)至化合物(1)(745g)含於THF(2000mL)與水(76.5mL)之溶液中。攪拌30分鐘後，過濾混合物及用THF(85mL)洗滌濾紙。所得溶液升溫至65℃並在30分鐘內用濾過的乙酸丁酯(6640mL，視需要預熱至65℃)處理。添加晶體(0.50g)及混合物在65℃攪拌2小時，在約30分鐘後開始結晶。懸浮液在1小時內冷卻至50℃並在該溫度下再攪拌1小時。標題化合物經過濾分離，用濾過的乙酸丁酯(765mL，視需要預熱至50℃)洗滌並在65℃乾燥約16小時，產生化合物(1)之結晶鈉鹽(約725g)。
化合物(1)之結晶鈉鹽之獨特的XRPD圖案與DSC曲線顯示於圖3與圖4。
圖1為A型之特性X射線粉末繞射(XRPD)圖案；
圖2為A型晶體之DSC熱曲線，其中DSC係在螺旋蓋杯中，以加熱速率10℃/分鐘進行；
圖3為化合物(1)之結晶鈉鹽的特性X射線粉末繞射(XRPD)圖案；
圖4為化合物(1)之結晶鈉鹽晶體的DSC熱曲線，其中DSC係在敞口杯中，以加熱速率10℃/分鐘進行；及
圖5顯示化合物(1)之A型結晶型式(下曲線)、在丙二醇中形成漿液後之化合物(1)之A型結晶型式(中曲線)與在乙醇中形成漿液後之化合物(1)之A型結晶型式(上曲線)的XRPD圖案。
(無元件符號說明)
Claims (7)
- 一種下式(1)化合物的結晶鈉鹽：
- 如請求項1之結晶鈉鹽，當使用CuKα輻射測量時，其具有包括在5.4、6.5、8.7、10.1、11.9、13.0、18.2、20.2及24.7度2θ(±0.2度2θ)之特徵峰的X射線粉末繞射圖案。
- 如請求項1之結晶鈉鹽，其利用CuKα輻射所完成的X射線粉末繞射圖案對應於圖3所示者。
- 一種下式(1)化合物：
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1、2或3之鈉鹽及醫藥可接受的載劑或稀釋劑。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中組合物中至少50%之式(1)的化合物鈉鹽呈如請求項1、2或3之結晶化合物型式存在。
- 一種以如請求項1之式(1)化合物的結晶鈉鹽於製備供治療C型肝炎病毒感染之藥劑上之用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9729108P | 2008-09-16 | 2008-09-16 | |
| US15082609P | 2009-03-09 | 2009-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201024292A TW201024292A (en) | 2010-07-01 |
| TWI471323B true TWI471323B (zh) | 2015-02-01 |
Family
ID=41268627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW98131069A TWI471323B (zh) | 2008-09-16 | 2009-09-15 | 有效ｈｃｖ抑制劑之結晶型式 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8232293B2 (zh) |
| EP (2) | EP2687526A1 (zh) |
| JP (2) | JP5520301B2 (zh) |
| KR (1) | KR101653550B1 (zh) |
| CN (1) | CN102159571B (zh) |
| AR (1) | AR073298A1 (zh) |
| AU (1) | AU2009293494B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0918513A2 (zh) |
| CA (1) | CA2737055C (zh) |
| CL (1) | CL2011000558A1 (zh) |
| CO (1) | CO6351741A2 (zh) |
| CY (1) | CY1115253T1 (zh) |
| DK (1) | DK2331538T3 (zh) |
| EA (1) | EA018603B1 (zh) |
| EC (1) | ECSP11010878A (zh) |
| ES (1) | ES2474992T3 (zh) |
| HK (1) | HK1156624A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20140666T1 (zh) |
| IL (1) | IL210345A (zh) |
| MA (1) | MA32633B1 (zh) |
| ME (1) | ME01831B (zh) |
| MX (1) | MX2011002828A (zh) |
| MY (1) | MY153093A (zh) |
| NZ (2) | NZ591013A (zh) |
| PE (2) | PE20130307A1 (zh) |
| PL (1) | PL2331538T3 (zh) |
| PT (1) | PT2331538E (zh) |
| RS (1) | RS53292B (zh) |
| SG (1) | SG189740A1 (zh) |
| SI (1) | SI2331538T1 (zh) |
| TW (1) | TWI471323B (zh) |
| UY (1) | UY32119A (zh) |
| WO (1) | WO2010033444A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201100096B (zh) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| ME01831B (me) * | 2008-09-16 | 2014-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor |
| KR20110054003A (ko) | 2008-09-17 | 2011-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 |
| WO2010105181A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | University Of Toledo | Minimally invasive collapsible cage |
| JP2012520891A (ja) * | 2009-03-19 | 2012-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | スルホニルキノリンの製造方法 |
| WO2010129451A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing bromo-substituted quinolines |
| MX2011013824A (es) | 2009-07-07 | 2012-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica para un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis c. |
| KR20120106942A (ko) | 2009-10-30 | 2012-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법 |
| US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
| BR112013007423A2 (pt) | 2010-09-30 | 2016-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv |
| WO2012092409A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Phararmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| EP2658858A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-06-25 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| GB2515942A (en) | 2011-10-21 | 2015-01-07 | Abbvie Inc | Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV |
| US8853176B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| CA2861041A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilized pharmaceutical formulations of a potent hcv inhibitor |
| WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
| WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
| WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
| JP2015512900A (ja) | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法 |
| UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
| WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
| CA2902569A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of hepatitis c virus |
| UA116237C2 (uk) * | 2013-03-15 | 2018-02-26 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Тверда пероральна дозована композиція інгібітору нсv в аморфному стані |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| WO2022107182A1 (en) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | University Of Petra | A composition of fentanyl and fatty acids, and a method of preparation thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087741A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline phases of a potent hcv inhibitor |
| WO2004103996A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69435104D1 (de) | 1993-09-28 | 2008-07-31 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von Weichgelatinekapseln |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
| US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| WO2001051919A2 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| EP1753775B1 (en) | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
| ME01831B (me) * | 2008-09-16 | 2014-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor |
| US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
-
2009
- 2009-09-14 ME MEP-2014-43A patent/ME01831B/me unknown
- 2009-09-14 PE PE2012002419A patent/PE20130307A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 BR BRPI0918513A patent/BRPI0918513A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 PT PT97924930T patent/PT2331538E/pt unknown
- 2009-09-14 MX MX2011002828A patent/MX2011002828A/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 EP EP13188665.7A patent/EP2687526A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-14 NZ NZ591013A patent/NZ591013A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 DK DK09792493.0T patent/DK2331538T3/da active
- 2009-09-14 WO PCT/US2009/056772 patent/WO2010033444A1/en active Application Filing
- 2009-09-14 NZ NZ602163A patent/NZ602163A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 PL PL09792493T patent/PL2331538T3/pl unknown
- 2009-09-14 EP EP09792493.0A patent/EP2331538B1/en active Active
- 2009-09-14 JP JP2011527015A patent/JP5520301B2/ja active Active
- 2009-09-14 MY MYPI20111140 patent/MY153093A/en unknown
- 2009-09-14 KR KR1020117004209A patent/KR101653550B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-14 PE PE2011000636A patent/PE20110388A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 ES ES09792493.0T patent/ES2474992T3/es active Active
- 2009-09-14 CN CN200980136131.XA patent/CN102159571B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 RS RS20140230A patent/RS53292B/en unknown
- 2009-09-14 SI SI200930919T patent/SI2331538T1/sl unknown
- 2009-09-14 AU AU2009293494A patent/AU2009293494B2/en not_active Ceased
- 2009-09-14 EA EA201100482A patent/EA018603B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 SG SG2013024864A patent/SG189740A1/en unknown
- 2009-09-14 CA CA2737055A patent/CA2737055C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-15 AR ARP090103540A patent/AR073298A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-15 TW TW98131069A patent/TWI471323B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-09-15 US US12/559,927 patent/US8232293B2/en active Active
- 2009-09-15 UY UY0001032119A patent/UY32119A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-29 IL IL210345A patent/IL210345A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-04 ZA ZA2011/00096A patent/ZA201100096B/en unknown
- 2011-03-09 EC EC2011010878A patent/ECSP11010878A/es unknown
- 2011-03-14 MA MA33699A patent/MA32633B1/fr unknown
- 2011-03-16 CL CL2011000558A patent/CL2011000558A1/es unknown
- 2011-03-16 CO CO11032830A patent/CO6351741A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-17 HK HK11111031.5A patent/HK1156624A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-03 US US13/541,158 patent/US8362035B2/en active Active
-
2013
- 2013-12-09 JP JP2013253812A patent/JP2014062116A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-07-11 CY CY20141100526T patent/CY1115253T1/el unknown
- 2014-07-14 HR HRP20140666AT patent/HRP20140666T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087741A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline phases of a potent hcv inhibitor |
| WO2004103996A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI471323B (zh) | 有效ｈｃｖ抑制劑之結晶型式 | |
| US7732601B2 (en) | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib | |
| AU2012296622B2 (en) | Tenofovir alafenamide hemifumarate | |
| JP5523110B2 (ja) | Ｈｃｖの大員環状阻害剤の多形形態 | |
| TWI481604B (zh) | Novel 5-fluorouracil derivatives | |
| KR20100042641A (ko) | 메틸 ((1ｓ)-1-(((2ｓ)-2-(5-(4'-(2-((2ｓ)-1-((2ｓ)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1ｈ-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1ｈ-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 디히드로클로라이드 염의 결정질 형태 | |
| EA029995B1 (ru) | Новая кристаллическая форма соли 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина | |
| JP2016504364A (ja) | コビシスタット塩 | |
| AU2014201788B2 (en) | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor | |
| JP2021521154A (ja) | 置換ピリジノン含有三環式化合物を調製するための方法 | |
| EP3448861B1 (en) | A process for the preparation of 2-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one | |
| US7393839B2 (en) | Polymorphic antiviral nucleoside compounds | |
| KR20080021818A (ko) | 페놀도팜 메실레이트 결정형 | |
| KR20230141807A (ko) | 라트레피르딘 이염산염의 다형체 | |
| WO2022197884A1 (en) | Solid state forms of zandelisib and salts thereof | |
| JP2005511787A (ja) | ナトリウム−水素交換１型阻害物質を調製する方法 | |
| RU2242472C1 (ru) | Этаноляты n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ получения мезилатной соли n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина | |
| CZ430199A3 (cs) | Krystalický roxifiban |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |