CN102159571A - 强效hcv抑制剂2-噻唑基-4-喹啉基-氧基衍生物的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下列化合物(1)的新结晶形式、其钠盐及其新结晶形式，及其制备方法，其药物组合物，以及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。
Description
本申请要求2008年9月16日提交的61/097,291和2009年3月9日提交的61/150,826的美国临时专利申请的优先权。
技术领域
本发明涉及本文所述的化合物(1)和化合物(1)的钠盐的新的结晶形式、其制备方法、其药物组合物，及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。
发明背景
已知以下化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效选择性抑制剂：
化合物(1)落入了美国专利6,323,180、7,514,557及7,585,845中公开的非环肽系列的HCV抑制剂的范围内。化合物(1)在美国专利7,585,845中作为化合物#1055具体公开，在美国专利7,514,557中作为化合物#1008具体公开。化合物(1)可根据以上引用文件中的一般操作制备，其公开内容在此引入作为参考。
化合物(1)还可已知为下列另一种化学结构描述，其与上述结构等同：
其中B为
L0为MeO-；L1为Br；和R2为
当根据以上引用资料中阐明的一般操作合成时，制备的化合物(1)为无定形固体，这是一种通常较不适合大规模医药加工的形式。因此，需要制备呈结晶形式的化合物(1)，从而使得其制剂符合严格的医药要求和规范。而且，要求化合物(1)的制备方法必需符合大规模生产。另外，要求产物应呈易于过滤且容易干燥的形式。最后，从经济上考虑，要求该产物具长期稳定性，而无需特定储藏条件。
发明概述
我们现已惊讶且出乎意料地首次发现，化合物(1)可制备为结晶形式及其钠盐形式(更优选结晶钠盐形式)。因此，本发明提供一种呈结晶形式的化合物(1)，在一个实施方案中其为新的结晶多晶型(在本文中称为A型)，还提供呈其新的结晶钠盐形式的化合物(1)。这些新的结晶形式克服使用无定形及钠盐形式中固有的医药加工困难，尤其是，其具有使其特别有利于药物制剂加工的性质，其在下文将详细描述。
在一个实施方案中，本发明涉及呈结晶形式的化合物(1)。在更具体的实施方案中，本发明公开了化合物(1)的新的结晶多晶型，下文称为“A型”。
A型晶体显示特征性X射线粉末衍射(XRPD)图，其具有以°2θ(±0.2°2θ)表示的在4.8、6.8、9.6、13.6、17.3、19.8和24.5位置的特征峰(利用CuKα辐射测量)。
另一个实施方案涉及化合物(1)的钠盐，该钠盐可以以结晶形式制备。化合物(1)的结晶钠盐显示特征性X射线粉末衍射(XRPD)图，其具有以°2θ(±0.2°2θ)表示的在5.4、6.5、8.7、10.1、11.9、13.0、18.2、20.2和24.7位置的特征峰(利用CuKα辐射测量)。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含化合物(1)的A型晶体或钠盐，或其混合物，以及至少一种可药用载体或稀释剂。
另一个实施方案涉及一种治疗哺乳动物的HCV感染的方法，其包括向所属哺乳动物给药药学有效量的化合物(1)的A型晶体或钠盐，或其混合物。
附图说明
图1为A型晶体的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图；
图2为A型晶体的DSC热曲线，其中DSC在螺旋盖杯中以10℃/分钟的加热速率进行；
图3为化合物(1)的结晶钠盐的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图；
图4为化合物(1)的结晶钠盐晶体的DSC热曲线，其中DSC在敞口杯中，以10℃/分钟的加热速率进行；及
图5显示的是下列XRPD图：化合物(1)的A型结晶形式(下曲线)、在丙二醇中形成浆液后的化合物(1)的A型结晶形式(中曲线)，以及在乙醇中形成浆液后的化合物(1)的A型结晶形式(上曲线)。
发明详述
定义
本文未明确定义的术语应具有如本领域技术人员按照公开内容及上下文给定的意义。除非另有说明，本申请全文中，术语具有以下定义：
术语“A型”指代化合物(1)的结晶多晶型，当使用CuKα辐射测量时，其具有至少一个在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的X射线粉末衍射图。相信该特征峰可将A型与化合物(1)的其它结晶形式区别开来。
术语“约”是指在给定值或范围的5％以内，更优选在其1％以内。例如，“约3.7％”是指3.5至3.9％，优选3.66至3.74％。当术语“约”与数值范围关联时，例如“约X％至Y％”，其欲修饰引用范围的下限值(X)及上限值(Y)。例如，“约20％至40％”相当于“约20％至约40％”。
本文所用的与物质关联的术语“可药用”是指该物质在合理医学判断范围内，当用于药物组合物时，适用于人类及较低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，具有相当的合理效益/风险比，并有效用于预定用途。
与治疗患者疾病状态有关的术语“治疗”包括
(i)抑制或改善患者的疾病状态，例如，停止或减缓其发展；或
(ii)减轻患者的疾病状态，即，促使疾病状态退化或治愈。就HCV而言，治疗包括减少患者HCV病毒负荷量。
结晶化合物(1)
化合物(1)分离为本文所称的“A型“的结晶多晶型。一般而言，A型显示具有以°2θ(±0.2°2θ)表示的在4.8、6.8、9.6、13.6、17.3、19.8和24.5位置的特征峰的特征性X射线粉末衍射(“XRPD”)图。
A型的XRPD图显示于图1中。图1中的XRPD图的特征峰位置与相对强度显示于下表1中。
表1：
图2显示A型晶体的差示扫描量热法(DSC)热曲线，其中DSC在螺旋盖杯中以10℃/分钟的加热速率进行。
在一个宽的实施方案中，本发明涉及呈结晶形式的化合物(1)。
另一个较具体的实施方案涉及化合物(1)的结晶多晶型，其至少具有下列特征：当使用CuKα辐射测量时，其X射线粉末衍射图包括在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶多晶型，当使用CuKα辐射测量时，其具有XRPD图，该XRPD图包括如上所述在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰及还包括在19.8°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶多晶型，当使用CuKα辐射测量时，其具有XRPD图，该XRPD图包括如上所述在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰及还包括在4.8和19.8°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶多晶型，当使用CuKα辐射测量时，其具有XRPD图，该XRPD图包括如上所述在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰及进还包括在4.8、6.8、13.6、17.3、19.8和24.5°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶多晶型，其显示基本上与图1所示相同的XRPD图。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶多晶型，其具有包括如上所述在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的XRPD图，且在螺旋盖杯中以10℃/分钟的加热速率测定时，还显示基本上与图2中所显示相同的DSC热曲线。
另一个实施方案涉及大量的化合物(1)(a quantity of compound(1))，其中至少50％、优选至少75％、更优选至少95％及最优选至少99％的该物质以结晶的形式存在，例如，呈上述XRPD所定义的实施方案中的任一种特征的A型结晶多晶型。大量化合物(1)中的这些A型的存在量通常使用化合物的XRPD分析测定。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含化合物(1)和可药用载体或稀释剂，其中组合物中至少50％、优选至少75％、更优选至少95％及最优选至少99％的化合物(1)以结晶的形式存在，例如，呈以上述XRPD所定义的实施方案中的任一特征的A型结晶多晶型。
本发明提供一种制备A型晶体的方法，其包括在产生A型的条件下，从化合物(1)于溶剂的溶液中结晶化合物(1)。形成A型的精确条件可利用经验确定，且唯有如此才可发现适合实际操作的方法。
已发现化合物(1)的A型晶体可由包括下列步骤的方法制备，该方法也构成了本发明的实施方案：
(i)通过加热混合物至约65至75℃的温度，将化合物(1)溶于脂肪族醇溶剂(任选包含水作为共溶剂)中，获得溶液；
(ii)在保持溶液温度约70至75℃，将水添加至步骤(i)获得的溶液中，获得浆液(slurry)；
(iii)冷却步骤(ii)获得的浆液，获得固体物质；
(iv)收集步骤(iii)的固体物质，并在约65至80℃干燥该物质，获得化合物(1)的A型晶体。
可用于该方法中的脂肪族醇包括，例如，乙醇(例如，变性的，酒精度200或100％纯度的)、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇和异戊醇，优选乙醇。所得A型晶体可通过本领域已知的任一常规方法回收。
在最终步骤(iv)中，所得固体可使用常规的收集法及高温干燥技术(例如，过滤及真空烘箱)收集并在高温下干燥。
在优选的实施方案中，将无定形化合物(1)溶于包含至多约10％v/v水作为共溶剂的脂肪族醇溶剂(例如，乙醇)中，搅拌，并加热混合物至约72至74℃的温度，直至化合物(1)完全溶解。制备另一份包含水和至多约10％v/v脂肪族醇(例如，乙醇)的水添加溶液，并随时间变化以约线性比例加至化合物(1)溶液中，同时保持混合物温度约72至74℃。在添加该水溶液期间，化合物(1)的A型开始结晶。冷却并搅拌所得晶体浆液，晶体随后利用常规的技术过滤、洗涤，并在约65至75℃干燥。
这些处理步骤当然可通过常规搅动技术(例如，搅拌)及其它促进该过程的常规技术进行。
化合物(1)的钠盐
已发现式(1)化合物的钠盐尤其适于医药加工(由于其可以以稳定的结晶形式制备)。一般而言，化合物(1)的结晶钠盐显示下列特征性X射线粉末衍射(XRPD)图，该X射线粉末衍射(XRPD)图具有以°2θ(±0.2°2θ)表示的在5.4、6.5、8.7、10.1、11.9、13.0、18.2、20.2和24.7位置的特征峰。
化合物(1)的结晶钠盐的XRPD图显示于图3中。图3中的XRPD图的特征峰位置与相对强度显示于下表2中。
表2：
图4显示化合物(1)的结晶钠盐晶体的差示扫描量热法(DSC)热曲线，其中DSC在敞口杯中以10℃/分钟的加热速率进行。
已出乎意料地发现该钠盐形式具有特别有利于药物制剂加工的独特性质。特别地，该钠盐形式具有某些性质，可以使其特别适合配制于以脂质为基础的药物释放系统(LBDDS)。
首先，出乎意料地发现该钠盐形式在常用于LBDDS制剂中的赋形剂(包括，例如，丙二醇及乙醇)中具有极大改善的溶解度。下表提供的数据显示在具体的赋形剂中，化合物(1)的钠盐形式比化合物(1)的A型具有更大改善的溶解度。
化合物(1)的钠盐与化合物(1)的A型在各种赋形剂中的溶解度比较
该钠盐形式在丙二醇与乙醇中极大改善的溶解度使该形式特别适于开发利用一种或多种这些常用赋形剂的LBDDS制剂。
其次，在丙二醇与乙醇中，该钠盐出乎意料地显示比A型更高的晶型稳定性。特别地，如其XRPD图的变化所显示，当在乙醇或丙二醇中形成浆液时，化合物(1)的A型显示明显形式变化。图5显示A型晶体(下曲线：Lot A03)、在丙二醇中形成浆液后的A型(中曲线：丙二醇固体)，以及在乙醇中形成浆液后的A型(上曲线：EtOH固体)的XRPD图，其清晰地显示出结晶形式的变化。不同的是，当化合物(1)的结晶钠盐形式在丙二醇或乙醇中形成浆液时，对剩余固相没有观察到的XRPD图变化。这显示该钠盐形式在这些赋形剂中具有改良的稳定性，其又使该钠盐形式特别适于开发利用一种或多种这些常用赋形剂的LBDDS制剂。得到这些结果的方法在下面的“表征方法”章节中叙述。
由结晶钠盐获得的以上结果为出乎意料的，这是因为通常是不可能预测到在化合物的游离形式和不同的盐形式(尤其对于化合物(1))之间在溶解度上的此类差异以及物理稳定性上的任何趋势，即使是当此类形式已经成功制备出来后。
在一个总的实施方案中，本发明涉及化合物(1)的钠盐。
在更具体的实施方案中，化合物(1)的钠盐呈结晶形式。
在尤其更具体的实施方案中，本发明涉及具有至少下列特征的化合物(1)的结晶钠盐：当使用CuKα辐射测量时，其具有包括在10.1°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的X射线粉末衍射图。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶钠盐，当使用CuKα辐射测量时，其具有包括如上所述在10.1°2θ(±0.2°2θ)的特征峰及还包括在13.0和18.2°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的X射线粉末衍射图。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶钠盐，当使用CuKα辐射测量时，其具有包括如上所述在10.1°2θ(±0.2°2θ)的特征峰及还包括在5.4、8.7、13.0和18.2°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的X射线粉末衍射图。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶钠盐，当使用CuKα辐射测量时，其具有包括如上所述在10.1°2θ(±0.2°2θ)的特征峰及还包括在5.4、6.5、8.7、11.9、13.0、18.2、20.2和24.7°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的X射线粉末衍射图。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶钠盐，其显示基本上与图3所示相同的XRPD图。
另一个实施方案涉及化合物(1)的结晶钠盐，其具有如上所述在10.1°2θ(±0.2°2θ)的特征峰的XRPD图，且在敞口杯中以10℃/分钟的加热速率测定时，还显示基本上与图4相同的DSC热曲线。
另一个实施方案涉及大量的化合物(1)，其中至少50％、优选至少75％、更优选至少95％及最优选至少99％的该物质呈化合物(1)的结晶钠盐形式存在，其具有上述XRPD所定义实施方案中的任一特征。大量的化合物(1)中的此类化合物(1)的结晶钠盐的存在量通常可使用化合物的XRPD分析测定。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含化合物(1)的钠盐与可药用载体或稀释剂。在更具体的实施方案中，该组合物中至少50％、优选至少75％、更优选至少95％及最优选至少99％的化合物(1)的钠盐以结晶的形式存在，例如，呈上述XRPD所定义的实施方案中的任一特征的化合物(1)的结晶钠盐。本发明提供一种制备化合物(1)的结晶钠盐的方法，其包括在产生结晶钠盐的条件下，从化合物(1)于溶剂的溶液中结晶化合物(1)。形成结晶钠盐的精确条件可根据经验确定，唯有如此才可发现适合实际操作的方法。
已发现化合物(1)的结晶钠盐可由包括下列步骤的方法制备，该方法也构成本发明的实施方案：
(i)通过加热浆液状的混合物或通过获得澄清溶液(complete solution)，将化合物(1)溶于酮类或乙酸酯溶剂(任选包含水作为共溶剂)中；
(ii)在保持溶液温度约50至70℃下，添加水至步骤(i)中获得的溶液，获得溶液或浆液；
(iii)用化合物(1)的结晶钠盐种晶；
(iv)冷却步骤(iii)获得的浆液，获得固体物质；
(v)收集步骤(iv)中的固体物质，并在约45至75℃的温度下干燥该物质，获得化合物(1)的结晶钠盐。
其它替代性制备化合物(1)的结晶钠盐的方法在以下实施例章节中描述，其构成了发明的其它实施方案。
药物组合物与方法
鉴于化合物(1)对HCV NS3丝氨酸蛋白酶显示确证的抑制活性，上述化合物(1)的形式(包括A型与钠盐形式)适于作为抗HCV药物。因此，这些形式适用于治疗哺乳动物的HCV感染，并可用于制备用于治疗患者HCV感染或减轻其一种或多种症状的药物组合物。此外，化合物(1)的钠盐形式已在人类临床试验中显示出治疗HCV感染患者的效力。针对具体患者的适宜剂量与疗程，可通过本领域已知的方法并参考在美国专利6,323,180B1与7,585,845中的公开内容确定。一般而言，给药药学有效量用于治疗哺乳动物的HCV感染。在实施方案中，每位成人以单一剂量或多剂量每日给药约50mg至1000mg、更优选约120mg至480mg。
针对任何具体患者的具体最适剂量及疗程必然取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合、感染严重性及过程、患者对感染的处置及主治医师的判断。一般而言，最需要以一般会产生有效抗病毒效果而不导致任何伤害性或有害性副作用的浓度给予该化合物。
所选定剂量的这些化合物(1)的结晶形式或其钠盐一般采用药物组合物给予患者。参见例如，在美国专利6,323,180 B1及7,585,845中针对可用于本发明中各种形式的组合物的说明。该药物组合物可口服、肠道外或以植入型药盒(implanted reservoir)给予。本文所用的术语肠道外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内，及病灶部位内注射或输注技术。优选口服给予或注射给予。
本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒的可药用载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。在一些情形下，可用可药用酸、碱或缓冲剂调整制剂的pH，以提高所配制化合物或其递送形式的稳定性。
该药物组合物可呈无菌注射制剂形式，例如，呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可根据本领域已知的技术，使用适宜分散剂或润湿剂(例如，例如Tween 80)及悬浮剂配制。
该药物组合物还可呈包含化合物(1)的A型或钠盐或其混合物及至少一种可药用载体或稀释剂的口服药物组合物的形式。该口服药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给予，这些剂型包括但不限于片剂、胶囊(例如，硬胶囊或软胶囊)，其包括经液体填充的胶囊，及水性悬浮液与水溶液。若为口服片剂时，常用载体包括乳糖与玉米淀粉。一般还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。呈胶囊形式口服给予时，适用的稀释剂包括乳糖与干燥玉米淀粉。可使用的软胶囊实施例包括在EP 649651 B1与美国专利5,985,321中公开的那些。当口服给予水性悬浮液时，活性成分可与乳化剂及悬浮剂混合。若需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
对于以上所说明制剂及组合物的其它适宜载体或载体，在标准医药教科书中可见，例如，“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第19版，出版商Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1995。
诚然，当该结晶钠盐在液体载体中配制时，例如，用于口服给药或注射给药的液体溶液或悬浮液时，包括例如以液体填充的胶囊，该钠盐会损失其晶体性质。尽管如此，以最终液体为基础的药物组合物仍包含该化合物(1)的新钠盐，因此将其视为包括在本发明内的单个实施方案。只有通过发现一种制备呈稳定结晶形式的钠盐的方法，本发明人才能使用该钠盐形式有效进行医药处理及制造药物制剂。因此，将包含通过该发现而得到的该钠盐形式的最终药物制剂视为本发明的另一方面及实施方案。
表征方法
1.X射线粉末衍射
在获自Bruker AXS，Inc.of Madison，WI的Bruker AXS X射线粉末衍射仪Model D8 Discover上利用CuKα辐射进行X射线粉末衍射分析。该仪器配有长的细焦距x-射线管。管功率设在40kV及40mA。该仪器利用0.6mm出口狭缝(exit slit)、0.4°索勒狭缝(Soller slit)、LiF平晶衍射束单色仪及NaI闪烁检测器，以平行光束模式，使用Gobel Mirror镜操作。使用1°2θ的管角度进行检测器扫描。以2至40°2θ，每步0.05°，每步4秒进行步进扫描。参考石英标准品用于检查仪器校准。制备样本，以通过装入零背景石英支架进行分析。
2.DSC分析
在TA仪器DSC Q 1000上进行DSC分析。在氮气流下，在10℃，于螺旋盖杯中加热晶体样本，获得差示扫描量热法曲线。
3.溶解度及晶型变化研究
在多种非水性溶剂中研究呈A型或钠盐形式的化合物(1)的溶解度。在具有特氟龙(Teflon)里衬盖的琥珀色螺旋盖的玻璃瓶中，通过添加过量化合物(1)至0.25mL至1.0mL赋形剂中配制溶液。样本在室温下旋转4天。通过离心(于Eppendorf 5415C型桌上型离心机，14,000rpm)，并通过0.45μm PVDF滤纸过滤，进行取样。将滤液进行HPLC分析，测定溶解度。使用梯度或等浓度条件的Agilent 1100进行HPLC分析。两种方法均使用乙腈/水(各含有0.1％三氟乙酸)及ACE C-18固定相，其中柱加热保持在40-45℃。检测波长设为220nm或264nm。收集湿固体并通过XRPD分析晶型变化(稳定性)。
在获自Bruker AXS，Inc.of Madison，WI的Bruker AXS X射线粉末衍射仪D8 Discover或D8 Advance型上利用CuKα辐射进行研究晶型变化的XRPD分析。管功率设为40kV与40mA或40kV与30mA。该仪器利用0.6mm出口狭缝、0.4°索勒狭缝及LiF平晶衍射束单色仪或利用1mm发散狭缝(divergence slit)、0.12mm索勒狭缝以平行光束模式，使用Gobel Mirror镜操作。也采用1mm发散狭缝、0.12mm索勒狭缝的具有D8 Advance的Bragg-Brentano配置进行某些分析。各结构/仪器使用NaI闪烁检测器。使用1°2θ的管角度进行检测器扫描。以2至35°或40°2θ，每步0.05°，每步0.6或4秒进行步进扫描。参考石英标准品用于检查仪器校准。制备样本，以通过装入零背景石英支架进行分析。
为更加充分地理解本发明，列举下列实施例。这些实施例用于示例性地说明本发明的实施方案，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。下文实施例中使用的反应物可如文中叙述获得，或若文中未加叙述，则其可购得或可通过本领域已知的方法由可购得物质制备。某些起始原料，例如可通过在国际专利申请WO 00/09543、WO 00/09558、WO 00/59929、美国专利6,323,180、6,608,027、7,514,557及7,585,845中叙述的方法获得。
除非另有说明，否则本领域技术人员很容易选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。典型地，反应进程可通过高压液相色谱(HPLC)监测，若需要，中间体与产物可经硅胶色谱和/或重晶体纯化。
实施例
实施例1-喹啉起始原料化合物11的制备
步骤1
将酰胺1的双阴离子(完全按照上述制备，自1.00g酰胺1)冷却至-78℃，然后经注射器以5分钟时间滴加2.19mL全氟辛基溴(8.46mmol，1.75当量)。随后将深色反应混合物置于-10℃浴中。2小时后，小心添加10mL 1N HCl，混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂。残余物然后进行硅胶层析，用4∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到1.13g呈无色油状的溴代酰胺5(81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(br s，1H)，8.04(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.33(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：176.57(s)，155.74(s)，136.98(s)，128.34(d)，113.63(d)，106.86(d)，103.07(s)，56.26(q)，40.20(s)，27.45(q)。
步骤2
将0.25g溴代酰胺5(0.87mmol，1当量)、2.0mL浓盐酸(24mmol，28当量)及1.0mL二甘醇二甲醚在100℃加热24小时。然后冷却并过滤该混合物(产物)。滤液在真空中蒸发，利用水以共沸除去所有溶剂。残余物使用EtOAc研磨，使得另外的产物沉淀，将其过滤。干燥合并固体，得到0.16g(77％)呈浅棕色固体的溴代苯胺6.HCl。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.1Hz，1H)，3.84(br s，2H)，3.77(s，3H)。
步骤3
将溴代氨基苯甲醚.HCl(5.73g，24.0mmol)、三氯化铝(3.52g)及氯苯(15.0mL)加入室温下烘干的100mL三颈烧瓶中(升温至30℃)。然后将所得混合物搅拌10分钟，随后冷却至0-5℃，缓慢添加乙腈(1.89mL，36.0mmol)，然后保持温度在5℃下，以气体(或液体)的方式添加BCl3(2.82g)至反应混合物中。接着在室温搅拌所得混合物20分钟，然后加热至85-100℃，持续16小时。HPLC指示反应已完成(在220nm，SM＜0.5％)。混合物冷却至50℃，然后添加甲苯(15mL)，在50℃下，然后缓慢添加IPA(11.1mL)，再缓慢添加水(32mL)。在该温度下，所得混合物再搅拌2小时，随后添加3g硅藻土(Celite)，并将搅拌的混合物冷却至室温。过滤，用1×15mL水，2×15m：5％NaHCO3，1×15mL水洗涤有机部份，然后在减压下浓缩，得到3.92-4.4g所需产物，分离产率68-72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.1(br s，2H)，6.28(d，J＝9.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.55(s，3H)。
步骤4
保持内部温度10±5℃，经约5分钟滴加草酰氯(8.15mL)至噻唑酸8(20.18g)溶于THF(300mL)及DMF(300μL)的冷混合物(10±5℃)中。反应混合物变成黄色且均质。撤去冷却浴，混合物经约30分钟达到环境温度。观察到有气体逸出。该混合物在环境温度搅拌30分钟至1小时。在10±5℃添加苯胺7(19.8g)、DMAP(140mg)及THF(35mL)的溶液。在10±5℃，经10分钟，分批添加Et3N(13.2mL)。撤去冰浴，将混合物加热至65±2℃，并搅拌过夜(18小时)。使混合物温度升至环境温度，用EtOAc(150mL)稀释并用水(150mL)洗涤。将NaHCO3(5％，225mL)添加至有机部分，并在环境温度下搅拌混合物30分钟。在约40℃减压浓缩有机部分。将EtOAc(150mL)添加至所得的物质，除去残余水，在约40℃减压浓缩混合物(以共沸水)。添加EtOAc(94mL)，所得浆液搅拌2-6小时，并过滤。固体依次用EtOAc(30mL)及庚烷(30mL)洗涤，并风干1小时，以70％产率得到所需产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H，J＝7.8Hz)，2.58(s，3H)，2.65-2.72(m，1H)，3.98(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(s，1H)，8.98(bs，1H)，10.13(bs，1H)。
步骤5
将叔丁醇钾(112g)置于2L烧瓶中。在室温添加无水DME(放热，温度升至35℃)。加热所得溶液至约80℃，分成10份缓慢添加酰胺(88g)，以使温度保持在80-85℃之间。完成后，反应混合物在85℃下搅拌2小时。固体在反应期间沉淀。HPLC分析显示，反应在此时完成(转化率：100％)。反应混合物冷却至室温，然后用冷却浴冷却至10℃。慢慢添加2N HCl水溶液(约500mL)(使温度保持在25℃以下)，以中止反应混合物的反应。将pH调成4-5。添加约100mL水(注意：可能需要调节水量以促进过滤)，并将所得悬浮液在室温搅拌5-10小时。产物通过过滤分离，用THF洗涤，并在真空下干燥。产率：81g，96％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.14(6H，d，J＝6.8Hz，i-Pr)，2.48(1H，七重峰，J＝6.8Hz，i-Pr)，3.99(3H，s，MeO)，6.75(1H，s，H-3)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz，H-6)，8.10(1H，d，J＝8.5Hz，H5)，8.22(1H，s，H-5′)，9.87(1H，s，OH)，12.40(1H，s，酰胺NH)。
步骤6
将起始原料喹诺酮(4.22g)及二烷(40mL)置于100mL烧瓶中。添加POCl3(4.6g)，并将混合物加热至75℃。2小时后，HPLC显示反应完成(99.7％转化)。反应混合物冷却至室温，然后倒至100mL饱和NaHCO3溶液及20mLEtOAc中。搅拌所得悬浮液3小时。产物通过过滤分离，用EtOAc洗涤并在真空下干燥。产量：4.0g，90.9％。
1H-NMR(400M Hz，CDCl3)：1.14(6H，d，J＝6.8Hz，i-Pr)，2.76(1H，七重峰，J＝6.8Hz，i-Pr)，4.05(3H，s，MeO)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz，H-6)，8.07(1H，s，H-3)，8.13(1H，s，H-5′)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz，H5)，12.30(1H，s，酰胺NH)。
实施例2-二肽酸化合物13起始原料的制备
a)EDC，HOBT，DMF，DIEA，90％
b)i)LiOH，H2O，THF，MeOH ii)MTBE重结晶
将N-环戊氧基羰基-叔-L-亮氨酸(20.0g，82.2mmol，1.0当量)、1-羟基-苯并三唑(12.73g，90.42mmol，1.1当量)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.33g，90.42mmol，1.1当量)加至具有热电偶、氮气入口及磁性搅拌棒的250mL三颈烧瓶中。烧瓶用氮气除气，开始搅拌。将无水DMF(62mL)添加至烧瓶，并在室温(约24℃)搅拌混合物20分钟。反应温和地放热，内部温度升至29℃。将固体反式-4-羟脯氨酸甲酯HCl(14.93g，82.2mmol，1.0当量)一次性加至反应中。利用注射器将二异丙基乙胺(14.36mL，82.2mmol，1.0当量)将25分钟滴加至反应中。内部温度从29℃升至34.5℃。搅拌反应1.75小时，形成12。然后用0.1M HCl(100mL)中止反应，内部温度升至34℃。用75mL乙酸乙酯萃取反应三次，合并有机层。有机层用75mL水及2×75mL饱和NaHCO3洗涤。将有机层(约235mL)转移至配有机械搅拌器、短程蒸馏头、内部及外部热电偶的500mL烧瓶中，并使用40℃的油浴温度，在内部温度低于35℃下，于家用真空泵抽真空(约110mm Hg)下，蒸馏至最小可搅拌体积。然后添加四氢呋喃(150mL)至12的粗制混合物，并蒸馏至最小可搅拌体积。添加四氢呋喃(100mL)至烧瓶，并再次蒸馏至最小可搅拌体积。用滴液漏斗替换蒸馏头。添加四氢呋喃(100mL)及甲醇(50mL)至烧瓶，并且搅拌溶液约15分钟。将3.2M LiOH溶液(77mL，246.6mmol，3当量)加至滴液漏斗，并经45分钟添加。温度从22℃升至29℃，反应混合物变混浊。混合物在冷水浴中冷却，然后缓慢(45分钟)添加4M HCl(58-65mL)调节pH至3.5以中止反应，引起温度稍微升高至27℃。在烧瓶上装备蒸馏头，并在40℃浴温，内部温度低于30℃下，减压蒸馏除去甲醇及四氢呋喃。混合物用150mLMTBE萃取两次。MTBE溶液在减压(350mmHg)下浓缩至最小可搅拌体积。添加50mL MTBE，其在内部温度低于35℃下蒸馏除去。反应为透明粘稠液体，添加20mL MTBE，混合物加热至50℃，溶液透明，关掉油浴，经1.5小时冷却溶液至室温(约24℃)。然后将60mL MTBE添加至所得浆液，搅拌2小时，然后过滤浆液，利用约20mL MTBE转移混合物。然后，在35℃真空干燥固体至恒重(16.4g(52％))，得到无色固体的1/3MTBE溶剂合物化合物13，m.p.117-124℃；αD＝-58.6(c 2.17，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO，报道主要旋转异构体)δ：6.76(d，J＝9.3Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.92(m，1H)，4.31(brs，1H)，4.261(t，J＝8.3Hz，1H)，4.19(d，J＝9.3Hz，1H)，3.63(m，2H)，3.06(s，1H，(MTBE))，2.08(m，1H)，1.87-1.48(m，9H)，1.09(s，3H，(MTBE))，0.92(s，9H)。
实施例3-制备三肽酸化合物16起始原料
a)EDC，HOBT，THF
b)LiOH，H2O，THF，MeOH
在25mL烧瓶中，将14溶于3mL DMF中。在室温下依序添加HOBt(149mg，1.1mmol)、EDC(211mg，1.1mmol)、13(290mg，1.0mmol)及i-Pr2Net(129mg，1.0mmol)。所得反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入15mL NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层用HCl(0.5N，2×10mL)及饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。经旋转蒸发除去溶剂后，获得呈白色固体的15，0.46g(95％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.96(s，9H)，1.35(1H，dd，J＝3.0，4.5Hz)，1.45-1.90(m，9H)，1.77(1H，dd，J＝3.0，4.0Hz)，2.00-2.09(1H，m)，2.45-2.52(1H，m)，3.02(1H，br)，3.50(1H，dd，J＝11.0，3.0Hz)，3.58(3H，s)，3.99(1H，d，J＝11.0Hz)，4.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.43(1H，br)，Hz)，4.63(1H，t，J＝8.0Hz)，4.93-5.00(1H，m)，5.04(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，5.20(1H，d，J＝18.0Hz)，5.20-5.25(1H，m)，5.65-5.77(1H，ddd，J＝18.0，10.5，2.0Hz)，7.78(1H，br)ppm。
将320mg酯15(0.667mmol，1当量)在N2及环境温度下溶于6.7mLTHF+3.4mL MeOH中。然后经5分钟，将3.34mL 1.6M LiOH(5.34mmol，8当量)滴加至该溶液中。1.5小时后，在真空中除去溶剂，残余物用15mLEtOAc+10mL饱和NaCl溶液稀释，随后添加1N HCl直至pH达3.45。分离各相，用15mL EtOAc再萃取水相。合并的EtOAc层用水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂，得到油状物。该油状物使用MTBE(1×15mL)共沸，残余物在高真空下干燥，得到320mg呈无色泡沫的16(100％)。C23H35N3O7的质谱计算值：465.25；实测值(ES-)：464.29；1H NMR(400MHz，DMSO，报道主要旋转异构体)δ：12.40(br s，1H)，8.49(s，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.22-4.85(m，4H)，4.36-4.10(m，3H)，3.80-3.21(m，4H)，2.00-1.42(m，11H)，0.92(s，9H)。
实施例4-二肽SNAr方法制备无定型化合物(1)
SNAr制法1：将1.93g 13(5.00mmol，1当量)加至100mL三颈圆底烧瓶中，然后排空/填充氩气(3X)，随后经注射器添加17.0mL DMSO，得到透明无色溶液。将烧瓶再次排空/填充氩气(3X)，然后立即添加纯2.53g t-BuOK(22.5mmol，4.5当量)。观察到放热至最大值31.5℃。烧瓶排空/填充氩气(3X)，然后用家用真空泵抽真空(约60mm)下搅拌1小时，观察到一些泡沫形成(-t-BuOH)。解除真空换成氩气，然后立即添加纯2.20g 11(5.00mmol，1当量)。观察到放热至28.6℃。将烧瓶排空/填充氩气(3X)，然后在室温、遮光及家用真空泵真空下搅拌。6.5小时后，解除真空换成氩气，取样以进行HPLC，显示有＜2％未反应的11。然后将烧瓶在冷水浴中冷却至18℃，然后经注射器经10分钟添加1.72mL冰HOAc(30mmol，6当量)。观察到放热至20.5℃。将混合物搅拌10分钟，然后在18℃经15分钟滴加至第二个含已搅拌均匀的30mL pH 3.5(约0.001M HCl)水溶液的烧瓶中，导致立即形成沉淀，并造成放热至21.0℃。使用2.0mL DMSO以将残余物洗至水性混合物中，然后用5.0mL约0.001M HCl洗涤。搅拌所得悬浮液15分钟，然后添加30mL 1∶1EtOAc∶MTBE混合物，并剧烈搅拌混合物15分钟。停止搅拌，使相分离。观察到迅速分离及形成两层透明相，没有混浊层(rag layer)。下层水相用30mL1∶1EtOAc∶MTBE再萃取(同样迅速地分离)，合并有机萃取物并留存。水相作为废物丢弃。
然后用水(3×30mL)洗涤有机溶液，所有萃取物再次迅速相分离且无混浊层，然后蒸馏EtOAc至最小可搅拌体积。残余物与30mL THF(2X)共沸，再次蒸馏至最小可搅拌体积。所得粗制浆液18可立即用于肽偶合中。C34H42BrN5O8S的质谱计算值：759.19；实测值(MS-)：757.92。
SNAr制法2：将1.00g 13(2.59mmol，1当量)及1.35g 11(2.59mmol，1当量)加至干燥烧瓶中。然后将烧瓶排空/填充氩气(3X)，随后经注射器添加10mL无水DMSO。再次将烧瓶排空/填充氩气(3X)，随后用冷水浴冷却至19℃。将2M KDMO/庚烷溶液(5.71mL，11.7mmol，4.5当量)经30分钟滴至该混合物中。6小时后，HPLC显示反应完成。用0.89mL HOAc(6当量)中止反应，并缓慢加至搅拌下的25mL水中，形成沉淀。随后用IPAc(2×25mL)萃取混合物。合并IPAc相，用水(1×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂，产生固体，与MeCN(1×25mL)共沸，然后用庚烷稀释，产生浆液。将浆液过滤，干燥，得到1.80g 18(91％)。
肽偶合法1：在遮光的烧瓶中，于室温氩气下，将1.72g 14(5.5mmol，1.1当量)及25mL THF添加至来自SNAr制法1的粗制THF浆液18(取5.00mmol，1当量)中。随后溶液在氩气下冷却至5℃，然后经5分钟通过注射器滴加0.958mL DIEA(5.50mmol，1.1当量)。DIEA添加完成后5分钟，随后立即添加纯0.85g HOBT水合物(6.00mmol，1.2当量)及1.05g EDC(5.50mmol，1.1当量)。然后将烧瓶从冷却浴移开，所得混合物进而在氩气室温下搅拌4小时。取样进行HPLC，其显示剩余＜2％的18未反应。将混合物冷却至5℃，随后经5分钟通过滴液漏斗滴加40mL 0.1N HCl，并然后添加40mL EtOAc。均匀搅拌混合物15分钟，随后搅拌停止，使相分离。然后用40mL EtOAc再萃取下层水相，合并有机相并留存。水相作为废物丢弃。有机溶液随后用水(1×40mL)、饱和NaHCO3溶液(2×40mL)及再次用水(1×40mL)洗涤，继而蒸馏至最小可搅拌体积。然后残余物与MTBE(2×40mL)共沸，并再次蒸馏至最小可搅拌体积。残余物在高真空下干燥，产生4.70g呈橙色固体的粗产物19，其HPLC纯度为78.3％。该物质随后进行硅胶层析，使用用2∶1EtOAc∶己烷洗脱，得到3.01g(2步，共68％)呈黄色粉末的纯19。C41H51BrN6O9S质谱计算值：882.26，MS+：883.30。1H NMR (400MHz，DMSO，报道主要旋转异构体)δ：12.32(s，1H)，8.69(s，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.45(s，1H)，7.33(d，J＝9.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.40(s，1H)，5.20(dd，J＝1.5，17Hz，1H)，5.06(dd，J＝1.6，10.2Hz，1H)，5.56(s，1H)，4.46(m，1H)，4.37(d，J＝9Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.99(s，3H)，3.90(m，1H)，3.56(s，3H)，2.81(m，1H)，2.51(m，1H)，2.25(m，1H)，2.07(m，1H)，1.70-1.32(m，7H)，1.30(m，3H)，1.15(d，J＝8.1Hz，6H)，0.95(s，9H)。
肽偶合法2：将69.57g 14(222mmol、1.3当量)加至配有机械搅拌器、滴液漏斗及热电偶的5L四颈RBF瓶中，随后排空/填充氩气(3X)。随后添加200mL含18(包含129.85g，171mmol，1当量)的THF溶液，然后加入523mLTHF，使最终体积达到1L。随后混合物在氩气下冷却至4.0℃。继而经10分钟通过滴液漏斗滴加38.67mL DIEA(222mmol，1.3当量)，内部温度下降到2.4℃。混合物放置5分钟，随后添加29.98g HOBT H2O(222mmol，1.3当量)，然后添加42.57g EDC(222mmol，1.3当量)。此时，内部温度为3.6℃。然后离开冷却浴。内部温度经90分钟升至20.5℃。EDC添加完成后4小时，HPLC显示反应完成。混合物冷却至4.0℃，随后经30分钟通过滴液漏斗添加750mL 0.1N HCl，导致放热至9.5℃。继而将250mL饱和NaCl溶液添加至该混合物中，再添加1L IPAc。剧烈搅拌5分钟后，混合物添加至分液漏斗，并分离各相。然后用500mL IPAc再萃取下层水相，合并IPAc相。随后这些依次用水(1×1L)、饱和NaHCO3溶液(1×1L)并然后水(1×1L)洗涤。然后机械搅拌该混合物12小时，使喹诺酮7沉淀。混合物接着通过中度砂芯漏斗过滤，并蒸馏滤液直至达到最小可搅拌体积。残余物接着与MTBE(2×400mL)共沸，并再次蒸馏至最小可搅拌体积。该残余物在高真空下干燥，产生128g呈黄色固体的19，其中HPLC纯度为89％。
将140mg 19(0.158mmol，1当量)在室温N2下溶于1.6mL THF+0.80mLMeOH中。然后经5分钟，向该溶液中滴加0.79mL 1.6M LiOH(1.27mmol，8当量)。1.5小时后，在真空中除去有机溶剂，残余物用10mL EtOAc+10mL饱和NaCl溶液稀释。随后用1N HCl将pH调节为5.75。剧烈搅拌混合物1小时，然后分离各相。水相用10mL EtOAc再萃取。合并EtOAc相，接着用水(2×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂，得打125mg呈非晶黄色粉末的化合物(1)(91％)。
实施例5-三肽SNAr方法制备无定形化合物(1)
将233mg三肽酸16(0.50mmol)加至烧瓶中，然后将烧瓶排空/填充氩气(3X)。接着添加1.7mL DMSO，将混合物排空/填充氩气(3X)。随后混合物在冷水浴中冷却，添加317mg t-BuOK(2.82mmol，5.63当量)。再次将烧瓶排空/填充氩气(3X)，继而在60mm真空下搅拌1小时。添加220mg喹啉11(0.50mmol，1当量)，然后将烧瓶排空/填充氩气(3X)，在环境温度及遮光下，在60mm真空下搅拌3小时。随后添加0.30mL HOAc，所得溶液添加至25mL0.001M HCl，形成沉淀。过滤浆液，用25mL水洗涤固体。该固体在N2下干燥2小时，然后用EtOAc洗脱液，硅胶层析，得到226mg(52％)呈无定形黄色固体的化合物(1)。
制备无定形化合物(1)的其它方法可参见US 6,323,180、7,514,557和7,585,845中，其内容在此引入作为参考。
实施例6-化合物(1)A型晶体的制备
将无定形化合物(1)(7批，13.80g)添加至1000mL三颈烧瓶中。将无水乙醇(248.9g)添加至烧瓶中。在搅拌下，以60℃/小时加热烧瓶内容物至约74℃。(固体在74℃不溶解)。然后经4小时，将水(257.4g)依线性比例连续加至所得浆液中，搅拌，维持温度为74℃。在完成添加后，温度以8℃/小时，依线性方式连续降至室温，接着在室温保持6小时并搅拌。通过过滤收集所得固体，并用50mL 1/1(w/w)EtOH/水洗涤。将湿润固体在漏斗上通过抽吸N2经过滤饼而干燥30分钟。(该样本的XRPD分析显示其图与EtOH溶剂合物相似)。然后固体在真空(P＝25Hg)及65-70℃及氮气流下干燥1.5小时。所得固体(12.6g，95.5％校正产率)，经XRPD确证为化合物(1)A型晶体。
化合物(1)的A型晶体的独特XRPD图与DSC曲线显示于图1与图2中。
实施例7-化合物(1)的钠盐的制备-方法1
将2.1g无定形化合物(1)的钠盐与8.90g丙酮添加至小玻璃瓶，并在环境温度下搅拌3小时。该浆液过滤除去母液，所得固体在持续20分钟的氮气流下干燥20分钟。得到1.51g为固体的化合物(1)的结晶钠盐。
实施例8-化合物(1)的钠盐的制备-方法2
将15.6g化合物(1)的A型晶体、175mL丙酮及3.6mL水添加至250mL反应器，并加热至53℃以溶解固体。添加900μl 10.0N NaOH至反应器，溶液用A型晶体种晶。已接种溶液在53℃搅拌10分钟。添加另一份900μl 10.0NNaOH，该体系在53℃搅拌30分钟，期间形成浆液。该浆液以冷却速率15℃/小时冷却至19℃，并在19℃过夜。过滤最终所得浆液，并用15mL丙酮洗涤湿固体。在氮气流中，于真空52℃下干燥固体1小时，然后将该固体曝露于实验室空气1小时。得到12.1g化合物(1)的结晶钠盐固体。
实施例9-化合物(1)的钠盐的制备-方法3
将25.4Kg无定形化合物(1)、228L THF及11.1Kg 10重量％NaOH(水溶液)添加至反应器。这些成分在25℃搅拌以溶解所有固体。过滤所得溶液，用23L THF洗涤反应器和滤器。在65℃利用常压蒸馏除去180L溶剂。添加195L MIBK，在约44℃经真空蒸馏除去166L溶剂。将161L MIBK及0.41Kg水再加至反应器中，加热内容物至70℃。在70℃添加255g化合物(1)钠盐晶种，并经1.5小时添加1.42L水。添加水后，浆液在70℃保持45分钟，然后经1小时冷却至45℃。过滤所得浆液，并用64L包含约0.8重量％水的MIBK洗涤。湿滤饼在55℃干燥，得到约25Kg化合物(1)的结晶钠盐。
实施例10-化合物(1)的钠盐的制备-方法4
将2.00g无定形化合物(1)、9.96g THF及0.11g水添加至反应器中，并在环境温度搅拌以溶解固体。滴加0.820mL的21重量％NaOEt的乙醇溶液，同时搅拌溶液，得到溶液A。将15.9g n-BuAc与160μl水添加至第二反应器中，并加热至65℃(溶液B)。在65℃将2.56g溶液A添加至溶液B，在所得混合物中种晶40mg化合物(1)钠盐晶种。已接种混合物在65℃放置45分钟。分四次间隔将2.56g溶液B添加至溶液A，并放置45分钟。最后一次添加并陈化后，浆液经1小时冷却至50℃，过滤。湿滤饼用6mL包含0.5重量％水的n-BuAc洗涤。最终固体利用氮气除气，在真空50℃下干燥。收集化合物(1)的结晶钠盐固体。
实施例11-化合物(1)的钠盐的制备-方法5
在室温下，在搅拌下，将乙醇钠的乙醇溶液(21重量％；306mL)添加至化合物(1)(745g)于THF(2000mL)与水(76.5mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，过滤混合物，用THF(85mL)洗涤滤纸。所得溶液升温至65℃，并在30分钟内用滤过的乙酸丁酯(6640mL，任选预热至65℃)处理。添加种晶晶体(0.50g)，混合物在65℃搅拌2小时，在约30分钟后开始结晶。悬浮液在1小时内冷却至50℃，并在该温度再搅拌1小时。标题化合物通过过滤分离，用滤过的乙酸丁酯(765mL，任选预热至50℃)洗涤，并在65℃干燥约16小时，得到化合物(1)的结晶钠盐(约725g)。
化合物(1)的结晶钠盐的独特XRPD图与DSC曲线显示于图3与图4中。
Claims (15)
1.呈结晶形式的下式(1)化合物：
2.权利要求1的式(1)的结晶化合物，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在9.6°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
3.权利要求2的结晶化合物，其中当使用CuKα辐射测量时，所述X射线粉末衍射图进一步包括在19.8°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
4.权利要求1的式(1)的结晶化合物，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在4.8、6.8、9.6、13.6、17.3、19.8和24.5°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
5.下式(1)化合物的钠盐：
6.权利要求5的钠盐，其为结晶形式。
7.权利要求6的结晶钠盐，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在10.1°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
8.权利要求7的结晶钠盐，其中当使用CuKα辐射测量时，所述X射线粉末衍射图进一步包括在13.0和18.2°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
9.权利要求8的结晶钠盐，其中当使用CuKα辐射测量时，所述X射线粉末衍射图进一步包括在5.4和8.7°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
10.权利要求6的结晶钠盐，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在5.4、6.5、8.7、10.1、11.9、13.0、18.2、20.2和24.7°2θ(±0.2°2θ)的特征峰。
11.权利要求6的结晶钠盐，其利用CuKα辐射得到的X射线粉末衍射图基本上与图3相同。
12.大量的下式(1)化合物：
其中至少50％的该化合物以权利要求5、6、7、8、9、10或11所述的钠盐化合物的形式存在。
13.药物组合物，其包含权利要求5、6、7、8、9、10或11的钠盐和可药用载体或稀释剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中组合物中至少50％的式(1)化合物的钠盐以权利要求6、7、8、9、10或11所述的结晶化合物的形式存在。
15.权利要求1的式(1)结晶化合物或权利要求5的式(1)化合物的结晶钠盐或其混合物在制备用于治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药物组合物中的用途。
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