JP2022535778A - 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸誘導体の新規結晶形 - Google Patents
3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸誘導体の新規結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022535778A JP2022535778A JP2021571309A JP2021571309A JP2022535778A JP 2022535778 A JP2022535778 A JP 2022535778A JP 2021571309 A JP2021571309 A JP 2021571309A JP 2021571309 A JP2021571309 A JP 2021571309A JP 2022535778 A JP2022535778 A JP 2022535778A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- crystalline form
- compound
- crystalline
- benzyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BWNUPVDPQMJAFP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenyl)hex-4-ynoic acid Chemical class C1=CC(C(CC(O)=O)C#CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWNUPVDPQMJAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHJJIVNIIQXOQW-QHCPKHFHSA-N (3s)-3-[4-[[3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)phenyl]methoxy]phenyl]hex-4-ynoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](CC(O)=O)C#CC)=CC=C1OCC1=CC=CC(C=2CCC3(CC=2)OCCO3)=C1 KHJJIVNIIQXOQW-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003068 static effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005611 electricity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 13
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOCPDHNOONUKKL-OIZBRVLKSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(3s)-3-[4-[[3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)phenyl]methoxy]phenyl]hex-4-ynoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.C1=CC([C@H](CC(O)=O)C#CC)=CC=C1OCC1=CC=CC(C=2CCC3(CC=2)OCCO3)=C1 MOCPDHNOONUKKL-OIZBRVLKSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710142060 Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- -1 olive oil Chemical compound 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸誘導体の新規結晶形、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物に関する。本発明による化学式1の化合物の結晶形I型は、無定形や結晶形II型に比べて熱安定性、静電気誘発能、圧縮率などにおいて格別に優れた物理化学的特性を示し、製剤化および長期間の保管に特に有用である。[図1]TIFF2022535778000013.tif220170
Description
本発明は、下記化学式1の3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸誘導体の新規結晶形に関する。
多様な結晶形または無定形は、吸湿性、圧搾に対する挙動、保管途中の安定性およびミリングされた固体の流動性などの多様な固体状態の物理的特性を示すことができる。このような性質は、さらに、特定固体状態の商業的生産のための活性製薬物質としての適合性に影響を与える。例えば、流動性は、物質が製薬製品に加工される途中、取り扱いの容易性に影響を与える。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、製剤専門家は、その事実を錠剤またはカプセルの製剤を開発するのに考慮しなければならないわけであり、これにより、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは三塩基性リン酸カルシウムなどの滑剤の使用が必要とされ得る。
同じ薬物の異なる結晶形態または無定形は、また、溶解速度および生体利用可能性などの製薬上の重要な性質において実質的な差異を有し得る。溶解速度は、シロップ、エリキシルおよびその他液体医薬を調製するために考慮されるだけでなく、治療の結果を異ならせ得る。例えば、患者の胃液のうち活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に到達する速度に上限を付与するので、治療の結果を異ならせることになる。
一方、化学式1の化合物、(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸L-リシン塩は、国際特許公開公報WO2014-171762号によって開示された化合物であり、遊離脂肪酸受容体1(Free fatty acid receptor 1(FFAR1)/G-protein coupled receptor(GPR40))を活性化させて、細胞内カルシウム濃度を増加させ、優れた血糖降下効果を示す物質である。
本発明者らは、化学式1の化合物の製品開発過程で、化学式1の化合物の結晶形に関する研究を持続的に行った。その結果、本発明者らは、化学式1の化合物の結晶形として結晶形I型と結晶形II型が存在し、結晶形I型は、結晶形II型または無定形と比較して、物理化学的に優れた特性を有することを確認した。
本発明の目的は、化学式1の化合物の無定形および結晶形II型に比べて物理化学的に優れた特性を有する化学式1の化合物の結晶形I型を提供することにある。
本発明は、また、前記化学式1の化合物の結晶形I型の製造方法を提供しようとする。
本発明は、また、化学式1の化合物の結晶形I型を有効成分として含む薬学的組成物を提供しようとする。
本発明は、化学式1の化合物の無定形および結晶形II型に比べて物理化学的に優れた特性を有する、化学式1の化合物の結晶形I型を提供する。
粉末X線回折(PXRD)分析によれば、結晶形I型および結晶形II型は、異なる結晶構造を有する。
本発明の一具体例によれば、化学式1の化合物の結晶形I型は、4.61±0.2、5.49±0.2、6.84±0.2、11.74±0.2、12.05±0.2、13.74±0.2、16.50±0.2、16.94±0.2、18.45±0.2、19.11±0.2、20.13±0.2、20.42±0.2、20.87±0.2、21.57±0.2、23.04±0.2、および25.02±0.2から選ばれる2[θ]値で4個以上、例えば、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特定されることを特徴とする。
特に、前記X線粉末回折パターンは、4.61±0.2、6.84±0.2、11.74±0.2、16.50±0.2、16.94±0.2、20.42±0.2、20.87±0.2から選ばれる2[θ]値で回折ピークを有することを特徴とする。
より具体的に、化学式1の化合物の結晶形I型は、下記の表1に列挙されたピーク位置とピーク位置が一致するX線粉末回折パターンにより特定されることを特徴とする。
一方、化学式1の化合物の結晶形II型は、4.71±0.2、5.47±0.2、7.17±0.2、8.21±0.2、10.56±0.2、10.99±0.2、11.23±0.2、13.75±0.2、14.20±0.2、15.01±0.2、15.19±0.2、15.74±0.2、16.24±0.2、17.32±0.2、18.37±0.2、19.33±0.2、20.54±0.2、20.86±0.2、21.20±0.2、21.49±0.2、22.05±0.2、22.76±0.2、23.26±0.2、23.64±0.2、24.94±0.2、25.80±0.2、27.13±0.2から選ばれる2[θ]値で4個以上、例えば、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンにより特定されることを特徴とする。
特に、前記X線粉末回折パターンは、5.47±0.2、8.21±0.2、10.99±0.2、13.75±0.2、16.24±0.2、19.33±0.2、22.05±0.2、23.26±0.2、および24.94±0.2から選ばれる2[θ]値で回折ピークを有することを特徴とする。
より具体的に、化学式1の化合物の結晶形II型は、下記の表2に列挙されたピーク位置とピーク位置が一致するX線粉末回折パターンにより特定されることを特徴とする。
本発明は、また、(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸とL-リシン塩をメタノールに溶かし、イソプロピルアセテートを加えた後、反応生成物から化学式1の化合物の結晶形I型を収得することを含む、化学式1の結晶形I型の製造方法を提供する。本発明は、また、前記化学式1の化合物の結晶形と、薬剤学的に許容可能な担体とを含む代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
前記化学式1の化合物は、GPR40酵素を活性化させることが知られている。GPR40は、膵臓のインスリン分泌細胞で主に発現するGタンパク質にカップリングされた受容体(GPCR)であり、GPR40発現プロファイルは、肥満および糖尿病を含む多様な代謝性疾患の治療に対して潜在的有用性を有する。
本発明による化学式1の化合物は、GPR40タンパク質を活性化させる効果に優れていて、これによるインスリン分泌促進効果に優れ、他の薬物との併用投与が可能であり、生体内でのGPR40タンパク質を活性化させる有効効果に非常に優れているので、これを有効成分として含有する組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、X症候群などの代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用できる。
本発明による化学式1の化合物は、臨床投与時に経口および非経口の様々な剤形で投与することができ、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って製造される。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の本発明の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース(sucrose)またはラクトース(lactose)またはゼラチンなどを混ぜて製造される。また、単純な賦形剤の他にマグネシウムステアレート、タルクなどの潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、頻用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。
非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、エチルオレエートなどの注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用できる。
また、本発明の化学式1の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患程度によって様々であってよく、一般的に、約0.001~100mg/kg/日であり、好ましくは、0.01~35mg/kg/日である。体重が70kgの成人患者を基準とするとき、一般的に、0.07~7000mg/日であり、好ましくは、0.7~2500mg/日であり、医師または薬剤師の判断によって一定の時間間隔で1日に1回~数回に分割投与することもできる。
本発明による化学式1の化合物の結晶形I型は、無定形や結晶形II型に比べて熱安定性、静電気誘発能、圧縮率などにおいて格別に優れた物理化学的特性を示し、製剤化および長期間の保管に特に有用である。
本発明のメリットおよび特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になるだろう。しかしながら、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現されるものであり、単に本実施例は、本発明の開示を完全にし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。
[実施例]
実施例1:化学式1の化合物の結晶形I型の製造
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸とL-リシンをメタノールに入れ、撹拌した。60℃で30分間撹拌後、徐々に冷却した。35℃でイソプロピルアセテートを小分けして添加した。固体生成後、30分間撹拌後、イソプロピルアセテートをさらに添加した。25℃で1時間撹拌後、ろ過した。これを乾燥して、化学式1の化合物の結晶形を収得した。
実施例1:化学式1の化合物の結晶形I型の製造
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸とL-リシンをメタノールに入れ、撹拌した。60℃で30分間撹拌後、徐々に冷却した。35℃でイソプロピルアセテートを小分けして添加した。固体生成後、30分間撹拌後、イソプロピルアセテートをさらに添加した。25℃で1時間撹拌後、ろ過した。これを乾燥して、化学式1の化合物の結晶形を収得した。
粉末X線回折分析結果、図1のXRDパターンを有することを確認し、これを結晶形I型と称することとした。
XRD(X-Ray Diffractometer、X線回折分析装置)条件
1)モデル:D8 Advance(Bruker)
2)電流/電圧/2 Theta range/Rate:40Ma/40KV/3-45/6deg/min*7
1)モデル:D8 Advance(Bruker)
2)電流/電圧/2 Theta range/Rate:40Ma/40KV/3-45/6deg/min*7
実施例2:化学式1の化合物の結晶形II型の製造
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸L-リシン塩をイソプロピルアルコールと精製水に溶かした。メンブレンフィルターでろ過して冷却した。生成された固体を掻き出した後、ろ過した。これを乾燥して、化学式1の化合物の結晶形を収得した。
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸L-リシン塩をイソプロピルアルコールと精製水に溶かした。メンブレンフィルターでろ過して冷却した。生成された固体を掻き出した後、ろ過した。これを乾燥して、化学式1の化合物の結晶形を収得した。
粉末X線回折分析結果、図2のXRDパターンを有することを確認し、これを結晶形II型と称することとした。
実施例3:化学式1の化合物の無定形の製造
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸L-リシン塩をメタノールとイソプロピルアルコールで60℃で加熱して溶かす。メンブレンフィルターでろ過して冷却した。生成された固体をかいた後、ろ過した。これを乾燥して、化学式1の化合物の粉末を収得した。粉末X線回折分析結果、図3のXRDパターンを有することを確認し、これを無定形と称することとした。
(3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸L-リシン塩をメタノールとイソプロピルアルコールで60℃で加熱して溶かす。メンブレンフィルターでろ過して冷却した。生成された固体をかいた後、ろ過した。これを乾燥して、化学式1の化合物の粉末を収得した。粉末X線回折分析結果、図3のXRDパターンを有することを確認し、これを無定形と称することとした。
実験例1:化学式1の化合物の結晶形I型のDSC分析
実施例1で得られた結晶形I型を温度変調示差走査熱量計(MDSC)で分析した。MDSC分析結果を図4に示した。
実施例1で得られた結晶形I型を温度変調示差走査熱量計(MDSC)で分析した。MDSC分析結果を図4に示した。
MDSC(Auto Modulated Differential Scanning Calorimeter、温度変調示差走査熱量計)条件
1)Model:Q-1000(TA)
2)温度範囲:40℃~210℃
3)速度:20℃/min
1)Model:Q-1000(TA)
2)温度範囲:40℃~210℃
3)速度:20℃/min
実験例2:化学式1の化合物の結晶形I型のTGA/SDT分析
実施例1で得られた結晶形I型を熱分析装置(TGA/SDT)で分析した。
実施例1で得られた結晶形I型を熱分析装置(TGA/SDT)で分析した。
TGA/SDT(Thermal Analyzer、熱分析装置)条件
1)モデル:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
2)温度範囲:40℃~400℃
3)速度:20℃/min
1)モデル:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
2)温度範囲:40℃~400℃
3)速度:20℃/min
TGA/SDT分析結果を図5に示した。
実験例3:化学式1の化合物の結晶形II型のDSC分析
実施例2で得られた結晶形II型を温度変調示差走査熱量計(MDSC)で分析した。
実施例2で得られた結晶形II型を温度変調示差走査熱量計(MDSC)で分析した。
MDSC(Auto Modulated Differential Scanning Calorimeter、温度変調示差走査熱量計)条件
1)モデル:Q-1000(TA)
2)温度範囲:40℃~210℃
3)速度:20℃/min
1)モデル:Q-1000(TA)
2)温度範囲:40℃~210℃
3)速度:20℃/min
MDSC分析結果を図6に示した。
実験例4:化学式1の化合物の結晶形II型のTGA/SDT分析
実施例2で得られた結晶形II型を熱分析装置(TGA/SDT)で分析した。
実施例2で得られた結晶形II型を熱分析装置(TGA/SDT)で分析した。
TGA/SDT(Thermal Analyzer、熱分析装置)条件
1)モデル:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
2)温度範囲:40℃~400℃
3)速度:20℃/min
1)モデル:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
2)温度範囲:40℃~400℃
3)速度:20℃/min
TGA/SDT分析結果を図7に示した。
実験例5:化学式1の化合物の無定形のDSC分析
実施例3で得られた無定形を温度変調示差走査熱量計(MDSC)で分析した。
実施例3で得られた無定形を温度変調示差走査熱量計(MDSC)で分析した。
MDSC(Auto Modulated Differential Scanning Calorimeter、温度変調示差走査熱量計)条件
1)Model:Q-1000(TA)
2)温度範囲:40℃~210℃
3)速度:20℃/min
1)Model:Q-1000(TA)
2)温度範囲:40℃~210℃
3)速度:20℃/min
MDSC分析結果を図8に示した。
実験例6:化学式1の化合物の無定形のTGA/SDT分析
実施例3で得られた無定形を熱分析装置(TGA/SDT)で分析した。
実施例3で得られた無定形を熱分析装置(TGA/SDT)で分析した。
TGA/SDT(Thermal Analyzer、熱分析装置)条件
1)モデル:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
2)温度範囲:40℃~400℃
3)速度:20℃/min
1)モデル:TGA Q5000 IR/SDT Q600(TA)
2)温度範囲:40℃~400℃
3)速度:20℃/min
TGA/SDT分析結果を図9に示した。
実験例7:熱安定性試験
化学式1の化合物の結晶形I型、結晶形II型、無定形サンプルに対して熱安定性試験を実施した。
化学式1の化合物の結晶形I型、結晶形II型、無定形サンプルに対して熱安定性試験を実施した。
各サンプルを20mLバイアルに0.3gずつ入れ(各サンプル当たり0.3g*3eaずつ準備)、ふたを閉じた後、80℃のオーブンに放置し、6日、14日、1ヶ月後の時点でサンプルを取り出して、熱苛酷条件の前と後における性状、純度、およびXRDパターン変化を調査した。
純度は、HPLCを用いて下記の条件で測定した。
カラム:YMC-Pack Pro C18、5um、4.6×150mm
カラム温度:35℃
流速:1.0mL/min
注入量:5uL
波長:220nm
移動相(Mobile Phase)A:0.1%TFA in H2O/MeOH=60/40
移動相(Mobile Phase)B:MeOH/0.1%TFA in ACN=60/40
グラジェント:
希釈液(Diluent):H2O/ACN=80/20
実行時間(Run time):40min
サンプル濃度:0.7mg/mL
カラム:YMC-Pack Pro C18、5um、4.6×150mm
カラム温度:35℃
流速:1.0mL/min
注入量:5uL
波長:220nm
移動相(Mobile Phase)A:0.1%TFA in H2O/MeOH=60/40
移動相(Mobile Phase)B:MeOH/0.1%TFA in ACN=60/40
グラジェント:
実行時間(Run time):40min
サンプル濃度:0.7mg/mL
その結果、図10から分かるように、結晶形I型およびII型は、熱苛酷試験1ヶ月の時点でも性状が大きく変わらなかった反面、無定形のサンプルは、いずれも、熱苛酷試験6日の時点ですでに黄色に変化して、熱安定性が大きく劣ることが示された。
同様に、表3から分かるように、熱苛酷試験条件1ヶ月経過時点で、無定形は、純度が明確に劣る反面、結晶形I型およびII型の純度は、高いレベルに維持されることを確認できた。
図11は、熱苛酷安定性試験の前(下段、黒色)と後(上段、橙色)における結晶形IのXRDパターン変化を示すグラフである。
図12は、熱苛酷安定性試験前における結晶形I(下段、黒色)と結晶形II(上段、橙色)のXRDパターン差異を示すグラフである。
図13は、熱苛酷安定性試験の前(下段、黒色)と後(上段、橙色)における結晶形IIのXRDパターン変化を示すグラフである。
図14は、熱苛酷安定性試験前(下段、黒色)における結晶形I型のXRDパターンと熱苛酷安定性試験の後(上段、橙色)における結晶形IIのXRDパターン差異を比較するグラフである。
結晶形I型は、XRDパターンピーク上の大きい変化が見られない反面、結晶形II型の場合、特定のピークが移動することが示された。すなわち、熱により結晶形II型が結晶形I型に転換されることが示された。
実験例8:圧縮率試験
静電気誘発がひどい薬物は、ハンドリングが難しく、製剤化時に圧縮して打錠しにくいので、薬物の含有量が均一な製剤を具現することが非常に困難である。これより、結晶形I型、II型および無定形3種の静電気誘発能および流動性と関連してこれらの薬物を含む各製剤の圧縮率を調べてみた。
静電気誘発がひどい薬物は、ハンドリングが難しく、製剤化時に圧縮して打錠しにくいので、薬物の含有量が均一な製剤を具現することが非常に困難である。これより、結晶形I型、II型および無定形3種の静電気誘発能および流動性と関連してこれらの薬物を含む各製剤の圧縮率を調べてみた。
カール指数(Carr’s Index)は、製剤の圧縮率を示す指標として使用され、これは、製剤化時の便宜性、すなわち静電気誘発能および流動性と、薬物含有量の均一性の確保と関連している。
カール指数(Carr’s Index)(CI)は、次のように計算する。
CI=100×(1-BD/TD)
BD:かさ密度(bulk density;BD)、TD:タップ密度(tapped density;TD)
CI=100×(1-BD/TD)
BD:かさ密度(bulk density;BD)、TD:タップ密度(tapped density;TD)
ハウスナー比(Hausner ratio)(Hr)も、粉末または粒子状の薬物の流動性に関連した指標である。
Hausner ratio(Hr)は、次のように計算する。
Hr=TD/BD
Hausner ratio(Hr)は、次のように計算する。
Hr=TD/BD
試験結果、結晶形I型、II型、および無定形のかさ密度およびタップ密度を得て表4に整理し、これを通じて、Carr’s Index(CI)およびHausner ratio(Hr)を求め、表5の基準に基づいて表6にCarr’s Index(CI)およびHausner ratio(Hr)、流動性に関する評価結果を記載した。
結晶形I型とII型の熱苛酷安定性試験において差異が大きくなかったが、圧縮率試験においては、結晶形II型は、静電気誘発が非常にひどいため、打錠のためのダイに充填することさえも難しくなり、非常に不良な圧縮率試験結果を示した。
実験例9:保管安定性試験
化学式1の化合物の結晶形I型、結晶形II型、無定形を製剤化する場合、安定性を確認するために、各サンプル50mgを微結晶セルロース149mg、硬質無水ケイ酸1mgと混合したパウダーを茶色のガラス瓶に入れ、60℃、75%RH条件の安定性チャンバーに放置し、2週、4週、8週後の時点でサンプルを取り出して、時間経過による化学式1の化合物の純度を確認した。
化学式1の化合物の結晶形I型、結晶形II型、無定形を製剤化する場合、安定性を確認するために、各サンプル50mgを微結晶セルロース149mg、硬質無水ケイ酸1mgと混合したパウダーを茶色のガラス瓶に入れ、60℃、75%RH条件の安定性チャンバーに放置し、2週、4週、8週後の時点でサンプルを取り出して、時間経過による化学式1の化合物の純度を確認した。
保管条件別の保管期間到来時、各サンプルのうち化学式1の化合物35mg該当量を取って、50mL容量フラスコに入れ、適量の希釈液で溶かした後、標線をつけた。この液をガラス遠心分離チューブに入れ、3,000rpm、5℃で10分間遠心分離をした。ガラスピペットを使ってサンプルを取って、HPLCバイアルに入れて分析した。
その結果、表7から分かるように、結晶形I型、結晶形II型、無定形の順に化学式1の化合物の純度が減少して、結晶形I型の化合物が最も安定していることを確認した。
結論的に、結晶形I型が、無定形や結晶形II型に比べて熱安定性、静電気誘発能、圧縮率、保管安定性などにおいて格別に優れた物理化学的特性を有することが確認された。
Claims (6)
- 前記X線粉末回折パターンは、4.61±0.2、6.84±0.2、11.74±0.2、16.50±0.2、16.94±0.2、20.42±0.2、20.87±0.2から選ばれる2[θ]値で回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の化学式1のI型結晶形。
- (3S)-3-(4-(3-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-7-エン-8-イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸とL-リシン塩をメタノールに溶かし、イソプロピルアセテートを加えた後、反応生成物から化学式1の化合物のI型結晶形を収得することを含む、請求項1に記載の化学式1のI型結晶形の製造方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化学式1のI型結晶形と、薬剤学的に許容可能な担体と、を含む、代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記代謝性疾患は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症およびX症候群からなる群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項5に記載の代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20190064586 | 2019-05-31 | ||
KR10-2019-0064586 | 2019-05-31 | ||
PCT/KR2020/007018 WO2020242252A1 (ko) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022535778A true JP2022535778A (ja) | 2022-08-10 |
Family
ID=73552394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021571309A Pending JP2022535778A (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸誘導体の新規結晶形 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220213051A1 (ja) |
EP (1) | EP3978485A4 (ja) |
JP (1) | JP2022535778A (ja) |
KR (1) | KR102453388B1 (ja) |
CN (1) | CN113906015B (ja) |
AU (1) | AU2020283307A1 (ja) |
BR (1) | BR112021023784A2 (ja) |
CA (1) | CA3139772A1 (ja) |
MX (1) | MX2021014751A (ja) |
WO (1) | WO2020242252A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060093564A (ko) * | 2005-02-22 | 2006-08-25 | 종근당바이오 주식회사 | 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 |
ES2634019T3 (es) * | 2013-03-13 | 2017-09-26 | Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc | Forma cristalina de una sal de trietilamina del ácido tiazolilacético sustituido |
KR101569522B1 (ko) | 2013-04-18 | 2015-11-17 | 현대약품 주식회사 | 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
US10821110B2 (en) * | 2014-10-17 | 2020-11-03 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | Composite preparation, containing novel 3-(4--(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases |
-
2020
- 2020-05-29 CN CN202080040228.7A patent/CN113906015B/zh active Active
- 2020-05-29 WO PCT/KR2020/007018 patent/WO2020242252A1/ko unknown
- 2020-05-29 JP JP2021571309A patent/JP2022535778A/ja active Pending
- 2020-05-29 CA CA3139772A patent/CA3139772A1/en active Pending
- 2020-05-29 BR BR112021023784A patent/BR112021023784A2/pt unknown
- 2020-05-29 MX MX2021014751A patent/MX2021014751A/es unknown
- 2020-05-29 AU AU2020283307A patent/AU2020283307A1/en active Pending
- 2020-05-29 KR KR1020200065267A patent/KR102453388B1/ko active IP Right Grant
- 2020-05-29 US US17/613,983 patent/US20220213051A1/en active Pending
- 2020-05-29 EP EP20814703.3A patent/EP3978485A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3139772A1 (en) | 2020-12-03 |
WO2020242252A1 (ko) | 2020-12-03 |
CN113906015A (zh) | 2022-01-07 |
CN113906015B (zh) | 2024-03-01 |
KR102453388B1 (ko) | 2022-10-12 |
KR20200138078A (ko) | 2020-12-09 |
EP3978485A4 (en) | 2023-04-26 |
BR112021023784A2 (pt) | 2022-01-04 |
AU2020283307A1 (en) | 2022-01-06 |
US20220213051A1 (en) | 2022-07-07 |
MX2021014751A (es) | 2022-01-18 |
EP3978485A1 (en) | 2022-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10774067B2 (en) | Amorphous form of tetracyclic compound | |
CN102159571B (zh) | 强效hcv抑制剂2-噻唑基-4-喹啉基-氧基衍生物的结晶形式 | |
US11117875B2 (en) | Crystalline forms, preparation methods and pharmaceutical compositions of ozanimod | |
JP2008519049A (ja) | 増殖性疾患の治療のためのsrcキナーゼインヒビターおよびbcr−ablインヒビターの組み合わせ医薬 | |
US11986453B2 (en) | Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative | |
Zhang et al. | New polymorphs of Huperzine A: preparation, structures, and physicochemical properties of anhydrous crystal forms | |
JP6460498B2 (ja) | マンギフェリン−6−o−ベルベリン塩、その製造方法および用途 | |
DK2739621T3 (en) | CRYSTALS WITH 2-ACYLAMINOTHIAZOL COMPOUND | |
US20080261959A1 (en) | Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine | |
Dezena | Ritonavir polymorphism: Analytical chemistry approach to problem solving in the pharmaceutical industry | |
CN110799512A (zh) | 巴瑞克替尼的晶型及其制备方法 | |
JP2022535778A (ja) | 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス-4-イノイック酸誘導体の新規結晶形 | |
TWI752980B (zh) | 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2h-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲醯胺之晶型 | |
CA3055517A1 (en) | Crystal form and salt of 3-(3,5-dichloro-4-hydroxybenzoyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole | |
Cordeiro et al. | Studies on the characterization and polymorphic stability of Fosamprenavir | |
CN107522695B (zh) | 一种pim激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途 | |
BRPI0416006B1 (pt) | composições farmacêuticas com base em um sal de idazoxano,comprimidos,processo para fabricação dos mesmos e usos das referidas composições | |
WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
CN109053717B (zh) | 一种罗格列酮龙胆酸盐及其制备方法 | |
EA040999B1 (ru) | Кристаллическая форма q 4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамида метансульфоната, способ её получения и фармацевтическая композиция для лечения рака | |
CN106478616A (zh) | 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法 | |
WO2023161458A1 (en) | Crystalline form of darolutamide | |
KR20230152118A (ko) | 약물 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
CN116239568A (zh) | 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 | |
Injety | Formulation of a nevirapine co-crystal as a liquid dosage form |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240520 |