KR102453388B1 - 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형 - Google Patents

3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 결정형 I형은 무정형이나 결정형 II형에 비해 열 안정성, 정전기 유발능, 압축률 등에서 훨씬 우수한 물리화학적 특성을 나타내어 제제화 및 장기간의 보관에 특히 유용하다.

Description

3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형{Novel polymorphs of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative}
본 발명은 하기 화학식 1의 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112020055063601-pat00001
다양한 결정형 또는 무정형은 흡습성, 압착에 대한 거동, 보관 도중 안정성 및 밀링된 고체의 유동성과 같은 다양한 고체 상태의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 이러한 성질들은 다시 특정 고체 상태의 상업적 생산을 위한 활성 제약 물질로서의 적합성에 영향을 준다. 예를 들어, 유동성은 물질이 제약 제품으로 가공되는 도중 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로를 지나 쉽게 유동하지 않을 경우, 제제 전문가는 그 사실을 정제 또는 캡슐의 제제를 개발하는 데 고려해야 할 것이며, 이는 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산 칼슘과 같은 활제의 사용을 필요로 할 수 있다.
같은 약물의 상이한 결정 형태 또는 무정형은 또한 용해 속도 및 생체 이용가능성과 같은 제약상 중요한 성질에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 용해 속도는 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 의약을 조제하는 데 고려될 뿐만 아니라, 치료의 결과를 달라지게 할 수도 있다. 예를 들어, 환자의 위액 중 활성 성분의 용해 속도는, 그것이 경구-투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부여하기 때문에, 치료의 결과를 달리하게 된다.
한편, 화학식 1의 화합물, (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신염은 국제특허공개공보 WO2014-171762호를 통해 개시된 화합물로, 유리 지방산 수용체 1 (Free fatty acid receptor 1(FFAR1) / G-protein coupled receptor(GPR40))를 활성화시켜, 세포 내 칼슘 농도를 증가시키고, 우수한 혈당 강하 효과를 나타내는 물질이다.
본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 제품 개발 과정에서, 화학식 1의 화합물의 결정형에 대한 연구를 지속적으로 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물의 결정형으로 결정형 I형과 결정형 II형이 존재하며, 결정형 I형은 결정형 II형 또는 무정형과 대비할 때 물리화학적으로 우수한 특성을 갖는 것으로 확인하였다.
국제특허공개공보 WO2014-171762호
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물의 무정형 및 결정형 II형에 비해 물리화학적으로 우수한 특성을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정형 I형을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 I형의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 결정형 I형을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 무정형 및 결정형 II형에 비해 물리화학적으로 우수한 특성을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정형 I형을 제공한다.
분말 X-선 회절(PXRD) 분석에 따르면, 결정형 I형 및 결정형 II형은 상이한 결정 구조를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 화학식 1의 화합물의 결정형 I형은 4.61 ± 0.2, 5.49 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 12.05 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.45 ± 0.2, 19.11 ± 0.2, 20.13 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2, 21.57 ± 0.2, 23.04 ± 0.2, 및 25.02 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상, 예컨대, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.
특히, 상기 X선 분말 회절 패턴은 4.61 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 결정형 I형은 하기 표 1에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.
Caption Angle d value Intensity Intensity %
2-Theta ° Angstrom Count %
d=19.14506 4.612 19.14506 4735 89.4
d=16.07776 5.492 16.07776 2226 42
d=12.91070 6.841 12.9107 3738 70.6
d=7.53027 11.743 7.53027 5231 98.8
d=7.33717 12.053 7.33717 5296 100
d=6.44222 13.735 6.44222 4485 84.7
d=5.36804 16.501 5.36804 5215 98.5
d=5.22939 16.941 5.22939 4947 93.4
d=4.80573 18.447 4.80573 4289 81
d=4.64015 19.112 4.64015 4100 77.4
d=4.40719 20.132 4.40719 4188 79.1
d=4.34614 20.418 4.34614 4519 85.3
d=4.25406 20.865 4.25406 4692 88.6
d=4.11754 21.565 4.11754 3688 69.6
d=3.85747 23.038 3.85747 3021 57
d=3.55665 25.016 3.55665 2478 46.8
한편, 화학식 1의 화합물의 결정형 II형은 4.71 ± 0.2, 5.47 ± 0.2, 7.17 ± 0.2, 8.21 ± 0.2, 10.56 ± 0.2, 10.99 ± 0.2, 11.23± 0.2, 13.75 ± 0.2, 14.20 ± 0.2, 15.01 ± 0.2, 15.19 ± 0.2, 15.74 ± 0.2, 16.24 ± 0.2, 17.32 ± 0.2, 18.37 ± 0.2, 19.33 ± 0.2, 20.54 ± 0.2, 20.86 ± 0.2, 21.20 ± 0.2, 21.49 ± 0.2, 22.05 ± 0.2, 22.76 ± 0.2, 23.26± 0.2, 23.64 ± 0.2, 24.94 ± 0.2, 25.80 ± 0.2, 27.13 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상, 예컨대, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.
특히, 상기 X선 분말 회절 패턴은 5.47 ± 0.2, 8.21 ± 0.2, 10.99 ± 0.2, 13.75 ± 0.2, 16.24 ± 0.2, 19.33 ± 0.2, 22.05 ± 0.2, 23.26 ± 0.2, 및 24.94 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 화학식 1의 화합물의 결정형 II형은 하기 표 2에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.
Caption Angle d value Intensity Intensity %
2-Theta ° Angstrom Count %
d=18.76189 4.706 18.76189 2391 4.5
d=16.14857 5.468 16.14857 53225 100
d=12.32326 7.168 12.32326 2162 4.1
d=10.76005 8.211 10.76005 6871 12.9
d=8.36753 10.564 8.36753 3725 7
d=8.04414 10.99 8.04414 4743 8.9
d=7.87443 11.228 7.87443 4518 8.5
d=6.43328 13.754 6.43328 5358 10.1
d=6.23107 14.202 6.23107 4632 8.7
d=5.89634 15.013 5.89634 4846 9.1
d=5.82937 15.187 5.82937 4655 8.7
d=5.62647 15.738 5.62647 4364 8.2
d=5.45309 16.241 5.45309 4588 8.6
d=5.11531 17.322 5.11531 4097 7.7
d=4.82690 18.366 4.8269 4278 8
d=4.58880 19.327 4.5888 4591 8.6
d=4.31979 20.544 4.31979 3784 7.1
d=4.25466 20.862 4.25466 3887 7.3
d=4.18814 21.197 4.18814 3951 7.4
d=4.13240 21.486 4.1324 3606 6.8
d=4.02748 22.053 4.02748 4152 7.8
d=3.90318 22.764 3.90318 2799 5.3
d=3.82080 23.262 3.8208 3260 6.1
d=3.76015 23.642 3.76015 2557 4.8
d=3.56797 24.936 3.56797 2831 5.3
d=3.45025 25.801 3.45025 2478 4.7
d=3.28407 27.131 3.28407 2309 4.3
본 발명은 또한 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산과 L-라이신염을 메탄올에 녹이고 이소프로필 아세테이트를 가한 후, 반응 생성물로부터 화학식 1의 화합물의 결정형 I형을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 1의 결정형 I형의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 결정형과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물은 GPR40 효소를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. GPR40는 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현되는 G-단백질에 커플링된 수용체(GPCR)로, GPR40 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하고, 타 약물과 병용투여가 가능하며, 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성화시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 내당능장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 제조된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 결정형 I형은 무정형이나 결정형 II형에 비해 열 안정성, 정전기 유발능, 압축률 등에서 훨씬 우수한 물리화학적 특성을 나타내어 제제화 및 장기간의 보관에 특히 유용하다.
도 1은 화학식 1의 화합물의 결정형 I 형의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 화학식 1의 화합물의 결정형 II 형의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 화학식 1의 화합물의 무정형의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 화학식 1의 화합물의 결정형 I 형의 온도와 시간의 변화에 따른 열흐름 차를 나타낸 것이다.
도 5는 화학식 1의 화합물의 결정형 I 형의 온도 변화에 따른 물질의 물리적 성질 또는 반응생성물을 온도 또는 시간의 함수로써 측정하여 물질의 특성을 나타낸 것이다.
도 6은 화학식 1의 화합물의 결정형 II 형의 온도와 시간의 변화에 따른 열흐름 차를 나타낸 것이다.
도 7은 화학식 1의 화합물의 결정형 II 형의 온도 변화에 따른 물질의 물리적 성질 또는 반응생성물을 온도 또는 시간의 함수로써 측정하여 물질의 특성을 나타낸 것이다.
도 8은 화학식 1의 화합물의 무정형의 온도와 시간의 변화에 따른 열흐름 차를 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 1의 화합물의 무정형의 온도 변화에 따른 물질의 물리적 성질 또는 반응생성물을 온도 또는 시간의 함수로써 측정하여 물질의 특성을 나타낸 것이다.
도 10은 열 가혹 조건에서의 화학식 1의 화합물의 결정형 I 형, II형, 무정형의 열 안정성과 관련한 성상 변화를 보여주는 사진이다.
도 11은 열 가혹 안정성 시험 전(하단, 검정)과 후(상단, 주황)의 결정형 I의 XRD 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.
도 12는 열 가혹 안정성 시험 전의 결정형 I(하단, 검정)과 결정형 II(상단, 주황)의 XRD 패턴 차이를 보여주는 그래프이다.
도 13은 열 가혹 안정성 시험 전(하단, 검정)과 후(상단, 주황)의 결정형 II의 XRD 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.
도 14는 열 가혹 안정성 시험 전(하단, 검정)의 결정형 I형의 XRD 패턴과 열 가혹 안정성 시험 후(상단, 주황)의 결정형 II의 XRD 패턴 차이를 비교하는 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]
실시예 1: 화학식 1의 화합물의 결정형 I형의 제조
(3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산과 L-라이신을 메탄올에 넣고 교반하였다. 60℃로 30분간 교반 후 서서히 냉각하였다. 35℃에서 이소프로필 아세테이트를 소분 첨가하였다. 고체 생성 후 30분 동안 교반 후 이소프로필 아세테이트를 추가로 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하였다. 이를 건조하여 화학식 1의 화합물의 결정형을 수득하였다.
분말 X-선 회절 분석 결과, 도 1의 XRD 패턴을 갖는 것으로 확인하였고, 이를 결정형 I형이라 지칭하기로 하였다.
XRD(X-Ray Diffractometer, X-선 회절분석기) 조건
1) 모델 : D8 Advance (Bruker)
2) 전류/전압/2 Theta range/Rate : 40Ma/40KV/3-45/6deg/min*7
실시예 2: 화학식 1의 화합물의 결정형 II형의 제조
(3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신염을 이소프로필 알코올과 정제수에 녹였다. 멤브레인 필터 여과하여 냉각하였다. 생성된 고체를 긁어준 후 여과했다. 이를 건조하여 화학식 1의 화합물의 결정형을 수득하였다.
분말 X-선 회절 분석 결과, 도 2의 XRD 패턴을 갖는 것으로 확인하였고, 이를 결정형 II형이라 지칭하기로 하였다.
실시예 3: 화학식 1의 화합물의 무정형의 제조
(3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 L-라이신염을 메탄올과 이소프로필 알코올에서 60℃로 가열해서 녹인다. 멤브레인 필터 여과하여 냉각하였다. 생성된 고체를 긁어준 후 여과하였다. 이를 건조하여 화학식 1의 화합물의 분말을 수득하였다. 분말 X-선 회절 분석 결과, 도 3의 XRD 패턴을 갖는 것으로 확인하였고, 이를 무정형이라 지칭하기로 하였다.
실험예 1: 화학식 1의 화합물의 결정형 I형의 DSC 분석
실시예 1에서 얻은 결정형 I형을 온도 변조 시차주사열량계(MDSC) 분석하였다. MDSC 분석결과를 도 4에 나타내었다.
MDSC(Auto Modulated Differential Scanning Calorimeter, 온도 변조 시차주사량계) 조건
1) Model : Q-1000 (TA)
2) 온도 범위 : 40℃ ~ 210℃
3) 속도 : 20℃/min
실험예 2: 화학식 1의 화합물의 결정형 I형의 TGA/SDT 분석
실시예 1에서 얻은 결정형 I형을 열분석기(TGA/SDT) 분석하였다.
TGA/SDT(Thermal Analyzer, 열분석기) 조건
1) 모델 : TGA Q5000 IR / SDT Q600 (TA)
2) 온도 범위 : 40℃ ~ 400℃
3) 속도 : 20℃/min
TGA/SDT 분석결과를 도 5에 나타내었다.
실험예 3: 화학식 1의 화합물의 결정형 II형의 DSC 분석
실시예 2에서 얻은 결정형 II형을 온도 변조 시차주사열량계(MDSC) 분석하였다.
MDSC(Auto Modulated Differential Scanning Calorimeter, 온도 변조 시차주사량계) 조건
1) 모델 : Q-1000 (TA)
2) 온도 범위 : 40℃ ~ 210℃
3) 속도 : 20℃/min
MDSC 분석결과를 도 6에 나타내었다.
실험예 4: 화학식 1의 화합물의 결정형 II형의 TGA/SDT 분석
실시예 2에서 얻은 결정형 II형을 열분석기(TGA/SDT) 분석하였다.
TGA/SDT(Thermal Analyzer, 열분석기) 조건
1) 모델 : TGA Q5000 IR / SDT Q600 (TA)
2) 온도 범위 : 40℃ ~ 400℃
3) 속도 : 20℃/min
TGA/SDT 분석결과를 도 7에 나타내었다
실험예 5: 화학식 1의 화합물의 무정형의 DSC 분석
실시예 3에서 얻은 무정형을 온도 변조 시차주사열량계(MDSC) 분석하였다.
MDSC(Auto Modulated Differential Scanning Calorimeter, 온도 변조 시차주사량계) 조건
1) Model : Q-1000 (TA)
2) 온도 범위 : 40℃ ~ 210℃
3) 속도 : 20℃/min
MDSC 분석결과를 도 8에 나타내었다.
실험예 6: 화학식 1의 화합물의 무정형의 TGA/SDT 분석
실시예 3에서 얻은 무정형을 열분석기(TGA/SDT) 분석하였다.
TGA/SDT(Thermal Analyzer, 열분석기) 조건
1) 모델 : TGA Q5000 IR / SDT Q600 (TA)
2) 온도 범위 : 40℃ ~ 400℃
3) 속도 : 20℃/min
TGA/SDT 분석결과를 도 9에 나타내었다.
실험예 7: 열 안정성 시험
화학식 1의 화합물의 결정형 I형, 결정형 II형, 무정형 샘플들에 대해 열 안정성 시험을 실시하였다.
각 샘플을 20 mL 바이알에 0.3g씩 넣고(각 샘플 당 0.3g*3ea씩 준비), 뚜껑을 닫은 후 80℃의 오븐에 방치하고, 6일, 14일, 1개월 이후의 시점에서 샘플을 꺼내어, 열 가혹 조건 전과 후의 성상, 순도, 및 XRD 패턴 변화를 조사하였다.
순도는 HPLC를 이용하여 다음 조건에서 측정하였다.
Column : YMC-Pack Pro C18, 5um, 4.6 x 150 mm
Column temperature : 35℃
Flow rate : 1.0mL/min
Injection Volume: 5uL
Wavelength : 220nm
Mobile Phase A : 0.1% TFA in H2O/MeOH = 60/40
Mobile Phase B : MeOH/0.1% TFA in ACN = 60/40
Gradient:
Figure 112020055063601-pat00002
Diluent : H2O/ACN = 80/20
Run time: 40min
Sample concentration: 0.7mg/mL
그 결과, 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 결정형 I형 및 II형은 열 가혹 시험 1개월의 시점에서도 성상이 크게 변하지 않은 반면, 무정형의 샘플은 모두 열 가혹 시험 6일의 시점에서 이미 황색으로 변화하여 열 안정성이 크게 떨어지는 것으로 나타났다.
마찬가지로, 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 열 가혹 시험 조건 1개월 경과 시점에서, 무정형은 순도가 확연히 떨어지는 반면, 결정형 I 형 및 II형의 순도는 높은 수준으로 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
열 가혹 전 후 순도 변화
번호 샘플 순도(%) 순도 변화(%)
초기 6일 14일 1개월 1개월-초기
1 결정형 I형 99.40 98.67 97.91 95.75 -3.65
2 결정형 II형 99.53 98.73 97.80 95.78 -3.75
3 무정형 99.33 96.76 94.35 87.64 -11.69
도 11은 열 가혹 안정성 시험 전(하단, 검정)과 후(상단, 주황)의 결정형 I의 XRD 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.
도 12는 열 가혹 안정성 시험 전의 결정형 I(하단, 검정)과 결정형 II(상단, 주황)의 XRD 패턴 차이를 보여주는 그래프이다.
도 13은 열 가혹 안정성 시험 전(하단, 검정)과 후(상단, 주황)의 결정형 II의 XRD 패턴 변화를 보여주는 그래프이다.
도 14는 열 가혹 안정성 시험 전(하단, 검정)의 결정형 I형의 XRD 패턴과 열 가혹 안정성 시험 후(상단, 주황)의 결정형 II의 XRD 패턴 차이를 비교하는 그래프이다.
결정형 I형은 XRD 패턴 피크 상의 큰 변화가 보이지 않은 반면, 결정형 II형의 경우 특정 피크가 이동하는 것으로 나타났다. 즉, 열에 의해 결정형 II형이 결정형 I형으로 전환되는 것으로 나타났다.
실험예 8: 압축률 시험
정전기 유발이 심한 약물은 핸들링이 어렵고 제제화시 압축하여 타정하기 어렵기 때문에 약물 함량이 균일한 제제를 구현하기가 매우 어렵다. 이에, 결정형 I형, II형 및 무정형 3종의 정전기 유발능 및 흐름성과 관련하여 이들 약물을 포함하는 각 제제의 압축률을 알아보았다.
Carr's index는 제제의 압축률을 보여주는 지표로 사용되는데, 이는 제제화시 편의성, 즉 정전기 유발능 및 흐름성과, 약물 함량의 균일성 확보와 관련되어 있다.
Carr's Index(CI)는 다음과 같이 계산한다.
CI = 100 X (1-BD/TD)
BD: 겉보기밀도 (bulk density; BD), TD: 탭밀도(tapped density; TD)
Hausner ratio(Hr) 또한 분말 또는 입자상의 약물의 유동성과 관련된 지표이다.
Hausner ratio(Hr)는 다음과 같이 계산한다.
Hr = TD/BD
시험 결과, 결정형 I형, II형, 및 무정형의 겉보기 밀도 및 탭밀도를 얻어 표 4에 정리하고, 이를 통해 Carr's Index(CI) 및 Hausner ratio(Hr)를 구하고 표 5의 기준에 근거하여 표 6에 Carr's Index(CI) 및 Hausner ratio(Hr), 유동성에 대한 평가 결과를 기재하였다.
겉보기 밀도 및 탭밀도
결정형 Bulk density Tapped density
I형 빈 용기 무게 물질 채운 무게 물질무게 BD 빈 용기 무게 물질 채운 무게 물질무게 TD
22.46 26.27 3.81 0.381 22.46 26.86 4.4 0.44
II형 빈 용기 무게 물질 채운 무게 물질무게 BD 빈 용기 무게 물질 채운 무게 물질무게 TD
22.45 23.81 1.36 0.136 22.45 25.41 2.96 0.296
무정형 빈 용기 무게 물질 채운 무게 물질무게 BD 빈 용기 무게 물질 채운 무게 물질무게 TD
21.97 25.5 3.53 0.353 21.03 25.36 4.33 0.433
Carr's compressibility index (%) Hausner ratio Description of flow
<10 1.00-1.11 Excellent
11-15 1.12-1.18 Good
16-20 1.19-1.25 Fair
21-25 1.26-1.34 Passable
26-31 1.35-1.45 Poor
32-39 1.46-1.59 Very Poor
>40 >1.60 Very. very poor
Carr's Index(CI) 및 Hausner ratio(Hr)
결정형 Cl Hr Description of flow
I형 13.41 1.15 Good
II형 54.05 2.18 Very, very poor
무정형 18.48 1.23 Fair
결정형 I형과 II형의 열 가혹 안정성시험에서 차이가 크지 않았으나, 압축률 시험에서는 결정형 II형은 정전기 유발이 매우 심하여 타정을 위한 다이에 충진하기조차 어려웠으며 상당히 불량한 압축률 시험 결과를 나타내었다.
실험예 9: 보관 안정성 시험
화학식 1의 화합물의 결정형 I형, 결정형 II형, 무정형을 제제화 할 경우 안정성을 확인하기 위하여, 각 샘플 50mg을 미결정셀룰로오스 149mg, 경질무수규산 1mg과 혼합한 파우더를 갈색 유리병에 넣고, 60℃, 75% RH 조건의 안정성 챔버에 방치하고, 2주, 4주, 8주 이후의 시점에서 샘플을 꺼내어 시간 경과에 따른 화학식 1의 화합물의 순도를 확인하였다.
보관조건별 보관기간 도래시, 각 샘플 중 화학식 1의 화합물 35mg 해당량을 취하여 50mL 용량 플라스크에 넣고 적당량의 희석액으로 녹인 후 표선하였다. 이 액을 유리 원심분리 튜브에 넣고 3,000rpm, 5℃에서 10분간 원심분리를 하였다. 유리 피펫을 사용하여 샘플을 취해 HPLC 바이알에 담아 분석하였다.
그 결과, [표 7]에서 볼 수 있는 바와 같이, 결정형 I형, 결정형 II형, 무정형 순으로 화학식 1의 화합물의 순도가 감소하여 결정형 I형의 화합물이 가장 안정한 것으로 확인하였다.
보관 안정성 확인 시험
번호 샘플 순도(%) 순도 변화(%)
초기 2주 4주 8주 8주-초기
1 결정형 I형 100.2 101.8 100.9 99.9 -0.3
2 결정형 II형 99.1 96.2 92.3 88 -11.1
3 무정형 100.6 91.5 86.8 77.5 -23.1
결론적으로, 결정형 I형이 무정형이나 결정형 II형에 비해 열 안정성, 정전기 유발능, 압축률, 보관 안정성 등에서 훨씬 우수한 물리화학적 특성을 갖는 것으로 확인되었다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 화합물의 I형 결정형으로서,
    [화학식 1]
    Figure 112020055063601-pat00003

    상기 결정형이 4.61 ± 0.2, 5.49 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 12.05 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.45 ± 0.2, 19.11 ± 0.2, 20.13 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2, 21.57 ± 0.2, 23.04 ± 0.2, 및 25.02 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 4.61 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 하기 표에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형:
    Figure 112020055063601-pat00004
  4. (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산과 L-라이신염을 메탄올에 녹이고 이소프로필 아세테이트를 가한 후, 반응 생성물로부터 화학식 1의 화합물의 결정형 I형을 수득하는 것을 포함하는,
    제1항에 따른 화학식 1의 결정형 I형의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 결정형 I형과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 내당능장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 삭제
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