JPWO2004022538A1 - 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、α１−アドレナリン受容体遮断作用を有し、排尿障害治療剤として有用な、式で表されるインドリン化合物（ＫＭＤ−３２１３）であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが５．５°±０．２°、６．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°および２０．０°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる経口用固形医薬用結晶およびそれを有効成分として含有する排尿障害治療用経口用固形医薬に関するものである。
Description
本発明は経口用固形医薬用結晶に関するものである。詳しくは、α１−アドレナリン受容体（以下、α１−ＡＲという）遮断作用を有し、排尿障害治療剤として有用な、式
で表されるインドリン化合物（以下、ＫＭＤ−３２１３という）の経口用固形医薬用結晶およびそれを有効成分として含有する排尿障害治療用経口用固形医薬に関するものである。
本発明はまた、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶と、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有する排尿障害治療用の経口用固形医薬に関するものである。
本発明はさらに、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶を含む医薬とＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合せてなる排尿障害治療用医薬に関するものである。
本発明はまた、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶と、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有する排尿障害治療用の経口用固形医薬に関するものである。
本発明はさらに、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶を含む医薬とＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合せてなる排尿障害治療用医薬に関するものである。
本発明の排尿障害治療用経口用固形医薬に活性成分として含有されるＫＭＤ−３２１３は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として極めて有用な化合物であることが知られているが、具体的な製造方法の詳細および精製方法は報告されていない。さらに、ＫＭＤ−３２１３の物性については、ＩＲ（赤外線吸収スペクトル）、比旋光度およびＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）の各データが報告されているだけで性状さえも示されておらず、結晶多形については全く報告されていない。（下記文献１参照）
すなわち、これまで、ＫＭＤ−３２１３の結晶多形については、具体的な製造方法も報告されておらず、どのような結晶形が存在するのか、どのようにして製造することができるのか、どのような特性を有するのか等について、報告も示唆もされていない。
また一方、ＫＭＤ−３２１３またはその薬理学的に許容される塩若しくはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物を活性成分として含有する医薬品組成物については、ＫＭＤ−３２１３を包含する一般式で表される化合物全体を対象とする一般的な記載として、剤型が例示され、一般の製剤学的手法で調製できると記載されているだけである（例えば、下記文献１参照）。あるいはまた、ＫＭＤ−３２１３を含むα１−ＡＲ遮断薬を有効成分として含有する下部尿路症治療剤の医薬品組成物についての一般的な記載の中で、経口固形製剤の剤型が例示され、医薬品添加物の例示と共に、好適な製剤は持続放出型の徐放性製剤とした上で、公知方法によって製造できると記載されているだけである（例えば、下記文献２参照）。
すなわち、これまで、本発明のようなＫＭＤ−３２１３の固形医薬用として好適な結晶形についても、さらに、それを含む排尿障害治療用経口用固形医薬についても、全く報告されておらず、示唆もされていない。
文献１：特開平６−２２００１５号公報
文献２：特開２００１−２８８１１５号公報
すなわち、これまで、ＫＭＤ−３２１３の結晶多形については、具体的な製造方法も報告されておらず、どのような結晶形が存在するのか、どのようにして製造することができるのか、どのような特性を有するのか等について、報告も示唆もされていない。
また一方、ＫＭＤ−３２１３またはその薬理学的に許容される塩若しくはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物を活性成分として含有する医薬品組成物については、ＫＭＤ−３２１３を包含する一般式で表される化合物全体を対象とする一般的な記載として、剤型が例示され、一般の製剤学的手法で調製できると記載されているだけである（例えば、下記文献１参照）。あるいはまた、ＫＭＤ−３２１３を含むα１−ＡＲ遮断薬を有効成分として含有する下部尿路症治療剤の医薬品組成物についての一般的な記載の中で、経口固形製剤の剤型が例示され、医薬品添加物の例示と共に、好適な製剤は持続放出型の徐放性製剤とした上で、公知方法によって製造できると記載されているだけである（例えば、下記文献２参照）。
すなわち、これまで、本発明のようなＫＭＤ−３２１３の固形医薬用として好適な結晶形についても、さらに、それを含む排尿障害治療用経口用固形医薬についても、全く報告されておらず、示唆もされていない。
文献１：特開平６−２２００１５号公報
文献２：特開２００１−２８８１１５号公報
本発明は、血圧に対する影響が少なく、排尿障害治療剤として極めて有用なＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬として好適な結晶形およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬を提供するものである。
本発明はまた、活性成分としてＫＭＤ−３２１３と、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有する排尿障害治療用の経口用固形医薬を提供するものである。
本発明はさらに、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶を含む医薬とＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合せてなる排尿障害治療用医薬を提供するものである。
本発明はまた、活性成分としてＫＭＤ−３２１３と、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有する排尿障害治療用の経口用固形医薬を提供するものである。
本発明はさらに、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶を含む医薬とＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合せてなる排尿障害治療用医薬を提供するものである。
第１図は、α型ＫＭＤ−３２１３結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。縦軸は強度（Ｋｃｐｓ）を、横軸は２θ（°）を示す。
第２図は、β型ＫＭＤ−３２１３結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。縦軸は強度（Ｋｃｐｓ）を、横軸は２θ（°）を示す。
第３図は、γ型ＫＭＤ−３２１３結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。縦軸は強度（Ｋｃｐｓ）を、横軸は２θ（°）を示す。
第２図は、β型ＫＭＤ−３２１３結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。縦軸は強度（Ｋｃｐｓ）を、横軸は２θ（°）を示す。
第３図は、γ型ＫＭＤ−３２１３結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。縦軸は強度（Ｋｃｐｓ）を、横軸は２θ（°）を示す。
本発明者らは、排尿障害治療剤として極めて有用なＫＭＤ−３２１３を有効成分として含有する排尿障害治療用経口用固形医薬を開発するに当たり、経口用固形医薬に好適な結晶形を見出すべく、ＫＭＤ−３２１３について鋭意研究を行い、経口用固形医薬に用いるに好適な新規な結晶形を見出し、本発明を成すに至った。
治療用医薬は、常に一定した作用効果を発揮することが必須であるが、そのためには先ず活性成分の実質的な含有量が一定でなければならない。そして、活性成分の実質的な含有量を一定にする上において、安定性とともに、結晶溶媒または付着溶媒等の残留溶媒の量も重要である。また、経口用固形医薬の場合、活性成分の溶解性や比容積等も重要な因子となる。
一般的に非晶質形の場合溶解性は向上するものの、安定性が悪く、また比容積が一定になりにくく、溶媒が付着しやすく、吸湿しやすいなどの性質を有することが多く、経口用固形医薬に使用するには不適である場合が多い。一方、結晶の場合は溶解性が低下する傾向があるが、安定性が高く、賦形剤等との配合変化若しくは経時変化を受けにくい。また吸湿性が低く、比容積も一定になりやすいので含有量の調整が容易である。従って、経口用固形医薬の場合、溶解性に問題がない限り、活性成分は結晶の方が好ましい。
また、化合物によっては結晶形の異なる複数の結晶形、すなわち結晶多形が存在することがあり、結晶形の相違によって溶解性や安定性が異なり、吸収性や体内動態に影響することもあるため、医薬の活性成分については、結晶多形が存在する場合はその特性を確認することが求められている。
本発明者らは、上記文献１記載のインドリン化合物の中で最も排尿障害治療剤として有用なＫＭＤ−３２１３の結晶多形について鋭意研究を行った結果、少なくとも３種の結晶形が存在し、その中の１種が経口用固形医薬に用いるに特に好適であることを見出した。
すなわち、ＫＭＤ−３２１３には少なくとも第１図〜第３図の粉末Ｘ線回折パターンに示されるとおりの３種の結晶形が存在する。具体的には、（１）、２θが５．５°±０．２°、６．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°および２０．０°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる結晶（以下α型結晶という）、（２）、２θが７．０°±０．２°、１２．５°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°および２１．１°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる結晶（以下β型結晶という）および（３）、２θが６．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．７°±０．２°および２３．７°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる結晶（以下γ型結晶という）の３種の結晶形が存在することを見出した。これらの結晶多形は以下のようにして製造することができる。
α型結晶は、粗結晶を適量の酢酸エチル、ギ酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン・アセトニトリル（１：１）混合溶媒などに、好ましくは酢酸エチルに加温下に溶解し、室温下に放置して、徐々に結晶を析出させることにより製造することができる。
β型結晶は、粗結晶を適量のメタノールに加温下に溶解した後、貧溶媒の石油エーテルを加え、激しく振とうして、強制的に且つ急激に結晶を析出させることにより製造することができる。また、エタノールまたは１−プロパノールに溶解し、急激に冷却することなどによっても製造することができる。
γ型結晶は、粗結晶を適量のトルエン、アセトニトリル・トルエン（１：４）混合溶媒または酢酸エチル・トルエン（１：１９）混合溶媒などに、好ましくはトルエンに加温下に溶解し、室温下に放置して、徐々に結晶を析出させることにより製造することができる。また、２−プロパノールに溶解し、これに適量のトルエンを加えて結晶を析出させることによっても製造することができる。
上記のようにして製造した各結晶形についてその安定性および吸湿性を試験した結果、上記結晶形は、吸湿性については、結晶をジオキサンに溶解、凍結乾燥して得た非晶質形に比べ３種とも良好であり、特に優劣はないことを確認した。さらに、安定性についても３種とも大差はないものの、外観において、α型結晶が白色で、しかも殆ど着色も認められず最も安定であり、従って、α型結晶が、吸湿性および安定性の点で経口用固形医薬用結晶として特に優れていることを見出した。
さらに、上記ＫＭＤ−３２１３の各結晶形の中で、β型結晶は、上記のように加温溶液に貧溶媒を加えて、強制的に且つ急激に結晶を析出させて製造するものであるため、工業的に製造する場合の装置が大きくなり、また、一定した結晶を得ることが比較的困難と予想されるなど、工業的製造の面で問題点がある。また、エタノールまたは１−プロパノールに溶解し、急激に冷却する方法の場合、冷却速度、温度および攪拌の度合いなどにより異なる結晶形が混入し、収率および純度が一定になりにくいという問題がある。
また、γ型結晶は、通常の再結晶法に従い、加温溶液を冷却して、非強制的に、徐々に結晶を析出させて製造するため、工業的に製造する場合の装置も小さくてすみ、また、溶媒量、加熱温度、冷却温度および冷却速度等を調製することにより、一定の結晶を製造することが容易であり、工業的製造の面での問題点はない。しかしながら、このγ型結晶は、再結晶溶媒がトルエンまたはトルエンを主体とする混合溶媒であり、トルエンは高沸点であるため、該溶媒の除去に手間を要し、残留溶媒を完全に除去するのが比較的困難であるなどの問題点を有している。すなわち、医薬品原料については溶媒の種類に応じて残存限度量が決められており、トルエンについては８９０ｐｐｍ以下とすることが求められているが、γ型結晶はこの点で問題がある。
一方、α型結晶は、β型結晶のような工業的製造の面での問題点もなく、容易に、大量に、一定の結晶を製造することができ、しかも、γ型結晶のような残留溶媒の問題もなく、工業的製造および品質の点でも経口用固形医薬用結晶として最も好適である。
従って、α型結晶のＫＭＤ−３２１３を有効成分として含有させることにより、活性成分の含有量が一定であり、安定な、高品質の排尿障害治療用経口用固形医薬を、低コストで製造することが出来る。
上記のとおり、ＫＭＤ−３２１３のβ型およびγ型結晶は、いずれも吸湿性や安定性においてはα型結晶と殆ど大差がない。それ故、残留溶媒を始めその品質上許容できる範囲内であれば、β型結晶またはγ型結晶或いはそれらの混合物も経口用固形医薬の有効成分として併用することができ、本発明の排尿障害治療用経口用固形医薬においては、有効成分としてα型結晶以外の結晶が混在していても全く問題はなく、α型結晶とその他の結晶との混合物も本発明の経口用固形医薬の活性成分として使用することが出来る。
本発明の経口用固形医薬は、通常の調剤学的手法により製造できる。例えば、カプセル剤は、水に、ＫＭＤ−３２１３のα型結晶またはα型結晶とその他の結晶との混合物と賦形薬、例えばＤ−マンニトールまたは乳糖を加え、練合、篩過、乾燥して顆粒を製し、これに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、適当なカプセルに充填して製造する。
また、錠剤は、上記カプセル剤の製造における場合と同様にして顆粒を製し、これに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、一般的な方法により打錠し、適当なコーティング剤でコーティングして製造する。
本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は光に対しては比較的不安定で、保存方法によっては経時的に活性成分の含有量が減少する。従って、カプセル剤または錠剤においては、遮光性カプセルに充填されたカプセル剤または遮光性のコーティング剤でコーティングされた錠剤が好ましい。遮光性カプセルまたは遮光性のコーティング剤としては、酸化チタンを配合したカプセルまたは酸化チタンを配合したコーティング剤が最も好適である。
これまで、前記式（Ｉ）で表されるインドリン化合物またはその薬理学的に許容される塩若しくはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物およびそれを有効成分として含有する医薬品組成物については、例えば、上記文献１または上記文献２に、一般的な製剤の例示がなされ、一般的なあるいは公知の方法で製造できると記載されているだけである。
前記のとおり、本発明の経口用固形医薬において活性成分として含有される前記式（Ｉ）のＫＭＤ−３２１３の結晶多形については全く検討されておらず、どのような結晶形が存在するのか、どのようにして製造することができるのか、どのような特性を有するのか等について全く記載されていない。さらに、本発明の前記式（Ｉ）で表されるインドリン化合物の各結晶形を活性成分として含有する経口用固形医薬については全く報告も示唆もされていない。
本発明の経口用固形医薬において活性成分として含有される、前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は公知の化合物であり、例えば、上記文献１記載の方法により製造することができる。
本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は、α１−ＡＲ遮断作用を有し、しかも血圧に対する影響が少なく、前立腺肥大症等に起因する排尿障害の治療剤として極めて有用な化合物である。また、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は、前立腺肥大症の他に、尿道狭窄、尿道結石や前立腺ガンなどの尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害、排尿支配神経の異常に伴う排尿障害、およびその何れにも該当しない、膀胱頸部硬化症、慢性前立腺炎、不安定膀胱などの尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害の治療剤として期待できる。
排尿支配神経の異常に伴う排尿障害とは、脳血管障害や脳腫瘍などの脳障害、脊髄損傷などの脊髄障害、糖尿病、腰部脊柱管狭窄症などの末梢神経障害などによる尿道または膀胱の支配神経の不調によって生じる排尿障害であり、男女共通に生じ、神経因性膀胱と総称される。
また、尿道の器質的障害および排尿支配神経の異常がなく、尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害とは、上記の膀胱頸部硬化症、慢性前立腺炎、不安定膀胱のほか、排尿困難症、膀胱頸部閉塞症、尿道症候群、排尿筋−括約筋協調不全、慢性膀胱炎、前立腺痛、ヒンマン（Ｈｉｎｍａｎ）症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、加齢による排尿障害などであり、下部尿路症と総称される。
本発明の医薬は前記したように、活性成分の含有量の精度が高く、しかも溶出特性に優れており、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３の作用を効果的に発揮させることができる。従って、本発明の医薬は、尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害の前立腺肥大症、尿道狭窄、尿道結石や前立腺ガン、排尿支配神経の異常に伴う排尿障害の神経因性膀胱または、尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害の下部尿路症の治療剤として極めて有用である。
本発明の上記医薬を実際の治療に使用する場合、活性成分の投与量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の程度等によって適宜決定されるが、概ね成人１日あたり、１〜５０ｍｇ、好ましくは４〜２０ｍｇの範囲で投与する。
本発明の医薬には、活性成分として、上記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３の他に、さらにＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有させてもよい。
本発明の医薬はさらに、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗薗薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬と組み合わせて使用してもよい。本発明において、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶を含む医薬とＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合せてなる排尿障害治療用医薬とは、活性成分としてＫＭＤ−３２１３を含有する医薬であって、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬と組み合わせて使用できるように調製された排尿障害治療用医薬およびその組み合わせによりなるキット医薬を意味する。
このような場合、活性成分として含有させる上記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３および上記式（Ｉ）で表されるインドリン化合物以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の使用量を適宜低減してもよい。
治療用医薬は、常に一定した作用効果を発揮することが必須であるが、そのためには先ず活性成分の実質的な含有量が一定でなければならない。そして、活性成分の実質的な含有量を一定にする上において、安定性とともに、結晶溶媒または付着溶媒等の残留溶媒の量も重要である。また、経口用固形医薬の場合、活性成分の溶解性や比容積等も重要な因子となる。
一般的に非晶質形の場合溶解性は向上するものの、安定性が悪く、また比容積が一定になりにくく、溶媒が付着しやすく、吸湿しやすいなどの性質を有することが多く、経口用固形医薬に使用するには不適である場合が多い。一方、結晶の場合は溶解性が低下する傾向があるが、安定性が高く、賦形剤等との配合変化若しくは経時変化を受けにくい。また吸湿性が低く、比容積も一定になりやすいので含有量の調整が容易である。従って、経口用固形医薬の場合、溶解性に問題がない限り、活性成分は結晶の方が好ましい。
また、化合物によっては結晶形の異なる複数の結晶形、すなわち結晶多形が存在することがあり、結晶形の相違によって溶解性や安定性が異なり、吸収性や体内動態に影響することもあるため、医薬の活性成分については、結晶多形が存在する場合はその特性を確認することが求められている。
本発明者らは、上記文献１記載のインドリン化合物の中で最も排尿障害治療剤として有用なＫＭＤ−３２１３の結晶多形について鋭意研究を行った結果、少なくとも３種の結晶形が存在し、その中の１種が経口用固形医薬に用いるに特に好適であることを見出した。
すなわち、ＫＭＤ−３２１３には少なくとも第１図〜第３図の粉末Ｘ線回折パターンに示されるとおりの３種の結晶形が存在する。具体的には、（１）、２θが５．５°±０．２°、６．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°および２０．０°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる結晶（以下α型結晶という）、（２）、２θが７．０°±０．２°、１２．５°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．７°±０．２°および２１．１°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる結晶（以下β型結晶という）および（３）、２θが６．０°±０．２°、１０．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．７°±０．２°および２３．７°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる結晶（以下γ型結晶という）の３種の結晶形が存在することを見出した。これらの結晶多形は以下のようにして製造することができる。
α型結晶は、粗結晶を適量の酢酸エチル、ギ酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン・アセトニトリル（１：１）混合溶媒などに、好ましくは酢酸エチルに加温下に溶解し、室温下に放置して、徐々に結晶を析出させることにより製造することができる。
β型結晶は、粗結晶を適量のメタノールに加温下に溶解した後、貧溶媒の石油エーテルを加え、激しく振とうして、強制的に且つ急激に結晶を析出させることにより製造することができる。また、エタノールまたは１−プロパノールに溶解し、急激に冷却することなどによっても製造することができる。
γ型結晶は、粗結晶を適量のトルエン、アセトニトリル・トルエン（１：４）混合溶媒または酢酸エチル・トルエン（１：１９）混合溶媒などに、好ましくはトルエンに加温下に溶解し、室温下に放置して、徐々に結晶を析出させることにより製造することができる。また、２−プロパノールに溶解し、これに適量のトルエンを加えて結晶を析出させることによっても製造することができる。
上記のようにして製造した各結晶形についてその安定性および吸湿性を試験した結果、上記結晶形は、吸湿性については、結晶をジオキサンに溶解、凍結乾燥して得た非晶質形に比べ３種とも良好であり、特に優劣はないことを確認した。さらに、安定性についても３種とも大差はないものの、外観において、α型結晶が白色で、しかも殆ど着色も認められず最も安定であり、従って、α型結晶が、吸湿性および安定性の点で経口用固形医薬用結晶として特に優れていることを見出した。
さらに、上記ＫＭＤ−３２１３の各結晶形の中で、β型結晶は、上記のように加温溶液に貧溶媒を加えて、強制的に且つ急激に結晶を析出させて製造するものであるため、工業的に製造する場合の装置が大きくなり、また、一定した結晶を得ることが比較的困難と予想されるなど、工業的製造の面で問題点がある。また、エタノールまたは１−プロパノールに溶解し、急激に冷却する方法の場合、冷却速度、温度および攪拌の度合いなどにより異なる結晶形が混入し、収率および純度が一定になりにくいという問題がある。
また、γ型結晶は、通常の再結晶法に従い、加温溶液を冷却して、非強制的に、徐々に結晶を析出させて製造するため、工業的に製造する場合の装置も小さくてすみ、また、溶媒量、加熱温度、冷却温度および冷却速度等を調製することにより、一定の結晶を製造することが容易であり、工業的製造の面での問題点はない。しかしながら、このγ型結晶は、再結晶溶媒がトルエンまたはトルエンを主体とする混合溶媒であり、トルエンは高沸点であるため、該溶媒の除去に手間を要し、残留溶媒を完全に除去するのが比較的困難であるなどの問題点を有している。すなわち、医薬品原料については溶媒の種類に応じて残存限度量が決められており、トルエンについては８９０ｐｐｍ以下とすることが求められているが、γ型結晶はこの点で問題がある。
一方、α型結晶は、β型結晶のような工業的製造の面での問題点もなく、容易に、大量に、一定の結晶を製造することができ、しかも、γ型結晶のような残留溶媒の問題もなく、工業的製造および品質の点でも経口用固形医薬用結晶として最も好適である。
従って、α型結晶のＫＭＤ−３２１３を有効成分として含有させることにより、活性成分の含有量が一定であり、安定な、高品質の排尿障害治療用経口用固形医薬を、低コストで製造することが出来る。
上記のとおり、ＫＭＤ−３２１３のβ型およびγ型結晶は、いずれも吸湿性や安定性においてはα型結晶と殆ど大差がない。それ故、残留溶媒を始めその品質上許容できる範囲内であれば、β型結晶またはγ型結晶或いはそれらの混合物も経口用固形医薬の有効成分として併用することができ、本発明の排尿障害治療用経口用固形医薬においては、有効成分としてα型結晶以外の結晶が混在していても全く問題はなく、α型結晶とその他の結晶との混合物も本発明の経口用固形医薬の活性成分として使用することが出来る。
本発明の経口用固形医薬は、通常の調剤学的手法により製造できる。例えば、カプセル剤は、水に、ＫＭＤ−３２１３のα型結晶またはα型結晶とその他の結晶との混合物と賦形薬、例えばＤ−マンニトールまたは乳糖を加え、練合、篩過、乾燥して顆粒を製し、これに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、適当なカプセルに充填して製造する。
また、錠剤は、上記カプセル剤の製造における場合と同様にして顆粒を製し、これに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、一般的な方法により打錠し、適当なコーティング剤でコーティングして製造する。
本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は光に対しては比較的不安定で、保存方法によっては経時的に活性成分の含有量が減少する。従って、カプセル剤または錠剤においては、遮光性カプセルに充填されたカプセル剤または遮光性のコーティング剤でコーティングされた錠剤が好ましい。遮光性カプセルまたは遮光性のコーティング剤としては、酸化チタンを配合したカプセルまたは酸化チタンを配合したコーティング剤が最も好適である。
これまで、前記式（Ｉ）で表されるインドリン化合物またはその薬理学的に許容される塩若しくはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物およびそれを有効成分として含有する医薬品組成物については、例えば、上記文献１または上記文献２に、一般的な製剤の例示がなされ、一般的なあるいは公知の方法で製造できると記載されているだけである。
前記のとおり、本発明の経口用固形医薬において活性成分として含有される前記式（Ｉ）のＫＭＤ−３２１３の結晶多形については全く検討されておらず、どのような結晶形が存在するのか、どのようにして製造することができるのか、どのような特性を有するのか等について全く記載されていない。さらに、本発明の前記式（Ｉ）で表されるインドリン化合物の各結晶形を活性成分として含有する経口用固形医薬については全く報告も示唆もされていない。
本発明の経口用固形医薬において活性成分として含有される、前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は公知の化合物であり、例えば、上記文献１記載の方法により製造することができる。
本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は、α１−ＡＲ遮断作用を有し、しかも血圧に対する影響が少なく、前立腺肥大症等に起因する排尿障害の治療剤として極めて有用な化合物である。また、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３は、前立腺肥大症の他に、尿道狭窄、尿道結石や前立腺ガンなどの尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害、排尿支配神経の異常に伴う排尿障害、およびその何れにも該当しない、膀胱頸部硬化症、慢性前立腺炎、不安定膀胱などの尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害の治療剤として期待できる。
排尿支配神経の異常に伴う排尿障害とは、脳血管障害や脳腫瘍などの脳障害、脊髄損傷などの脊髄障害、糖尿病、腰部脊柱管狭窄症などの末梢神経障害などによる尿道または膀胱の支配神経の不調によって生じる排尿障害であり、男女共通に生じ、神経因性膀胱と総称される。
また、尿道の器質的障害および排尿支配神経の異常がなく、尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害とは、上記の膀胱頸部硬化症、慢性前立腺炎、不安定膀胱のほか、排尿困難症、膀胱頸部閉塞症、尿道症候群、排尿筋−括約筋協調不全、慢性膀胱炎、前立腺痛、ヒンマン（Ｈｉｎｍａｎ）症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、加齢による排尿障害などであり、下部尿路症と総称される。
本発明の医薬は前記したように、活性成分の含有量の精度が高く、しかも溶出特性に優れており、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３の作用を効果的に発揮させることができる。従って、本発明の医薬は、尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害の前立腺肥大症、尿道狭窄、尿道結石や前立腺ガン、排尿支配神経の異常に伴う排尿障害の神経因性膀胱または、尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害の下部尿路症の治療剤として極めて有用である。
本発明の上記医薬を実際の治療に使用する場合、活性成分の投与量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の程度等によって適宜決定されるが、概ね成人１日あたり、１〜５０ｍｇ、好ましくは４〜２０ｍｇの範囲で投与する。
本発明の医薬には、活性成分として、上記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３の他に、さらにＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有させてもよい。
本発明の医薬はさらに、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗薗薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬と組み合わせて使用してもよい。本発明において、活性成分としてＫＭＤ−３２１３の経口用固形医薬用結晶を含む医薬とＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合せてなる排尿障害治療用医薬とは、活性成分としてＫＭＤ−３２１３を含有する医薬であって、ＫＭＤ−３２１３以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬と組み合わせて使用できるように調製された排尿障害治療用医薬およびその組み合わせによりなるキット医薬を意味する。
このような場合、活性成分として含有させる上記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３および上記式（Ｉ）で表されるインドリン化合物以外のα１−ＡＲ遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の使用量を適宜低減してもよい。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および比較例によりさらに詳細に説明する。
α型結晶の製造
ＫＭＤ−３２１３の粗結晶１ｇに酢酸エチル３ｍＬを加え、加温して溶解し、不溶物を除去した後、室温で放置した。結晶が析出し終わった後、酢酸エチル１０ｍＬを加え、ろ取し、５０℃で１６時間減圧乾燥してα型結晶９３０ｍｇを得た。
ＫＭＤ−３２１３の粗結晶１ｇに酢酸エチル３ｍＬを加え、加温して溶解し、不溶物を除去した後、室温で放置した。結晶が析出し終わった後、酢酸エチル１０ｍＬを加え、ろ取し、５０℃で１６時間減圧乾燥してα型結晶９３０ｍｇを得た。
β型結晶の製造
ＫＭＤ−３２１３の粗結晶１ｇにメタノール０．４ｍＬを加え、加温して溶解し、不溶物を除去した後、石油エーテル２０ｍＬを加え、激しく振とうした。析出結晶をろ取し、５０℃で１６時間減圧乾燥してβ型結晶９３０ｍｇを得た。
ＫＭＤ−３２１３の粗結晶１ｇにメタノール０．４ｍＬを加え、加温して溶解し、不溶物を除去した後、石油エーテル２０ｍＬを加え、激しく振とうした。析出結晶をろ取し、５０℃で１６時間減圧乾燥してβ型結晶９３０ｍｇを得た。
γ型結晶の製造
ＫＭＤ−３２１３の粗結晶１ｇにトルエン４ｍＬを加え、加温して溶解し、不溶物を除去した後、室温で放置した。結晶が析出し終わった後、トルエン１０ｍＬを加え、ろ取し、５０℃で１６時間減圧乾燥してγ型結晶９７０ｍｇを得た。
試験例１
安定性試験
実施例１〜３の結晶および結晶をジオキサンに溶解、凍結乾燥して得た非晶質形について、下記条件でそれぞれ放置し、外観および純度を測定した。なお、外観は肉眼により色および性状を確認した。純度は、下記測定条件による液体クロマトグラフ法を用い、面積百分率法により純度を測定した。
放置条件：
条件１：温度４０℃恒温器中放置、２８日
条件２：温度６０℃恒温器中放置、２８日
条件３：温度８０℃恒温器中放置、２５日
条件４：温度４０℃、相対湿度７５％恒温恒湿器中放置、２８日
液体クロマトグラフィー測定条件：
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（ＧＬサイエンス、５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
カラム温度：約２５℃
移動相：リン酸二水素ナトリウム３．９ｇに、希リン酸水溶液（１→２０）２．５ｍＬを正確に加え、これに水を加えて正確に１０００ｍＬにした。この溶液とアセトニトリルを５：２の割合で混合した液。
流量：１．０ｍＬ／分
結果は表１に示すとおり、α型結晶は純度および外観いずれの面でも極めて安定であった。
試験例２
吸湿性試験
試験例１と同様に、実施例１〜３の結晶および非晶質形を用い、それぞれ約１ｇを秤量し、サンプル瓶に入れ、ふたを開放した状態で、下記条件の恒温恒湿器中で放置し、重量変化を測定した。
放置条件：
条件１：温度２５℃、相対湿度６０％恒温恒湿器中放置、３日
条件２：温度４０℃、相対湿度７５％恒温恒湿器中放置、３日
結果は表２に示すとおり、非晶質形に比べ、各結晶形とも殆ど吸湿性を示さず、安定であった。
ＫＭＤ−３２１３の粗結晶１ｇにトルエン４ｍＬを加え、加温して溶解し、不溶物を除去した後、室温で放置した。結晶が析出し終わった後、トルエン１０ｍＬを加え、ろ取し、５０℃で１６時間減圧乾燥してγ型結晶９７０ｍｇを得た。
試験例１
安定性試験
実施例１〜３の結晶および結晶をジオキサンに溶解、凍結乾燥して得た非晶質形について、下記条件でそれぞれ放置し、外観および純度を測定した。なお、外観は肉眼により色および性状を確認した。純度は、下記測定条件による液体クロマトグラフ法を用い、面積百分率法により純度を測定した。
放置条件：
条件１：温度４０℃恒温器中放置、２８日
条件２：温度６０℃恒温器中放置、２８日
条件３：温度８０℃恒温器中放置、２５日
条件４：温度４０℃、相対湿度７５％恒温恒湿器中放置、２８日
液体クロマトグラフィー測定条件：
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（ＧＬサイエンス、５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
カラム温度：約２５℃
移動相：リン酸二水素ナトリウム３．９ｇに、希リン酸水溶液（１→２０）２．５ｍＬを正確に加え、これに水を加えて正確に１０００ｍＬにした。この溶液とアセトニトリルを５：２の割合で混合した液。
流量：１．０ｍＬ／分
結果は表１に示すとおり、α型結晶は純度および外観いずれの面でも極めて安定であった。
吸湿性試験
試験例１と同様に、実施例１〜３の結晶および非晶質形を用い、それぞれ約１ｇを秤量し、サンプル瓶に入れ、ふたを開放した状態で、下記条件の恒温恒湿器中で放置し、重量変化を測定した。
放置条件：
条件１：温度２５℃、相対湿度６０％恒温恒湿器中放置、３日
条件２：温度４０℃、相対湿度７５％恒温恒湿器中放置、３日
結果は表２に示すとおり、非晶質形に比べ、各結晶形とも殆ど吸湿性を示さず、安定であった。
カプセル剤１
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．２ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．２ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
カプセル剤２
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
カプセル剤３
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
カプセル剤４
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ２．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３４．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中２．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
カプセル剤５
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ４．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３２．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中４．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ４．０ｇ
Ｄ−マンニトール １３２．４ｇ
部分α化デンプン（ＰＣＳ） ２６．０ｇ
部分α化デンプン（スターチ１５００） ９．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｇ
上記処方に従い、常法により、１カプセル中４．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有するカプセル剤を１０００個製する。
錠剤
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ４．０ｇ
Ｄ−マンニトール １１７．０ｇ
コーンスターチ ７．０ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ７．０ｇ
ＨＰＣ−ＳＬ ４．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
上記処方に従い、常法により、１錠中４．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有する錠剤を１０００個製する。
処方：
α型ＫＭＤ−３２１３ ４．０ｇ
Ｄ−マンニトール １１７．０ｇ
コーンスターチ ７．０ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ７．０ｇ
ＨＰＣ−ＳＬ ４．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
上記処方に従い、常法により、１錠中４．０ｍｇのＫＭＤ−３２１３を含有する錠剤を１０００個製する。
本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３のα型、β型およびγ型結晶はいずれも吸湿性が低く、安定性も良好であり、特に、α型結晶は安定性が極めて良好であり、しかも工業的製造の面での問題点もなく、容易に、大量に、一定の結晶を製造することができ、経口用固形医薬用結晶として最も好適である。また、α型、β型およびγ型結晶は、安定性の外観の点以外、吸湿性および安定性の純度低下において殆ど差がないため、α型結晶とその他の結晶との混合物も本発明の経口用固形医薬の活性成分として使用することが出来る。
従って、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３のα型、或いはα型とその他の結晶との混合物を有効成分として含有させる事により、極めて優れた、排尿障害治療用経口用固形医薬を製造する事ができる。
特に、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３のα型結晶を活性成分として含有する経口用固形医薬は、活性成分の含有量が一定であり、また、安定性にすぐれており、保存における含有量低下も少なく極めて優れた排尿障害治療用経口用固形医薬である。
従って、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３のα型、或いはα型とその他の結晶との混合物を有効成分として含有させる事により、極めて優れた、排尿障害治療用経口用固形医薬を製造する事ができる。
特に、本発明の前記式（Ｉ）で表されるＫＭＤ−３２１３のα型結晶を活性成分として含有する経口用固形医薬は、活性成分の含有量が一定であり、また、安定性にすぐれており、保存における含有量低下も少なく極めて優れた排尿障害治療用経口用固形医薬である。
Claims (10)
- 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θが５．５°±０．２°、６．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．７°±０．２°および２０．０°±０．２°の主要ピークにより特徴づけられる、式
で表されるインドリン化合物の経口用固形医薬用結晶。 - 活性成分として、請求項１記載の結晶を含有する排尿障害治療用経口用固形医薬。
- 活性成分として、さらに、式
で表されるインドリン化合物以外のα１−アドレナリン受容体遮断薬、抗コリン薬、５α−リダクターゼ阻害薬、性ホルモン薬、抗不安薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする、請求項２記載の医薬。 - 剤型がカプセル剤または錠剤である、請求項２または３記載の医薬。
- 遮光性カプセルに充填されたカプセル剤または遮光性のコーティング剤でコーティングされた錠剤である、請求項４記載の医薬。
- 遮光性カプセルが酸化チタンを配合したカプセルである、請求項５記載の医薬。
- 遮光性のコーティング剤が酸化チタンを配合したコーティング剤である、請求項５記載の医薬。
- 請求項２記載の医薬と、式
で表されるインドリン化合物以外のα１−アドレナリン受容体遮断薬、抗コリン薬、抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも１種を活性成分として含有する医薬とを組み合わせてなる排尿障害治療用医薬。 - 排尿障害が尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害、排尿支配神経の異常に伴う排尿障害または尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害に起因するものである、請求項２〜８の何れかに記載の医薬。
- 排尿障害が前立腺肥大症、尿道狭窄、尿道結石や前立腺ガン、神経因性膀胱または下部尿路症に起因するものである、請求項２〜８の何れかに記載の医薬。
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