JP2016147811A - シロドシンγ型結晶の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 シロドシンの結晶について、トルエンを含有しないγ型結晶の製造方法を提供することを課題とする。
【解決手段】 シロドシンを、トルエンを用いない条件下で、有機溶媒と種結晶を用いて再結晶することを特徴とする、シロドシンγ型結晶の製造方法であり、有機溶媒が、炭素原子数２〜４のアルコール、メチルイソブチルケトン、又は酢酸イソプロピルであり、種結晶としてシロドシンγ型結晶を添加する、結晶中のトルエン残留量を低下させたシロドシンγ型結晶の製造方法である。
【選択図】 図１

Description

本発明は、シロドシンγ型結晶の製造方法に係り、詳細には、トルエンを残留溶媒として含まないシロドシンγ型結晶の製造方法に関する。

下記式（Ｉ）：

で示される化学構造を有し、２，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの化学名を有するシロドシン（一般名：ＪＡＮ）は、前立腺、尿道及び膀胱三角部のα_１Ａ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的に結合し、神経伝達を遮断することで尿路組織平滑筋の緊張を緩和し、尿道内圧の上昇を抑制して前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する薬剤である［販売名：ユリーフ（登録商標）錠］。

ところで、医薬品の原薬に結晶多形が存在する場合、それらの物理的特性が製剤からの薬物放出挙動に影響を与えること、及び製剤の安定性に影響を与えることが一般的に知られている。
例えば、上記のシロドシンに関しても結晶多形があり、特許文献１によれば、シロドシンには、α型結晶、β型結晶及びγ型結晶の３種類の結晶多形が存在することが報告されている。
しかしながら、該文献においては、β型結晶及びγ型結晶は、α型結晶と吸湿性や安定性において大差がなく、β型結晶及びγ型結晶、或いはそれらの混合物も、経口用固形医薬品の有効成分として併用できることが報告されている。
さらに、特許文献２には、シロドシンには、また別のδ型結晶及びε型結晶の結晶多形が存在することも報告されている。

特許文献１によれば、シロドシンのγ型結晶は、トルエン、アセトニトリル／トルエン（１：４）混合溶媒を用いた通常の再結晶方法により得られているが、結晶中に残存するトルエンを完全に除去することが比較的困難であることが述べられている。
すなわち、シロドシンγ型結晶は、通常の再結晶方法に従い、加温溶液を冷却して、非強制的に、徐々に結晶を析出させることにより製造できるが、その再結晶溶媒がトルエン又はトルエンを主体とする混合溶媒であり、トルエンは高沸点であるため、当該溶媒の除去に手間を要し、残留溶媒を完全に除去することが比較的困難である。

その上、医薬品原料においては、溶媒の種類に応じて残存量の限度量が決められており、トルエンはクラス２（医薬品中の残留量を規制すべき溶媒）として分類され、その濃度限度値は８９０ｐｐｍ以下である［日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインＱ３Ｃ］。
さらに、トルエン中にはベンゼンが微量含まれており、ベンゼンはクラス１（医薬品の製造において、使用を避けるべき溶媒）として分類され、その濃度限度値は２ｐｐｍである。
また、シロドシンγ型結晶の製造方法として、トルエン又はトルエンを主体とする混合溶媒以外の溶媒を用いた製造方法については報告例がない。したがって、トルエンの含有を回避したシロドシンの結晶を製造する方法が切望されていた。

ところで、非特許文献１であるシロドシンの審査報告書（平成１７年１１月９日付け独立行政法人医薬品医療機器総合機構による報告書）によると、シロドシンの赤外線吸収スペクトルを測定する際、臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法を用いると、試料に圧力を加えるため結晶形が変化することが報告されている。
実際に、シロドシンα型結晶を臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法により赤外線吸収スペクトルを測定すると、γ型結晶と同一なスペクトルが得られることが判明した。
一方、シロドシンα型結晶を流動パラフィンを用いたペースト法により赤外線吸収スペクトルを測定すると、臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルと異なるスペクトルが得られている。

したがって、シロドシンは加圧（打錠工程）により結晶形が変化し、γ型結晶へと結晶形転移をして、実際の経口用固形製剤（錠剤）中のシロドシンはγ型結晶として存在しているものと考えられる。
以上の点を勘案すれば、シロドシンの経口用固形製剤（錠剤）を調製するにあたっては、α型結晶を用いて製剤化（錠剤化）するよりも、元々γ型結晶のシロドシンを用いた方が、結晶形の変換を考慮しなくてもよいことから、工業的に有利である。
したがって、トルエンの残留を回避した、シロドシンγ型結晶の工業的な製造方法の確立が望まれているのが現状である。

特許第４５３２２７４号掲載公報 特開２０１２−１３１７８６号公報

シロドシンの審査報告書（平成１７年１１月９日付け独立行政法人医薬品医療機器総合機構による報告書）

したがって本発明は、シロドシンについて、残留溶媒としてトルエンの含有を回避した、シロドシンのγ型結晶の製造方法を提供することを課題とする。
かかる課題を達成するべく、本発明者らは鋭意検討した結果、従来技術において用いられていたトルエンを使用することなく、有機溶媒中、種結晶を用いることにより、γ型結晶を効率よく製造し得ることを確立し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、シロドシンを、トルエンを用いない条件下で、有機溶媒と種結晶を用いて再結晶することを特徴とする、シロドシンγ型結晶の製造方法である。

具体的には、本発明は、トルエンを用いない条件下での有機溶媒が、炭素原子数２〜４のアルコール、メチルイソブチルケトン、又は酢酸イソプロピルであるシロドシンγ型結晶の製造方法である。

より具体的には、本発明は、炭素原子数２〜４のアルコールが、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、又は２−ブタノールであり、好ましくは、１−プロパノール、２−プロパノールであり、より好ましくは、２−プロパノールであるシロドシンγ型結晶の製造方法であり、溶媒量として、シロドシンに対して４〜１０倍量使用するシロドシンγ型結晶の製造方法である。

さらに具体的には、上記の有機溶媒とともに使用する種結晶が、シロドシンγ型結晶であり、かかる種結晶の添加量が、シロドシンに対して、０．２５倍量以下であるシロドシンγ型結晶の製造方法である。

本発明方法により、シロドシンγ型結晶において、従来用いられていたトルエンを使用しないで良好にシロドシンのγ型結晶を製造することができ、医薬品原薬として、シロドシンγ型結晶にトルエンが残留溶媒として含まれない利点を有するものであり、その利用性は多大なものである。

本発明の実施例により得られたシンドロシンの結晶の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＤパターン図）である。 比較例により得られたシンドロシンの結晶の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＤパターン図）である。

本発明は、上記したように、その基本的態様は、シロドシンを、トルエンを用いない条件で再結晶することによりγ型結晶を得ることを特徴とするものであり、具体的には、トルエン以外の有機溶媒と種結晶を用いて再結晶することを特徴とする、シロドシンγ型結晶の製造方法である。
これまで、シロドシンγ型結晶の製造方法として、トルエン又はトルエンを主体とする混合溶媒を使用するものでしかなく、トルエン又はトルエンを主体とする混合溶媒以外の溶媒を用いた製造方法は報告例がない。
その点で本発明は極めて特異的なものである。

使用する有機溶媒としては、炭素原子数２〜４のアルコール、又はメチルイソブチルケトン、或いは酢酸イソプロピルであり、これらの溶媒は、クラス３（低毒性の溶媒）として分類されており、その濃度限度値は５０００ｐｐｍ以下である［日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインＱ３Ｃ］。

炭素原子数２〜４のアルコールとしては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールであり、好ましくは、１−プロパノール、２−プロパノールであり、より好ましくは、２−プロパノールである。
これらの溶媒は、溶媒の種類により異なるが、シロドシンに対して４〜１０倍量、好ましくは６〜９倍量、より好ましくは８倍量を使用するのがよい。

一方、シロドシンγ型結晶の製造に用いる種結晶は、特許文献１に記載されている方法で調製したγ型結晶を使用することができる。当該種結晶はトルエンが残留溶媒として含まれているため、本発明により得られるシロドシンγ型結晶においても初回の調製においては、僅かにトルエンが検出されるが、得られたシロドシンγ型結晶を次のバッチの種結晶とすること、すなわち、以降の製造においては、製造されたシロドシンγ型結晶を順次種結晶として用いることで、残存するトルエンの量は極限まで低減することができる。
本発明の製造方法においては、使用する種結晶の量は、シロドシンに対して０．２５〜０．０１倍量、好ましくは、０．１〜０．０１倍量、より好ましくは、０．０１倍量である。

本発明者らの検討によれば、例えば、特許文献１に記載されている方法で得たトルエンを１１９５〜１９８４ｐｐｍ含有するシロドシンγ型結晶を種結晶としてシロドシンに対して０．２５倍量用いて２−プロパノール中再結晶すると、トルエンを６７〜１０８ｐｐｍ含有するシロドシンγ型結晶が得られる。このトルエン残留量は、ＩＣＨ基準の半分以下（４４５ｐｐｍ以下）である。
さらに、上記で得られたシロドシンγ型結晶（残留トルエン量：６７〜１０８ｐｐｍ）をシロドシンに対して０．０１倍量用いて２−プロパノール中再結晶すると、トルエンを１〜２ｐｐｍ含有するシロドシンγ型結晶が得られる。このトルエン残留量は、ＩＣＨ基準の１／１０以下（８９ｐｐｍ以下）である。
このように、当初特許文献１に記載されている方法で得た残留トルエン含有量が高いシロドシンγ型結晶を種結晶として製造を行っても、製造されたシロドシンγ型結晶を順次種結晶として用いることで、残存するトルエンの量は極限まで低減することができることとなり、本発明の方法の特異性がよく理解される。

したがって、本発明にいう「トルエンを含有しない」とは、実質的に、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインＱ３Ｃにいう、トルエン量が８９０ｐｐｍ以下であることを意味する。

本発明の製造方法において、種結晶の添加温度は、有機溶媒により異なるが、溶媒として２−プロパノールを用いた場合には３６〜４７℃である。なお、使用する溶媒量によって適時変更しても構わないが、結晶が自然に析出する前に添加するのが好ましい。

種結晶を添加後、１〜２３℃まで２〜５０時間かけて冷却し、固液分離を行うことにより、結晶を得る。得られた結晶を乾燥し、目的とするトルエンを含有しないシロドシンγ型結晶を得ることができる。

以下に、本発明者らが検討したシロドシンγ型結晶の調製の実際を詳細に記載していくことで、本発明を説明する。

＜結晶溶媒の検討＞
種結晶を用いることなくシロドシンを２−プロパノール溶媒中、再結晶を行うとシロドシンβ型結晶が得られた。
また、２−プロパノール／トルエン（１：３）混液を再結晶溶媒として用いて再結晶を行うと、シロドシンγ型結晶が得られるが、得られたシロドシンγ型結晶中に残存するトルエン量は２１７５ｐｐｍであった。
一方、２−プロパノール／トルエン（１：１）混液中でシロドシンの再結晶を行うとシロドシンβ型結晶が得られた。

このように、シロドシンの再結晶にトルエンが豊富な混合溶媒を用いて再結晶を行うと、シロドシンγ型結晶が得られるものの、その結晶中に含まれるトルエンの残存量は８９０ｐｐｍ以上であり、乾燥工程を継続させても、トルエン含有量が減少する傾向を認めなかった。

そこで、種結晶を用いることなく、トルエン以外の種々の有機溶媒により、シロドシンを再結晶し、どの様な結晶形のシロドシンが得られるか検討した。
その結果を、下記表１に示した。

一般的に、結晶中の特定の残留溶媒を減少させる方法としては、以下の方法が考えられる。
（１）乾燥工程の条件検討
（２）得られた結晶を異なる溶媒で洗浄（スラリー状態での洗浄）する方法
（３）特定溶媒を使用しない再結晶方法

（１）の方法は、最も簡便な方法であるが、乾燥工程において一定量以下の残留溶媒量に制御することは、結晶の物性に左右されることが多く、特に減率乾燥期間の残留溶媒の減少には時間を要することが多い。
（２）の方法は、容易に実施可能であり、時には効果的であるが、結晶内部に取り込まれた溶媒を異なる溶媒と置換することは困難であることが多い。
（３）の方法は、根本的な課題の解決であるが、特定の結晶形を製造する際、特定の再結晶溶媒以外の溶媒を用いて結晶形を制御することは一般的に非常に困難である。

発明者らは、トルエンを残留溶媒として含まないシロドシンγ型結晶を製造する方法として、上記の（３）の方法を鋭意検討し、その結果、炭素数２〜４のアルコール、メチルイソブチルケトン、又は酢酸イソプロピル溶媒中、種結晶としてシロドシンγ型結晶を添加することで、これらの溶媒中からシロドシンγ型結晶が得られることを、新規に見出したのである。

種結晶の添加量として、シロドシンに対して０．２５倍量の種結晶を添加したところ、２−プロパノール中からシロドシンγ型結晶が得られた。
添加する種結晶量を鋭意検討した結果、シロドシンに対して０．０１倍量の添加量でも２−プロパノール中からシロドシンγ型結晶が得られることが判明した。
特筆すべきことは、シロドシンに対して僅かな種結晶の添加量で、安定的にシロドシンγ型結晶が得られることである。
さらに、本発明の製造方法により得られたシロドシンγ型結晶には、驚くべきことに、残留溶媒としてトルエンは未検出であり、２−プロパノールは、約１５０ｐｐｍ程度しか含まれないことが判明した。

なお、種結晶としてシロドシンγ型結晶を用いても有機溶媒の選択次第では異なる結晶形が得られる。特に、種結晶を用いない自然晶出による再結晶においてα型結晶が得られる溶媒系では、種結晶としてγ型結晶を用いてもα型が得られる傾向が認められた。
種々の再結晶溶媒に対してシロドシンγ型結晶を種結晶としてシロドシンに対して０．１倍量用いた場合、得られたシロドシンの結晶形を、下記表２に示した。

以下に、本発明を具体的実施例により、更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

＜シロドシンγ型結晶の一般的製造方法＞
以下の実施例で使用したシロドシンは、例えば、特許文献１（特許第２９４４４０２号掲載公報）に記載されている実施例にしたがって製造することができる。
また、初回製造に使用する種結晶であるγ型結晶は、特許文献１に記載されている方法で調製できる。

実施例：
シロドシン４ｇ及び２−プロパノールを２８ｍＬ反応容器に仕込み撹拌する。更に、この懸濁液を５０℃まで昇温させシロドシンを溶解させる。溶解後、反応溶液を熱時ろ過し、２−プロパノール４ｍＬによりろ過ラインを洗浄する。反応溶液と洗浄溶液を合液後、３９℃まで冷却し、種結晶としてシロドシンγ型結晶（トルエン含量：１０１ｐｐｍ）を４０ｍｇ添加する。種結晶添加後、３時間かけて５℃まで冷却した後、同温で１時間以上撹拌し、固液分離する。得られた結晶を５０℃で１３時間真空乾燥し、シロドシンγ型結晶の乾燥体を３．４２ｇ（収率：８４．７％）を得た。
得られたシロドシンに含まれる残留溶媒は、トルエンが未検出、２−プロパノールが１５９ｐｐｍであった。
その結晶（乾燥体）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）チャートを図１に示した。

比較例：
比較例として、シロドシン４ｇを、種結晶を用いず２−プロパノールで再結晶したところ、シロドシンβ型結晶が得られた。
その結晶（乾燥体）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）チャートを図２に示した。

なお、X線粉末回折（ＸＲＤ）の分析条件は、以下の通りである。
使用機器：Ｕｌｔｉｍａ IV（株式会社リガク製）
Ｘ線光源：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３０ｍＡ
発行スリット：１/２ｄeｇ
縦制限スリット：１０ｍｍ
散乱スリット：１/２ｄeｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：２〜４０°
ステップ幅：０．０２°
スキャンスピード：２°／分
試料回転速度：１２０ｒｐｍ
モノクロメータを使用

＜残留溶媒の測定＞
残留溶媒の測定はガスクロマトグラフィーにより測定した。測定手順及び測定条件は、以下の通りである。

（測定手順）
シロドシン約０．２ｇを精密に量り、２０ｍＬのバイアル瓶に入れ、内標準溶液１ｍＬを正確に加えた後、密栓して８０℃で４０分間保温し、気化したガスを試料ガスとする。
別に２−プロパノール約０．２ｇ及びトルエン約０．１ｇを精密に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に５０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り，内標準原液２ｍＬを正確に加え、ベンジルアルコールを加えて正確に２０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、２０ｍＬのバイアル瓶に入れ、以下試料溶液と同様に操作し、標準ガスとする。
試料ガス及び標準ガス１ｍＬにつき、次の条件でガスクロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対する２−プロパノール及びトルエンのピーク面積の比Ｑ_Ｔ１及びＱ_Ｔ２を求め、次式により残留量を求めた。

（計算式）
２−プロパノールの量（ｐｐｍ）＝（Ｑ_Ｔ１／Ｑ_Ｓ１）×（Ｍ_Ｓ１／Ｍ_Ｔ）×１０００
トルエンの量（ｐｐｍ） ＝（Ｑ_Ｔ２／Ｑ_Ｓ２）×（Ｍ_Ｓ２／Ｍ_Ｔ）×１０００
Ｍ_Ｓ１：２−プロパノール秤取量（ｇ）
Ｍ_Ｓ２：トルエン秤取量（ｇ）
Ｍ_Ｔ：試料秤取量（ｇ）
１０００：係数
内標準原液：ヘプタンのベンジルアルコール溶液（１→２５００）
内標準溶液：内標準原液２ｍＬを正確に量り，ベンジルアルコールを加えて正確に２０ｍＬとする．

（測定条件）
使用機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
ＧＣｓｙｓｔｅｍ ７８９０Ｂ
Ｈｅａｄｓｐａｃｅ Ｓａｍｐｌｅｒ ７６９７Ａ
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ｍｍ，長さ３０ｃｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用６％シアノプロピルフェニル／９４％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．８μｍで被覆する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、５分間保った後２４０℃になるまで毎分２０℃の割合で昇温する．
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３５ｃｍ／秒
スプリット比： １：５０
面積測定範囲：約１５分間

ヘッドスペース装置の操作条件
バイアル内平衡温度 ８０℃付近の一定温度
バイアル内平衡時間 ４０分間
ループ温度 ９５℃付近の一定温度
トランスファーライン温度 １０５℃付近の一定温度
キャリヤーガス ヘリウム
加圧時間 ３０秒間
試料注入量 １．０ｍＬ

上記の結果から、本発明が提供する残留溶媒にトルエンを含まないシロドシンγ型結晶の製造方法は、トルエンを用いない条件下、種結晶としてシロドシンγ型結晶を用いることで、恒常的に製造可能であり、特別の反応操作又は反応装置などを使用しないことが理解される。

以上記載のように、本発明が提供する製造方法で得られるシロドシンγ型結晶は、トルエンを用いない条件で製造できるため、残留溶媒としてトルエンを含有しない利点を有しており、医薬品原体として安全であり、その利用性、及び医療産業分野への貢献度は多大なものである。

Claims (7)

1. シロドシンを、トルエンを用いない条件下で、有機溶媒と種結晶を用いて再結晶することを特徴とする、シロドシンγ型結晶の製造方法
2. 有機溶媒が、炭素数２〜４のアルコール、メチルイソブチルケトン、又は酢酸イソプロピルである請求項１に記載のシロドシンγ型結晶の製造方法
3. 炭素数２〜４のアルコールが、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、又は２−ブタノールである請求項１または２に記載のシロドシンγ型結晶の製造方法。
4. 溶媒の使用量が、シロドシンに対して４〜１０倍量である請求項１ないし３のいずれかに記載のシロドシンγ型結晶の製造方法。
5. 種結晶が、シロドシンγ型結晶である、請求項１ないし４のいずれかに記載のシロドシンγ型結晶の製造方法。
6. 種結晶の添加量が、シロドシンに対して０．２５倍量以下である、請求項１ないし５のいずれかに記載のシロドシンγ型結晶の製造方法。
7. シロドシンγ型結晶に残留するトルエン量が８９０ｐｐｍ以下である請求項１ないし６のいずれかに記載のシロドシンγ型結晶の製造方法。

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