CN109824569B

CN109824569B - 一种西罗多辛晶型i及其制备方法

Info

Publication number: CN109824569B
Application number: CN201910269506.5A
Authority: CN
Inventors: 张稳稳; 刘小东; 蒋文
Original assignee: Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Current assignee: Chongqing Medical and Pharmaceutical College
Priority date: 2019-04-04
Filing date: 2019-04-04
Publication date: 2022-09-20
Anticipated expiration: 2039-04-04
Also published as: CN109824569A

Abstract

本发明公开了一种西罗多辛晶型I及其制备方法，所述晶型I的X‑射线粉末衍射的2θ值，在下列位置有特征峰：9.67、9.03、11.44、12.16和13.34±0.2°，该西罗多辛晶型I相比晶型α和晶型β具有更好的稳定性，更适合湿法制粒制剂的制备工艺。

Description

一种西罗多辛晶型I及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种西罗多辛新晶型I及其制备方法。

背景技术

西罗多辛(Silodosin)是由日本橘生制药公司与第一制药公司联合发的一种α_1A-肾上腺素受体拮抗剂，临床用于治疗前列腺增生所致的排尿困难。本品于2006年2月首次在日本批准上市，其结构式如下所示：

橘生公司于2003年申请的专利CN1694867(A)，公开了西罗多辛的α晶型、β晶型、γ晶型及无定形态。其中，无定形态的稳定性差，容易附着溶剂或稀释；β晶型在工业制备中存在问题，γ晶型中残留溶剂甲苯的除去相当困难；只有α晶型是制备口服固体药物的最佳晶型。

本发明人在研究过程中，惊喜的发现了一种西罗多辛的新晶型，其与现有晶型特征存在明显的区别，且质量更稳定、制备工艺更简单。

发明内容

本发明的目的在于提供一种西罗多辛的新晶型。

本发明提供的一种西罗多辛新晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射的2θ值在9.67、9.83、11.44、12.16和13.34±0.2°的位置具有特征峰。

上述本发明的晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射的2θ值在9.67、9.83、11.44、12.16、13.34、14.88、17.58、18.78、20.92、22.34、22.34、23.34、24.20、25.32、26.42、28.49、36.26和37.75±0.2°处有特征峰。

本发明的西罗多辛晶型在本文中也称为西罗多辛晶型I。

本发明的另一目的在于提供了一种制备西罗多辛晶型I的方法，包括将西罗多辛溶解在水溶性有机溶剂中，然后加入水，搅拌，冷却结晶，过滤、干燥即得到晶型I，所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜，优选地，为甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇。

另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含上述本发明的西罗多辛晶型I和药用辅料。

本发明的西罗多辛晶型I在制备治疗前列腺增生及其所致的排尿困难药物中的应用。

具体的，本发明提供的西罗多辛的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d)表示的X-射线粉末衍射在约9.67、9.83、11.44、12.16和13.34±0.2o有特征峰，如附图1所示。

本发明发的西罗多辛的新晶型I，进一步的，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d)表示的X-射线粉末衍射在约9.67(13.25)、9.83(9.79)、11.44(7.73)、12.16(7.27)、13.34(6.63)、14.88(5.95)、17.58(5.04)、18.78(4.72)、20.92(4.24)、22.34(3.98)、22.34(3.97)、23.34(3.81)、24.20(3.67)、25.32(3.51)、26.42(3.37)、28.49(3.13)、36.26(2.48)、37.75(2.38)±0.2o处有特征峰。

本发明提供的西罗多辛的晶型I，其红外吸收图谱在3388、2933、1636、1256、1165和745(cm^-1)处有特征吸收峰。

本发明提供的西罗多辛的新晶型，其制备方法为：将西罗多辛溶于一定比例的水溶性有机溶剂中，加热溶解，滤去不溶物，然后加入一定比例的水，再降温静置析晶，过滤，滤饼干燥得到西罗多辛的新结晶形态。

本发明提供的西罗多辛的新晶型，具体地，其制备方法为：将西罗多辛溶于0.1～10质量体积倍水溶性的有机溶剂中，加热至25℃～沸点温度溶解，滤去不溶物。再加入水，加入水的量为西罗多辛的2-5质量体积倍，降温至0～20℃析晶，过滤，滤饼于30～65℃干燥10h，即得西罗多辛的新晶型。

本发明提供的西罗多辛新晶型的制备方法，其所述水溶性有机溶剂是指能与水混溶的有机溶剂，选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜，优选地，为甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇。

本发明提供的西罗多辛晶型I，其制备方法优选地为：将西罗多辛溶于0.5～2质量体积倍的有机溶剂中，加热至35℃～沸点温度溶解，滤去不溶物。加入2～5质量体积倍的水，再降温至0～20℃析晶，过滤，滤饼于40～60℃干燥10h，即得西罗多辛的新晶型I。

本发明还提供一种药物组合物，包含本发明的西罗多辛晶型I和药用辅料。所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、混悬口服液、软胶囊等，药用辅料选自本领域常规的药用辅料，如乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等。所述剂型均为本领域熟知的辅料和制备技术。

本发明的西罗多辛晶型I在制造用于因前列腺肥大等所致排尿困难的治疗药物中的用途。还可用于制造与除前列腺肥大以外的尿道组织堵塞(如尿道狭窄、尿道结石和前列腺癌)有关的排尿困难、与排尿控制神经紊乱有关的排尿困难，以及与尿道功能性堵塞有关的排尿困难(不包括在上述任何排尿困难中，如膀胱颈硬化、慢性前列腺炎和不稳定的膀胱)的治疗药物中的用途。

本发明提供的一种西罗多辛化合物的新晶型，该晶型的西罗多辛与无定形态相比，具有稳定性好的优势；晶型I与β晶型相比，更适合于工业化生产；与γ晶型相比，其残留溶剂含量低，与α晶型相比，稳定性更好、特别是通过湿法制粒压片产品质量稳定可靠。

附图说明

图1、实施例1所得西罗多辛晶型I的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

将1g西罗多辛混悬于0.5ml甲醇中，加热至溶解，滤去不溶物，加入2.5ml水，降温至5℃析晶，过滤，滤饼于45～50℃干燥10h，得到960mg西罗多辛晶型I。

所得晶型经XRPD测试，X射线粉末衍射(XRPD)：在粉末X射线衍射仪上使用Cu-Kα辐射进行XRPD。通常，2θ值在±0.1-0.2°的误差内。结果如下表1和图1。

表1西罗多辛新晶型的XRPD数据

序号	2θ值	D值	I(强度)值
				1	9.67	13.25	14900
2	9.83	9.79	11440
				3	11.44	7.73	9380
4	12.16	7.27	8920
				5	13.34	6.63	8280
6	14.88	5.95	7600
				7	17.58	5.04	6690
8	18.78	4.72	6370
				9	20.92	4.24	5890
10	22.34	3.98	5630
				11	22.34	3.97	5620
12	23.34	3.81	5460
				13	24.20	3.67	5320
14	25.32	3.51	5160
				15	26.42	3.37	5020
16	28.49	3.13	4780
				17	36.26	2.48	4130
18	37.75	2.38	4030

测定其熔点为：106～108℃。

实施例2

将1g西罗多辛混悬于2.0ml乙醇中，加热至溶解，滤去不溶物，加入5ml水，降温至5℃析晶，过滤，滤饼于45～50℃干燥20h，得到980mg西罗多辛晶型。所得晶型经XRPD测试，基本上与实施例1的西罗多辛的晶型I相同的XRPD图谱特征。

实施例3

将1g西罗多辛混悬于1.5ml丙酮中，加热至溶解，滤去不溶物，加入2ml水，降温至15-18℃析晶，过滤，滤饼于45～50℃干燥10h，得到970mg西罗多辛晶型。所得晶型经XRPD测试，基本上与实施例1的西罗多辛的晶型I相同的XRPD图谱特征。

实施例4稳定性试验

将实施例1的西罗多辛晶型I和按CN1694867(A)的方法制备的晶型α和晶型β各50mg在40℃和75％相对湿度的恒温设备中放置3个月，测定它们的化学稳定性和物理稳定性。结果如下表2：

表2西罗多辛晶型稳定性试验结果

晶型	放置前	3个月时纯度(HPLC)	吸湿性(增重)
				晶型I	50mg(纯度99.16％)	99.10％	0.02％
晶型α	50mg(纯度99.10％)	98.22％	0.61％
				晶型β	50mg(纯度98.78％)	95.13％	1.21％

由上表2的结果表明，西罗多辛晶型I无论在化学稳定性(降解)还是在物理稳定性(吸湿)方面都优于晶型α和晶型β。

实施例5竞争性试验

分别取本发明的西罗多辛晶型I、晶型α和晶型β各50mg,一起加入到10ml水中，形成晶浆混悬液，在室温下缓慢搅拌一周，然后过滤、滤饼于45～50℃干燥10h。测定晶型的XRPD。结果图谱与图1基本相同。表明晶型α和晶型β在水中与晶型I共存的情况下都转变为晶型I。晶型I在水中的稳定特性在湿法制粒制造片剂的工艺中更能保证产品质量的稳定性，特别是制备口服混悬颗粒方面将比晶型α和晶型β表现出更强的优势。

实施例6流动性测试

以测定休止角大小来评价晶型颗粒的流动性，分别取本发明的西罗多辛晶型I、晶型α和晶型β，各自粉碎后，过60-80目筛，采用漏斗法，以相同的速度从漏斗漏出，直到圆盘(R＝5cm)满为止，测定峰高，每个样品重复三次。

表3晶型α和晶型β和晶型I的休止角

按tgα＝h/r来计算休止角α。

表3的结果表明，本发明的晶型I的休止角明显小于晶型α和晶型β。证明晶型I的流动性明显好于晶型α和晶型β的流动性，有利于其制剂的制造过程。

Claims

1.一种西罗多辛晶型I，其特征在于其X-射线粉末衍射的2θ值在下列位置有特征峰：9.67、9.83、11.44、12.16、13.34、14.88、17.58、18.78、20.92、22.34、23.34、24.20、25.32、26.42、28.49、36.26和37.75，所述2θ值在±0.1-0.2度的误差内，所述晶型I由以下方法制得，该方法包括将西罗多辛溶解在水溶性有机溶剂中，加入水，搅拌，产生结晶，过滤、干燥即得，所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜。

2.如权利要求1所述的晶型I，所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮和异丙醇。

3.如权利要求1所述的晶型I，所述水溶性有机溶剂的量为西罗多辛的0.5-2质量体积倍。

4.如权利要求1所述的晶型I，所述加入水的量为西罗多辛的2-5质量体积倍。

5.一种药物组合物，包含权利要求1所述的西罗多辛晶型I和药用辅料。

6.权利要求1所述的西罗多辛晶型I在制备治疗前列腺增生和排尿困难药物中的运用。