CN102010359B - β晶型西洛多辛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及西洛多辛，即2，3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺的β晶型的制备方法。该方法可稳定地制得纯的β晶型西洛多辛，具有工艺稳定、操作简便、方便快捷的优点。

Description

β晶型西洛多辛的制备方法
技术领域
本发明涉及药用化合物的晶型制备方法，尤其是西洛多辛的晶形的制备方法。
背景技术
西洛多辛(silodosin)是由日本橘生制药公司与第一制药公司联合研发的一种α1A-肾上腺素受体拮抗剂，对与前列腺增生有关的排尿障碍有疗效，临床用于治疗良性前列腺增生。
西洛多辛的化学名为2，3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如下
Figure GSB00000524196500011
专利WO2004022538(同族中国专利CN03824796.8)公开了西洛多辛的三种晶型(α晶型、β晶型、γ晶型)和无定型形式及其制备方法，并认为三种晶型的吸湿性比无定型形式的吸湿性好，并且它们之间几乎不存在差异，三种晶体的稳定性也没有太大差异，β晶型西洛多辛也可以作为口服药物的有效成分。上述专利提到的β晶型西洛多辛制备方法为将西洛多辛加热溶于甲醇或1-丙醇中，往其中加入不良性溶剂(例如石油醚)，然后剧烈震荡，迅速冷却来制备β晶型西洛多辛。在工业化制备中，温度以及搅拌程度等的不同，导致其中容易混合不同的晶型，从而使得工艺不稳定，存在产率和纯度不一致的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，该方法可稳定地制得纯的β晶型西洛多辛，并可在工业制备中使用，具有工艺稳定、操作简便、方便快捷的优点。
本发明中的β晶型西洛多辛的制备方法，选择了合适的溶剂，采用温和的析晶方式可以得到β晶型的西洛多辛，而专利WO2004022538(同族中国专利CN03824796.8)制备方法是在将西洛多辛加热溶于甲醇、乙醇或1-丙醇后，向其中加入不良性溶剂(例如石油醚)，然后剧烈震荡，迅速冷却来制备β晶型西洛多辛，方法复杂，析晶条件苛刻。
本发明的制备方法包括下列步骤：将西洛多辛用溶剂加热溶解后，冷却析晶。其中溶剂可以是一种或多种醇类或为含有一种或多种醇类的混合溶剂。其中醇类可以为异丙醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等中的一种或多种，优选异丙醇。溶剂也可以是含有一种或多种醇类的混合溶剂，由西洛多辛的良性溶剂和不良性溶剂两部分组成。其中良性溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等一种或多种醇类溶剂，不良性溶剂可以是一种或多种醚类，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等，优选异丙醚；也可以是一种或多种酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基叔丁基酮等，优选甲基叔丁基酮。
附图说明
图1为实施例1制得β晶型西洛多辛X射线衍射图谱
图2为实施例5制得β晶型西洛多辛X射线衍射图谱
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例所采用的分析仪器为下列型号：
X-ray：日本理学粉晶衍射仪
实施例1，β晶型西洛多辛的制备和测定
将西洛多辛5g加入30ml异丙醇中，加热至50℃溶解，搅拌冷却析晶，晶体析出，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛3.7g。
将所得的晶体性粉末进行X射线衍射图谱测定，所述晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54056
Figure GSB00000524196500021
)、在布拉格2θ角为0-60°时的X射线衍射图谱数据如表1所示，其中2Theta为2θ角，d为晶面间距，I/I0代表相对强度以某一谱线下高度占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰如图1所示，主峰2θ角为7.100、11.980、12.480、13.020、15.780、17.920、18.619、19.540、20.760和21.140，与专利CN03824796.8中所述β晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据一致。
表1实施例1制得β晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据
  2Theta   d(nm)   I/I0(％)
  7.100   1.24405   20.2
  11.980   0.73812   32.7
  12.480   0.70865   41.0
  13.020   0.67939   33.7
  15.780   0.56115   31.6
  17.920   0.49458   52.4
  18.619   0.47615   42.6
  19.540   0.45392   59.6
  20.760   0.42752   88.5
  21.140   0.41992   100.0
实施例2，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛5g加入20ml的1-丁醇中，加热至回流，自然冷却析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛3.0g。
实施例3，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛5g加入15ml的1，2-丙二醇中，加热45℃溶解，搅拌冷却析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.5g。
实施例4，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛5g加入50ml叔丁醇中，加热至55℃溶解，自然冷却析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛3.1g。
实施例5，β晶型西洛多辛的制备和测定
将西洛多辛4.0g加入24ml异丙醇中，加热溶解，缓慢滴加20ml异丙醚搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛3.1g。
将所得的晶体性粉末进行X射线衍射图谱测定，所述晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54056
Figure GSB00000524196500041
)、在布拉格2θ角为0-60°时的X射线衍射图谱数据如表2所示，其中2Theta为2θ角，d为晶面间距，I/I0代表相对强度以某一谱线下高度占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰如图2所示，主峰2θ角为7.060、8.740、11.920、12.460、12.900、15.700、17.860、18.580、19.500、20.760、21.120、23.840和25.060，与专利CN03824796.8中所述β晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据一致。
表2实施例5制得β晶型西洛多辛X射线衍射图谱数据
  2Theta   d(nm)   I/I0(％)
  7.060   1.25110   58.3
  8.740   1.01089   21.7
  11.920   0.74183   59.6
  12.460   0.70980   63.6
  12.900   0.68570   51.6
  15.700   0.56397   29.4
  17.860   0.49622   76.4
  18.580   0.47717   31.9
  19.500   0.45484   48.5
  20.760   0.42751   79.0
  21.120   0.42031   100.0
  23.840   0.37293   30.8
  25.060   0.35505   20.5
实施例6，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛4.0g加入4ml甲醇和20ml甲基叔丁基酮中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.2g。
实施例7，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛3.0g加入3ml甲醇和15ml甲乙酮中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.5g。
实施例8，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛3.0g加入15ml异丙醇和10ml甲基叔丁基醚中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.3g。
实施例9，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛4.0g加入2ml甲醇和10ml异丙醇混合溶剂中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.8g。
实施例10，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛3.0g加入5ml甲醇、10ml异丙醚和10ml甲基叔丁基醚混合溶剂中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.4g。
实施例11，β晶型西洛多辛的制备
将西洛多辛4.0g加入5ml甲醇、15ml甲乙酮和15ml甲基叔丁基酮混合溶剂中，加热溶解，搅拌析晶，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛2.9g。

Claims (1)

1.一种β晶型西洛多辛(I)的制备方法，
其特征在于，将西洛多辛加热溶于溶剂中，然后以冷却析晶的方式得到所述β晶型西洛多辛，其中所述溶剂为由西洛多辛的良性溶剂和不良性溶剂两部分组成的混合溶剂，其中良性溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇中的一种或多种醇类溶剂，不良性溶剂为选自乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种醚类溶剂或选自丙酮、甲乙酮和甲基叔丁基酮中的一种或多种酮类溶剂。
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