CN105585564A - 恩曲他滨的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体而言涉及恩曲他滨的纯化方法。本发明的目的在于提供一种恩曲他滨的纯化方法,将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出,再将苯甲酸盐游离可以得到高产率高纯度的恩曲他滨,该方法简单高效,特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体而言涉及恩曲他滨的纯化方法。
技术背景
恩曲他滨(Emtricitabine,式Ⅰ),化学名为(2R,5S)-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶,恩曲他滨临床上与其他抗逆转录酶药物联合用于治疗HIV-1感染。
恩曲他滨是一个光学纯化合物,具有构型为(2R,5S)的两个手性中心,其一般通过立体选择性合成制备。由于恩曲他滨在水中具有较高溶解度,因此,如何将反应产物恩曲他滨从含水的复杂反应体系中高效地实施分离纯化,成为实现工业化大生产必须解决的难题。
WO2011095987公开了将含产物恩曲他滨的反应体系经分液、多次调节pH、在大气压以及减压下蒸馏、加水和甲苯溶解后再次分液、然后加入2-氟苯甲酸成盐以分离反应产物。并公开了恩曲他滨与卤代苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、L-焦谷氨酸或天冬氨酸等有机酸成盐。然而上述方法所用试剂多,操作步骤繁琐,分离效果并不理想,不适合工业化生产。
CN103833741A公开了将含产物恩曲他滨的反应体系经分液、多次调节pH、减压蒸馏、加水溶解后用甲苯洗涤、然后加入水杨酸以及恩曲他滨水杨酸盐晶种后结晶分离反应产物。申请人经过实验发现,通过恩曲他滨水杨酸盐的方法纯化恩曲他滨,达不到该文献所述的收率,并且最终产品杂质含量较高。
CN103450166A公开的恩曲他滨精制品制备方法无成盐步骤,先将5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己醇酯还原,终止反应后降温,分别用酸和碱调节pH后过滤浓缩,加入水后升温溶解,有机溶剂萃取除去薄荷醇,水层再浓缩得到恩曲他滨粗品,粗品再经重结晶步骤得到精制品,该方法操作步骤繁琐,且杂质含量较高,难以适应工业化生产。
现有技术恩曲他滨的纯化工艺存在诸多缺陷,因此仍然需要一种简单高效的方法纯化恩曲他滨,本发明提供了这样的方法。
发明内容
本申请人经过大量的实验研究,出乎预料的发现在恩曲他滨的制备过程中加入苯甲酸制备成恩曲他滨苯甲酸盐,再将苯甲酸盐游离可以得到高产率高纯度的恩曲他滨,且制备简单易操作,特别适合工业化生产。
本发明的目的在于提供一种恩曲他滨(式Ⅰ)的纯化方法,包括:将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出。
本发明的纯化方法,进一步包括:恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应制备恩曲他滨,
上述恩曲他滨苯甲酸盐进行反应制备恩曲他滨的步骤中:
反应溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯的一种或几种的混合溶剂,优选为丙酮;
任选的,所述反应可以在加热的条件下进行。
本发明的又一目的在于提供一种恩曲他滨苯甲酸盐,其结构如式Ⅲ所示,
本发明的再一目的在于提供一种恩曲他滨的制备方法,包括:
(1)5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己醇酯(式Ⅱ)在还原剂的存在下进行反应,
(2)步骤(1)得到的反应产物与苯甲酸反应制备恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)
式Ⅱ化合物可以通过市售获得,也可以通过现有技术的方法制备,例如CN101066971A或PCT专利申请WO2007077505。
其中所述步骤(1)的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氢化铝锂,优选为硼氢化钠或硼氢化钾,最优选为硼氢化钠;
其中所述步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应,所述溶剂选自C1~C8的醇、1,4-二氧六环、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或DMSO的一种或几种的混合溶剂,优选为甲醇或乙醇中的一种或两种的混合溶剂,最优选为甲醇;
任选的,步骤(1)得到的反应混合物还包括如下处理步骤:
i)浓缩后加水溶解,
ii)用与水不混溶的有机溶剂洗涤。
其中所述有机溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、环己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或几种的混合溶剂,优选为甲苯;
任选的,所述步骤(1)得到的反应混合物的处理步骤进一步包括:在步骤i)之前用酸调节pH值至1-6,在本发明的一个具体实施方式中,在步骤i)之前用酸调节pH值至5;
其中所述步骤(2)中,可以通过加热溶解后冷却析出恩曲他滨苯甲酸盐,在本发明的一个具体实施方式中,所述加热温度为70-80℃。
上述恩曲他滨的制备方法,进一步包括:恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应制备恩曲他滨(式Ⅰ):
其中所述制备恩曲他滨的步骤可以根据需要选择合适的溶剂进行反应,所述溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯的一种或几种的混合溶剂,优选为丙酮。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行详细说明,它们仅仅是实施例,并不限制本发明,凡是基于本发明所实现的技术,均属于本发明的范围。
实施例1恩曲他滨苯甲酸盐的制备
将5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己醇酯(40g,0.1mol)加入到200ml甲醇中,加入硼氢化钠(9g,0.24mol),室温反应,TLC监测反应完全后用6mol/L盐酸调节pH至5,减压浓缩,向浓缩液中加入60ml水,用100ml甲苯洗涤两次,水层加入苯甲酸(20g,0.16mol),加热至70~80℃溶清后降至室温,过滤,将滤饼用40ml水洗涤两次,过滤,烘干,再用40ml异丙醚洗涤、过滤、烘干,得到恩曲他滨苯甲酸盐30g,收率81%。
实施例2恩曲他滨的制备
将恩曲他滨苯甲酸盐30g加入到300ml丙酮中,回流反应2小时,趁热过滤,烘干,得恩曲他滨17.4g,收率87%,HPLC纯度99.9%(面积归一化法)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ6.16(1H,m)、5.41(1H,t,重水交换后消失)、5.20(1H,t)、3.82(1H,m)、3.74(1H,m)、3.44(1H,dd)、3.14(1H,dd),
ESI-MSm/z[M+Na]+:270、ESI-MSm/z[M-H]-:246,
IR(HBr)cm-1:3422、2957、2903、2856、1442、1408、1169、1093、1045。
实施例3恩曲他滨经其它有机酸盐的制备
将苯甲酸替换为对氟苯甲酸、水杨酸、草酸、马来酸或富马酸,并参照实施例1的方法制备恩曲他滨有机酸盐,参照实施例2的方法制备恩曲他滨,结果见表1。
表1恩曲他滨有机酸盐和恩曲他滨的收率/纯度结果
注:纯度/含量参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)进行测定。
Claims (10)
1.一种恩曲他滨的纯化方法,包括:将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出。
2.权利要求1的纯化方法,进一步包括:恩曲他滨苯甲酸盐进行反应制备恩曲他滨。
3.权利要求2的纯化方法,其中反应溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯的一种或几种的混合溶剂。
4.一种恩曲他滨苯甲酸盐,其结构如式Ⅲ所示,
5.一种恩曲他滨的制备方法,包括:
(1)5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1(2H)-嘧啶)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸-5-甲基-2-异丙基环己醇酯在还原剂的存在下进行反应,
(2)步骤(1)的反应产物与苯甲酸反应制备恩曲他滨苯甲酸盐。
6.权利要求5的制备方法,其中所述步骤(1)的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氢化铝锂。
7.权利要求5的制备方法,其中所述步骤(1)得到的反应混合物还包括如下处理步骤:
i)浓缩后加水溶解,
ii)用与水不混溶的有机溶剂洗涤。
8.权利要求7的制备方法,其中所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、环己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或几种的混合溶剂。
9.权利要求7的制备方法,进一步包括:在步骤i)之前用酸调节pH值至1-6。
10.权利要求4-9任一项的制备方法,进一步包括:恩曲他滨苯甲酸盐进行反应制备恩曲他滨。
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