CN103102316A - ZD1839Form 1晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种ZD1839Form 1晶型的制备方法，该方法包括将ZD1839用溶剂溶解，搅拌析出结晶，经过滤干燥即可得到ZD1839Form 1晶型，其中溶解ZD1839所采用的溶剂种类，可以是单一溶剂也可以是混合溶剂，可以是质子性溶剂也可以是非质子性溶剂。

Description

ZD1839Form 1晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及药用化合物的晶型制备方法，更具体的为涉及一种ZD1839Form 1晶型的制备方法。
背景技术
ZD1839（英文名Gefitinib、Iressa、ZD1839），化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构式如下，
Figure BDA00002745463800011
ZD1839是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，尤其对肺腺癌疗效确切。
ZD1839是由阿斯利康公司开发的，2005年在中国上市。
国际专利申请WO2003072108公开了ZD1839的Form 1、Form 2、Form 3、Form 5四种晶型，WO2006090413公布了ZD1839的Form 6晶型。其中Form 1为纯的结晶形式，Form 2为MeOH溶剂合物，Form 3为DMSO溶剂合物，Form 5和Form 6为水合物，其中Form 1最为稳定。
中国专利200710182400.9详细说明了抗癌化合物ZD1839的新晶型（Form 1型）的制备方法；其内容包括：
通过ZD1839Form 3DMSO溶剂合物，通过其他溶剂或混合溶剂洗涤制备得到ZD1839Form 1晶型。
或通过ZD1839Form 2甲醇的溶剂合物，通过其他溶剂或混合溶剂洗涤制备得到ZD1839Form 1晶型
或者通过ZD1839Form 5三水合物，通过其他溶剂或混合溶剂洗涤制备得到ZD1839Form 1晶型。
由于要得到ZD1839Form 1晶型，需要先进行溶剂合物的制备或水合物的制备，之后在使用溶剂或混合溶剂进行洗涤出去溶剂合物再进行分离得到ZD1839Form 1晶型，该方法增加了操作步骤，使生产成本增加。
本发明对上述制备方法作了改进，通过一种快速有效的方法直接制备得到ZD1839Form 1晶型的方法，具有产率高、操作简便等优点，提升产品的商业应用价值，降低了生产成本。
发明内容
本发明提供一种制备ZD1839 Form 1晶型的方法，所述方法包括如下步骤：
将ZD1839用溶剂溶解，搅拌析出结晶，经过滤干燥即可得到ZD1839Form 1晶型。
本发明优选的制备方法如下：
取ZD1839，加5-100倍量(g:ml)的溶剂溶解，抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
其中所述的溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醇，或者丙酮与乙酸乙酯、丙酮与乙腈、丙酮与四氢呋喃、丙酮与乙醇、丙酮与其他溶剂的混合溶剂，搅拌析出的结晶，均为ZD1839Form 1晶型。
其中所述用溶剂溶解包括使用加热的方式或超声方式。
本发明特别优选的制备方法如下：
取ZD1839 170克，加8升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
取ZD1839 10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
取ZD1839 10克，加至100毫升四氢呋喃中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到白色固体，50℃干燥。
取ZD1839 10克，加至300毫升无水乙醇中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
取ZD1839 10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
取ZD1839 10克，加至100毫升乙腈和500毫升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
取ZD1839 10克，加至300毫升乙酸乙酯和200毫升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
本发明的制备方法，是通过对不同溶剂和不同工艺进行研究后，经过筛选获得的，筛选过程如下：
溶剂筛选
采用下述的溶剂或混合溶剂，加热使ZD1839溶解，搅拌下析出结晶，过滤，干燥即得。具体如下：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醇，或者丙酮与乙酸乙酯、丙酮与乙腈、丙酮与四氢呋喃、丙酮与乙醇、丙酮与其他溶剂的混合溶剂，或者其他混合溶剂，搅拌析出的结晶，均为ZD1839Form 1晶型。
采用甲醇、DMSO溶剂加热溶解，搅拌析出的结晶均为溶剂合物，与专利WO2003072108报道一致。
工艺筛选
采用溶剂或混合溶剂，加热ZD1839至溶解，搅拌下析出结晶，过滤，干燥即得。
将ZD1839加至热的溶剂中，使溶解，冷却搅拌下析出结晶，过滤，干燥得到ZD1839。此操作工艺，容易使溶剂挥发，不合适大规模的生产。
优选将ZD1839和溶剂混合后，加热使溶解，-10℃～50℃下冷却搅拌下析出结晶，优选室温下搅拌析晶，过滤，干燥得到ZD1839。此操作简单易行，适合大规模生产操作。
本发明最优选的溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃，其获得的结晶质量最优，表现在颜色洁白，结晶亮丽，流动性好，特别适合制备片剂，表现在少加润滑剂时仍然流动性好，不粘冲，片剂表面均匀光洁。
本发明的有益效果在于：
1、本发明避免了在制备ZD1839 Form 1晶型过程中步骤繁琐与成本高的问题。
2、本发明使用的溶剂，收率高，纯度高，且成本低，易于回收套用，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
3、本发明具有产率高、操作简便等优点，提升产品的商业应用价值，降低了生产成本。
附图说明
图1为实施例a的ZD1839Form 1晶型的X-射线衍射图。
图2为实施例g的ZD1839Form 1晶型的X-射线衍射图。
图3为实施例a的ZD1839Form 1晶型的熔点。
图4中国专利200710182400.9的ZD1839Form 1晶型的X-射线衍射图.
具体实施方式
实施例1a、取ZD1839纯品（纯度99%）170克，加至约8升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥至恒重，称重：145克，收率85%，熔点：194.7～196.3℃。所得产品的晶型为Form 1型，见示图1。DSC熔点为196.4℃见示图3。
b、取ZD1839纯品（纯度99%）10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥至恒重，称重：9.1克，收率91%，熔点：193.9～195.0℃。
c、取ZD1839纯品（纯度99%）10克，加至100毫升四氢呋喃中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到白色固体，50℃干燥至恒重，称重：7.1克，收率71%，熔点：194.1～194.8℃。
d、取ZD1839纯品（纯度99%）10克，加至300毫升无水乙醇中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥至恒重，称重：8.2克，收率82%，熔点：193.2～194.7℃。
e、取ZD1839纯品（纯度99%）10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥至恒重，称重：9.2克，收率91%，熔点：193.9～195.0℃。
f、取ZD1839纯品（纯度99%）10克，加至100毫升乙腈和500毫升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥至恒重，称重：8.3克，收率83%，熔点：192.6～194.6℃。
g、取ZD1839纯品（纯度99%）10克，加至300毫升乙酸乙酯和200毫升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶16小时，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥至恒重，称重：7.5克，收率75%，熔点：194.3～195.1℃，晶型为Form1，见示图2。
以上方法均可以得到Form 1型。

Claims (10)

1.一种制备ZD1839Form1晶型的方法，其特征在于，将ZD1839用溶剂溶解，搅拌析出结晶，经过滤干燥即可得到ZD1839 Form 1晶型。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶解ZD1839所采用的溶剂种类，可以是单一溶剂也可以是混合溶剂，可以是质子性溶剂也可以是非质子性溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙醇，或者丙酮与乙酸乙酯、丙酮与乙腈、丙酮与四氢呋喃、丙酮与乙醇、丙酮与其他溶剂的混合溶剂，搅拌析出的结晶，均为Form 1晶型，另可用溶剂包括上述溶剂但并不限于上述溶剂。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶解ZD1839所采用溶剂用量，可以是ZD1839的5～100倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，ZD1839固体的溶解温度可以是10～160℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，收集ZD1839固体的过滤方式，可以是已知的任何过滤方式，如减压抽滤、加压压滤、常压过滤等。
7.根据权利要求1所述的制备方法，收集ZD1839固体的干燥方式，可以是减压干燥或常压干燥。干燥温度是10～100℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，步骤如下：取ZD1839170克，加8升丙酮中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
9.根据权利要求1所述的制备方法，步骤如下：取ZD1839 10克，加至400毫升乙腈中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到滤饼，50℃干燥。
10.根据权利要求1所述的制备方法，步骤如下：取ZD1839 10克，加至100毫升四氢呋喃中，搅拌下加热溶解，趁热抽滤，得到澄清的滤液，搅拌下析晶，析出固体结晶，过滤得到白色固体，50℃干燥。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104277005A (zh) * 2014-09-19 2015-01-14 成都新恒创药业有限公司 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法
US10259805B2 (en) 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072108A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
CN101177415A (zh) * 2002-02-26 2008-05-14 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抗癌化合物zd1839的新晶形的制备方法
CN101973944A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 江苏先声药物研究有限公司 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072108A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
CN1652790A (zh) * 2002-02-26 2005-08-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新型晶形抗癌化合物zd1839
CN101177415A (zh) * 2002-02-26 2008-05-14 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抗癌化合物zd1839的新晶形的制备方法
CN101973944A (zh) * 2010-10-14 2011-02-16 江苏先声药物研究有限公司 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104277005A (zh) * 2014-09-19 2015-01-14 成都新恒创药业有限公司 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法
US10259805B2 (en) 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib

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