CN103804212B - 一种高收率高纯度阿戈美拉汀晶型i的制备方法 - Google Patents

一种高收率高纯度阿戈美拉汀晶型i的制备方法 Download PDF

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Abstract

高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，首先将阿戈美拉汀溶解于DMF和纯化水混合溶剂中，DMF和纯化水用量比例为3:1~1:1，阿戈美拉汀与混合溶剂的用量比例为1g:3~4mL，溶解温度45~60℃；抽滤；在180r/min~200r/min转速搅拌下将所得滤液缓慢滴加至20倍0~5℃的冷冻纯化水中，缓慢滴加1.5h~2.5h；在0~5℃恒温条件下搅拌1h；抽滤；用纯化水进行淋洗滤饼；滤饼置入放有五氧化二磷且温度条件为30~50℃的真空烘箱里干燥36h~72h，获得白色固体粉末，经XRPD验证为阿戈美拉汀晶型I，收率93.8%~94.9%，熔点98.3%~99.3℃，纯度大于99.5%。本发明反应条件温和、操作规程详尽、实验条件明确，并降低了试剂成本和能耗，通过各关键工艺参数控制，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

Description

一种高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种阿戈美拉汀晶型I的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下：
阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，既是褪黑素(melatonin，MT)受体激动剂，同时也是5-羟色胺(5-HT)2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀能有效的治疗成人抑郁症，尤其对重度抑郁症(MMD)疗效明显，并能有效改善睡眠参数和保持性功能。阿戈美拉汀的制备方法和治疗用途在欧洲专利说明书EP0447285中已有报道。阿戈美拉汀晶型I由Tinant等人（Actacryst,1994,c50,907-910）进行了详细的描述。
CN200910228683.5记载了阿戈美拉汀晶型I的制备方法。将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。
CN200910245029.5是将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15~45分钟，过滤，干燥。
CN201010267964.4是利用阿戈美拉汀在热的酰胺与水的混合溶剂中溶解，在冷的酰胺与水的混合溶剂中缓慢重结晶析出而得到晶型I。
CN201010529189.5阐述的方法是将阿戈美拉汀溶解于极性较大的有机溶剂中（甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯），然后在搅拌下将溶液加入极性较小的有机溶剂中（环己烷、正己烷），析出晶体，过滤，干燥。
CN201110365497.3是将阿戈美拉汀溶于水溶性有机溶剂（甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和醋酸中的一种）与DMF的混合溶剂中，用有机膜过滤，滤液加入水中析出固体，打浆、过滤，干燥。
CN201210110088.3是将阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃快速冷却，静置至结晶。
CN201110381749.1记载的阿戈美拉汀晶型I的制备方法是将阿戈美拉汀溶于至少一种亲水性有机溶剂中，在搅拌下滴入含有至少一种非水溶性溶剂和冰水的混合溶剂体系中；滴加完毕后，再加入至少一种低极性有机溶剂，分离出固体结晶。
上述阿戈美拉汀晶型I制备技术重现性差，晶型纯度不高，稳定性弱，工艺操作条件不明确（搅拌速度、滴加速度，如不同的搅拌速度、搅拌时间可得到不同的晶型结果），容易形成混合晶型或非I晶型，不适合工业化生产。
发明内容
本发明克服了现有技术晶型纯度低、重现性差、稳定性差的不足，发明了不同于现有技术的制备高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的方法，该方法操作规程详尽、实验条件明确，得到了工艺高纯度（HPLC含量大于99.5%）的阿戈美拉汀晶型I，该方法重现性好、成功率高、收率高（大于94%），适合工业化生产。
为了实现本发明的目的，拟采用以下技术：
一种高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将阿戈美拉汀溶解于DMF和纯化水混合溶剂中，DMF和纯化水用量比例为3:1~1:1，阿戈美拉汀与混合溶剂的用量比例为1g:3~4mL，溶解温度45~60℃；
(2)对步骤(1)所得溶液进行抽滤；
(3)在180r/min~200r/min转速搅拌下将步骤(2)中所得滤液缓慢滴加至20倍0~5℃的冷冻纯化水中，缓慢滴加时间为1.5h~2.5h；
(4)将步骤(3)所得溶液在0~5℃恒温条件下搅拌1h；
(5)对步骤(4)所得溶液进行抽滤；
(6)对步骤(5)所得滤饼用纯化水进行淋洗；
(7)将步骤(6)所得滤饼置入放有五氧化二磷的真空烘箱里干燥36h~72h，温度条件为30~50℃。
本发明的制备方法步骤(1)中，DMF和纯化水用量比例优选为2.5:1~1.5:1，阿戈美拉汀与混合溶剂的用量比例优选为1g:3.5~4mL，所述溶解温度优选为50~60℃。
本发明的制备方法步骤(2)和步骤(5)中，抽滤压力为-0.06~-0.09MPa，优选为-0.08~-0.09MPa。
本发明的制备方法步骤(3)中，搅拌转速优选为180r/min~190r/min，所述缓慢滴加时间优选为100min~2h，所述冷冻纯化水优选为0~2℃。
本发明的制备方法步骤(4)中，所述恒温条件优选为0~3℃。
本发明的制备方法步骤(6)中，所述淋洗用纯化水用量为20~50mL，优选为30~40mL。
本发明的制备方法步骤(7)中，所述五氧化二磷用量为50g~100g，优选为80g~100g，所述温度条件优选为35~45℃，所述干燥时间优选为48h~72h。
本发明反应条件温和、操作简单，且利于环保；且使用有机溶剂小，降低了试剂成本和能耗。通过对形成晶型I的各关键工艺参数控制，提高了阿戈美拉汀晶型I产率和收率，收率达94.6%，高于现有技术的90%，并得到单一晶型I的工艺重现性好，纯度高(HPLC含量大于99.5%)，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。
附图说明
图1为本发明实施例一获得阿戈美拉汀晶型I的XPRD图谱。
图2为本发明实施例一获得阿戈美拉汀晶型I的DSC图谱。
图3为本发明实施例一获得阿戈美拉汀晶型I的HPLC图谱。
图4为本发明实施例二获得阿戈美拉汀晶型I的XPRD图谱。
图5为本发明实施例三获得阿戈美拉汀晶型I的XPRD图谱。
具体实施方式
实施例一：
将阿戈美拉汀20g溶解于DMF50mL和纯化水25mL的混合溶剂中（溶解反应温度为50℃）；-0.09MPa压力下抽滤；在180r/min转速搅拌下将滤液缓慢滴加至400mL1℃冷冻纯化水中，滴加时间2h；滴完恒温1℃搅拌1h；-0.09MPa压力下抽滤；用40mL纯化水淋洗，所得滤饼放入置有五氧化二磷100g的真空烘箱里保温40℃干燥72h，获得白色固体粉末18.92g，熔点98.3℃~99.3℃，收率为94.6%。该白色固体粉末经验证为阿戈美拉汀晶型I，纯度为99.96%(HPLC含量)，单一杂质9ppm。其HPLC测试结果见表1和附图3，DSC测试结果见附图2，XRPD测试结果见表2和附图1。
表1实施例一的HPLC测试数据
表2实施例一的XRPD测试数据
实施例二：
将阿戈美拉汀16g溶解于DMF40mL和纯化水20mL的混合溶剂中（溶解反应温度为45℃）；-0.09MPa压力下抽滤；在190r/min转速搅拌下将滤液缓慢滴加至320mL1℃冷冻纯化水中，滴加时间110min；滴完恒温1℃搅拌1h；-0.09MPa压力下抽滤；用30mL纯化水淋洗，所得滤饼放入置有五氧化二磷80g的真空烘箱里保温45℃干燥48h，获得白色固体粉末18.80g，熔点98.2℃~99.1℃，收率为94%。该白色固体粉末经验证为阿戈美拉汀晶型I，纯度为99.94%(HPLC含量)，单一杂质9ppm。其XRPD测试结果见表3和附图4。
表3实施例二的XRPD测试数据
实施例三：
将阿戈美拉汀8g溶解于DMF20mL和纯化水8mL的混合溶剂中（溶解反应温度为50℃）；-0.09MPa压力下抽滤；在180r/min转速搅拌下将滤液缓慢滴加至160mL1℃冷冻纯化水中，滴加时间110min；滴完恒温0℃搅拌1h；-0.09MPa压力下抽滤；用20mL纯化水淋洗，所得滤饼放入置有五氧化二磷50g的真空烘箱里保温45℃干燥72h，获得白色固体粉末18.84g，熔点98.3℃~99.3℃，收率为94.2%。该白色固体粉末经验证为阿戈美拉汀晶型I，纯度为99.95%(HPLC含量)，单一杂质8ppm。其XRPD测试结果见表4和附图5。
表4实施例三的XRPD测试数据
本发明反应条件温和、操作简单，且利于环保，通过对形成晶型I的各关键工艺参数控制，提高了阿戈美拉汀晶型I产率和收率，收率达94.6%，高于现有技术的90%，并得到单一晶型I的工艺重现性好，纯度高(HPLC含量大于99.5%)，使得实现工业化生产条件可控，有利于大规模产业化。

Claims (12)

1.一种高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将阿戈美拉汀溶解于DMF和纯化水混合溶剂中，DMF和纯化水用量比例为3:1~1:1，阿戈美拉汀与混合溶剂的用量比例为1g:3~4mL，溶解温度45~60℃；
(2)对步骤(1)所得溶液进行抽滤；
(3)在180r/min~200r/min转速搅拌下将步骤(2)中所得滤液缓慢滴加至20倍0~5℃的冷冻纯化水中，缓慢滴加时间为1.5h~2.5h；
(4)将步骤(3)所得溶液在0~5℃恒温条件下搅拌1h；
(5)对步骤(4)所得溶液进行抽滤；
(6)对步骤(5)所得滤饼用纯化水进行淋洗；
(7)将步骤(6)所得滤饼置入放有五氧化二磷的真空烘箱里干燥36h~72h，温度条件为30~50℃。
2.根据权利要求1所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述DMF和纯化水用量比例，按体积比，为2.5:1~1.5:1，所述阿戈美拉汀与混合溶剂的用量比例为1g:3.5~4mL，所述溶解温度为50~60℃。
3.根据权利要求1所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于步骤(2)和步骤(5)中，所述抽滤压力为-0.06~-0.09MPa。
4.根据权利要求1所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述搅拌转速为180r/min~190r/min，所述缓慢滴加时间为100min~2h，所述冷冻纯化水为0~2℃。
5.根据权利要求1所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于步骤(4)的恒温条件为0~3℃。
6.根据权利要求1所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于步骤(6)中，所述淋洗用纯化水用量为20~50mL。
7.根据权利要求1所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于步骤(7)中，所述五氧化二磷用量为50g~100g，所述温度条件为35~45℃，所述干燥时间为48h~72h。
8.根据权利要求3所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于抽滤压力为-0.09MPa。
9.根据权利要求6所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于淋洗用纯化水的用量为30ml。
10.根据权利要求6所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于淋洗用纯化水的用量为40ml。
11.根据权利要求7所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于五氧化二磷的用量为80g。
12.根据权利要求7所述的高收率高纯度阿戈美拉汀晶型I的制备方法，其特征在于五氧化二磷的用量为100g。
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