CN105646521A - 一种莫西克汀的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

一种莫西克汀的结晶方法，属于莫西克汀的技术领域，本方法包括将莫西克汀粗品溶解在有机溶剂中，然后加入溶析剂析出结晶，其中，以莫西克汀粗品为1kg计，溶析剂的滴加速度为10-30mL/min。通过本结晶方法处理后得到的莫西克汀，比莫西克汀粗品的纯度提高了5-10％。

Description

一种莫西克汀的结晶方法
技术领域
本发明属于莫西克汀的技术领域，涉及莫西克汀的结晶过程，具体涉及一种莫西克汀的结晶方法。通过本结晶方法处理后得到的莫西克汀，比莫西克汀粗品的纯度提高了5-10％。
背景技术
莫西克汀是一种抗寄生虫药，它是由链霉菌发酵产生、半合成的、成分单一的大环内酯类药物，是奈马菌素的衍生物，广泛用于药物和兽医应用中。美国专利US4988824A、US5106994及中国专利CN101372492A对于莫西克汀的合成、生产及形态学有进一步的说明。
目前已报道的莫西克汀结晶方法有：
1.莫西克汀粗品溶解在甲基环己烷中，然后向莫西克汀/甲基环己烷溶液中加入水，经过数天，可以得到白色莫西克汀沉淀。此法耗时长、成本高、对产物纯度的提高不显著。
2.中国专利CN1626536A中公开的方法：将固体莫西克汀溶解在甲基环己烷中，形成莫西克汀/甲基环己烷溶液，加入正己烷(正庚烷)，缓慢降温得到莫西克汀沉淀，可以制得94％以上纯度的莫西克汀结晶。这种方法使用了甲基环己烷等对莫西克汀溶解度高的溶剂，导致收率较低。
3.中国专利CN103601735A提供了一种提纯莫西克汀的方法：使用正己烷(或正庚烷)溶液降温结晶提纯莫西克汀，结晶需精确控温，操作复杂，溶剂容易残留。
发明内容
本发明为解决现有技术中莫西克汀提纯效果差，收率低，易残留大量溶剂造成二次污染的问题，提供了一种莫西克汀的结晶方法，操作简单，结晶效果好，得到的莫西克汀晶体的纯度高、收率高。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种莫西克汀的结晶方法，包括将莫西克汀粗品溶解在有机溶剂中，然后加入溶析剂析出结晶，以莫西克汀粗品为1kg计，溶析剂的滴加速度为10-30mL/min。本发明的技术关键即在于精确控制滴加溶析剂的滴加速度，滴加速度控制在此范围内是为了慢速结晶，控制一定的成核速率，使过饱和度控制在1.02-1.05这一范围内，可保证结晶晶型良好，固体状态为白色颗粒状晶体。经过长期的创造性研究总结到：以莫西克汀粗品为1kg计，若滴加速度低于10mL/min，不会形成晶体，体系自始至终将为均一溶液状态；若滴加速度快于30mL/min，结晶过程会发生粘稠团状物，此团状物将夹杂较多杂质。
进一步的，以莫西克汀粗品为1kg计，溶析剂的滴加速度可以为15-25mL/min；换句话说，当莫西克汀粗品为10g时，溶析剂的滴加速度为0.1-0.3mL/min，进一步的溶析剂的滴加速度可以为0.15-0.25mL/min。
一种莫西克汀的结晶方法，包括以下步骤：
A、将莫西克汀粗品溶解在有机溶剂中，30-40℃条件下搅拌至透明，得到莫西克汀溶液；
B、20-25℃下，将溶析剂滴加到步骤A得到的莫西克汀溶液中，搅拌，至产生结晶，继续搅拌5-8h，得到结晶；
C、将步骤B得到的结晶经过过滤、真空干燥，得到莫西克汀晶体。
莫西克汀粗品的纯度≥86％，低于这个纯度的莫西克汀粗品由于纯度太低，虽然可以实现结晶提纯，但是难度很大，而且结晶提纯的效果差，在结晶提纯的过程中极易出现溶胶的现象。
有机溶剂与溶析剂的质量比为1：(2-3)。通过严格控制有机溶剂与溶析剂的质量比，在最终体系浓度不变的情况下，经过长期的创造性研究，最终摸索出上述的比例范围，这样就同时保证了结晶的产生，操作也更加容易。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇或甲基环己烷。
溶析剂由溶解莫西克汀粗品用的有机溶剂与水、正庚烷、正己烷或石油醚按体积比1：(6-10)混合所得。控制有机溶剂和水、正庚烷、正己烷或石油醚的比例是为了实现“缓慢结晶”这一过程，如果有机溶剂太多了，将不会产生结晶；有机溶剂太少了，体系会迅速产生大量油状粘稠物，影响结晶质量。
有机溶剂与莫西克汀粗品的质量比为(1-1.5)：1。通过严格控制有机溶剂与莫西克汀粗品的质量比，保证了溶解状态均一稳定，保证莫西克汀溶解状态好，如果太浓，结晶过早过快出现过饱和状态，则在滴加溶析剂时难以控制结晶状态，容易产生油状物；如果太稀，容易受外界影响，不易结晶。
步骤B中，20-25℃下，将溶析剂滴加到步骤A得到的莫西克汀溶液中，以50-80rpm的转速搅拌，至产生结晶，继续搅拌5-8h，继续搅拌的速度控制为10-30rpm。本发明在搅拌结晶时，采用先快后慢的方式进行搅拌，50-80rpm的快速搅拌是为了加速传热并使溶液的各部分温度比较均匀,以促进晶核的产生和晶体的生长，另一方面，一旦出现少量油状物，可加速油状物的分散，避免油状物的产生；后续慢速搅拌更有利于晶体的生长，使结晶的生长速度控制在一定范围内，晶体颗粒会更大。如果第一次搅拌速度过慢，晶核难以形成，晶体的生长就更无从谈；后续的搅拌控制速度如果转速过快，晶体容易呈现更加细状的颗粒，晶型不好。此外，继续搅拌5-8h是养晶的过程，通过陈化获得更多的结晶，时间过短结晶产物将减少很多，时间太长了将不会有更多的结晶产生。
所述莫西克汀粗品为无定型莫西克汀。
本发明的有益效果是：本发明这种莫西克汀结晶的方法利用粗品莫西克汀与有机溶剂混合制得溶液，控制一定速度滴加溶析剂的混合溶液，可以得到更高纯度的莫西克汀晶体，具有产率高，时间短，操作易实现，溶剂超低残留等优点，且便于过滤，尤其适合莫西克汀生产中的提纯工艺。经过本发明结晶方法提纯后的莫西克汀的纯度比之前提高了5-10％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.4g，纯度91.2％)、无水乙醇(11.2g)，升温至35℃，搅拌至澄清。随即降温至25℃，以0.25mL/min的滴加速度加入13％乙醇水溶液，共加入22.7g，期间不断搅拌，搅拌速度为50rpm/min，然后再以10rpm/min的转速缓慢搅拌7小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色晶体9.3g，纯度为97.3％。
实施例2
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度90.4％)、无水甲醇(10.8g)，升温至35℃，搅拌至澄清。随即降温至25℃，以0.25mL/min的滴加速度加入13％甲醇水溶液，共加入22g，期间不断搅拌，搅拌速度为60rpm/min，然后再以20rpm/min的转速缓慢搅拌6小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥10h，得到白色固体粉末8.8g，纯度为96.9％。
实施例3
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度87.9％)、甲基环己烷(10.6g)，升温至35℃，搅拌至澄清。随即降温至25℃，以0.22mL/min的滴加速度加入10％正庚烷-甲基环己烷溶液，共加入23g，期间不断搅拌，搅拌速度为70rpm/min，然后再以30rpm/min的转速缓慢搅拌7小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.7g，纯度为96.7％。
实施例4
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.1g，纯度90.4％)、无水丙酮(13g)，升温至30℃，搅拌至澄清。随即降温至25℃，以0.21mL/min的滴加速度加入13％丙酮溶液，共加入27g，期间不断搅拌，搅拌速度为80rpm/min，然后再以15rpm/min的转速缓慢搅拌6小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.7g，纯度为97.4％。
实施例5
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度88.4％)、无水丙酮(11.22g)，升温至32℃，搅拌至澄清。随即降温至23℃，以0.102mL/min的滴加速度加入14％丙酮溶液，共加入24.79g，期间不断搅拌，搅拌速度为55rpm/min，然后再以25rpm/min的转速缓慢搅拌5小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.9g，纯度为96.7％。
实施例6
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度86.4％)、乙二醇(12.24g)，升温至34℃，搅拌至澄清。随即降温至22℃，以0.204mL/min的滴加速度加入12％乙二醇-石油醚溶液，共加入27.29g，期间不断搅拌，搅拌速度为65rpm/min，然后再以13rpm/min的转速缓慢搅拌7小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.2g，纯度为96.4％。
实施例7
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度88.6％)、乙醇(13.26g)，升温至36℃，搅拌至澄清。随即降温至21℃，以0.306mL/min的滴加速度加入11％乙醇-正庚烷溶液，共加入29.83g，期间不断搅拌，搅拌速度为75rpm/min，然后再以23rpm/min的转速缓慢搅拌6小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.6g，纯度为97.2％。
实施例8
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度92.1％)、乙二醇(14.28g)，升温至38℃，搅拌至澄清。随即降温至20℃，以0.13mL/min的滴加速度加入10％乙二醇-正己烷溶液，共加入32.42g，期间不断搅拌，搅拌速度为57rpm/min，然后再以17rpm/min的转速缓慢搅拌7小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.9g，纯度为98.3％。
实施例9
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度93.0％)、乙二醇(15.3g)，升温至40℃，搅拌至澄清。随即降温至23℃，以0.17mL/min的滴加速度加入12％乙二醇溶液，共加入35.04g，期间不断搅拌，搅拌速度为67rpm/min，然后再以27rpm/min的转速缓慢搅拌8小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.5g，纯度为98.6％。
实施例10
在100mL圆底烧瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，纯度89.7％)、甲醇(10.2g)，升温至37℃，搅拌至澄清。随即降温至23℃，以0.275mL/min的滴加速度加入14％甲醇溶液，共加入30.6g，期间不断搅拌，搅拌速度为77rpm/min，然后再以20rpm/min的转速缓慢搅拌5小时，过滤，滤饼用水洗涤，然后于45℃真空干燥12h，得到白色固体粉末8.4g，纯度为97.7％。
对比实施例1
莫西克汀的纯化方法，包括：将莫西克汀粗品(纯度93.1％)溶解在甲基环己烷中，获得莫西克汀/甲基环己烷溶液；然后在50℃或低于50℃的温度下浓缩上述溶液，此后冷却至30-40℃；然后加入正己烷或正庚烷混合，然后将温度降温至10-30℃，同时搅拌，产生晶体，过滤、干燥得到尼莫克汀晶体(纯度96.3％)，纯度仅提高了3.2％。该方法的关键在于阶梯式降温，先是50℃或低于50℃的浓缩温度，然后冷却至30-40℃；然后降温至10-30℃析晶，这个温度的变化过程循循渐进，为莫西克汀的纯化提供保障，当其不进行浓缩，直接采用在30-40℃得到莫西克汀/甲基环己烷溶液后，降温至10-30℃析晶的方式时，最终得到的莫西克汀的纯度为95.1％，仅提高了2％，而且如果控制不好，通过该方法析出的为油状的固体，根本就不是结晶，更谈不上纯度的提高。
对比实施例2
莫西克汀的提纯方法，包括以下步骤：按正己烷或正庚烷与莫西克汀粗品(纯度91.1％)的重量比为3:1-5:1，在50℃以下搅拌，得到透明的莫西克汀溶液；将莫西克汀溶液降温至25℃-30℃，降温速度每小时小于5℃，并投入莫西克汀晶体(纯度97.1％)作为晶种诱导结晶，控制莫西克汀晶体与所述莫西克汀粗品的重量比为1:20-1:100；然后保温陈化，陈化的温度为10℃-30℃，陈化时间为6小时-12小时；然后过滤晶体，真空干燥，干燥温度小于50℃，得到莫西克汀(纯度94.8％)，纯度仅提高了3.7％。该方法的关键之一在于通过纯度高的莫西克汀晶体来进行诱导结晶，当不加入高纯度的莫西克汀进行都到结晶时，最终得到的莫西克汀的纯度为93.2％，仅提高了2.1％；其另一关键在于降温结晶温度的精确控制，降温速度的精确控制，当其直接采用在50℃以下得到莫西克汀/甲基环己烷溶液后，降温至25-30℃析晶的方式时，最终得到的莫西克汀的纯度为92.7％，仅提高1.6％，而且如果控制不好，通过该方法析出的为油状的固体，根本就不是结晶，更谈不上纯度的提高。
本发明的结晶方法得到的莫西克汀的结晶纯度在96％以上，以200μg/kg的计量下能够有效驱杀猪体内线虫和体外血虱，对抑制线虫感染长达42d，对虫卵再出现抑制长达86d。与现有的莫西克汀晶体相比，相同实验环境和剂量下，即以200μg/kg，现有的莫西克汀晶体对抑制猪体内线虫感染为35d，对虫卵再出现为80d。因此得出结论，本发明所得到的结晶方法得到的莫西克汀比对比文件1、2的活性更好。
现有技术中还有通过硅胶层析进行除杂、提纯的，但是该方法工艺复杂，不经济，而且除杂效果不好，纯度提高的程度小；而本发明方法操作简便，降低了流程、简化了成本，更适合工业化，可直接应用在莫西克汀生产精制环节中，作为粗产物生产和干燥的中间环节。

Claims (10)

1.一种莫西克汀的结晶方法，包括将莫西克汀粗品溶解在有机溶剂中，然后加入溶析剂析出结晶，其特征在于：以莫西克汀粗品为1kg计，溶析剂的滴加速度为10-30mL/min。
2.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，以莫西克汀粗品为1kg计，溶析剂的滴加速度为15-25mL/min。
3.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将莫西克汀粗品溶解在有机溶剂中，30-40℃条件下搅拌至透明，得到莫西克汀溶液；
B、20-25℃下，将溶析剂滴加到步骤A得到的莫西克汀溶液中，搅拌，至产生结晶，继续搅拌5-8h，得到结晶；
C、将步骤B得到的结晶经过过滤、真空干燥，得到莫西克汀晶体。
4.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，莫西克汀粗品的纯度≥86％。
5.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，有机溶剂与溶析剂的质量比为1：(2-3)。
6.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇或甲基环己烷。
7.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，溶析剂由溶解莫西克汀粗品用的有机溶剂与水、正庚烷、正己烷或石油醚按体积比1：(6-10)混合所得。
8.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，有机溶剂与莫西克汀粗品的质量比为(1-1.5)：1。
9.根据权利要求3所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，步骤B中，20-25℃下，将溶析剂滴加到步骤A得到的莫西克汀溶液中，以50-80rpm的转速搅拌，至产生结晶，继续搅拌5-8h，继续搅拌的速度控制为10-30rpm。
10.根据权利要求1所述的一种莫西克汀的结晶方法，其特征在于，所述莫西克汀粗品为无定型莫西克汀。
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