CN110818767A - 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 - Google Patents
3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110818767A CN110818767A CN201810916691.8A CN201810916691A CN110818767A CN 110818767 A CN110818767 A CN 110818767A CN 201810916691 A CN201810916691 A CN 201810916691A CN 110818767 A CN110818767 A CN 110818767A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- carbonyl
- boswellic acid
- ethyl acetate
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了3‑O‑环己甲酰基‑11‑羰基‑β‑乳香酸或其类似物的制备及纯化方法。该方法采用3‑O‑乙酰基‑11‑羰基‑β‑乳香酸为起始原料，在碱性条件下水解，酸化得11‑羰基‑β‑乳香酸粗品，粗品重结晶得11‑羰基‑β‑乳香酸的精制品，11‑羰基‑β‑乳香酸的精制品在催化剂、碱作用下与酰化试剂反应后，得到3‑O‑环己甲酰基‑11‑羰基‑β‑乳香酸或其类似物粗品，粗品重结晶得到高纯度的精制品。该方法工艺反应条件温和，操作简单，环境污染少，整个合成过程稳定可控，产品质量稳定，纯度高，便于储存，适于工业应用。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法。
背景技术
乳香为橄榄科植物卡氏乳香树及同属植物齿叶乳香树的树皮渗出的胶状树脂。中华人民共和国药典(2010版)中记载乳香具有活血定痛、消肿生肌之功效。
乳香的主要成分为萜类化合物与挥发油，萜类化合物按结构又分为五环三萜、四环三萜和大环二萜等化合物，五环三萜与四环三萜类成分中，大多数具有羧基结构而被称为乳香酸类化合物(Boswellic Acids，BA)。近十年来对乳香酸类抗炎作用机制的研究已深入到对炎症细胞因子的调控和对蛋白激酶通路的影响方面。
炎症性疾病如关节炎、炎症性肠炎、银屑病、特应性皮炎和接触性皮炎是常见的疑难疾病。其中，银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病，全世界发病率约为2％～3％，以角质形成细胞过度增殖引起瘙痒、鳞屑、红色斑块为主要症状。斑块银屑病是最常见的类型，占银屑病患者的80％～90％。大约80％的银屑病患者是轻度至中度银屑病，20％属于中度至重度银屑病。
CN104974213A和US9725482B2专利披露了一系列11-羰基-β-乳香酸衍生物的制备方法。其中化合物3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸与修饰前3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸相比，具有更显著的抑制细胞分裂、增殖能力的作用，同时在银屑病小鼠模型中有更显著的治疗作用，可用于制备治疗银屑病的药物。另外，该化合物也具有显著的抑制NF-kappaB活化的作用。例如，3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或笼形包合物(clathrate)的单一对映异构体具有抗炎、抗肿瘤、抗哮喘、抗氧化等药理活性，是一种潜在的具有药学活性的物质。US2012035176A1报道了乳香酸系列衍生物的制备方法，与修饰前相比，修饰后的化合物在炎症及肿瘤上具有更显著的治疗效果。
3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸具有下列结构(A)：
现有技术中关于化合物A的制备方法较少，其相似物的合成可参见CN104974213B，名称为“五环三萜化合物结构衍生物的制备方法及应用”的授权专利。
但是，鉴于该化合物的应用价值，其还需要适用于工业化生产、合成效率更高、操作更简便的制备及纯化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法。
在本发明的第一方面，提供一种式A化合物的制备及纯化方法，所述方法包括：
(1)将3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸与碱在加热条件下反应，调节pH为1～3(较佳地，在室温下调节pH)，过滤、干燥得11-羰基-β-乳香酸粗品；
(2)将步骤(1)的11-羰基-β-乳香酸粗品在加热条件下溶解，在降温条件下搅拌结晶，过滤、干燥得11-羰基-β-乳香酸精品；
(3)步骤(2)的11-羰基-β-乳香酸精品与带有环己甲酰基的甲酰化试剂、催化剂、碱反应，调节pH为1～3(较佳地，在室温下调节pH)，收集式A化合物粗品；其中所述的环己甲酰基的环己基具有R基团；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；
(4)将步骤(3)的式A化合物粗品在加热条件下溶解，在降温条件下搅拌结晶、过滤，干燥得式A化合物精品；
式中，R独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。
在一个优选例中，步骤(1)中，所述的碱包括：金属氢氧化物、醇钠或其组合；较佳地，所述的金属氢氧化物包括：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其组合；所述的醇钠包括甲醇钠、乙醇钠或其组合；较佳地，所述的碱与3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸的摩尔当量比为1:1～5:1(如2:1，3:1或4:1)。
在另一优选例中，步骤(1)中，3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸与碱在溶剂1中溶解和反应，所述溶剂1选自：无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃，或其组合；较佳地，所述溶剂1选自：甲醇或四氢呋喃；较佳地，所述的溶剂1的加入量为每克3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸3～15mL，更佳地4～8mL。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的加热条件为溶剂1沸点±20℃，较佳地为溶剂1沸点±10℃；或
反应的时间为1～12小时，较佳地为2～8小时；或
以盐酸调节pH为1～3；较佳地为1N、3N、6N盐酸水溶液，更佳地为3N盐酸水溶液。
在另一优选例中，步骤(2)中，11-羰基-β-乳香酸粗品溶于溶剂2，所述溶剂2选自：丙酮、甲基异丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯，或其组合；较佳地，溶剂2选自溶剂2-1和溶剂2-2的混合物，溶剂2-1选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷，溶剂2-2选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、无水甲醇、无水乙醇；更佳地，溶剂2为丙酮与乙酸乙酯的组合，异丙醇与乙酸乙酯的组合，无水乙醇与乙酸乙酯的组合，或乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述的溶剂2的加入量为每克11-羰基-β-乳香酸粗品1～15mL，优选3～10mL；或
溶剂2-1与溶剂2-2的体积比为1:30～30:1，较佳地1:20～20:1，更佳地1:10～10:1(如8:1，6:1，5:1，3:1，1:8，1:6，1:5)；或
步骤(2)中，所述的加热条件为溶剂2沸点±20℃，较佳地为溶剂2沸点±10℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的带有环己甲酰基的甲酰化试剂选自：环己甲酸酐、环己甲酰氯；其中所述的环己甲酸酐、环己甲酰氯的环己基具有R基团；较佳地，所述的带有环己甲酰基的甲酰化试剂与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为1:1～5:1，优选1.2:1～3:1。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的4-二甲氨基吡啶与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为0.05:1～0.3:1，如0.1:1，0.2:1。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的碱包括：三乙胺、二异丙基乙基胺，或其组合；较佳地，所述的碱与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为1:1～5:1，优选1.2:1～3.5:1。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的11-羰基-β-乳香酸精品与带有环己甲酰基的甲酰化试剂、催化剂、碱在溶剂3中混合、反应，所述的溶剂3选自：乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷，或其组合；较佳地，所述的溶剂3选自：乙酸乙酯或二氯甲烷；较佳地，溶剂3的加入量为每克11-羰基-β-乳香酸精品1～10mL，优选3～7mL。
在另一优选例中，步骤(3)中，反应的温度为-15～55℃，较佳地0～25℃；更佳地0～15℃；或反应的时间为1～12小时，较佳地2～8小时。
在另一优选例中，步骤(3)中，以盐酸调节pH为1～3；较佳地为1N、3N、6N盐酸水溶液，更佳地为3N盐酸水溶液。
在另一优选例中，步骤(4)中，式A化合物粗品溶于溶剂4，所述溶剂4选自：丙酮、四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、水，或其组合；较佳地，所述溶剂4选自溶剂4-1和溶剂4-2的混合物，溶剂4-1选自丙酮、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，溶剂4-2选自乙酸乙酯、水、无水乙醇；更佳地，所述溶剂4选自：甲醇，无水乙醇与乙酸乙酯组合，或异丙醇与水组合。
在另一优选例中，溶剂4的用量为每克3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品2～10mL，优选4～8mL；或溶剂4-1与溶剂4-2的体积比为5:4～10:1，优选2:1～6:1，如4:1；5:1等。
在另一优选例中，步骤(2)或(4)中，搅拌结晶温度为-15～55℃，优选0～25℃；或搅拌结晶时间为2～24小时，优选4～15小时，更优选6～8小时。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究和试验，揭示了一种3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法。所述方法以3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸为原料，经过与碱反应获得11-羰基-β-乳香酸，再与碱在催化剂作用下加上环己甲酰基，制备获得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物。本发明中的方法收率高，获得的产品纯度高、品质高。并且，本发明的方法适用于规模化生产，具有节能、安全、步骤简化、成本低廉的特点。
具体的，本发明提供一种3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物(式A化合物)的制备及纯化方法：
所述的式A化合物为消旋或者具有光学纯度的化合物，其环己基中R可以独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素；例如为氢、C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基、卤素。
11-羰基-β-乳香酸粗品的制备
本发明的方法中，首先进行11-羰基-β-乳香酸粗品的制备：将3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸与碱在加热条件下反应，调节pH为1～3，过滤、干燥得11-羰基-β-乳香酸粗品。这一反应使得3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸中的-OAc基团转变为-OH基团。较佳地，将3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸在碱1和溶剂1在加热条件下反应。加热条件下与碱反应，之后降温并调节pH为酸性，有利于使反应后产品在溶液中以固体状态析出。
在本发明的优选方式中，所述的碱包括：金属氢氧化物、醇钠或其组合；较佳地，所述的金属氢氧化物包括：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其组合；所述的醇钠包括甲醇钠、乙醇钠或其组合。更佳地，所述碱为氢氧化钾或氢氧化锂。
在本发明的优选方式中，所述的碱与3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸的摩尔当量比为1:1～5:1，如1:2，1:3或1:4。碱的当量原理上是越多反应越快，但是对后处理带来一定盐酸的消耗，也会产生大量的无机盐，因此适当比例是合适的。
在本发明的优选方式中，所述溶剂1选自：无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃，或其组合；较佳地，所述溶剂1选自：甲醇或四氢呋喃。较佳地，所述的溶剂1的加入量为每克3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸3～15mL，更佳地4～8mL。
所述的加热条件取决于所用的溶剂的沸点，一般可以为溶剂1沸点±20℃，优选±10℃。反应的时间为1～12小时，较佳地为2～8小时。
在本发明的优选方式中，在加热反应后进行降温处理，之后以盐酸调节pH为1～3；较佳地以1N、3N、6N盐酸水溶液，更佳地以3N盐酸水溶液进行调节。
11-羰基-β-乳香酸的精制
在获得11-羰基-β-乳香酸粗品，对其进行进一步的精制，以提高其纯度，包括：将11-羰基-β-乳香酸粗品在加热条件下溶解，在降温条件下搅拌结晶，过滤、干燥得11-羰基-β-乳香酸精品。较佳地，将11-羰基-β-乳香酸加入溶剂2，在加热条件下搅拌直至全部溶解，在降温条件下搅拌结晶，过滤、滤渣干燥得11-羰基-β-乳香酸精品。
在本发明的优选方式中，所述溶剂2选自：丙酮、甲基异丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯，或其组合；较佳地，溶剂2选自溶剂2-1和溶剂2-2的混合物，溶剂2-1选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷，溶剂2-2选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、无水甲醇、无水乙醇；更佳地，溶剂2为丙酮与乙酸乙酯的组合，异丙醇与乙酸乙酯的组合，无水乙醇与乙酸乙酯的组合，或乙酸乙酯。所述的溶剂2的加入量为每克11-羰基-β-乳香酸粗品1～15mL，优选3～10mL。溶剂2-1与溶剂2-2的体积比为1:30～30:1，较佳地1:20～20:1，更佳地1:10～10:1。
作为本发明的优选方式，结晶的温度为-15～55℃，优选10～25℃；搅拌结晶时间为2～24小时，优选4～15小时，更优选6～8小时。
所述的加热条件取决于所用的溶剂2的沸点，一般可以为溶剂2沸点±20℃，优选±10℃。反应的时间为1～12小时，较佳地为2～8小时。
3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物粗品的制备
获得了11-羰基-β-乳香酸的精品后，以其为原料来制备3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物粗品，包括：将11-羰基-β-乳香酸精品与带有环己甲酰基的甲酰化试剂、催化剂4-二甲氨基吡啶、碱反应，调节pH为1～3，收集式A化合物粗品；其中所述的环己甲酰基的环己基具有R基团。
在本发明的优选方式中，所述的带有环己甲酰基的甲酰化试剂选自：环己甲酸酐、环己甲酰氯；其中所述的环己甲酸酐、环己甲酰氯的环己基具有R基团；较佳地，所述的带有环己甲酰基的甲酰化试剂与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为1:1～5:1，优选1.2:1～3:1。
在本发明的优选方式中，所述的4-二甲氨基吡啶与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为0.05:1～0.3:1，如0.1:1，0.2:1。
在本发明的优选方式中，所述的碱包括：三乙胺、二异丙基乙基胺，或其组合；较佳地，所述的碱与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为1:1～5:1，优选1.2:1～3.5:1；
在本发明的优选方式中，所述的溶剂3选自：乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷，或其组合；较佳地，所述的溶剂3选自：乙酸乙酯或二氯甲烷；较佳地，溶剂3的加入量为每克11-羰基-β-乳香酸精品1～10mL，优选3～7mL。在本发明的优选方式中，反应的温度为-15～55℃，较佳地0～25℃；更佳地0～15℃。反应的时间为1～12小时，较佳地2～8小时。
在本发明的优选方式中，以盐酸调节pH为1～3；较佳地为1N、3N、6N盐酸水溶液，更佳地为3N盐酸水溶液。
3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的精制
获得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物粗品后，对其进行进一步的精制，包括：将化合物粗品在加热条件下溶解，在降温条件下搅拌结晶、过滤，干燥得式A化合物精品。较佳地，将3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物粗品加入溶剂4，在加热条件下搅拌直至全部溶解，在降温条件下搅拌结晶，过滤，滤渣干燥得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸精品。
作为本发明的优选方式，所述溶剂4选自：丙酮、四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、水，或其组合；较佳地，所述溶剂4选自溶剂4-1和溶剂4-2的混合物，溶剂4-1选自丙酮、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，溶剂4-2选自乙酸乙酯、水、无水乙醇；更佳地，所述溶剂4选自：甲醇，无水乙醇与乙酸乙酯组合，或异丙醇与水组合。作为本发明的优选方式，溶剂4的用量为每克3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品2～10mL，优选4～8mL；在该范围内有利于提高收率。
作为本发明的优选方式，溶剂4-1与溶剂4-2的体积比为5:4～10:1，优选2:1～6:1(如4:1；5:1等)。
作为本发明的优选方式，结晶的温度为-15～55℃，优选10～25℃；搅拌结晶时间为2～24小时，优选4～15小时，更优选6～8小时。
所述的加热条件取决于所用的溶剂2的沸点，一般可以为溶剂2沸点±20℃，优选±10℃。反应的时间为1～12小时，较佳地为2～8小时。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：工艺反应条件温和，操作简单，环境污染少，整个合成过程稳定可控，产品质量稳定，纯度高，便于储存，适于工业应用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下所用的试剂和溶剂均为市售商品，化学纯或分析纯。
实施例1
(1)11-羰基-β-乳香酸(式B)的制备
将3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸(256g)和氢氧化钾(16.8g)的甲醇(1280mL)溶液混合，回流约5小时，反应完冷却至室温，加入3N的盐酸水溶液，调至溶液pH＝1～3，过滤，干燥得到11-羰基-β-乳香酸粗品216g，收率92％，HPLC纯度为93.1％。
(2)11-羰基-β-乳香酸的精制
将11-羰基-β-乳香酸粗品(100g)溶于丙酮和乙酸乙酯混合溶液(V丙酮：V乙酸乙酯＝1：10，500mL)，加热(80℃)溶解后缓慢降温至25℃左右，搅拌析晶10小时，过滤，滤渣干燥后得11-羰基-β-乳香酸85g，收率85％，HPLC纯度为98.3％。
(3)3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸的制备
将11-羰基-β-乳香酸(37.6g)、三乙胺(33.6mL)、4-二甲氨基吡啶(2.8g)和二氯甲烷(180mL)混合，向体系中滴加环己甲酰氯(29.4g)，控制反应液内温不超过25℃，反应完成后，加入3N盐酸水溶液调至溶液pH＝1～3，静置分层，浓缩有机相后得到3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品42.7g，收率92％，HPLC纯度为91.2％。
(4)3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸的精制
将3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品(10g)溶于60℃～70℃的甲醇(50mL)，缓慢降温至10℃下，搅拌析晶8小时，过滤后在80℃的鼓风干燥箱中干燥6小时得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸7.9g，收率79％，HPLC纯度为98.8％。
实施例2
(1)11-羰基-β-乳香酸的制备
将3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸43.5g和氢氧化锂(9.7g)的四氢呋喃(261mL)溶液混合，回流约8小时，反应完冷却至室温，滴入3N的盐酸水溶液，调至溶液pH＝1～3，过滤，干燥得到11-羰基-β-乳香酸粗品35.9g，收率90％，HPLC纯度为91.6％。
(2)11-羰基-β-乳香酸的精制
将11-羰基-β-乳香酸(23.9g)溶于异丙醇和乙酸乙酯混合溶液(V异丙醇：V乙酸乙酯＝1：6，180mL)，加热溶解后降温至25℃左右，搅拌析晶12小时，过滤，滤渣干燥得11-羰基-β-乳香酸20.3g，收率85％，HPLC纯度为97.8％。
(3)3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸的制备
将11-羰基-β-乳香酸(15.0g)、二异丙基乙基胺(18.3g)、4-二甲氨基吡啶(1.3g)和乙酸乙酯(75mL)混合，向体系中缓慢滴加环己甲酰氯(9.6g)，滴加时间约30min，且控制内温不超过25℃，反应完成后，加入3N的盐酸水溶液调至溶液pH＝1～3，静置分层后浓缩有机相，得到3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品16.4g，收率89％，HPLC纯度为91.9％。
(4)3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸的精制
将3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品(15g)溶于无水甲醇和乙酸乙酯混合溶液(V无水甲醇：V乙酸乙酯＝4：1，60mL)，加热溶解后缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶12小时，过滤，在80℃的鼓风干燥箱中干燥8小时得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸9.0g，收率60％，HPLC纯度为98.9％。
实施例3
(1)3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸的制备
将实施例1步骤(2)中11-羰基-β-乳香酸(15.0g)、4-二甲氨基吡啶(3.0g)和二氯甲烷(120mL)混合，向体系中加入环己甲酸酐(19g)，在50℃反应4小时后，加入饱和氯化钠溶液(30ml)，静置分层，浓缩有机相，得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品15.7g，收率85％，HPLC纯度为89.2％。
(2)3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸精制
将3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品(15g)溶于无水乙醇的水溶液(V无水乙醇：V水＝4：1，60mL)，75℃下加热溶解后缓慢降温至5℃左右，搅拌析晶10小时，过滤，在80℃的鼓风干燥箱中干燥8小时得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸12.7g，收率85％，HPLC纯度为95.6％。
实施例4
根据实施例1步骤(1)制备获得11-羰基-β-乳香酸。之后，将实施例1步骤(1)中11-羰基-β-乳香酸(10.0g)溶于乙酸乙酯溶液(100mL)，加热回流溶解后降温至25℃左右，搅拌析晶12小时，过滤，在80℃的鼓风干燥箱中干燥8小时得11-羰基-β-乳香酸8.31g，收率83.1％，HPLC纯度为97.6％。
实施例5
根据实施例1步骤(1)制备获得11-羰基-β-乳香酸。之后，将实施例1步骤(1)中11-羰基-β-乳香酸(10.0g)溶于无水乙醇和乙酸乙酯混合溶液(V无水乙醇：V乙酸乙酯＝8：1，50mL)，加热溶解后缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶12小时过滤，在80℃的鼓风干燥箱中干燥8小时得得11-羰基-β-乳香酸6.2g，收率62％，HPLC纯度为99.1％。
实施例6
根据实施例1步骤(1)～(3)制备获得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品。之后，将实施例1步骤(3)中3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品(20g)溶于异丙醇和水混合溶液(V异丙醇：V水＝6：1，80mL)，加热(90℃)溶解后缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶12小时，过滤，在80℃的鼓风干燥箱中干燥8小时得3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸10.6g，收率53％，HPLC纯度为93.8％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
1.一种式A化合物的制备及纯化方法，所述方法包括：
(1)将3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸与碱在加热条件下反应，调节pH为1～3，过滤、干燥得11-羰基-β-乳香酸粗品；
(2)将步骤(1)的11-羰基-β-乳香酸粗品在加热条件下溶解，在降温条件下搅拌结晶，过滤、干燥得11-羰基-β-乳香酸精品；
(3)步骤(2)的11-羰基-β-乳香酸精品与带有环己甲酰基的甲酰化试剂、催化剂、碱反应，调节pH为1～3，收集式A化合物粗品；其中所述的环己甲酰基的环己基具有R基团；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；
(4)将步骤(3)的式A化合物粗品在加热条件下溶解，在降温条件下搅拌结晶、过滤，干燥得式A化合物精品；
式中，R独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱包括：金属氢氧化物、醇钠或其组合；较佳地，所述的金属氢氧化物包括：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其组合；所述的醇钠包括甲醇钠、乙醇钠或其组合；较佳地，所述的碱与3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸的摩尔当量比为1:1～5:1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸与碱在溶剂1中溶解和反应，所述溶剂1选自：无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃，或其组合；较佳地，所述溶剂1选自：甲醇或四氢呋喃；较佳地，所述的溶剂1的加入量为每克3-O-乙酰基-11-羰基-β-乳香酸3～15mL，更佳地4～8mL。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的加热条件为溶剂1沸点±20℃，较佳地为溶剂1沸点±10℃；或
反应的时间为1～12小时，较佳地为2～8小时；或
以盐酸调节pH为1～3；较佳地为1N、3N、6N盐酸水溶液，更佳地为3N盐酸水溶液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，11-羰基-β-乳香酸粗品溶于溶剂2，所述溶剂2选自：丙酮、甲基异丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯，或其组合；较佳地，溶剂2选自溶剂2-1和溶剂2-2的混合物，溶剂2-1选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷，溶剂2-2选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、无水甲醇、无水乙醇；更佳地，溶剂2为丙酮与乙酸乙酯的组合，异丙醇与乙酸乙酯的组合，无水乙醇与乙酸乙酯的组合，或乙酸乙酯。
6.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述的溶剂2的加入量为每克11-羰基-β-乳香酸粗品1～15mL，优选3～10mL；或
溶剂2-1与溶剂2-2的体积比为1:30～30:1，较佳地1:20～20:1，更佳地1:10～10:1；或
步骤(2)中，所述的加热条件为溶剂2沸点±20℃，较佳地为溶剂2沸点±10℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的带有环己甲酰基的甲酰化试剂选自：环己甲酸酐、环己甲酰氯；其中所述的环己甲酸酐、环己甲酰氯的环己基具有R基团；较佳地，所述的带有环己甲酰基的甲酰化试剂与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为1:1～5:1，优选1.2:1～3:1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的4-二甲氨基吡啶与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为0.05:1～0.3:1。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱包括：三乙胺、二异丙基乙基胺，或其组合；较佳地，所述的碱与11-羰基-β-乳香酸精品的摩尔当量比为1:1～5:1，优选1.2:1～3.5:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的11-羰基-β-乳香酸精品与带有环己甲酰基的甲酰化试剂、催化剂、碱在溶剂3中混合、反应，所述的溶剂3选自：乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷，或其组合；较佳地，所述的溶剂3选自：乙酸乙酯或二氯甲烷；较佳地，溶剂3的加入量为每克11-羰基-β-乳香酸精品1～10mL，优选3～7mL。
11.如权利要求1或10所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为-15～55℃，较佳地0～25℃；更佳地0～15℃；或
反应的时间为1～12小时，较佳地2～8小时。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，以盐酸调节pH为1～3；较佳地为1N、3N、6N盐酸水溶液，更佳地为3N盐酸水溶液。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，式A化合物粗品溶于溶剂4，所述溶剂4选自：丙酮、四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、水，或其组合；较佳地，所述溶剂4选自溶剂4-1和溶剂4-2的混合物，溶剂4-1选自丙酮、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，溶剂4-2选自乙酸乙酯、水、无水乙醇；更佳地，所述溶剂4选自：甲醇，无水乙醇与乙酸乙酯组合，或异丙醇与水组合。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，溶剂4的用量为每克3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸粗品2～10mL，优选4～8mL；或
溶剂4-1与溶剂4-2的体积比为5:4～10:1，优选2:1～6:1。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)或(4)中，搅拌结晶温度为-15～55℃，优选0～25℃；或
搅拌结晶时间为2～24小时，优选4～15小时，更优选6～8小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810916691.8A CN110818767B (zh) | 2018-08-13 | 2018-08-13 | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810916691.8A CN110818767B (zh) | 2018-08-13 | 2018-08-13 | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110818767A true CN110818767A (zh) | 2020-02-21 |
| CN110818767B CN110818767B (zh) | 2022-06-07 |
Family
ID=69546827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810916691.8A Active CN110818767B (zh) | 2018-08-13 | 2018-08-13 | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110818767B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022228352A1 (zh) * | 2021-04-25 | 2022-11-03 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 一种五环三萜类化合物结晶及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101171221A (zh) * | 2005-03-07 | 2008-04-30 | 甘加·拉祖·戈卡拉祖 | 新的乳香酸盐和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法 |
| CN104672293A (zh) * | 2013-11-30 | 2015-06-03 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 一种五环三萜结构修饰化合物及其制备方法和应用 |
| CN106674323A (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-17 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 具有acc1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途 |
-
2018
- 2018-08-13 CN CN201810916691.8A patent/CN110818767B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101171221A (zh) * | 2005-03-07 | 2008-04-30 | 甘加·拉祖·戈卡拉祖 | 新的乳香酸盐和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法 |
| CN104672293A (zh) * | 2013-11-30 | 2015-06-03 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 一种五环三萜结构修饰化合物及其制备方法和应用 |
| CN106674323A (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-17 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 具有acc1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 史高杨: "《有机化学实验》", 31 August 2015 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022228352A1 (zh) * | 2021-04-25 | 2022-11-03 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 一种五环三萜类化合物结晶及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110818767B (zh) | 2022-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017234150B2 (en) | Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis | |
| JP2019142882A (ja) | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 | |
| CN112745294B (zh) | (r,s-)尼古丁的合成方法 | |
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN111285760A (zh) | 一种贝派地酸的合成方法及中间体 | |
| CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
| CN110964075B (zh) | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 | |
| CN110818767B (zh) | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 | |
| CN112661723A (zh) | 生产头孢地尼活性酯的方法 | |
| CN114075109B (zh) | 一种氟比洛芬酯的制备方法及制备的晶型 | |
| CN111848487A (zh) | 一种吲哚美辛的纯化方法 | |
| CN105732547A (zh) | 一种脱水穿心莲内酯二酸半酯碱式盐的制备方法 | |
| CN108864096B (zh) | 一种伊曲茶碱原料药及其制备方法 | |
| WO2004058774A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridoxin oder seines säureadditionssalzes | |
| CN112745288A (zh) | β-烷氧基醇二苯并呫吨类化合物及其应用 | |
| CN111961056A (zh) | 一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法 | |
| CN106117075B (zh) | 一种新型乌苯美司重结晶方法 | |
| WO2020048343A1 (zh) | 一种6-糠氨基嘌呤的合成方法 | |
| WO2019127294A1 (zh) | 一种纯化替格瑞洛的方法 | |
| CN112552199B (zh) | 大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法 | |
| CN111518061B (zh) | 一种(e)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法 | |
| CN113979851B (zh) | 2′-卤代查尔酮衍生物、其制法及药物组合物与用途 | |
| CN101525310A (zh) | 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)硫脲的合成方法 | |
| CN107417599B (zh) | 一种依托考昔晶型的制备方法 | |
| CN111349014A (zh) | 一种方酸甲胺甲酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |