CN101171221A - 新的乳香酸盐和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法 - Google Patents
新的乳香酸盐和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101171221A CN101171221A CNA2005800497140A CN200580049714A CN101171221A CN 101171221 A CN101171221 A CN 101171221A CN A2005800497140 A CNA2005800497140 A CN A2005800497140A CN 200580049714 A CN200580049714 A CN 200580049714A CN 101171221 A CN101171221 A CN 101171221A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- salt
- masticinic
- glycosamine
- ion pair
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- HMMGKOVEOFBCAU-BCDBGHSCSA-N 3-Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid Chemical compound C1C[C@@H](OC(C)=O)[C@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC(=O)[C@@H]3[C@]21C HMMGKOVEOFBCAU-BCDBGHSCSA-N 0.000 claims abstract description 34
- HMMGKOVEOFBCAU-UHFFFAOYSA-N AKBA Natural products C1CC(OC(C)=O)C(C)(C(O)=O)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)C(C)C5C4=CC(=O)C3C21C HMMGKOVEOFBCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3,4-trione Chemical compound CC(=O)C(=O)C(C)=O MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 3-amino-3-carbonyl propyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000018062 Boswellia Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 4
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3-pyridinecarboxylic acid (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-yl) ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZCCFDQBDISNMV-UHFFFAOYSA-N 2-[methanehydrazonoyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C=NN RZCCFDQBDISNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJCYPPVQKGHKQK-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methyl-pyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZJCYPPVQKGHKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOVTUUKKGNHVFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoren-9-ylidenemethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 WOVTUUKKGNHVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBFGQUCAQWAFNN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(CC)=C(C=2C=CC=CC=2)NN1C1CCN(C)CC1 LBFGQUCAQWAFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJAWKJZGAKQJFI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C=CC1)NC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)CN Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC1)NC1=C(C=CC=C1)C(=O)O)CN FJAWKJZGAKQJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108091036732 NRON Proteins 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 claims description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N amixetrine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCC(C)C)CN1CCCC1 ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001993 amixetrine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N enfenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N ethoxymethyl 2-(2,6-dichloro-3-methylanilino)benzoate Chemical compound CCOCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC(C)=C1Cl FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229950001532 piperylone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008942 renytoline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005262 talniflumate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002207 terofenamate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 3
- 241001608538 Boswellia Species 0.000 claims 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUKCJUBTRDGPCC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(=O)OC(C)=O RUKCJUBTRDGPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- YIMHGPSYDOGBPI-YZCVQEKWSA-N 11-keto-β-boswellic acid Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC(=O)[C@@H]3[C@]21C YIMHGPSYDOGBPI-YZCVQEKWSA-N 0.000 abstract 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- YIMHGPSYDOGBPI-UHFFFAOYSA-N beta-KBA Natural products C1CC(O)C(C)(C(O)=O)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)C(C)C5C4=CC(=O)C3C21C YIMHGPSYDOGBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 abstract 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 abstract 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 abstract 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 15
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 13
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 235000012035 Boswellia serrata Nutrition 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 8
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000004863 Frankincense Substances 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000003717 Boswellia sacra Nutrition 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical group NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBGQZFQREPIKMG-UHFFFAOYSA-N 3beta-hydroxy-beta-boswellic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C(O)=O)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)C(C)C5C4=CCC3C21C NBGQZFQREPIKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBGQZFQREPIKMG-PONOSELZSA-N Boswellic acid Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C NBGQZFQREPIKMG-PONOSELZSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 241000928106 Alain Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000717739 Boswellia sacra Species 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000098897 Chenopodium botrys Species 0.000 description 1
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000056859 human TOP1 Human genes 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000020245 plant milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明涉及新的盐或离子对复合物，其是通过由乳香酸或选择性富集的3－O－乙酰基－11－酮基－β－乳香酸(AKBA)或11－酮基－β－乳香酸(KBA)化合物与有机胺，更特别地是与葡糖胺反应而获得的，其中乳香酸或选择性富集的3－O－乙酰基－11－酮基－β－乳香酸(AKBA)或11－酮基－β－乳香酸(KBA)化合物是通过新改进的方法获得的。这些盐或离子对复合物可以有效地用在营养保健品和食品添加剂中以用作抗炎剂、关节镇痛治疗剂、癌症预防剂或癌症治疗剂。还可以将这些盐或离子对复合物用在体外部分或器官的化妆品或药物组合物中以治疗炎性疾病或癌症。
Description
本发明涉及取代/未取代的乳香酸与某种有机碱的新的盐或离子对复合物，所述有机碱特别地但不唯一地为葡糖胺。本发明还包括从含有乳香酸混合物的提取物中分别选择性地富集3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸和11-酮基-β-乳香酸以下简称为(AKBA)和(KBA)的改进的方法。
背景技术
炎症是一种由刺激，损伤或感染所引发的急性保护性生物学过程，其特征是发红和发热，肿胀，功能丧失和疼痛。除了上述的诱发条件以外，炎症也可以由于与年龄相关的因素而发生。在过去的几十年间由于对侵染性疾病的有效控制和更好的营养食物的获得，一般人群的预期寿命已经显著地增加。这种寿命的正相增加与环境条件的变化一起提高了与年龄相关的慢性疾病例如关节炎、糖尿病、癌症、心血管疾病等的发病率。慢性炎症状况和癌症已经逐渐变成世界上许多国家和所有文明中的人们关注的健康焦点。关节炎是现代最能使人衰弱的疾病之一。这两种疾病的患者和他们的家庭的生活质量受到了严重的影响。非甾体抗炎药是最常使用的风湿性疾病药物。目前，由于经过各种文明人群数十年的使用而确定的天然非甾体抗炎药的安全性和有效性，使得对天然非甾体抗炎药(NSAID)存在着巨大的需要。
已经炎症和致癌过程是由花生四烯酸代谢活性增加所引发的。在此过程中，花生四烯酸分化为以两个主要途径代谢，环加氧酶(COX)和脂氧合酶(LOX)途径。COX途径导致前列腺素和凝血恶烷的产生，而LOX途径产生白三烯(LTS)和羟二十碳四烯酸(HETE)。这些种类的炎症分子发挥着意义深远的生物学作用，其增加了人类癌症的发展和程度。
白三烯和5(S)-HETE是炎症、过敏和障碍过程的重要介质。白三烯增加了微血管的渗透性并且是有效的趋化性试剂。5-脂氧合酶的抑制作用间接地减少了TNF-α(一种在炎症中扮演重要角色的细胞因子)的表达。因此，5-脂氧合酶是识别抑制剂的目标酶，其具有用来治疗各种炎症和高敏类人群疾病，包括哮喘、关节炎、肠疾病例如溃疡性结肠炎，和循环障碍例如休克和局部缺血的潜力。
同样地，前列腺素是细胞间的信使，其被以高浓度在慢性炎症位置产生并且能够导致血管舒张，增加血管渗透性以及使疼痛受体敏感化。前炎症性前列腺素(PGE2)是由环加氧酶-2(COX-2)的可诱导异构形式产生的。对胃肠和肾功能很重要的前列腺素是由构造性表达的异构形式，环加氧酶-1(COX-1)产生的。COX-1是保护性的保姆异构形式，其调节了粘液的粘膜细胞产生从而在存在于胃分泌物中的酸和胃蛋白酶之间提供了障碍。因此，非选择性的COX抑制剂会产生严重的副作用。所以全世界的科学家投入主要精力去开发抑制5-脂氧合酶和环加氧酶-2酶的非甾体抗炎药。由于COX-2和5-LOX二者通常在任何种类的炎症状况中都会得到表达，所以现在研究的焦点已经集中到获得所谓的双效抗炎药上来了，即能够抑制COX-2和5-LOX酶二者的抗炎药。不幸的是，发现一种能够真正减轻炎性疾病症状的新双效天然NSAID的几率非常低。因此，研究人员想到使用混合药物，一种具有COX-2抑制活性而另一种具有5-LOX抑制活性，的想法作为第二选择。
风湿性关节炎是一种影响关节润滑机制和缓冲的慢性炎症性状况。作为这种自身免疫性疾病的结果，骨的表面被破坏，这导致僵硬、肿胀、疲劳和弯曲疼痛。骨关节炎是关节炎的普通形式，其主要是由于软骨glycoaminoglycons的逐渐退化所产生的。这种损伤经常伴有修复和修理关节结构能力的降低，所述关节结构包括软骨。软骨的平滑表面变硬并且变粗糙产生摩擦。结果导致关节变形、疼痛和僵硬。研究表明超过四千万的美国人患有骨关节炎，包括80％的年龄超过50岁的人。骨关节炎治疗的主要焦点因此应当包括下述药剂，所述药剂不仅能刺激软骨细胞和适当关节功能再生所需生物学物质的产生还能减少炎症疼痛。
因此，本发明的一个目的是提供一种显示抗关节炎特性但没有有害副作用的盐或离子对复合物作为营养增补剂。
乳香酸
被称为印度乳香的乳香树类树胶脂已经在传统的印度草医药中被用作抗炎剂。古代印度草医药文献描述了其治疗用途。由印度CSIR实验室进行的临床跟踪试验已经清楚地显示在88％的患者中到达优良水平，而没有不良副作用(Singh，G.B.，Status report，anti-inflammatory drugsfrom plant sources，1982)。在患有膝盖骨关节炎的患者上进行的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示了统计学显著的疼痛改善、消肿和膝盖弯曲增加等(Kimmatkar，Phytomedicine，2003，10，3-7)。Boswelliaserrata提取物对溃疡性结肠炎患者所显示的治疗效果可以与柳氮磺吡啶和美沙拉秦的效果相比(Gupta，I.，等人的，Eur.J.Med，Res.，1998，3，511-14和Gerhardt，H.，等人的，Gastroenterol.，2001，39，11-17)。抗炎作用的来源已经被归因于乳香酸(Safayhi，H.，等若，Planta Medica，1997，63，487-493和J.Pharmacol.Exp.Ther.，1992，261，1143-46，以上两种期刊均由美国出版)，一组从乳香树脂中分离出的三萜烯酸(Pardhy，R.S.等人，Indian J.Chem.，1978，16B，176-178)。这些化合物通过抑制5-脂氧合酶(5-LOX)而发挥抗炎活性。最近乳香酸还由于它们的抗增殖作用而变得更加重要。乳香酸能够在体外抑制几种白血病细胞株，并且能够抑制黑素瘤的生长和引起细胞凋亡(Hostanska，K.等人，Anticancer Res.，2002，22(5)，2853-62)。发现乙酰乳香酸是唯一一类人类拓扑异构酶I和II的双效抑制剂(Syrovets，T.等人，MoI.Pharmacol，2000，58(1)，71-81)。Sharma等人在美国出版的PhytotheraphyResearch，1996，10，107-112中已经报告了乳香酸的免疫调节活性。对乳香酸结构要求的详细研究表明所有的六元酸，3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸，以下称为AKBA，显示最显著的5-LOX抑制活性(Sailer，E.R.等人，British J.Pharmacology，1996，117，615-618)。AKBA是通过独特机制而起作用的，其中它与5-LOX以钙-依赖并且可逆的方式结合并且起到非氧化还原型、非竞争性抑制剂的作用(Sailer，E.R.等人，Eur.J.Biochem.，1998，256，364-368)。据报道，AKBA或包含它的植物提取物或组合物可以作为软化皱纹和/或放松皮肤的试剂而有效地进行局部施用(Alain，M.等人，美国专利申请，20040166178，日期2004年8月26日)。因此AKBA由于其对治疗慢性炎症障碍的潜在效果已经成为了集中研究的目标。
葡糖胺
葡糖胺是一种在关节结构中被大量发现的天然物质。关节中葡糖胺的主要功能是产生维持和修理关节组织所需的软骨组分。葡糖胺刺激了关节结构组分例如胶原和纤维性物质蛋白质的产生，所述纤维性物质蛋白质将关节保持在一起并有助于软骨基质的形成。胶原是被称作关节软骨的减震垫的主要成分。它也是产生滑液所必需的营养物质。随着年龄的增长一些人可能会丧失产生葡糖胺的能力，因此抑制了骨关节患者在磨损和撕裂过程中所破坏的软骨的生长(Towheed，T，E.，Arthritis andRheumatism，2003，49，601-604)。当口服葡糖胺硫酸盐形式的营养增补剂时，其显示对关节破坏具有保护作用并且选择性地被关节组织利用以促进关节功能的健康，同时显示出了对骨关节炎的潜在的治疗效果(Perry，G.H.等人，Ann.Rheum.Dis.，1972，31，440-448)。
几个用葡糖胺硫酸盐进行的双盲研究显示在减轻骨关节炎症状方面其与非甾体抗炎药的治疗效果相当，甚至显示出超过后者的治疗效果(Vaz，A.L.，Curr.Med，Res，Opin.，1982，8，145-149；D′Ambrosia，E.D.等人，Pharmatherapeutica，1982，2，504-508和Tapadinhas，M.J.等人，Pharmatherapeutica，1982，3，157-168)。NSAIDs仅提供了对症状的缓解，而葡糖胺能解决骨关节炎疾病的根本原因。它通过向多个关节组件例如glucosaminoglycons提供构建模块以修复由骨关节炎所引起的损伤，从而向身体提供自己处理所述疾病的天然能力。该研究中使用了葡糖胺盐酸盐。
发明公开：
Boswellia serrata树胶脂的有机溶剂提取物含有总共六种乳香酸和两种甘遂酸(tirucallic acid)。这些酸示于图1中，分别由B1、B2、B3、B4、B5、B6、T1、T2和T3代表。研究已经表明AKBA在所有乳香酸中是最有效的抗炎剂。提取物中AKBA的浓度，所述AKBA如图1中B2所示，仅为在1-10％范围内的量，但是最常见的，其在2-3％的范围内。一般的乳香酸以及特别是AKBA的潜在的有效性能够成为对这些化合物在所有可能的方面进行进一步开发的巨大动机。
11-酮基-β-乳香酸(B1) 3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸(AKBA，B2)
α-乳香酸(B3) β-乳香酸(B4)
3-O-乙酰基-α-乳香酸(B5) 3-O-乙酰基-β-乳香酸(B6)
结构式1
3-氧代甘遂酸(T1)
R＝H；3-羟基甘遂酸(T2)
R＝COCH3；3-乙酰氧基甘遂酸(T3)
结构式1(续)
本发明的目的在于使用一种新的改善的方法从天然乳香树提取物中对活性物质，KBA和AKBA进行选择性富集以达到治疗有效范围例如30％到100％，然后将富集的化合物转变为盐或离子对复合物，所述盐或离子对复合物的溶解性增大了并且用作抗炎营养增补剂的治疗效果也得到了改善的。可以通过利用乳香酸的酸官能团和氨基有机化合物，尤其是葡糖胺的胺官能团获得盐或离子对组合物。
从天然乳香树提取物中富集AKBA已经描述于国际专利申请(PCT#WO 03/07463，日期2003年9月12日)以及美国专利(申请#20030199581，公开日2003年10月23日和申请#20040073060，公开日2004年4月15日)中。这些专利中所描述的方法包括多步工序并且需要冗长的检验和色谱纯化。本发明是一种改进的方法，其中乙酰化步骤和烯丙基氧化步骤在一锅内进行。该方法不需要如专利和期刊文献中所报道的方法那样需要在乙酰化后进行高强度劳动检验，也不需要在实施氧化步骤之前进行费时的产物干燥。本方法还有效地利用乙酰化步骤中未反应的吡啶和乙酸酐形成了高活性的氧化体系，例如CrO3/吡啶和CrO3/乙酸酐。本发明有效地减少了乙酰化和氧化步骤的总反应时间。新的方法通过不需要色谱的酸/碱处理除去了KBA/AKBA富集(30-40％)产品中可能存在的铬杂质。
富集到30-40％的11-酮基-β-乳香酸(KBA)的级份可通过将天然混合物进行碱处理，接着过滤并酸化母液，然后通过过滤分离白色固体并干燥而获得。接着将其进行再乙酰化而获得30-40％AKBA富集级份。富集到更高百分比(40-100％)的KBA和AKBA级份可以通过对水解混合物和再乙酰化混合物分别进行色谱分离而获得。
含有5-100％AKBA的乳香酸离子盐或离子对复合物可以通过使用适当增加的乳香化合物和适当的胺化合物并采用实施例中所给出的代表性工序而获得。
本发明涉及具有如下通式的乳香酸和酮乳香酸以及乙酰基酮乳香酸与葡糖胺的新的盐或离子对复合物。
其中R1和R2是H或一起形成酮基；
R3是H或酰基；
X是由NHR4R5R6代表的杂环碱或有机碱：
其中R4、R5和R6是H或者取代或未取代的低级或高级烷基或芳基或环烷基。
其中，有机碱是葡糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)、烟酰胺(3-吡啶甲酰胺)、吡多醇(5-羟基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇)，咖啡因(3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)，肌氨酸(N-(氨基亚氨基甲基)-N-甲基甘氨酸)、尿囊素(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)脲)、可可碱(3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、茶碱(3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、美沙拉秦(5-氨基-2-羟基苯甲酸)、恩芬那酸(2-[(2-苯乙基)氨基]苯甲酸)、恩芬那酯(2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(羟基乙氧基乙基)酯)、氟芬那酸(2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸、甲氯灭酸(2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸)、甲灭酸(2-[(2，3-二甲基苯基)-氨基]苯甲酸)，尼氟酸(2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]-3-吡啶甲酸)、他尼氟酯(2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基酯)、特罗芬那酯(2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)-氨基]苯甲酸乙氧基甲基酯)、托灭酸(2-[(3-氯-2-甲基苯基)-氨基]苯甲酸)、S-腺苷甲硫氨酸((3S)-5’-[(3-氨基-3-羰基丙基)甲基锍基]-5’-脱氧腺苷内盐)、3-氨基-4-羟丁酸、阿米曲林(1-[2-(3-甲基丁氧基)-2-苯乙基]吡咯烷)、苄达明(N，N-二甲基-3-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]氧基]-1-丙胺)、联苯苄唑(N-2-吡啶基-[1，1’-联苯]-4-乙酰胺)、双苯唑醇(2，2’-[(4，5-二苯基-2-唑基)亚氨基]-二乙醇)、依莫法宗(4-乙氧基-2-甲基-5-(4-吗啉基)-3(2H)-哒嗪酮)、非普拉宗((±)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基]甲基]苯甲醇)、瑞尼托林(4-(9H-芴-9-亚基甲基)苯甲亚胺酰胺)、哌立酮(α-(5-苯基-3-异唑基)-1-哌啶乙醇)。
我们公开了一种简单的方法，通过该方法可以制备乳香酸与杂原子碱(也成为“有机碱”)的盐或离子对复合物，以用于将它们包含在膳食或药物组合物中从而提供减少炎症以及其它健康益处。这些盐或离子对复合物是通过有机酸(RCOOH)与有机碱(NR4R5R6)之间的简单酸碱反应而制得的，如反应式1所示
RCOOH+NR4R5R6→RCOO-+NHR4R5R6--------反应式1
根据本发明的新组合物可以通过以下方法制备：
(a)通过使乳香酸或酮乳香酸或乙酰基酮乳香酸与有机碱反应。
(b)通过原位生成有机游离碱并使其与乳香酸或酮乳香酸或乙酰基酮乳香酸反应。
在第一种方法中，将化学计算当量的反应物混合以获得所期望的盐或离子对复合物。优选地，反应通过向乳香酸的含水甲醇溶液中缓慢加入有机游离碱，特别是葡糖胺游离碱而引发。乳香酸(48％通过HPLC测定)可以通过已知的提取方法从乳香树种(Boswellia serrata)树胶脂中获得。葡糖胺游离碱可以通过离子交换树脂处理由葡糖胺盐酸盐中释放。富集的11-酮乳香酸或3-O-乙酰基-11-酮乳香酸(30％-100％)是通过使用本文所描述的改进方法从乳香树种(Boswellia serrata)树胶脂中获得的。
通过该方法制备的盐或离子对复合物可以含有10-70％的乳香酸，5-40％的葡糖胺。
根据制备本发明化合物的第二种方法，使化学计算当量的乳香酸、氢氧化钾和有机碱的盐，特别是葡糖胺盐酸盐在含水甲醇介质中反应。
本发明的进一步的方面是一种药物制剂，其包含在药物可接受载体(例如，水或非水载体)中的上述化合物。
本发明的更进一步的方面是炎症性疾病的治疗方法，其包括向有此需要的人或动物对象给药以治疗有效量(例如，对治疗、减慢其发展等有效的量)的上述化合物。
实施例1到6给出了与从天然乳香树提取物中富集AKBA和制备其盐或离子对复合物相关的优选实施方案。
虽然以下实施例描述了本发明的具体实施方案，但对本领域技术人员来说显而易见的等价物和改进包括在所附权利要求的范围之内。
实施例1：
11-酮基-β-乳香酸和3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的分离
1a).乳香树提取物向AKBA富集组分的一锅转化：
在室温下，向乳香树种(Boswellia serrata)提取物(85％，10kg)的吡啶(5.4L)溶液中加入乙酸酐(4.2L)，其中所述提取物的吡啶溶液是装在100L装有水冷回流冷凝器的全玻璃反应器中的，在60-65℃在搅拌下加热反应物。3小时之后，将混合物冷却到环境温度，用乙酸(24L)和乙酸酐(24L)稀释。冷却所含物质，并在保持温度低于40℃的情况下用三氧化铬(6.4kg)缓慢处理。加入之后再进行持续搅拌2h，然后将混合物倾入冰水中并将所含物质彻底混合。过滤出固体，用水洗涤并在真空烘箱中干燥从而获得残余物(14kg)。粗产品的HPLC分析显示乳香酸B1、B4和B6完全转化为B2(AKBA)。
1b).30-40％的3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的分离：将上述粗反应混合物(5kg)加入到4N的盐酸(45L)中并在60℃下加热4h。将反应混合物冷却到环境温度并过滤。沉淀物用4N的盐酸洗涤，接着用水洗涤并在真空烘箱中干燥从而获得富集到30-40％(2.8kg)的AKBA。
1c).3-O-乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的分离：将上述富集的化合物(500g)用使用5％到30％乙酸乙酯/己烷混合物的二氧化硅柱色谱进行分离。通过TLC监测级份，将含有AKBA(30％-60％)的那些级份混合并在己烷和乙酸乙酯混合物中进行重结晶从而获得浓度达到85％AKBA的级份。在相同的溶剂体系中重复重结晶产生达到100％富集的AKBA。
1d).11-酮基-β-乳香酸的分离：或者，将粗混合物溶于甲醇中并进行碱处理(8N的KOH)。通过过滤分离出沉淀物并将其丢弃。使母液酸化，过滤白色沉淀物，水洗，减压干燥，从而获得30-40％的酮乳香酸(KBA)。将所获得的11-酮基-β-乳香酸混合物(200g)吸附在25g的硅胶上并在500g二氧化硅上进行柱色谱分离。所述柱用己烷、10％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷混合物进行洗脱。通过TLC监测级份，将含有11-酮基-β-乳香酸的级份混合并蒸发，将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中进行重结晶从而获得纯11-酮基-β-乳香酸(45g，纯度95-100％)。
1e).对实施例1a提到方法的进一步改变，其中取消了乙酸酐的加入。改为将经过乙酰化的混合物用20L乙酸稀释，并用CrO3(6.4kg)在100L乙酸中进行处理。24小时后用过量的水中止反应混合物，并用如实施例1a中所述的方法进行处理。
实施例2：
乳香酸葡糖胺盐：向乳香酸(2g，48％的乳香酸)的95％含水甲醇(50mL)溶液中加入葡糖胺游离碱溶液(8.6mL，0.4g)并在室温下搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂并干燥，得到乳香酸葡糖胺盐或乳香酸离子对复合物的灰色粉末(2.3g)，pH6.3，可溶于90％的含水甲醇中。
这样获得的乳香酸葡糖胺盐或乳香酸离子对复合物的分析特性是，B1，4.75％，B2，2.10％，B3，5.44％，B4，14.91％，B5，2.18％，B6，8.66％；总共：38.04％；葡糖胺(作为游离碱)是8.52％。
实施例3
乳香酸葡糖胺盐(KCl)：向乳香酸(5g，48％的乳香酸)的甲醇(125mL)溶液中加入葡糖胺盐酸盐(2g)的水溶液(8mL)并在室温下搅拌15min。然后在10min内缓慢加入氢氧化钾(0.52g，20％的水溶液，2.6mL)，将溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂并干燥，得到乳香酸葡糖胺盐或乳香酸离子对复合物的灰色粉末(7.5g)，pH6.8，可溶于90％的含水甲醇中。
这样获得的乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的分析特性是，B1，4.04％，B2，1.86％，B3，4.65％，B4，12.73％，B5，1.76％，B6，7.34％；总共：32.38％；葡糖胺(作为游离碱)是12.44％。
实施例4：
乳香酸葡糖胺盐(KCl)：向乳香酸(5g，48％的乳香酸)的甲醇(125mL)溶液中加入葡糖胺盐酸盐(4g)的水溶液(11mL)并在室温下搅拌15min。然后在10min内缓慢加入氢氧化钾(0.52g，20％的水溶液，2.6mL)，将溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂并干燥，得到乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的灰色粉末(9.6g)，pH6.6，可溶于90％的含水甲醇中。
这样获得的乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的分析特性是B1，3.14％，B2，1.37％，B3，3.36％，B4，9.75％，B5，0.93％，B6，4.76％；；总共：23.31％；葡糖胺(作为游离碱)是27.16％。
实施例5：
乙酰基酮乳香酸葡糖胺盐(KCl)：向乙酰基酮乳香酸(5g，30％的AKBA)的甲醇(100mL)溶液中加入葡糖胺盐酸盐(0.63g)的水溶液(3mL)并在室温下搅拌15min。然后在10min内缓慢加入氢氧化钾(0.164g，20％的水溶液，0.82mL)，将溶液在室温下搅拌1h。减压蒸发溶剂并干燥，得到乙酰基酮乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的灰色粉末(4.8g)，pH6.7，可溶于90％的水甲醇中。
这样获得的乙酰基酮乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的分析特性是，AKBA为27.68％；葡糖胺(作为游离碱)为5.42％。
实施例6：
乙酰基酮乳香酸葡糖胺盐(KCl)：向乙酰基酮乳香酸(5g，30％的AKBA)的甲醇(100mL)溶液中加入葡糖胺盐酸盐(5g)的水溶液(15mL)并在室温下搅拌15min。然后在10min内缓慢加入氢氧化钾(0.2g，20％的水溶液，1.0mL)，将溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂并干燥，得到乙酰基酮乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的灰色粉末(9.3g)，pH5.6，可溶于90％的水甲醇中。
这样获得的乙酰基酮乳香酸葡糖胺盐或离子对复合物的分析特性是，AKBA为15.30％；葡糖胺(作为游离碱)为39.44％。
Claims (32)
1.一种乳香酸或富集酮乳香酸或富集乙酰基酮乳香酸与有机胺的天然混合物的盐或离子对复合物，其具有如下通式I的结构，
其中R1和R2是H或者一起形成酮基基团；
R3是H或酰基基团；
X是杂环碱或由NHR4R5R6代表的有机碱：
其中R4、R5和R6是H或者取代或未取代的低级或高级烷基或芳基或环烷基，
所述有机碱是葡糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)、烟酰胺(3-吡啶甲酰胺)、吡多醇(5-羟基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇)、咖啡因(3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、肌氨酸(N-(氨基亚氨基甲基)-N-甲基甘氨酸)、尿囊素(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)脲)、可可碱(3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、茶碱(3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、美沙拉秦(5-氨基-2-羟基苯甲酸)、恩芬那酸(2-[(2-苯乙基)氨基]笨甲酸)、恩芬那酯(2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(羟基乙氧基乙基)酯)、氟芬那酸(2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸、甲氯灭酸(2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸)、甲灭酸(2-[(2，3-二甲基苯基)-氨基]苯甲酸)、尼氟酸(2-[[3-(三氟甲基)苯基]-氨基]-3-吡啶甲酸)、他尼氟酯(2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基酯)、特罗芬那酯(2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)-氨基]苯甲酸乙氧基甲基酯)、托灭酸(2-[(3-氯-2-甲基苯基)-氨基]苯甲酸)、S-腺苷甲硫氨酸((3S)-5’-[(3-氨基-3-羰基丙基)甲基锍基]-5’-脱氧腺苷内盐)、3-氨基-4-羟丁酸、阿米曲林(1-[2-(3-甲基丁氧基)-2-苯乙基]吡咯烷)、苄达明(N，N-二甲基-3-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]氧基]-1-丙胺)、联苯苄唑(N-2-吡啶基-[1，1’-联苯]-4-乙酰胺)、双苯唑醇(2，2’-[(4，5-二苯基-2-唑基)亚氨基]-二乙醇)、依莫法宗(4-乙氧基-2-甲基-5-(4-吗啉基)-3(2H)-哒嗪酮)、非普拉宗((±)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基]甲基]苯甲醇)、瑞尼托林(4-(9H-芴-9-亚基甲基)苯甲亚胺酰胺)、哌立酮(α-(5-苯基-3-异唑基)-1-哌啶乙醇)。
2.如权利要求1所述的盐或离子对复合物，其是天然乳香酸的葡糖胺盐或者葡糖胺与乳香酸的离子对复合物，其中R1和R2是H或者一起形成O，R3是H或COCH3，并且X是葡糖胺。
3.如权利要求1所述的盐或离子对复合物，其是乙酰基酮乳香酸的葡糖胺盐或者葡糖胺与乙酰基酮乳香酸的离子对复合物，其中R1和R2一起形成O，R3是COCH3，并且X是葡糖胺，其中在制备盐或离子对复合物之前乙酰基酮乳香酸组分的纯度在2％到100％的范围内。
4.如权利要求1所述的盐或离子对复合物，其是酮乳香酸的葡糖胺盐或者葡糖胺与酮乳香酸的离子对复合物，其中R1和R2一起形成O，R3是H，并且X是葡糖胺，其中在制备盐或离子对复合物之前酮乳香酸组分的纯度在2％到100％的范围内。
5.如权利要求1所述的乳香酸盐或离子对复合物，其中所述的盐或离子对复合物任选地含有变化浓度的甘遂酸的盐或离子对组合物。
6.如权利要求1所述的乳香酸盐或离子对复合物，其中所述的甘遂酸是3-氧代-甘遂酸、3-羟基-甘遂酸和3-乙酰氧基甘遂酸，其占盐组合物总量的0-20％。
7.一种通式I的含有乳香酸和葡糖胺的盐或离子对复合物的制备方法，所述方法包括向乳香酸的含水甲醇溶液中缓地加入葡糖胺游离碱的步骤。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述盐或离子对复合物组合物是从反应混合物中通过减压除去溶剂而回收的。
9.一种通式I的含有乳香酸和葡糖胺的盐或离子对复合物的制备方法，所述方法包括原位生成葡糖胺游离碱并使其与乳香酸反应的步骤。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的原位生成游离碱是通过加入碱例如氢氧化钾、氢氧化钠等而完成的，并且是在醇或含水醇的存在下进行的。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述的盐或离子对复合物是通过减压蒸发溶剂获得的。
12.根据权利要求1所述的含有乳香酸与葡糖胺的天然混合物的盐或离子对复合物组合物，其组成大约是乳香酸：5-60％和葡糖胺：5-70％。
13.根据权利要求1所述的乳香酸和葡糖胺的盐组合物，其含有乳香酸5-60％、葡糖胺5-70％、钾2-5％和氯化物2-5％。
14.根据权利要求1所述的乙酰基酮乳香酸和葡糖胺的盐组合物，其含有5-95％的AKBA、5-95％的葡糖胺、2-25％的钾和2-25％的氯化物。
15.一种从含有乳香酸混合物的提取物中制备25-100％的3-O乙酰基-11-酮基-β-乳香酸的方法，所述乳香酸是从乳香树种植物的树胶脂中获得的，所述3-O乙酰基-11-酮基-β-乳香酸是用于制备如权利要求3和14中所述的盐，所述方法包括如下步骤：乙酰化含有来自所述提取物的级份的乳香酸，接着在同一反应容器中氧化所述乙酰化产物，不进行间歇的后处理，然后通过酸处理和/或色谱分离而获得富含25-100％的3-O-乙酰基-β-乳香酸的级份。
16.根据权利要求1所述的11-酮基-β-乳香酸和葡糖胺的盐组合物，其包含约5-95％的KBA、5-95％的葡糖胺、2-25％的钾和2-25％的氯化物。
17.一种从乳香树种植物的树胶脂中制备25-100％的11-酮基-β-乳香酸的方法，所述11-酮基-β-乳香酸是用于制备如权利要求4和16中所述的盐或离子对复合物组合物，所述方法包括如下步骤：乙酰化含有来自所述提取物的级份的乳香酸，接着在同一反应容器中氧化所述乙酰化产物，不进行间歇的后处理，然后通过对过乙酰化和氧化的产物进行碱处理和/或色谱分离而获得富含25-100％的11-酮基-β-乳香酸的级份。
18.如权利要求15和17所述的方法，其中，所述乙酰化步骤是通过用乙酸酐/吡啶或乙酰氯/吡啶或单独用乙酸酐处理所述提取物而进行的。
19.如权利要求15和17所述的方法，其中，所述氧化步骤是通过用乙酸乙酸酐/三氧化铬或乙酸/三氧化铬处理乙酰化反应混合物而进行的。
20.如权利要求15、17、18和19所述的方法，其中乙酰化和氧化后的反应产物是通过倾入冰水内接着过滤固体，水洗并干燥而获得的。
21.如权利要求15所述的方法，其中将所述产物用4N的HCl在高温下进行处理，过滤所得的混合物，用4N的HCl和水洗涤并干燥，从而获得25-40％的AKBA。
22.如权利要求21所述的方法，其中对酸处理后的所述产物进行二氧化硅柱色谱分离以获得AKBA富集级份，所述二氧化硅柱色谱单独或组合使用了有机溶剂例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇，所述级份在适当的溶剂中重结晶后产生40-100％的AKBA。
23.如权利要求17所述的方法，其中在适当的溶剂中对所述产物进行碱(8N的KOH)处理，接着过滤并酸化母液，过滤固体并干燥，而获得25-40％的KBA。
24.如权利要求23所述的方法，其中对碱处理后的所述产物进行二氧化硅柱色谱分离以获得KBA富集级份，所述二氧化硅柱色谱分离单独或组合使用了有机溶剂例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇，所述级份在适当的溶剂中重结晶后产生40-100％的KBA。
25.如权利要求22和24所述的方法，其中重结晶的溶剂是单独或组合的丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇。
26.如权利要求15和17所述的方法，其中将所述的在25-100％范围内富集的KBA使用吡啶/乙酸酐或单独使用乙酸酐进行乙酰化以获得在25-100％范围内富集的AKBA。
27.基本上如本文所描述的含有乳香酸或酮乳香酸或乙酰基酮乳香酸与有机碱的盐或离子对复合物。
28.如权利要求1所述的式I所代表的乳香酸或酮乳香酸或乙酰基酮乳香酸与葡糖胺或其它有机胺的盐或离子对复合物的用途，其作为抗炎剂、镇痛药、用于化学预防癌症并作为抗癌剂显示出有效的5-脂氧合酶活性。
29.如权利要求1所述的式I所代表的乳香酸或酮乳香酸或乙酰基酮乳香酸与有机胺的盐在化妆品应用方面和在治疗炎症性疾病的药物组合物方面的用途。
30.一种治疗炎症性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人给药以如权利要求1所述的式I的盐或离子对组合物。
31.一种药物制剂，其在药学上可接受的载体中包含如权利要求1所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的药物制剂，其中所述的载体是水或非水载体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2005/000074 WO2006095355A1 (en) | 2005-03-07 | 2005-03-07 | Novel salts of boswellic acids and selectively enriched boswellic acids and processes for the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101171221A true CN101171221A (zh) | 2008-04-30 |
Family
ID=36952987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005800497140A Pending CN101171221A (zh) | 2005-03-07 | 2005-03-07 | 新的乳香酸盐和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090042832A1 (zh) |
| JP (1) | JP5134530B2 (zh) |
| CN (1) | CN101171221A (zh) |
| WO (1) | WO2006095355A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102170892B (zh) * | 2008-09-15 | 2013-06-26 | 莱拉营养食品有限公司 | 含有齿叶乳香树提取物的协同增效消炎混合物 |
| CN103897010A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法 |
| CN106589050A (zh) * | 2016-12-09 | 2017-04-26 | 山东省分析测试中心 | 一种分离制备乳香单体的方法 |
| CN110818766A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 一种提取高纯度11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法 |
| CN110818767A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101686725A (zh) * | 2007-04-03 | 2010-03-31 | 刚迦·拉贾·高卡拉贾 | 消炎和抗氧化协同作用的膳食补充组合物 |
| JP2009023923A (ja) * | 2007-07-18 | 2009-02-05 | Koyo Chemical Kk | 有機酸塩の製造方法、並びにその用途 |
| WO2012177825A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bvw Holding Ag | Medical device comprising boswellic acid |
| CN114436822B (zh) * | 2022-01-12 | 2024-04-16 | 厦门稀土材料研究所 | 一枝蒿酮酸和生物碱复盐及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US588514A (en) * | 1897-08-17 | Bale-tie | ||
| EP0501579A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US6242422B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-06-05 | Idun Pharmacueticals, Inc. | (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases |
| GB9904103D0 (en) * | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
| CN1326983A (zh) * | 2000-06-07 | 2001-12-19 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——核糖体蛋白l22及精子活化肽受体重复域12和编码这种多肽的多核苷酸 |
| AU2002320025A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-11-11 | Atherogenics, Inc. | Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality |
| ATE513553T1 (de) * | 2002-03-05 | 2011-07-15 | Laila Impex | Verfahren zur herstellung einer fraktion, die bis zu 100 mit 3-o-acetyl-11-keto-beta- boswellinsäure aus einem extrakt, der ein gemisch aus boswellinsäuren enthält, angereichert ist |
| US20030199581A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-10-23 | Seligson Allen L. | Boswellin compositions enhanced with 3-beta-acetyl-11-keto-beta-boswellic acid ("AKBA") industrial manufacture and uses |
| US20040122105A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-06-24 | Griscom Bettle | Transdermal compositions |
| FR2850573B1 (fr) * | 2003-02-03 | 2006-07-07 | Oreal | Utilisation de l'acide 3-0-acetyl 11-ceto-boswellique ou d'un extrait vegetal en contenant, pour reduire les rides d'expression |
| RU2350354C2 (ru) * | 2003-05-29 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТАГОНИСТ Р2Х7 РЕЦЕПТОРА И ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ α |
-
2005
- 2005-03-07 WO PCT/IN2005/000074 patent/WO2006095355A1/en active Application Filing
- 2005-03-07 US US11/817,946 patent/US20090042832A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-07 JP JP2008500340A patent/JP5134530B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-07 CN CNA2005800497140A patent/CN101171221A/zh active Pending
-
2012
- 2012-12-21 US US13/724,663 patent/US20130116211A1/en not_active Abandoned
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102170892B (zh) * | 2008-09-15 | 2013-06-26 | 莱拉营养食品有限公司 | 含有齿叶乳香树提取物的协同增效消炎混合物 |
| CN103897010A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法 |
| CN103897010B (zh) * | 2012-12-25 | 2017-07-11 | 苏州博创园生物医药科技有限公司 | 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法 |
| CN106589050A (zh) * | 2016-12-09 | 2017-04-26 | 山东省分析测试中心 | 一种分离制备乳香单体的方法 |
| CN110818766A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 一种提取高纯度11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法 |
| CN110818767A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 |
| CN110818767B (zh) * | 2018-08-13 | 2022-06-07 | 江苏博创园生物医药科技有限公司 | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20130116211A1 (en) | 2013-05-09 |
| US20090042832A1 (en) | 2009-02-12 |
| WO2006095355A1 (en) | 2006-09-14 |
| JP2008538205A (ja) | 2008-10-16 |
| JP5134530B2 (ja) | 2013-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101171221A (zh) | 新的乳香酸盐和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法 | |
| CN103945848B (zh) | 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂 | |
| CN106102737B (zh) | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 | |
| Vyas et al. | Antiurolithiatic activity of whole-plant hydroalcoholic extract of Pergularia daemia in rats | |
| CN102838505A (zh) | 酰胺类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN102079703B (zh) | 一种非甾体抗炎药制备方法及其抗炎镇痛作用 | |
| JP2010505936A (ja) | 非常に高い皮膚浸透率を有するオキシカム及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ | |
| Li et al. | Design, synthesis and biological evaluation of glucose-containing scutellarein derivatives as neuroprotective agents based on metabolic mechanism of scutellarin in vivo | |
| WO2012000377A1 (zh) | 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物 | |
| Narender et al. | Synthesis of novel triterpene and N-allylated/N-alkylated niacin hybrids as α-glucosidase inhibitors | |
| CN100513415C (zh) | 胆汁酸衍生物及其医药用途 | |
| CN104080335A (zh) | 某些化学实体、组合物及方法 | |
| CN105311011A (zh) | 苯并吡喃衍生物在制备治疗高尿酸血症药物中的新用途 | |
| EA020303B1 (ru) | Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| US7662364B2 (en) | Drug for hyperphospheremia and its preparative method | |
| CN102391352B (zh) | 救必应酸氨基酸衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用 | |
| Chan et al. | Allopurinol associated hypersensitivity reactions: cutaneous and renal manifestations | |
| CN105859823A (zh) | 救必应酸酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN109776647A (zh) | 具有抗炎活性的Pyxinol酯化衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103006705B (zh) | 痔疮膏及制备方法 | |
| TW200927092A (en) | New medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts | |
| CN105012294A (zh) | 鞣花酸化合物在制备治疗高尿酸血症药物中的新用途 | |
| CN110269854A (zh) | 桑根酮c的医药新用途 | |
| CN102964250A (zh) | 氟比洛芬丁香酚酯药用化合物及其制剂和制备方法 | |
| Yanti et al. | Effects of the methanol extracts Phaleria macrocarpa (Scheff) Boerl fruits on Angiotensin Converting Enzyme (ACE) activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: RAMA RAZU GAKARAZU VINTAKA SUBARAZU GETUMUKARA TERIMOTULU GARACOTI VINKATSVALU SOMEPALY Owner name: LYRA NUTRITION FOODSTUFF CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: GAMGA RAZU GAKARAZU Effective date: 20100525 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20100525 Address after: Andhra Pradesh Applicant after: Laila Nutraceuticals Address before: Andhra Pradesh Applicant before: Ganja Lazu Gecalazu Co-applicant before: Lama Lazu Gecalazu Co-applicant before: Venkata Subrajoo Gurtumukalla Co-applicant before: Terrymotoulou Golakoti Co-applicant before: Venkateswarlu Saumeparri |
|
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080430 |