CN103897010B - 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗银屑病的天然化合物,该化合物的组合物,以及该类化合物、组合物的纳米脂质体凝胶(简称:AKBA‑Lip)的制备方法及应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗银屑病的天然化合物,该化合物的组合物,以及该类化合物、组合物的纳米脂质体凝胶(简称:AKBA-Lip)的制备方法及应用。
背景技术
银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病,其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑。中医古称之为“白疕”,古医籍亦有称之为松皮癣。西医称为银屑病,俗称牛皮癣,其特征是出现大小不等的丘疹,红斑,表面覆盖着银白色鳞屑,边界清楚,好发于头皮、四肢伸侧及背部。春冬季节容易复发或加重,而夏秋季多缓解。据调查据调查,银屑病的发病率占世界人口的0.1%-3%,黄种人发病率约为0.3%,我国有患者约500万。该病在人群中的发病率白种人明显高于黄种人,黑种人次之。我国每年要花费大量外汇用于进口治疗牛皮癣药物,尤其是价格昂贵的小分子生物类药物。因此,研究开发我国自主知识产权的治疗银屑病药物势在必行。申请者多年的研究结果表明:与正常人的皮肤相比,牛银屑病患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa-B的过度活化,导致了TNF-alpha和IL-23等炎症因子的大量释放,过量的TNF-alpha和IL-23等炎症因子诱发了人类的银屑病。
目前,治疗银屑病的药物中有一种肿瘤坏死因子制剂etanercept(依那西普)是美国FDA批准用于银屑病治疗的生物制剂。这种药物为人源化抗体,它的作用机理是阻隔肿瘤坏死因子的受体。由于肿瘤坏死因子在基体正常免疫反应中不可缺少,这种人源化抗体没有选择性地阻挡肿瘤坏死因子会导致用药后的副作用,甚至停药后疾病容易反弹。而且,由于这种药物是抗体、生产成本高、价格昂贵、普通病人很难能承受。
另外,乌特津单抗(ustekinumab)用于中和IL-23的单克隆抗体在临床上对银屑病有很好的治疗效果,但是生产成本高、价格昂贵。
11羰基-β-乙酰乳香酸的英文全名是: Acetyl-11-keto-β-boswellic acid,简称AkBA,是植物卡式乳香树的胶状树脂-乳香含有的重要成分之一。
乳香提取物已经在传统的医药中被用作抗炎剂,如对关节炎以及溃疡性结肠炎患者的治疗。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到关注,乳香酸在体外可以抑制几种白血病细胞株,黑素瘤的生长和细胞凋亡。对乳香酸的研究表明,11羰基-β-乙酰乳香酸显示最显著的5-LOX抑制活性(Eckart-Roderich Sailer , Beatrice Rall , HasanSafayhi.Acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA): structure requirements forbinding and 5-lipoxygenase inhibitory activity[J].British JournalPharmacology, 1996,117(4), 615-618)。
从天然乳香树提取物中富集纯化AkBA已经描述于国际专利申请WO 03/0746,美国专利20030199581以及国际专利申请WO 03/077860。更高纯度的产品可以通过色谱分离以及重结晶而获得。
申请人多年来一直致力于银屑病发病机理和治疗方法的研究。最近,申请人运用银屑病小鼠模型明晰了AkBA治疗银屑病的分子免疫学机理。申请人将此研究结果于2009年10月发表在The Journal of Immunology(Wang, et al., 2009, 183(7):4755-63),该创新性的研究成果一经发表就受到国际同行的高度关注,并被2009年12月出版的国际权威杂志Nature Reviews Rheumatology作为科研亮点报道。
总的来说,已有的治疗银屑病药物生产成本高、靶向性差,11羰基-β-乙酰乳香酸虽具有潜在的优良用途,但AKBA为脂溶性物质,难溶于水,在科学研究中主要通过DMSO溶解进行给药,当对用DMSO配制好母液稀释所需实验比例时容易有絮状物析出,影响AKBA的生物利用度,除此之外,溶于DMSO的AKBA不能口服及注射,大大限制了其在临床上的使用。
发明内容
11羰基-β-乙酰乳香酸是一种化合物,具有以下分子式(Ⅰ):
(Ⅰ)
本发明提供了该化合物的制备方法,使用以下三步从乳香粗提物中提取高纯度的11羰基-β-乙酰乳香酸:
A)硅胶柱色谱层析法
B)高效液相色谱法
C)水洗沉淀重结晶法。
所述化合物在制备治疗银屑病药物AKBA-Lip中的应用。
所述化合物为活性组分的AKBA-Lip组合物,包括下列组分:
分子式为(Ⅰ)的化合物 0.05-0.15g
大豆磷脂 0.5-1g
胆固醇 0.2-0.4g
VE 0.05-0.2g
泊洛沙姆188 0.1-0.3 g
卡柏母U20 1-2 g
丙二醇(2%) 0.5-2 g
甘油(2%) 0.5-2 g
防腐剂(0.5%) 0.2-1g
三乙醇胺 适量(调节PH值)
水 至100 g
所述组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A)制备脂质体:按权利要求3所述处方量取大豆磷脂、胆固醇、AKBA、VE溶解于三氯甲烷和无水乙醇混合溶剂中,加入pH 5.8、含泊洛沙姆188水溶性成分的PBS 5ml形成两相系统,在<10℃水浴中超声形成均匀的水/油型乳液,将水/油型乳液在35℃减压去除有机溶剂,形成凝胶,再逐步加入5倍体积的PBS,将凝胶洗出,超声破碎、高压均质,获得均一稳定的脂质体相;具体实验条件放到从属权利要求。
B)制备凝胶:加适量水将卡波姆U20 溶胀,再加丙二醇、甘油,用三乙醇胺调节PH值至6.5左右,搅拌均匀,然后再加入步骤A所制得AKBA脂质体、防腐剂,搅拌均匀,得到AKBA脂质体凝胶;
C )灭菌,灌装,包装,即得治疗银屑病纯天然纳米脂质体凝胶。
所述组合物在制备治疗银屑病药物AKBA-Lip中的应用。
脂质体是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种新剂型,申请人发明的AKBA-Lip透皮性好,生物利用度高,靶向性强,为其临床应用开辟了新途径。
本发明所述的化合物通过选择性地抑制核酸转录因子NF-kappa B的过度表达,从而抑制炎症因子TNF-alpha、炎症因子IL-23的大量释放,达到治疗银屑病的目的。
该药物及其制剂对各类型银屑病的治疗具有高效吸收、使用方便、靶向性强、效果显著、副作用小和治疗后不易复发等优点。
具体来说,本发明涉及AKBA-Lip,具有如下有益效果:
1.根据试验,使用该化合物,体外试验中LPS激活下巨噬细胞活化的NF-kappa-B被抑制,同时活体试验中“银屑病”小鼠皮损部位的NF-kappa-B被抑制,即AKBA-Lip能够选择性地抑制核酸转录因子NF-kappa B的过度表达;
2.根据实验,使用AKBA-Lip,在活体内用于抑制“银屑病”小鼠皮损部位的肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放;
3.根据实验获得的表皮皮损面积和真皮中炎症细胞浸润数,使用AKBA-Lip,患“银屑病”的小鼠症状明显改善;
4.根据实验,使用AKBA-Lip,明显改善银屑病患者的症状。
附图说明
图1:乳香中分离的AKBA的质谱、H谱、C谱和DEPT谱11 ;
图2:AKBA-Lip的粒径、Zeta电位;
图3:体外实验中使用AKBA-Lip,“银屑病”小鼠皮损部位的NF-kappa-B活性被抑制;
图4:活体试验中使用AKBA-Lip,“银屑病”小鼠皮损部位的NF-kappa-B活性被抑制;
图5: 使用AKBA-Lip,在活体内用于抑制“银屑病”小鼠皮损部位的肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放;
图6:“银屑病”小鼠模型;
图7:使用AKBA-Lip,患“银屑病”的小鼠症状明显改善;
“银屑病”小鼠“病情”评分指数。1)“银屑病”小鼠的表皮面积;2)“银屑病”小鼠真皮中炎症细胞浸润数量;
图8:使用AKBA-Lip,4周后明显改善银屑病患者的症状。
具体实施方式
通过下面的实施例进一步阐明本发明。
实施例1:AKBA提取制备
采用硅胶柱层析法分离AKBA:
以乳香提取物为原料,溶解于甲醇,按1:5的比例将原料与柱层析硅胶(200-300目)混匀,拌样干燥。采用干法上样,其上样量大小为1:15(w/w)。以甲醇-二氯甲烷(1:100)洗脱,并收集洗脱液,每50ml为一瓶,以AKBA标准品为对照,TCL检测收集液,合并与标准品Rf相同的收集液。减压浓缩后再以1:30,1:60的上样量再过硅胶柱,减压干燥的白色粉末即为AKBA粗提物。
采用制备型HPLC纯化粗提物:
色谱条件:流动相为色谱甲醇-超纯水=88:12;流速30ml/min;柱温为室温;检测波长为250nm;
供试品溶液的制备: 将硅胶柱色谱层析后得到的初产物A用甲醇-超纯水(88:12)配制成1 g/ml的溶液,超声10~15 min使其完全溶解。进样前经0.22 μm微孔滤膜过滤后使用。
将AKBA出峰段的流份进行收集,经45 ℃减压浓缩得到制备型HPLC的产物。
水洗沉淀重结晶:
甲醇-水进行重结晶。
实施例2:AKBA-Lip制备(图2)
分子式为(Ⅰ)的化合物 0.1g(或者1.5g,2.0g)
大豆磷脂 0.8g
胆固醇 0.3g
VE 0.1g
泊洛沙姆188 0.2g
卡柏母U20 1.5g
丙二醇(2%) 2g
甘油(2%) 2g
防腐剂(0.5%) 0.5 g
三乙醇胺 适量(调节PH值)
水 至100g
所述组合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A制备脂质体:按处方量称取大豆磷脂、胆固醇、AKBA、VE溶解于三氯甲烷和无水乙醇混合溶剂中,转移至250ml圆底烧瓶中,加入PBS(pH 5.8,含泊洛沙姆188水溶性成分)形成两相系统。在<10℃水浴上超声形成均匀W/O型乳剂,将W/O型乳剂在35℃旋转蒸发仪上减压去除有机溶剂至凝胶形成。逐步加入5倍体积的PBS,将凝胶洗出,转入广口瓶中。超声探头细胞破碎仪超声10次,通过高压均质机4次, 经形态学观察及粒径、Zeta电位测定,获得均一稳定脂质体相;
B制备凝胶:加适量水将卡波姆U20 溶胀,再加丙二醇、甘油,用三乙醇胺调节PH值至6.5左右,搅拌均匀。加入AKBA脂质体、防腐剂,搅拌均匀即可;
C 灭菌,灌装,包装,即得治疗银屑病纯天然纳米脂质体凝胶。
实施例3:AKBA-Lip体外抑制NF-kappaB的试验(图3)
取一定量的AKBA脂质体稀释于1XPBS,制备成500umol的溶液。在加入AKBA脂质体(浓度:75umol)和不加AKBA脂质体的条件下用100ng/mL的LPS刺激巨噬细胞细胞株RAW264.7六小时后提取蛋白用于Western Blooting分析。通过分析磷酸化的IkBα(简称:Phospho-IkB)得出75umol的AKBA有效抑制了NF-kappaB的活化。
实施例4:已诱导成功的“银屑病”小鼠模型(图4)
连续使用某种药物涂BalB/C小鼠6天,至发病。
实施例5:AKBA-Lip体内抑制NF-kappaB的试验(图5)
取一定量的AKBA脂质体稀释于1XPBS,制备成100mmol的溶液。取18只诱导的“银屑病”小鼠,年龄、性别匹配(9只处理组,9只对照组)。在隔日腹腔注射200uL AKBA脂质体稀释液(浓度:100 mmol)和腹腔注射200uL空白稀释液稀释液的条件下15天,然后取皮损部位皮肤提取蛋白用于Western Blooting分析。通过分析磷酸化的IkBα(简称:Phospho-IkB)得出100mmol的AKBA有效抑制了NF-kappaB的活化。
实施例6:AKBA-Lip体内抑制肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放试验(图6)
取一定量的AKBA脂质体稀释于1XPBS,制备成100 mmol的溶液。取18只诱导的“银屑病”小鼠(图6),年龄、性别匹配(9只处理组,9只对照组)。在隔日腹腔注射200uL AKBA脂质体溶液(浓度:100mmol)和腹腔注射200uL空白稀释液的条件下15天,然后取皮损部位皮肤提取蛋白用于Western Blooting分析。通过使用检测TNF-alpha和IL-23的ELISA试剂盒分析得出100 mmol的AKBA有效抑制了肿瘤坏死因子TNF-alpha和炎症因子白介素-23(IL-23)的释放。
实施例7:AKBA-Lip对“银屑病”小鼠的治疗作用(图7)
取18只诱导的“银屑病”小鼠,将AKBA-Lip和凝胶空白对照隔日涂“银屑病”小鼠皮损处至15天。取皮损处皮肤H&E染色,分析表皮面积和真皮炎症细胞浸润数量。
实施例8:AKBA-Lip银屑病志愿者的试用(图8)
下面的临床志愿者试验研究及结论进一步说明了本发明AKBA-Lip的良好治疗效果。
试验共入选15例18-53岁的银屑病患者。患者就诊前两个月内未使用过任何外用及口服药物治疗。患者均外用AKBA-Lip,1-2个月后,观察效果。患者均无不良反应,且治疗后有显著效果。
典型案例:
陈姓患者,女性,35岁。
就诊前,腹部皮肤红色丘疹,面积较大,反复发作18年,医院诊断为寻常型牛皮癣。就诊前2个月内未使用任何口服或外用药治疗。予以AKBA-Lip凝胶外用治疗:涂皮损处,早晚各用一次,两周后观察效果,无新疹出现,且丘疹减少,颜色变淡。继续用药至7周后,丘疹全部消退。本例患者疗效评价为治愈。用药期间未出现局部及全身不良反应。
总结实施例,根据病情,该药物用途的剂量为20mg-100mg/cm2,每次取适量涂抹于患处,一天两次。
上述实例为了说明本发明的技术构思及特点,目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种制备具有分子式(I)的化合物为活性组分的纳米脂质体凝胶组合物的方法:
(Ⅰ)
组合物包括下列组分:
分子式为(Ⅰ)的化合物 0.05-0.15g
大豆磷脂 0.5-1g
胆固醇 0.2-0.4g
VE 0.05-0.2g
泊洛沙姆188 0.1-0.3g
卡波姆U20 1-2g
丙二醇 0.5-2g
甘油 0.5-2g
防腐剂 0.2-1g
三乙醇胺 适量
水 至100g
方法由以下步骤组成:
A)制备脂质体:按上述组合物处方量取大豆磷脂、胆固醇、11羰基-β-乙酰乳香酸、VE溶解于三氯甲烷和无水乙醇混合溶剂中,加入pH 5.8、含泊洛沙姆188水溶性成分的PBS 5ml形成两相系统,在<10℃水浴中超声形成均匀的水/油型乳液,将水/油型乳液在35℃减压去除有机溶剂,形成凝胶,再逐步加入5倍体积的PBS,将凝胶洗出,超声破碎、高压均质,获得均一稳定的脂质体相;
B)制备凝胶:加适量水将卡波姆U20 溶胀,再加丙二醇、甘油,用三乙醇胺调节pH值至6.5左右,搅拌均匀,然后再加入步骤A所制得11羰基-β-乙酰乳香酸脂质体、防腐剂,搅拌均匀,得到11羰基-β-乙酰乳香酸脂质体凝胶。
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