CN104672293B - 一种五环三萜结构修饰化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五环三萜结构修饰化合物及其制备方法和应用,涉及了一种用于治疗银屑病的新化合物及其制备方法和应用,本发明所述的化合物是acetyl‑11‑keto‑β‑boswellic acid(AKBA)经过化学修饰获得,与化学修饰前的原有化合物acetyl‑11‑keto‑β‑boswellic acid相比化合物结构式(I)所示化合物具有更强的生物学活性,能够更有效治疗小鼠的“银屑病”,可用于制备治疗银屑病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有治疗银屑病用途的新化合物,具体说是11羰基-β-乙酰乳香酸(acetyl-11-keto-β-boswellic acid,AKBA)经过化学修饰得到的新化合物。该化合物英文名为3-o-a-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid,简称CKBA。
背景技术
银屑病(Psoriasis),俗称“牛皮癣”,是一种常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病,其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑。中医古称之为“白疕”,古医籍亦有称之为松皮癣,西医称为银屑病。银屑病好发于头皮、四肢伸侧及背部。春冬季节容易复发或加重,而夏秋季多缓解。银屑病被世界卫生组织(WHO)列为世界十大顽症之一,在欧美国家的发病率约为2-3%(Schon and Boehncke, N Engl J Med, 2005)。在我国,据不完全统计银屑病的发病率0.2-0.3%,有银屑病患者约600万。银屑病发病以25-45岁的青壮年为多,约占81%,近年来儿童的发病率也在增加。因其顽固难治,且易反复发作,不仅给患者带来身体痛苦,而且造成了巨大的心理负担,严重影响患者生活质量,是世界皮肤疾病领域的重要研究课题之一。
我国每年要花费大量外汇用于进口治疗牛皮癣药物,尤其是价格昂贵的小分子生物类药物。因此,研究开发我国自主知识产权的治疗银屑病药物势在必行。申请者多年的研究结果表明:与正常人的皮肤相比,牛银屑病患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa-B的过度活化,导致了TNF-alpha和IL-23等炎症因子的大量释放,过量的TNF-alpha和IL-23等炎症因子诱发了人类的银屑病(Wang, et al., J Immunol,2009)。
目前,治疗银屑病的药物中有一种肿瘤坏死因子制剂etanercept(依那西普)是美国FDA批准用于银屑病治疗的生物制剂。这种药物为人源化抗体,它的作用机理是阻隔肿瘤坏死因子的受体。由于肿瘤坏死因子在基体正常免疫反应中不可缺少,这种人源化抗体没有选择性地阻挡肿瘤坏死因子会导致用药后的副作用,甚至停药后疾病容易反弹。而且,由于这种药物是抗体、生产成本高、价格昂贵、普通病人很难能承受。另外,乌特津单抗(ustekinumab)用于中和IL-23的单克隆抗体在临床上对银屑病有很好的治疗效果,但是生产成本高、价格昂贵。
11羰基-β-乙酰乳香酸的英文全名是: acetyl-11-keto-β-boswellic acid,简称AKBA,是植物卡式乳香树的胶状树脂-乳香含有的重要成分之一。从天然乳香树提取物中富集纯化AKBA已经描述于国际专利申请WO 03/0746,美国专利20030199581以及国际专利申请WO 03/077860。更高纯度的产品可以通过色谱分离以及重结晶而获得。乳香提取物已经在传统的医药中被用作抗炎剂,如对关节炎以及溃疡性结肠炎患者的治疗。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到关注,乳香酸在体外可以抑制几种白血病细胞株,黑素瘤的生长和细胞凋亡。对乳香酸的研究表明,11羰基-β-乙酰乳香酸显示最显著的5-LOX抑制活性(Sailer,et al.,British J Pharmacology,1996)。
申请人多年来一直致力于银屑病发病机理和治疗方法的研究。申请人已运用银屑病小鼠模型明晰了AKBA治疗银屑病的分子免疫学机理。申请人将此研究结果于2009年10月发表在The Journal of Immunology(Wang, et al., J Immunol,2009),该创新性的研究成果一经发表就受到国际同行的高度关注,并被2009年12月出版的国际权威杂志NatureReviews Rheumatology作为科研亮点报道。最近,申请人又发现通过对AKBA的化学结构修饰得到的全新的化合物3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid(CKBA)。与AKBA相比CKBA具有更显着的抑制细胞分裂、增殖能力的作用,同时在银屑病小鼠模型中有更显着的治疗作用。另外,CKBA也具有显著的抑制NF-kappa B活化的作用。
总的来说,已有的治疗银屑病药物生产成本高、靶向性差,11羰基-b-乙酰乳香酸具有巨大潜在优良治疗银屑病的用途,申请人通过化学修饰在乳香酸原有生物学功效上更大幅度地提高了化合物在小鼠体内抑制类银屑病的能力。所以,本发明将提供一种11羰基-b-乙酰乳香酸经过化学修饰得到的新化合物,以所述新化合物为活性组分的组合物,以及上述化合物、组合物在制备治疗银屑病的药物中的应用。
发明内容
1. 本发明要解决的技术问题是提供了一种新型化合物,英文名为3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid,简称CKBA,分子式为C37H56O5,分子量为581,其分子结构如下式(Ⅰ)所示:
(Ⅰ)
2. 本发明所述的新型化合物3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid是由AKBA经过化学修饰获得,其制备技术方案由下列步骤组成:
(1)在双口瓶中加入 acetyl-11-keto-b-boswellic acid(简称AKBA)和克 氢氧化钾(KOH),在氮气保护下加入异丙醇作为溶剂。加热回流反应,待反应体系冷却到室温,使用旋转蒸发仪旋干溶剂,得到白色固体,加入二氯甲烷后加入稀盐酸调节混合体系pH值至酸性。用二氯甲烷萃取水相,收集二氯甲烷溶剂,用无水硫酸镁干燥,旋干溶剂得到棕色油状产物,使用乙烷:乙酸乙酯作为洗脱剂用柱层析法提纯,得到白色固体KBA。
(2)将KBA溶于二氯甲烷(含有4-二甲基吡啶),加入三乙胺和环己甲酰氯,冰浴过夜。反应完全后,用碳酸氢钠溶液处理,并用二氯甲烷萃取,收集二氯甲烷溶剂,用无水硫酸镁干燥混合物,旋干溶剂得到白色固体。用乙烷:乙酸乙酯作为洗脱剂,用柱层析法提纯,得到酰化产物3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid。
3. 本发明所述分子式为(I)的化合物与AKBA相比具有更显着的抑制细胞分裂、增殖能力的作用,在银屑病小鼠模型中有更显着的治疗作用。同时,本发明要所述分子式为(I)的化合物具有显著的抑制NF-kappa B活化的作用。因此,本发明要所述分子式为(I)的化合物可用于制备治疗银屑病的药物。
4. 本发明所述分子式为(I)的化合物和药学上可以接受的辅料组成外用剂型,其中所述的3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid化合物的重量含量为0.1%-1%。
5. 本发明以所述分子式为(I)的化合物为活性组分制备外用凝胶组合物,由下列组分组成:
100克凝胶
CKBA (0.1-1克)
甘油 (2克)
丙二醇(2克)
卡波姆(1.5克)
水(加至100克)
三乙醇胺(调PH至5.8-6.0)。
6. 本发明以所述分子式为(I)的化合物为活性组分制备外用凝胶组合物的流程为:称取处方量的分子式为(Ⅰ)的化合物至烧杯中,加入1%的酒精助溶,称取处方量的卡波姆加入其中,过夜24小时使其充分溶胀,再按照处方量加入甘油、丙二醇、防腐剂、水和三乙醇胺,搅拌均匀,使组合物pH值为5.8。
7. 下面通过试验来证明所述分子式为(I)的化合物3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellic acid的制备技术及具备的技术效果:
(1)根据试验,所述分子式为(I)的化合物由acetyl-11-keto-β-boswellic acid(AKBA)3位碳原子上的甲基被六元环取代得到的新化合物,具有制备工艺简单、制备产率高的优点。
(2)根据试验,所述分子式为(I)的化合物与AKBA相比具有更高生物学活性,即低剂量有显著抑制细胞分裂、增殖的效果。
(3)根据试验,所述分子式为(I)的化合物可以抑制NF-kappa B的活化。
(4)根据试验,使用所述分子式为(I)的化合物的外用凝胶,治疗患“银屑病”的小鼠,其症状明显改善。使用所述分子式为(I)的化合物的外用凝胶治疗后小鼠患病皮肤明显趋于正常,皮肤真皮内炎症细胞数量显着减少。
附图说明
图1:具有分子式(I)的化合物的质谱。
图2:具有分子式(I)的化合物的氢谱。
图3:具有分子式(I)的化合物的碳谱。
图4:AKBA修饰、制备成具有分子式(I)的化合物的技术方法及流程。
图5:具有分子式(I)的化合物抑制NF-kappa B的活化。
图6:具有分子式(I)的化合物比AKBA更有效抑制细胞的分裂、增殖。
图7-图10:使用具有分子式(I)的化合物,患“银屑病”的小鼠症状比使用AKBA有更加显着改善。
图7:对照(凝胶中不含AKBA或者CKBA)、AKBA凝胶和CKBA凝胶治疗咪喹莫特诱导的“银屑病”小鼠4次;
图8:对照、AKBA凝胶和CKBA凝胶治疗咪喹莫特诱导的“银屑病”小鼠4次后皮损处HE照片;
图9:对照、AKBA凝胶和CKBA凝胶治疗咪喹莫特诱导的“银屑病”小鼠皮损处皮肤厚度;
图10:对照、AKBA凝胶和CKBA凝胶治疗咪喹莫特诱导的“银屑病”小鼠皮损处真皮中炎症细胞的数量(炎症细胞数量/HPF)。HPF,high power field,高倍视野。
具体实施方式
通过下面的实施例进一步阐明本发明。
实施例1:分子式(I)的化合物的制备及鉴定(图1-4)
取一定量的分子式(I)的化合物进行核磁、质谱分析得其分子式为C37H56O5,分子量为581。
在100毫升双口瓶中加入8 克 acetyl-11-keto-b-boswellic acid(简称AKBA)和2.63 克 氢氧化钾(KOH),在氮气保护下加入异丙醇50毫升作为溶剂。加热回流反应约6小时,待反应体系冷却到室温,使用旋转蒸发仪旋干溶剂,得到白色固体,加入30毫升二氯甲烷后加入稀盐酸调节混合体系pH值至酸性。用二氯甲烷萃取水相3次(3*15 毫升),收集二氯甲烷溶剂,用无水硫酸镁干燥,旋干溶剂得到棕色油状产物,使用乙烷:乙酸乙酯(90:10)作为洗脱剂用柱层析法提纯,得到白色固体KBA,产率约为78%。将1 克KBA溶于10 毫升二氯甲烷(含有2 mol % 4-二甲基吡啶),加入1.5当量的三乙胺和1.2当量的环己甲酰氯,冰浴过夜。反应完全后,用10%的碳酸氢钠溶液处理,并用二氯甲烷萃取3次(3*10 毫升),收集二氯甲烷溶剂,用无水硫酸镁干燥混合物,旋干溶剂得到白色固体。用乙烷:乙酸乙酯(90:10)作为洗脱剂,用柱层析法提纯,得到酰化产物3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-b-boswellicacid,产率约为55%。
实施例2:分子式(I)的化合物的凝胶的制备
取一定量的具有分子式(I)的化合物按下列配方制成100克凝胶:分子式为(Ⅰ)的化合物 0.1-1克;甘油 2克;丙二醇2克;卡波姆1.5克;加水至100克;搅拌均匀,用三乙醇胺调PH至5.8-6.0。
实施例3:分子式为(Ⅰ)的化合物体外抑制肿瘤细胞生长的实验(图5)
取对数生长期的HH细胞种96孔板,每孔2×104个细胞,分别加入呈梯度浓度的分子式为(Ⅰ)的化合物和AKBA,总体积为100 毫升,对照组加入终浓度为0.25%的DMSO,空白对照孔仅加入100 毫升培养基,每组均设三个复孔。细胞培养箱培养24小时后,每孔加入CCK-8溶液10 毫升,将培养板放置于培养箱(37oC,5% CO2条件下)避光孵育4小时取出。酶标仪测定450 nm波长处的O.D.值。计算抑制率:抑制率 =【1-(实验组O.D.值/对照组O.D.值)】×100%。其中分子式为(Ⅰ)的化合物(CKBA)比AKBA能更加有效地抑制肿瘤细胞的分裂、增殖。
实施例4:分子式为(Ⅰ)的化合物体内抑制NF-kappa B的试验(图6)
取20只年龄、性别年龄匹配的Balb/c小鼠(10只空白凝胶对照组, 10只CKBA凝胶治疗组)。每天使用咪喹莫特(62.5 mg/只/天)涂于小鼠背部造小鼠“银屑病”模型连续7天,8-14天使用空白凝胶/CKBA凝胶和咪喹莫特间隔涂抹小鼠背部,第15天取皮损部位皮肤提取蛋白用于Western Blooting分析。通过分析磷酸化的IkBα(简称:Phospho-IkB)得出0.1%的分子式为(Ⅰ)的化合物有效抑制了NF-kappa B的活化。
实施例5:分子式为(Ⅰ)的化合物凝胶治疗小鼠类银屑病的试验(图7-图10)
取30只年龄、性别年龄匹配的Balb/c小鼠(10只空白凝胶对照组,10只AKBA凝胶治疗组和10只CKBA凝胶治疗组)。每天使用咪喹莫特(62.5 mg/只/天)涂于小鼠背部造小鼠“银屑病”模型连续7天,8-14天使用空白凝胶/AKBA凝胶/CKBA凝胶和咪喹莫特间隔涂抹小鼠背部,第15天给小鼠的“银屑病”皮损处拍照。随后引颈处死小鼠,剪取皮损处皮肤,4%多聚甲醛固定,制作HE病理切片。从疾病表型及病理切片中表皮面积和真皮炎性细胞的浸润观察,得出分子式为(Ⅰ)的化合物(CKBA)和AKBA都能有效缓解小鼠银屑病表型,其中分子式为(Ⅰ)的化合物(CKBA)比AKBA能更加有效地治疗小鼠的“银屑病”。
上述实例为了说明本发明的技术构思及特点,目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种分子结构为(Ⅰ)的化合物,英文名为3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-β-boswellic acid,简称CKBA,分子式为C37H56O5,分子量为581,
(Ⅰ)。
2.权利要求1所述化合物在制备治疗银屑病药物中的应用。
3.一种由权利要求1所述的3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-β-boswellic acid(CKBA)和药学上可以接受的辅料组成的药物组合物,其中所述的3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-β-boswellic acid(CKBA)化合物的重量含量为0.1%-1%。
4.根据权利3所述的药物组合物,其特征在于所述的药物组合物是外用剂型。
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