JP2016538346A - 五環トリテルペン構造修飾化合物とその調製方法及び応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な化合物、その調製方法及びその用途を提供することを目的とする。
好ましい実施形態の1つでは、上記の式(I)で表される化合物において、Rは、独立して、水素、カルボニル基、C1−C2のアルキル基からなる群から選ばれる。
本発明の別の1つの態様では、式(I)で表される化合物を調製する方法を提供し、上記の方法は、アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、そのAcO−基を
(i)アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、塩基に反応させ、11−ケト−β−ボスウェリア酸を得る;
(ii)11−ケト−β−ボスウェリア酸をシクロヘキサンカルボニルクロリドに反応させ、式(I)で表れる化合物を得る。
工程(ii)は、KBAをジクロロメタン(4−ジメチルピリジンを含有する)に溶解し、トリエチルアミンと、シクロヘキシル基が置換または非置換のシクロヘキサンカルボニルクロリドを添加して、一晩氷浴させる;完全に反応させた後、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで混合物を乾燥し、溶媒を回転乾燥し白色固体を得る。石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、アシル化産物である3−o−α−シクロヘキサノイル−11−ケト−β−ボスウェリア酸を得ることを含む。
本発明の別の1つの態様では、TH1とTH17に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられるキットを提供し、上記のキットに、上記の薬剤組成物を含む。
本明細書における用語「アルキル基」とは、直鎖または分岐の飽和で、1〜4個の炭素原子(好ましくは1〜2個の炭素原子)を含有する脂肪族炭化水素系基である。例えば、アルキル基はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基を含むが、これらに限定されない。
本明細書における用語「異性体」は、幾何異性体、鏡像異性体、非鏡像異性体(例えばシス-トランス異性体、配座異性体)を含む。
本発明において、用語「含有する」は、各成分を、ともに本発明の混合物または組成物に応用してもよいことを示す。そして、用語「主に・・・からなる」と「・・・からなる」は、用語「含有する」に含まれる。
まず、本発明は、構造式(I)で表れる化合物を提供する:
当業者が、本発明の化合物の構造を理解したら、当該技術分野の種々のよく知られた方法により、公知の原料で本発明の化合物を得ること、例えば化学合成または生物体(例えば動物または植物)から抽出する方法のような方法は、いずれも本発明に含まれる。
(i)アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸(AKBA)を原料とし、塩基(例えばKOH)と反応して11−ケト−β−ボスウェリア酸を得ること;と、
(ii)11−ケト−β−ボスウェリア酸をシクロヘキサンカルボニルクロリドに反応させ、式(I)で表される化合物を得ること;を含む。
合成された化合物は、さらに、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーにより精製してもよい。
本発明者の研究より、本発明の式(I)の化合物が、顕著な細胞分裂・増殖阻害作用を有し、乾癬に対して顕著な治療作用を有することが見出された。なお、本発明の式(I)の化合物は、NF−κBの活性化を著しく抑制する作用を有する。また、本発明の式(I)の化合物の薬効は、AKBAと比べて、より好ましい。
本発明は、(a)有効な量の式(I)で表される化合物、またはその異性体、溶媒和物、前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩;及び(b)薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する薬剤組成物も提供する。
100mLの二口フラスコに8gのアセチル−11−ケト−β−ボスウェリア酸(略称AKBA)と、2.63gの水酸化カリウム(KOH)を加えて、窒素下で50mLの溶媒であるイソプロパノールを添加した。約6時間、加熱還流で反応し、反応系を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータで溶媒を回転乾燥し、白色固体を得、30mLのジクロロメタンを仕込んだ後、希塩酸を添加することで混合系のpH値を酸性になるまで調節した。ジクロロメタンで水相を3回抽出し(3×15mL)、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を回転乾燥し茶褐色の油状生成物を得、石油エーテル:酢酸エチル(90:10)を溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体KBAの5.8gを得、収率は約78%であった。1gのKBAを10mLのジクロロメタン(2mol%の4−ジメチルアミノピリジンを含む)に溶解し、1.5当量のトリエチルアミンと1.2当量のシクロヘキサンカルボニルクロリドを添加して、一晩氷浴した。完全に反応した後、10%の炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメタンで3回抽出し(3×10mL)、ジクロロメタン溶媒を収集し、無水硫酸マグネシウムで混合物を乾燥し、溶媒を回転乾燥し白色固体を得た。石油エーテル:酢酸エチル(90:10)を溶離剤として、カラムクロマトグラフィーで精製し、アシル化産物である4gの3−o−α−シクロヘキサノイル−11−ケト−β−ボスウェリア酸(Cyclohexanoyl-11-keto-β-boswellic acid)を得、収率は約55%であった。
所定量の式(II)の化合物をNMR、質量スペクトルで解析したところ、図1〜図4に示すように、その分子式はC37H56O5、分子量は581であった。
(1)ゲル1
所定量の式(II)の化合物を取り、以下のような配合で100gのゲルを製造した:0.2gの式(II)の化合物;2gのグリセリン;2gのプロピレングリコール;1.5gのカルボマー;2.5mLの無水エタノール;0.5gの防腐剤(SupGuard GM−BP、万能複方抗菌剤);100gまで水を加え;予め無水エタノールで式(II)の化合物を溶解し;カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ;前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでpH値を5.8になるように調整した。得られたゲル1は、0.2%(w/w)の式(II)の化合物を含有していた。
所定量の式(II)の化合物を取り、以下のような配合で100gのゲルを製造した:0.5gの式(II)の化合物;2gのグリセリン;2gのプロピレングリコール;1.5gのカルボマー;2.5mLの無水エタノール;0.5gの防腐剤;100gまで水を加え;予め無水エタノールで式(II)の化合物を溶解し;カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ;前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでpHを6.0になるように調整した。得られたゲル2は、0.5%(w/w)の式(II)の化合物を含有していた。
所定量の分子式(II)を有する化合物を取り、以下のような配合で100gのゲルを製造した:0.1gの式(II)の化合物;2gのグリセリン;2gのプロピレングリコール;1.5gのカルボマー;2.5mLの無水エタノール;0.5gの防腐剤;100gまで水を加え;予め無水エタノールで式(II)の化合物を溶解し;カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ;前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでpHを5.9になるように調整した。得られたゲル3は、0.1%(w/w)の式(II)の化合物を含有していた。
所定量の分子式(II)を有する化合物を取り、以下のような配合で100gのゲルを製造した:1gの式(II)の化合物;2gのグリセリン;2gのプロピレングリコール;1.5gのカルボマー;2.5mLの無水エタノール;0.5gの防腐剤;100gまで水を加え;予め無水エタノールで式(II)の化合物を溶解し;カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ;前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでpHを6.0になるように調整した。得られたゲル3は、1%(w/w)の式(II)の化合物を含有していた。
以下を含む100gのゲルである:2gのグリセリン;2gのプロピレングリコール;1.5gのカルボマー;2.5mLの無水エタノール;0.5gの防腐剤;100gまで水を加え;予め無水エタノールで式(II)の化合物を溶解し;カルボマーは、水を加え、一晩、充分に膨潤させ;前記の化合物を混合し、均一まで攪拌した後、トリエタノールアミンでpH6.0になるように調整した。当該ブランクゲルを動物実験のコントロールとした。
対数増殖期のHaCat角質形成細胞(ATCCから購入)を取り、ウェルあたり2×104個の細胞の量で96ウェルプレートに接種し、それぞれに濃度勾配の式(II)の化合物とAKBAを加えて、総体積を100mLとし、コントロール群に終濃度0.25%でDMSOを加え、ブランクコントロールウェルに100mLの培地だけを加え、群ごとに三つの重複ウェルを設置した。細胞培養装置に24時間培養した後に、ウェルあたりに10mLのCCK−8溶液を加えて、培養プレートを培養装置(37℃、5%CO2の条件で)に4時間の遮光インキュベートを行い、取り出した。マイクロプレートリーダーで450nm波長におけるO.D.値を測定した。阻害率を計算した:阻害率=[1-(実験群のO.D.値/コントロール群のO.D.値)]×100%
結果の図5に示すように、式(II)の化合物(CKBA)は、AKBAより、HaCat細胞の分裂・増殖をより一層有効に阻害できる。低濃度(20μM)下において、CKBAは、完全にケラチノサイトの生長を阻害し、そしてAKBAは100μMの濃度で同様の効果を達成したから、CKBAの活性はAKBAより極めて優れている。
6〜8週齡C57BL/6Jマウスを頸椎脱臼で殺し、その脾臓を砕き、セルストレーナーで濾過し単細胞懸濁液にし、CD4−APC、CD25 PerCP−Cy5.5、CD62L−FITCで表面染色した後、フローサイトメーターであるBD FACSAria IIIで分別し、ナイーブT細胞、すなわち、CD4+CD25-CD62Lhi+T細胞を分離してTH1、TH17及びTregの誘導分化に使用した。異なる濃度勾配のCKBAを加えて、培養した。4日後、細胞を収集し、そして750ng/mLのイオノマイシンと、50ng/mLの酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)及び「GolgiPlug」を添加したRPMI1640(完全培地)を使用し、5%CO2、37℃培養装置に4〜6時間の再培養を行った後、PBSで再懸濁してからCD4−APC、4℃で表面染色し、30分後、PBSで再懸濁し、1回洗浄し、20分間の細胞膜の破壊を行い、4℃で洗い液を用いて1回洗浄し、IFN−(、IL−17AとFoxP3で染色した。
年齢と性別を一致させた20匹のBalb/cマウス(10匹はブランクゲルコントロール群であり、10匹はCKBAゲル(実施例2におけるゲル2、0.5%(w/w)の式(II)の化合物を含有)治療群)を採用した。毎日、イミキモドを使用(62.5mg/匹/日)して、連続7日にわたってマウスの背中に塗布してマウス「乾癬」モデルを製造し、8日目にブランクゲル(コントロール)とCKBAゲルをそれぞれマウスの背中に塗布し、9日目(治療後24時間)と10日目(治療後48時間)に皮膚損傷部位の皮膚のタンパク質を採取し、ウェスタンブロット解析に用いた。
年齢と性別を一致させた30匹のBalb/cマウス(10匹はブランクゲルコントロール群で、10匹はAKBAゲル治療群であり、10匹はCKBAゲル治療群である)を採用した。毎日イミキモドを使用(62.5mg/匹/日)して、連続7日にわたってマウスの背中に塗布してマウス「乾癬」モデルを製造し、8〜14日に、それぞれ、ブランクゲル(コントロール)、AKBAゲル(0.5%(w/w))およびCKBAゲル(0.5%(w/w))を使用して治療しながら、皮膚の炎症を維持するため、イミキモドで一日おきにマウスの背中に塗布して、15日目に、マウスの「乾癬」皮膚損傷場所の写真を撮った。その後にマウスを頸椎脱臼で殺し、皮膚損傷場所の皮膚を切り取り、4%のパラホルムアルデヒドで固定し、HE病理学の切片を作った。疾患表現型と病理学の切片における表皮面積と真皮炎症性細胞の浸潤の観察により、式(II)の化合物CKBA(0.5%(w/w))とAKBA(0.5%(w/w))とは、いずれも有効にマウス乾癬の表現型を緩和させ(図8A〜B)、皮膚の厚さを著しく低下させ(図8C)、及び炎症性細胞の数量を著しくに減らさせ(図8D)、かつ式(II)の化合物(CKBA)は、AKBAよりも、マウスの「乾癬」を著しく有効に治療することができ、治療効果もより良いことがわかる。
年齢と性別を一致させた30匹のBalb/cマウス(10匹はブランクゲルコントロール群で、10匹はAKBAゲル治療群であり、10匹はCKBAゲル治療群である)を採用した。毎日イミキモドを使用(62.5mg/匹/日)して、連続7日にわたってマウスの背中に塗布してマウス「乾癬」モデルを製造し、8〜14日に、それぞれブランクゲル(コントロール)、AKBAゲル(0.2%(w/w)で)およびCKBAゲル(0.2%(w/w))で治療しながら、皮膚の炎症を維持するため、イミキモドで一日おきにマウスの背中に塗布して、15日目に、マウスの「乾癬」皮膚損傷場所の写真を撮った。その後にマウスを頸椎脱臼で殺し、皮膚損傷場所の皮膚を切り取り、4%のパラホルムアルデヒドで固定し、HE病理学の切片を作った。
Claims (12)
- 式(I)で表される化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Rは、独立に、水素、カルボニル基、C1−C2のアルキル基からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Rは水素であることを特徴とする請求項2に記載の式(I)で表される化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、そのAcO−基を
- (i)アセチル‐11‐ケト‐β‐ボスウェリア酸を原料とし、塩基と反応させ、11−ケト−β−ボスウェリア酸を得る工程;
(ii)11−ケト−β−ボスウェリア酸をシクロヘキサンカルボニルクロリドに反応させ、式(I)で表される化合物を得る工程
を含むことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - TH1とTH17に仲介される自己免疫疾患を治療する薬剤を調製するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途。
- 乾癬を治療する薬剤を調製するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途。
- TH1とTH17に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられる薬剤組成物であって、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩;と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬剤組成物。 - 上記の式(I)で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤組成物に有効な量で存在する;好ましくは、上記の有効な量は、重量含有量で、0.01〜5%であり、より好ましくは0.03〜3%であり、さらに好ましくは0.05〜1%であることを特徴とする請求項8に記載の薬剤組成物。
- 上記の薬剤組成物は、外用製剤である;好ましくは、上記の薬学的に許容される担体は、グリセリン、プロピレングリコール、カルボマー、トリエタノールアミンを含むことを特徴とする請求項8に記載の薬剤組成物。
- TH1とTH17に仲介される自己免疫疾患の治療に用いられるまたは乾癬の治療に用いられるキットであって、請求項8〜10のいずれか1項に記載の薬剤組成物を含むことを特徴とするキット。
- 治療の必要がある対象へ、有効な量で、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表れる化合物またはその異性体、溶媒和物または前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含むことを特徴とする、TH1とTH17に仲介される自己免疫疾患の治療または乾癬の治療の方法。
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