CN101775058A - 一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用 - Google Patents

一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101775058A
CN101775058A CN200910013733A CN200910013733A CN101775058A CN 101775058 A CN101775058 A CN 101775058A CN 200910013733 A CN200910013733 A CN 200910013733A CN 200910013733 A CN200910013733 A CN 200910013733A CN 101775058 A CN101775058 A CN 101775058A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbonyl
beta
preparation
acetyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200910013733A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101775058B (zh
Inventor
张玲
凌沛学
尚立霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2009100137338A priority Critical patent/CN101775058B/zh
Publication of CN101775058A publication Critical patent/CN101775058A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101775058B publication Critical patent/CN101775058B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明公开了一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用,其特征在于从乳香中提取分离纯化得到纯度为99%的11-羰基-β-乙酰乳香酸,将该化合物或其衍生物与药用辅料混合,制备成药剂学上可以接受的固体制剂、注射制剂,药理实验结果表明,本发明的11-羰基-β-乙酰乳香酸的药物制剂与其衍生物的药物制剂具有显著的镇痛、抗炎、调节免疫等作用,可应用于风湿性及类风湿性关节炎疾病患者的治疗。

Description

一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用
技术领域
本发明属于中药制药技术领域,具体涉及一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用。
背景技术
11-羰基-β-乙酰乳香酸是橄榄科植物卡氏乳香树的胶状树脂——乳香含有的一种重要活性成分之一。国外对其研究报道较多,而真正在医药领域的应用却较少。国外已有含11-羰基-β-乙酰乳香酸及其他乳香酸多种成分的保健食品上市,但并非单体化合物制剂。目前,国内外尚未见单独以11-羰基-β-乙酰乳香酸为活性成分的制剂或药物上市。
11-羰基-β-乙酰乳香酸的抗炎活性研究主要集中在国外,文献报道,11-羰基-β-乙酰乳香酸能够刺激花生四烯酸的释放以及白细胞三烯经5-脂肪氧化酶的转化;其机制是通过选择性,酶指示性,非氧化还原,非竞争机制来抑制5-脂肪氧化酶活性,且其与脱乙酰基代谢物,羧基还原代谢物的半抑制浓度分别是1.5vs.3vs 4.5mM(完整细胞中),8vs.20vs 45mM(无细胞系统中);此外,实验表明:11-羰基-β-乙酰乳香酸抑制5-脂肪氧化酶活性的必须功能结构是五环三萜环结构、11-酮基和C4羧基结构,微小的结构修饰能减弱该类化合物酶抑制活性。
上述众多详尽的药理研究均表明11-羰基-β-乙酰乳香酸是一种新型、选择性的、酶直接的、非氧化还原型和非竞争性的5-LO抑制剂,具有高效抗炎活性,但至今未见以其为活性成分的药物问世。有关其专利仅仅体现在乳香混合物有机酸方面,如中国专利200410024253.9公开了一种乳香有效成分提取方法及提取物制剂和用途,其最终得到的是得乳香提取物粗品;中国专利200480017755.7公开了一种治疗类风湿性关节炎和更通常而言的关节炎病症的制剂,是以水杨醇、乳香酸、原花青色素、N-乙酰基-葡糖胺、葡糖醛酸或葡糖醛酸内酯的组合制备而成的;我们之前申报的中国专利ZL200410035706.8是提供了一种含有11-羰基-β-乙酰乳香酸的药物组合物,该组合物具有抑制小鼠耳廓肿胀、腹腔毛细血管通透性亢进、迟发型足跖肿胀、小鼠扭体腹痛、大鼠足跖肿胀和棉球肉芽肿及治疗大鼠佐剂性关节炎病变的作用,用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。中国专利200580049714.0公开了一种新的乳香酸衍生物和选择性富集的乳香酸以及它们的制备方法,涉及乳香酸混合物的衍生物或离子对复合物,用在营养保健品和食品添加剂中以用作抗炎剂、关节镇痛治疗剂、癌症预防剂或癌症治疗剂。US005629351A公开了一种含有乳香酸类成分的部位(6个化合物),具有抗炎、抗溃疡的活性,同时提供了分离该部位的制备方法;WO 00/66111公开了一种含有乳香酸类成分的标准提取物(4个化合物),治疗淋巴组织增生和自身免疫性,同时提供了分离该部位的制备方法。上述专利均未见有以11-羰基-β-乙酰乳香酸制成的药物制剂用作类风湿性关节炎的阐述。因此,开发单一成分11-羰基-β-乙酰乳香酸为原料的制剂,将会有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以乳香单一成分11-羰基-β-乙酰乳香酸为原料制成的药物制剂。其中在11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离制备工艺方面,根据其结构性质,通过对乳香药材进行提取、有效的富集、转化、还原、分离纯化等手段,实现了稳定可控的单体制备工艺,所得11-羰基-β-乙酰乳香酸的纯度可以达到99%以上。
本发明的另一目的在于提供该11-羰基-β-乙酰乳香酸的衍生物制成的药物制剂。其中所述的衍生物是指按照化学合成的方法,对11-羰基-β-乙酰乳香酸进行结构修饰所得到的衍生物。
本发明的又一目的在于提供该单一成分11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物的药物制剂的制备方法。11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物可与药学上可接受的载体或其他适宜赋形剂相结合,按照常规方法制成口服给药或注射给药的剂型。
本发明的再一目的在于提供该11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物在制备治疗风湿及类风湿性关节炎药物中的用途。
本发明通过以下技术方案实现:
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离纯化:
取乳香药材,用80%-95%乙醇回流提取1-3小时,提取液回收乙醇,得醇提浸膏,以稀碱调节pH值9~10,搅拌4小时,用有机溶剂萃取除杂,水液用稀酸调节pH值3~4,抽滤,沉淀用水洗至中性,干燥(60℃),粉碎,得到乳香粗提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸10%);加醋酐3-5倍(V/W),吡啶0.1-0.3倍(V/W),冰浴搅拌8h,抽滤,将沉淀以石油醚洗涤3次,抽滤,沉淀干燥(60℃),加丙酮30-50倍(V/W)使溶解,加无水碳酸钾4-6倍(W/W),水浴加热回流2h,抽滤,沉淀挥尽溶剂,加水溶解,用20%盐酸溶液调节pH值2~3,抽滤,沉淀水洗至中性,干燥(60℃),得到乳香精制提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸30%);用冰醋酸5-8倍量(V/W)和二氯甲烷3-5倍量(V/W)搅拌使溶解,再加入12%三氧化铬冰醋酸溶液,搅拌3h,倾入冰水中混合,用氯仿萃取2-5次,合并氯仿液,回收至干,得11-羰基-β-乙酰乳香酸粗品(含11-羰基-β-乙酰乳香酸40%);通过硅胶柱层析分离纯化,以乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱,通过TLC监测级份,将含有11-羰基-β-乙酰乳香酸(40%-80%)的部分合并,重结晶,得到11-羰基-β-乙酰乳香酸纯品(经HPLC测定含量≥99%)。
2、11-羰基-β-乙酰乳香酸结构鉴定:
(1)11-羰基-β-乙酰乳香酸化学结构式、分子式、分子量
Figure G2009100137338D0000041
(2)性状:本品为白色结晶性粉末。经测定,本品熔点为268~270℃,与文献报道的267~270℃一致。
(3)波谱数据:
EI-MS显示分子离子峰m/z:512(M+),表明其分子量为512,结合碳谱、氢谱可确定分子式为C32H48O5。IR(cm-1)上1732为环上羰基信号,1695为羧羰基信号,1610,1469为烯键信号。1HNMR谱显示有七个甲基质子信号δ0.81,0.83,0.96,1.15,1.21,1.26,1.36,且这些甲基质子信号都在δ0.625~1.50之间,提示可能为三萜类化合物。结合1HNMR谱中的烯氢质子信号δ5.58(1H,s)及13CNMR谱中的烯碳信号δ165.0,δ130.5,酮羰基δ199.3,可推断为11-oxo,Δ12-乌苏烯基本骨架的三萜。13CNMR谱中碳信号δ73.1为3位β-羟基化后的化学位移,1HNMR谱乙酰甲基质子信号δ2.11(3H,s,CH3CO)及13CNMR谱乙酰羰基碳信号δ170.2进一步确证3位β-羟基化且连有乙酰酯基。13CNMR谱δ181.8为羧基碳信号,提示为含有一个游离的羧基。
与以往资料对比,证明本发明方法得到的结晶物质为11-羰基-β-乙酰乳香酸。
3、11-羰基-β-乙酰乳香酸的衍生物的制备:
对11-羰基-β-乙酰乳香酸进行结构修饰,得到具有如下结构通式的衍生物:
Figure G2009100137338D0000051
其中R1可以为X:X选自氟、氯、溴、碘的一种。
其中R1还可以为CN。
其中R1还可以为-A-R4:A可以选择性的为O或者S;R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R1还可以为-A-CO-R4:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R2为氢或C1-C5的脂肪烃。
其中R3可以为-O-R4:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R3还可以为-O-M:M为碱金属或者碱土金属离子的一种、NH4+、N(R4)4+:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R3还可以为-N(R4)2:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
4、制剂的处方
片剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为10-15重量份,药用辅料为85-90重量份;颗粒剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物为1-3重量份,药用辅料为97-99重量份;胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为10-15重量份,药用辅料为85-90重量份;滴丸剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为10-15重量份,药用辅料为185--190重量份;软胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为2-5重量份,药用辅料为95-98重量份;脂质体制剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为1-8重量份,药用辅料为40-150重量份;脂肪乳注射剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为1-8重量份,药用辅料为250-600重量份;注射剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物为1-8重量份,药用辅料为40-150重量份;粉针剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物为1-8重量份,药用辅料为250-600重量份。
5、制剂的制备
A.固体制剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物,加入药剂学上可以接受的辅料,用常规制药工艺制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、软胶囊剂;
B.脂质体制剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物1-8份,磷脂10-80份与胆固醇0-20份,溶于有机溶剂中,另取表面活性剂0-50份溶于ph6-8的磷酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液中,混合两液,乳化,除去有机溶剂,匀化,即得;
C.脂肪乳注射剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物,加入至注射用豆油和橄榄油的混合油中,充分混匀,作为油相;另取注射用磷脂、泊罗沙姆、甘油及适量注射用水,混合搅拌使磷脂完全溶解为水相;在搅拌条件下,将油相加入水相中,调节pH至6.5-7,再加注射用水,得到乳白色初乳,匀化,滤过,即得;
D.注射剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物,用1%盐酸水溶液适量加热使溶解,滤过,滤液用0.1%活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液以0.22μm微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得;
E.粉针剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物,用1%盐酸水溶液适量加热使溶解,滤过,滤液用0.1%活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液再以0.22μm微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得。
本发明者经过对本项目的反复锐意研究,完成了上述制剂的制备工艺。下面通过详细的实验筛选数据及结果,来阐述本发明片剂,尤其是分散片、脂肪乳注射剂的制剂工艺研究过程。
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸分散片的制备研究:
分散片作为一种速溶速效新型制剂剂型,比一般片剂具有明显的优越性,不仅服用方便,崩解与溶出快速,而且生物利用度与口服混悬剂相当。该剂型尤其适用于难溶性药物。本发明11-羰基-β-乙酰乳香酸分散片在制剂研究过程中,对处方设计进行了如下优选:
(1)崩解剂和润滑剂的选择:
对溶胀度大于5ml/g的辅料,主要是羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)等崩解剂进行筛选对比试验:取制好的颗粒,分别加入5%的羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠,同时按0.5%的比例分别加入硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶(作为润滑剂),混匀,分别压片,以片剂外观及崩解时间为指标进行比较,结果见表1。
表1不同崩解剂对分散片剂的影响
Figure G2009100137338D0000071
Figure G2009100137338D0000081
结果表明,优选硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠为润滑剂,交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠为崩解剂进行不同比例组合,片剂外观较好,崩解时间符合规定。
(2)制粒粘合剂的选择:
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPMC)等均为亲水性的粘合剂,用其醇水溶液制成颗粒后,颗粒表面变为亲水性,压片后,水分易湿润,透入,使片剂崩解速度加快,也有利于药物的溶出。本发明对不同浓度的PVP水溶液作粘合剂的崩解速度作过研究,结果表明,采用5%PVP的无水乙醇作为粘合剂,崩解时间为6.2min,随乙醇比例的减少,崩解加快,至水溶液时达到最快(1.8min),因此选择以水作为溶剂;又考察了不同浓度的PVP水溶液对崩解时间的影响,结果表明,10%PVP水溶液崩解时间为5.2min,5%PVP水溶液崩解时间为1.2min。分析原因是随PVP比例的减少,使疏水性颗粒表面增加亲水性,加快崩解。因此选择以5%PVP水溶液作为本发明的制粒粘合剂。
(3)进一步对润滑剂用量进行了优选:
取制好的颗粒,分别按0.3%、0.4%、0.5%、0.8%的比例加入十二烷基硫酸钠,5%的羧甲淀粉钠,混匀,分别压片,结果见表2。
表2十二烷基硫酸钠加入量对分散片剂的影响
Figure G2009100137338D0000091
十二烷基硫酸钠加入量为0.3%时,片重差异较大,有1片超出限度;用量为0.4%及0.8%时,所得片剂表面光滑,平整,无裂片现象。因此确定十二烷基硫酸钠用量为0.4~0.8%。
(4)对11-羰基-β-乙酰乳香酸分散片制剂质量进行控制:
除需符合普通片的质量标准外,本发明分散片在19~21℃水中时3min内完全崩解。同时对崩解后的均匀性或混悬性进行检测:取分散片2片,置20℃水100ml中,至完全崩解后倾倒于710mm孔径的筛网上,分散颗粒能完全通过筛网。
2、11-羰基-β-乙酰乳香酸脂肪乳注射剂的制备研究:
脂肪乳作为一种新型载药体系,具有体积小、静脉刺激性小、可外周静脉给药等优点,在提高药物溶解度和稳定性、减轻不良反应、缓释给药等方面有广阔的应用前景。本发明将难溶性的11-羰基-β-乙酰乳香酸制成脂肪乳,以离心稳定性和粒径、黏度为指标考察了处方和制备工艺。结果表明,制备的乳剂物理稳定性良好。
(1)乳化剂的选择
乳化剂的选择是关键,要求所用乳化剂应具有高效的乳化能力,对人体无毒,化学性质稳定,不易分解,能耐受高压灭菌。最常用的天然乳化剂有蛋黄卵磷脂、大豆磷脂,最常用的合成非离子型乳化剂为泊罗沙姆188,具有高昙点,在高压灭菌时可阻止乳剂的破坏。因此选择蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆188的混合物、大豆磷脂和泊罗沙姆188的混合物作为乳化剂制备乳剂,0.22μm微孔滤膜过滤灭菌后,4000r/min离心15min观察外观及测定乳剂稳定性参数Ke。结果见表3。
表3不同乳化剂对乳剂稳定性的影响
Figure G2009100137338D0000101
因此确定选择大豆磷脂+泊罗沙姆188作为本发明的乳化剂,并通过不断调整两者的比例,确定大豆磷脂和泊罗沙姆188的比例为2∶1时,所制得的乳剂最稳定。
(2)油相比例的选择
经试验,选择大豆油(长链甘油三酯)/橄榄油(中链甘油三酯)为油相,通过乳剂的外观和离心稳定性选用合适比例,结果表明,当油相比例为10%时,所制乳剂最为稳定。
(3)制备工艺的选择
将11-羰基-β-乙酰乳香酸加入油相,55℃保温;甘油、乳化剂加入水中,55℃保温;将水相加入油相,先在高速均质机下制初乳,然后调节pH值,将初乳通过微射流仪制得终乳,0.22μm过滤除菌,充氮条件下灌装安瓿。经考察初乳制备时的均质时间(5~15min)、终乳制备时微射流仪的工作压力(2.76~5.52×105Pa)及微射流仪的循环次数(3~9次)3个因素不同水平对乳剂平均粒径的影响,结果表明,工作压力是影响乳剂稳定性的主要因素,其次是循环次数,均质时间的影响最小。通过分析,得到最优制备工艺:水相和油相在55℃混合乳化,10000r/min均质5min,4.14×105Pa压力下,通过微射流仪6次,制得终乳。
(4)质量控制
对制得的乳剂粒径、pH值及流变学特性进行测定,结果表明,其粒径为225nm,平均pH值为7.52,在26℃时的黏度为1.40mPa·s,均符合规定。
为更好的理解本发明的实质,下面通过实施例具体说明11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物制成的药物制剂的制备及在风湿、类风湿性关节炎患者治疗中的应用。
具体实施方式
实施例1
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离纯化
取乳香药材1.5kg,粉碎成粗颗粒,用95%乙醇回流提取提取1.5小时,滤过,滤液回收乙醇,得醇提取物1.02kg,加2.5%NaOH溶液2.5kg微热使溶解,搅拌4小时,用醋酸乙酯提取3次,碱液加水稀释,用5%盐酸溶液2.5kg,调节pH值3~4,抽滤,沉淀用水洗至中性,真空干燥(60℃),粉碎,得到乳香粗提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸10%)0.31kg;加入醋酐1000ml,吡啶60ml,冰浴搅拌8h,抽滤,将沉淀以石油醚洗涤3次,抽滤,沉淀干燥(60℃),加丙酮5000ml,无水碳酸钾240g,水浴加热回流2h,抽滤,沉淀挥尽溶剂,加水溶解,用20%盐酸溶液调节pH值2~3,抽滤,沉淀水洗至中性,干燥(60℃),得乳香精提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸30%)45g;加冰醋酸250ml和二氯甲烷180ml搅拌使溶解,再缓缓加入12%三氧化铬冰醋酸溶液,搅拌3h,将混合物倾入冰水中彻底混合,用氯仿萃取3次,合并氯仿液,回收至干,得11-羰基-β-乙酰乳香酸粗品(含11-羰基-β-乙酰乳香酸40%)40g;用硅胶柱层析分离纯化,以4%到15%的乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱,通过TLC监测级份,取10%部分合并,以乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶,得到11-羰基-β-乙酰乳香酸纯品9g(经HPLC测定含量≥99%)。
2、制剂的处方组成
片剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸为30克,药用辅料淀粉为200克,微晶纤维素67克,硬脂酸镁3克,共计300克;胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸为30克,药用辅料淀粉为250克,硬脂酸镁20克,共计300克;滴丸剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸为3克,药用辅料聚乙二醇6000为275克,硬脂酸为20克;软胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸为30克,药用辅料聚乙二醇为210克,棕榈油为15克,氢化棕榈油为15克,蜂蜡为7克,甲基硅油为0.3克,明胶为240克,甘油为100克,对羟基苯甲酸乙酯为0.4克。
3、制剂制备:
(1)固体制剂的制备:
根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或胶囊剂1000粒,或滴丸剂10000粒(每10粒滴丸相当1片片剂)。
(2)脂质体制剂的制备:
取11-羰基-β-乙酰乳香酸10mg,大豆磷脂(纯度在80%以上的磷脂酰胆碱)500mg、胆固醇5mg,置梨形玻璃瓶中,溶于20ml氯仿-甲醇(1∶1)混合溶剂中,于37℃恒温旋转蒸发仪减压除去溶剂;使其在玻璃壁上形成一层膜,备用;另取溶有150mg的泊洛沙姆188的10ml葡萄糖注射液,将其加入上述玻璃瓶中,在冰浴的条件下用旋转蒸发仪转动洗膜,直至类脂薄膜水合变成乳白色脂质体混悬液,高压匀化至小粒径,即得。
(3)脂肪乳注射剂的制备:
取11-羰基-β-乙酰乳香酸0.2g,加入至注射用豆油和橄榄油的混合物(20∶80)100g中,充分混匀,作为油相;另取注射用磷脂12g、泊罗沙姆(188)3g、甘油22g及适量注射用水,混合搅拌使磷脂完全溶解为水相;在搅拌条件下,将油相加入水相中,调节ph至6.5-7,再加注射用水至1000ml,得到乳白色初乳,匀化,滤过,得11-羰基-β-乙酰乳香酸脂肪乳注射剂。
实施例2
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离纯化
取乳香药材1.5kg,粉碎成粗颗粒,用90%乙醇回流提取提取2小时,滤过,滤液回收乙醇,得醇提取物0.95kg,加2.5%NaOH溶液2.4kg微热使溶解,搅拌4小时,用醋酸乙酯提取4次,碱液加水稀释,用5%盐酸溶液2.2kg,调节pH值3~4,抽滤,沉淀用水洗至中性,真空干燥(60℃),粉碎,得到乳香粗提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸10%)0.28kg;加入醋酐900ml,吡啶80ml,冰浴搅拌8h,抽滤,将沉淀以石油醚洗涤3次,抽滤,沉淀干燥(60℃),加丙酮6000ml,无水碳酸钾240g,水浴加热回流2h,抽滤,沉淀挥尽溶剂,加水溶解,用20%盐酸溶液调节pH值2~3,抽滤,沉淀水洗至中性,干燥(60℃),得乳香精提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸30%)40g;加冰醋酸240ml和二氯甲烷150ml搅拌使溶解,再缓缓加入12%三氧化铬冰醋酸溶液,搅拌3h,将混合物倾入冰水中彻底混合,用氯仿萃取3次,合并氯仿液,回收至干,得11-羰基-β-乙酰乳香酸粗品(含11-羰基-β-乙酰乳香酸40%)35g;用硅胶柱层析分离纯化,以4%到15%的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱,通过TLC监测级份,取10%部分合并,以乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶,得到11-羰基-β-乙酰乳香酸纯品8.3g(经HPLC测定含量≥99%)。
2、11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物——11-羰基-β-丙酰乳香酸的制备:
向上述11-羰基-β-乙酰乳香酸2g的甲醇溶液50ml中,加入浓硫酸0.2ml,加热回流3h,放冷,加入丙酰氯0.5ml,80℃加热1h,减压蒸发溶剂,将混合物倾入冰水中混合,用氯仿萃取3次,合并氯仿液,回收至干,得11-羰基-β-丙酰乳香酸粗品(含11-羰基-β-丙酰乳香酸40%);用硅胶柱层析分离纯化,以2%到12%的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱,通过TLC监测级份,取8%~10%部分合并,以乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶,得11-羰基-β-丙酰乳香酸0.3g(经HPLC测定含量≥99%)。
3、制剂制备:
(1)脂质体制剂的制备:
取11-羰基-β-丙酰乳香酸10mg,大豆磷脂(纯度在80%以上的磷脂酰胆碱)500mg、胆固醇5mg,置梨形玻璃瓶中,溶于20ml氯仿-甲醇(1∶1)混合溶剂中,于37℃恒温旋转蒸发仪减压除去溶剂;使其在玻璃壁上形成一层膜,备用;另取溶有150mg的泊洛沙姆188的10ml葡萄糖注射液,将其加入上述玻璃瓶中,在冰浴的条件下用旋转蒸发仪转动洗膜,直至类脂薄膜水合变成乳白色脂质体混悬液,高压匀化至小粒径,即得。
(3)脂肪乳注射剂的制备:
取11-羰基-β-丙酰乳香酸0.2g,加入至注射用豆油和橄榄油的混合物(20∶80)100g中,充分混匀,作为油相;另取注射用磷脂12g、泊罗沙姆(188)3g、甘油22g及适量注射用水,混合搅拌使磷脂完全溶解为水相;在搅拌条件下,将油相加入水相中,调节ph至6.5-7,再加注射用水至1000ml,得到乳白色初乳,匀化,滤过,得11-羰基-β-丙酰乳香酸脂肪乳注射剂。
实施例3
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离纯化
如实施例2所述11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离纯化方法,提取分离纯化制备得到11-羰基-β-乙酰乳香酸。
2、11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物——11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺的制备:
向上述11-羰基-β-乙酰乳香酸2g的甲醇溶液50ml中加入葡萄糖胺游离碱溶液(8.5ml,0.4g),室温搅拌1小时,滤过,滤液减压蒸发溶剂,干燥,得到11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺。
3、制剂的处方组成
片剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为30克,药用辅料淀粉为200克,PVP67克,硬脂酸镁3克,共计300克;颗粒剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为30克,药用辅料糊精为300克,乳糖270克,共计600克;胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为30克,药用辅料淀粉为200克,微粉硅胶50克,硬脂酸镁20克,共计300克;滴丸剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为3克,药用辅料单硬脂酸甘油酯为270克;软胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为30克,花生油为210克,棕榈油为15克,氢化棕榈油为15克,蜂蜡为7克,甲基硅油为0.3克,明胶为240克,甘油为100克,对羟基苯甲酸乙酯为0.3克;水针剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为1克,药用辅料为氯化钠4克;粉针剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺为1克,药用辅料为甘露醇4克。
4、制剂制备:
(1)11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺颗粒剂的制备:
取11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺30克,与糊精300克、乳糖270克混匀,95%乙醇湿法制粒,干燥,整粒,得到11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺颗粒剂。
(2)11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺粉针剂的制备:
取11-羰基-β-乙酰乳香酸葡萄糖胺1克,甘露醇4克,用1%盐酸水溶液适量加热使溶解,滤过,滤液用0.1%活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液再以0.22μm微孔滤膜滤过,补足溶液至1000ml,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得。
实施例4  11-羰基-β-乙酰乳香酸的药效学作用
1.实验材料
1.1.药物及试剂:
1.1.1.11-羰基-β-乙酰乳香酸,为白色粉末状,含量为99.2%,用时用0.5%羧甲基纤维素钠配制成所需浓度,现用现配。
1.1.2.正清风痛宁片,肠溶薄膜衣片,规格:每片含衍生物酸青藤碱20mg。
1.1.3.FREUND′S ADJUVANT(弗氏佐剂),规格:10ml含卡介苗10mg,批号122K8927,SIGMA公司产品。
1.1.4.棉球制备:准确称取医用脱脂棉20mg制作棉球,每棉球加青、链霉素各0.1mg/0.2ml,高压灭菌后50℃烤干备用。
1.2.动物:昆明种小鼠;wistar大鼠。
1.3仪器:XZC-2B型自控温度热板仪、YLS-7A足趾容积测量仪,722型分光光度计。
2.方法与结果
(1)对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响
取180-210g健康雄性大鼠50只,随机分为5组,分别为11-羰基-β-乙酰乳香酸大(15mg/kg)、中(7.5mg/kg)、小(3.75mg/kg)剂量组,阳性对照正清风痛宁片(50mg/kg)组及空白对照组。灌胃给药,体积2ml/200g,空白对照组灌胃等体积的0.5%羧甲基纤维素钠。每日一次,连续7天,末次给药后0.5小时各组鼠右后足跖腱膜下注射1%角叉菜胶0.1ml致炎,分别用YLS-7A足趾容积测量仪测定致炎前及致炎后1.、2.、3.、4小时的足容积,计算致炎前后足容积差值作为肿胀度,结果见表1。
表1.对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(n=10,X±SD)
Figure G2009100137338D0000171
*P<0.05,**P<0.01,与对照组比较
结果表明11-羰基-β-乙酰乳香酸对大、中剂量组动物分别在致炎后1和2小时内对角叉菜胶引起的足肿胀有明显抑制作用(P<0.05)。
(2)对大鼠佐剂性关节炎原发病变的治疗作用
健康雄性大鼠50只,体重180-200g,随机分为5组,分别为11-羰基-β-乙酰乳香酸大(15mg/kg)、中(7.5mg/kg)、小(3.75mg/kg)剂量组,阳性对照正清风痛宁片组(50mg/kg)及模型组。灌胃体积2ml/200g,模型组给等体积0.5%羧甲基纤维素钠,每天灌胃给药1次,连续21天,然后停药观察3天。于给药第7天,药后1.5小时各组鼠右后足跖皮下注射FREUND′S ADJUVANT(弗氏佐剂)0.5ml致炎,用YLS-7A足趾容积测量仪测量致炎前及致炎后6、18小时及3、6、9、12、15、18天各组鼠右后足容积,计算致炎前后足容积差值为肿胀度。结果见表2:
表2.对佐剂性关节炎大鼠足肿胀的影响(n=10,X±SD)
Figure G2009100137338D0000181
*P<0.05,**P<0.01,与对照组比较
结果表明,11-羰基-β-乙酰乳香酸大、中剂量对大鼠佐剂性关节炎足肿胀具有明显的治疗作用(P<0.01,P<0.05)。
3、结论:
试验结果表明,11-羰基-β-乙酰乳香酸15mg/kg、7.5mg/kg对角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀具有明显的抑制作用;对大鼠佐剂性关节炎原发性足跖肿胀具有明显的治疗作用。
实施例5  11-羰基-β-乙酰乳香酸分散片的临床观察
1临床资料
1.1一般资料
40例患者随机分为两组。治疗组20例,男9例,女11例;年龄最大65岁,最小20岁;病程最长8年,最短5个月。对照组20例中,男12例,女8例;年龄最大65岁,最小19岁;病程最长7.5年,最短4个月。两组在年龄、性别、病程上经统计学处理,差异无显著性。
1.2诊断标准
中医辨证标准:肢体关节冷痛沉重,痛处游走不定,局部肿胀,关节屈伸不利,甚则关节畸形,遇寒痛增,得温则减,恶风畏寒,舌淡红或暗淡,苔薄白或白腻,脉浮紧、沉紧或弦缓等属于寒湿阻络的证候;或者关节筋骨疼痛、变形、屈伸不利,动则痛剧,关节肿胀压痛,腰膝酸软,骨蒸烦热,头晕耳鸣,舌淡红或淡暗,苔薄白或白滑,脉弦细或沉弦等属于肝肾两虚的证候。
1.3观察指标
观察治疗前和疗程中第4、6、8周下列指标:晨僵时间、关节肿胀数、关节疼痛数、双手握力、血沉(ESR)、抗“O”(ASO)、类风湿因子(RF)、C-反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白、血尿常规、肝肾功能,心电图等。
2治疗方法
治疗组口服11-羰基-β-乙酰乳香酸分散片,30mg/片,每次60mg,每日3次。对照组口服正清风痛宁片,每次3片,每日3次。两组均4周为一疗程,共观察2个疗程。
3疗效观察
3.1疾病总疗效,见表3:
表3疾病疗效
Figure G2009100137338D0000191
结论:经统计学处理(P<0.05),两组有显著性差异。
3.2两组中医症状改善情况比较,见表4
表4中医症状改善情况比较
Figure G2009100137338D0000192
Figure G2009100137338D0000201
结果表明,经统计学处理,治疗组在改善肌肉、关节疼痛,关节肿胀方面,与对照组疗效相当(P=0.05)。
4、安全性检测:
临床试验中对治疗组患者治疗前、治疗后分别进行了血、尿、便常规和心、肝、肾功能等检查,见表5:
表5-1  治疗前、后血尿便常规变化(例)
Figure G2009100137338D0000202
表5-2治疗前、后心肝肾功能变化(例)
Figure G2009100137338D0000203
表5-3治疗前、后血沉、抗O、类风湿因子变化(例)
结果表明,在治疗前、后进行血、尿、便、肝功、肾功能、心电图检查,全部病例按规定用药,未发现不良反应及毒副作用。
5、典型病例
于××,女,42岁,干部,于2003年12月27日来门诊就诊。
主诉:双手、双腕关节疼痛3年,加重2天。现病史:3年前患者无明显原因出现双手、双腕关节疼痛,疼痛游走不定。病情反复发作逐渐加重,时感关节肿胀疼痛。2天前患者病情加重,双手、腕等关节肿胀,活动不利,活动时疼痛加重晨起肿胀明显。纳可,眠差,二便调。查:T:36.6℃,R:18次/分,BP:120/70mmHg,中年女性,神志清,精神差。发育正常,营养中等。颈无异常。双肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音。心率:76次/分,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部未及异常。脊柱生理曲度正常,活动可。四肢无畸形。双手、腕关节肿胀,压痛,活动受限。舌质紫暗,脉沉细涩。查血、二便常规、肝功能、肾功能、心电图均正常。血沉:65mm/h,类风湿因子阳性,抗“0”正常。疗前积分:12分。
西医诊断:类风湿性关节炎
中医诊断:痹证(瘀血阻络)
给予11-羰基-β-乙酰乳香酸分散片口服,每次2片,每日3次,服药42天后,关节肿胀疼痛,活动不利,晨僵等症状基本消失。查体:双手、腕关节不肿,无压痛,活动灵活,舌质暗红,脉沉。复查血、尿、便常规,肝功能、肾功能、心电图无改变,血沉:19mm/h,用药期间未出现任何不适反应。疗后积分:0分。疗效判定为:临床治愈。

Claims (4)

1.一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备方法及应用。其特征为11-羰基-β-乙酰乳香酸的提取分离纯化工艺如下:
取乳香药材,用80%-95%乙醇回流提取1-3小时,提取液回收乙醇,得醇提浸膏,以稀碱调节pH值9~10,搅拌4小时,用有机溶剂萃取除杂,水液用稀酸调节pH值3~4,抽滤,沉淀用水洗至中性,干燥(60℃),粉碎,得到乳香粗提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸10%);加醋酐3-5倍(V/W),吡啶0.1-0.3倍(V/W),冰浴搅拌8h,抽滤,将沉淀以石油醚洗涤3次,抽滤,沉淀干燥(60℃),加丙酮30-50倍(V/W)使溶解,加无水碳酸钾4-6倍(W/W),水浴加热回流2h,抽滤,沉淀挥尽溶剂,加水溶解,用20%盐酸溶液调节pH值2~3,抽滤,沉淀水洗至中性,干燥(60℃),得到乳香精制提取物(含11-羰基-β-乙酰乳香酸30%);用冰醋酸5-8倍量(V/W)和二氯甲烷3-5倍量(V/W)搅拌使溶解,再加入12%三氧化铬冰醋酸溶液,搅拌3h,倾入冰水中混合,用氯仿萃取2-5次,合并氯仿液,回收至干,得11-羰基-β-乙酰乳香酸粗品(含11-羰基-β-乙酰乳香酸40%);通过硅胶柱层析分离纯化,以乙酸乙酯——石油醚梯度洗脱,通过TLC监测级份,将含有11-羰基-β-乙酰乳香酸(40%-80%)的部分合并,重结晶,得到11-羰基-β-乙酰乳香酸纯品(经HPLC测定含量≥99%)。
2.如权利要求1所述的一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备方法及应用,其特征为11-羰基-β-乙酰乳香酸的衍生物是指按照化学合成的方法,对11-羰基-β-乙酰乳香酸进行结构修饰,得到具有如下结构通式的衍生物:
其中R1可以为X:X选自氟、氯、溴、碘的一种。
其中R1还可以为CN。
其中R1还可以为-A-R4:A可以选择性的为O或者S;R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R1还可以为-A-CO-R4:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R2为氢或C1-C5的脂肪烃。
其中R3可以为-O-R4:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R3还可以为-O-M:M为碱金属或者碱土金属离子的一种、NH4+、N(R4)4+:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
其中R3还可以为-N(R4)2:R4选择性的为氢、直链或支链的脂肪烃、取代的脂环烃、芳香烃及取代的芳香烃、杂原子取代的上述烃类。
3.一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备方法及应用,其特征为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物的药物制剂的制备方法如下:
(1)制剂的处方
片剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为10-15重量份,药用辅料为85-90重量份;颗粒剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物为1-3重量份,药用辅料为97-99重量份;胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为10-15重量份,药用辅料为85-90重量份;滴丸剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为10-15重量份,药用辅料为185-190重量份;软胶囊剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为2-5重量份,药用辅料为95-98重量份;脂质体制剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为1-8重量份,药用辅料为40-150重量份;脂肪乳注射剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物为1-8重量份,药用辅料为250-600重量份;注射剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物为1-8重量份,药用辅料为40-150重量份;粉针剂组成为11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物为1-8重量份,药用辅料为250-600重量份;
(2)制剂的制备
A.固体制剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物,加入药剂学上可以接受的辅料,用常规制药工艺制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、软胶囊剂;
B.脂质体制剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物1-8份,磷脂10-80份与胆固醇0-20份,溶于有机溶剂中,另取表面活性剂0-50份溶于ph6-8的磷酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液或生理盐水或葡萄糖注射液中,混合两液,乳化,除去有机溶剂,匀化,即得;
C.脂肪乳注射剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸或其衍生物,加入至注射用豆油和橄榄油的混合油中,充分混匀,作为油相;另取注射用磷脂、泊罗沙姆、甘油及适量注射用水,混合搅拌使磷脂完全溶解为水相;在搅拌条件下,将油相加入水相中,调节pH至6.5-7,再加注射用水,得到乳白色初乳,匀化,滤过,即得;
D.注射剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物,用1%盐酸水溶液适量加热使溶解,滤过,滤液用0.1%活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液以0.22μm微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得;
E.粉针剂的制备:取11-羰基-β-乙酰乳香酸衍生物,用1%盐酸水溶液适量加热使溶解,滤过,滤液用0.1%活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液再以0.22μm微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得。
4.根据权利要求1所述的一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂在制备治疗风湿及类风湿性关节炎药物的应用。
CN2009100137338A 2009-01-08 2009-01-08 一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用 Expired - Fee Related CN101775058B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100137338A CN101775058B (zh) 2009-01-08 2009-01-08 一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100137338A CN101775058B (zh) 2009-01-08 2009-01-08 一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101775058A true CN101775058A (zh) 2010-07-14
CN101775058B CN101775058B (zh) 2012-07-18

Family

ID=42511659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100137338A Expired - Fee Related CN101775058B (zh) 2009-01-08 2009-01-08 一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101775058B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102688274A (zh) * 2012-06-13 2012-09-26 山东齐都药业有限公司 乳香提取物的固体分散体及其制备方法
CN103897010A (zh) * 2012-12-25 2014-07-02 苏州博创园生物医药科技有限公司 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法
WO2015078321A1 (zh) * 2013-11-30 2015-06-04 苏州博创园生物医药科技有限公司 一种五环三萜结构修饰化合物及其制备方法和应用
CN106589050A (zh) * 2016-12-09 2017-04-26 山东省分析测试中心 一种分离制备乳香单体的方法
CN106619666A (zh) * 2016-12-27 2017-05-10 郑州莉迪亚医药科技有限公司 一种治疗猪痢疾的药物组合物
CN107519178A (zh) * 2017-04-13 2017-12-29 东北农业大学 11‑羰基‑β‑乙酰乳香酸(AKBA)对周围神经损伤的治疗作用
CN110575456A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 中国医学科学院药物研究所 乳香酸及其衍生物的制备与其抗神经胶质瘤的用途
CN110818766A (zh) * 2018-08-13 2020-02-21 江苏博创园生物医药科技有限公司 一种提取高纯度11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法
CN115282154A (zh) * 2022-08-15 2022-11-04 武汉科前生物股份有限公司 11-羰基-β-乙酰乳香酸在制备治疗猫传腹药物中的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1583063B (zh) * 2004-06-10 2012-03-28 山东齐都药业有限公司 乳香有效成分提取方法及提取物制剂和用途

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102688274A (zh) * 2012-06-13 2012-09-26 山东齐都药业有限公司 乳香提取物的固体分散体及其制备方法
CN103897010A (zh) * 2012-12-25 2014-07-02 苏州博创园生物医药科技有限公司 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法
CN103897010B (zh) * 2012-12-25 2017-07-11 苏州博创园生物医药科技有限公司 一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法
WO2015078321A1 (zh) * 2013-11-30 2015-06-04 苏州博创园生物医药科技有限公司 一种五环三萜结构修饰化合物及其制备方法和应用
JP2016538346A (ja) * 2013-11-30 2016-12-08 ▲蘇▼州博▲創▼▲園▼生物医▲薬▼科技有限公司 五環トリテルペン構造修飾化合物とその調製方法及び応用
US9725482B2 (en) 2013-11-30 2017-08-08 Suzhou Botany Biomedical Co., Ltd. Pentacyclic triterpenoid compound with modified structure and preparation method and use thereof
CN106589050A (zh) * 2016-12-09 2017-04-26 山东省分析测试中心 一种分离制备乳香单体的方法
CN106619666A (zh) * 2016-12-27 2017-05-10 郑州莉迪亚医药科技有限公司 一种治疗猪痢疾的药物组合物
CN107519178A (zh) * 2017-04-13 2017-12-29 东北农业大学 11‑羰基‑β‑乙酰乳香酸(AKBA)对周围神经损伤的治疗作用
CN110575456A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 中国医学科学院药物研究所 乳香酸及其衍生物的制备与其抗神经胶质瘤的用途
CN110818766A (zh) * 2018-08-13 2020-02-21 江苏博创园生物医药科技有限公司 一种提取高纯度11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法
CN115282154A (zh) * 2022-08-15 2022-11-04 武汉科前生物股份有限公司 11-羰基-β-乙酰乳香酸在制备治疗猫传腹药物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN101775058B (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101775058B (zh) 一种从乳香中提取的11-羰基-β-乙酰乳香酸及其衍生物的药物制剂的制备和应用
CN102114044B (zh) 一种人工加工熊胆粉及其制备方法
CN102670864B (zh) 治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物
CN105997985A (zh) 一种大麻提取物在制备治疗痛风药物中的应用
CN101433641B (zh) 一种口服中药组合物及其制备、服用、质量检查方法和用途
CN103919854B (zh) 密蒙花及其提取物在制备药物中的应用
CN101099753A (zh) 救必应总皂苷的制备方法及应用
CN103272092A (zh) 一种藿香正气外用制剂及其制备方法与用途
CN101332229A (zh) 夏枯草属植物提取物、其制备方法和药物用途
CN1312157C (zh) 卤代二氢青蒿素及其制备方法以及用途
CN103356630B (zh) 含有己酮可可碱和普卡必利的药物组合物及其医药用途
CN101550135A (zh) As-605240的制备方法及在制备治疗炎性疾病药物中的应用
CN101411711B (zh) 泽泻醇a和泽泻醇a 24-乙酸酯组成的组合物及应用
CN101032534B (zh) 救必应总皂苷的制备方法及应用
CN102813639B (zh) 甲苯达唑软胶囊剂
CN108853043B (zh) 一种治疗中枢性尿崩症的药物及其用途
CN103113359B (zh) 水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其药用盐
CN101816762A (zh) 一种治疗阴道炎的药物制剂及其制备方法
CN102068520A (zh) 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法
CN105748460B (zh) 一种治疗老年痴呆的药物
CN1582946B (zh) 积雪草酸衍生物在制备防治心、脑血管疾病的药物中的用途
CN103223159B (zh) 含有吸收促进剂的肠溶安络小皮伞糖蛋白微球在制备镇痛抗炎的药物中的应用
CN101167729A (zh) 植物甾醇在制备治疗慢性非细菌性前列腺炎药物中的应用
CN103193768B (zh) 治疗肝病的水飞蓟宾二偏琥珀酸酯异构体
CN103893227B (zh) 山木瓜枝提取物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120718

Termination date: 20150108

EXPY Termination of patent right or utility model