CN110575456A - 乳香酸及其衍生物的制备与其抗神经胶质瘤的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从乳香中大量提取11‑羰基‑β‑乙酰乳香酸(AKBA)的方法及其抗神经胶质瘤、乳腺癌的用途。本发明发现11‑羰基‑β‑乙酰乳香酸对人胶质瘤细胞A172和人乳腺癌细胞系MDA‑MB‑231的生长具有显著有抑制作用，可用作神经胶质瘤和乳腺癌的治疗药物。

Description

乳香酸及其衍生物的制备与其抗神经胶质瘤的用途
技术领域
本发明涉及从乳香中提取分离纯化11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法及其抗神经胶质瘤和人乳腺癌的用途。
背景技术
在中国，肿瘤为疾病死因之首，发病率和死亡率仍在攀升，已成严重的公共健康问题。我国人口基数庞大，目前全球22％的新发肿瘤病例和27％的肿瘤死亡病例出现在国内。2015年，中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例；其中脑部和中枢神经系统肿瘤有10.16万例新发病例，6.1万例死亡病例。
神经胶质瘤是脑部肿瘤中发病率最高的一类；因其成长快，病程短，胶质瘤的生物学特征是侵袭性极强，与周围正常脑组织无明显界限；同时由于其发生位置非常特殊，尤其是位于功能区的肿瘤，手术难以彻底切除；神经胶质瘤具有“三高一低”的特点，发病率高、病死率高、复发率高及治愈率低，因而成为治疗难度最大的一类肿瘤。
到目前为止，以手术治疗、放射治疗和药物治疗等组成的综合治疗仍是目前治疗脑胶质瘤的主要方法；其中药物的化学治疗在综合治疗中起着重要的作用。由于血脑屏障、肿瘤组织内及周边水肿脑组织间隙静水压较高等因素降低了肿瘤内化疗药物的有效浓度；而且肿瘤本身发生耐药性、出现全身用药的不良反应等因素均可对化疗的治疗效果产生影响。临床试验表明，适当的化疗药物能明显改善神经胶质瘤的预后，提高患者的平均生存期。因此，寻找到能有效诱导神经胶质瘤细胞凋亡或损伤的药物将成为解决神经胶质瘤“三高一低”难题的关键。
替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是近年来用于治疗颅内肿瘤的常规化疗药物，作为新型咪唑四嗪类烷化剂，易通过血脑屏障，口服给药后脑组织内的浓度能够达到血液药物浓度的30％～40％。在中枢神经系统肿瘤，特别是恶性胶质瘤化疗中得到广泛应用，成为胶质瘤化疗进展的“里程碑”，已成为临床上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物，但由于胶质瘤细胞对于TMZ有明显的耐药性，因此TMZ的临床有效率低于45％。
在复方天仙胶囊的研究过程中，发现中药乳香具有显著的抗肿瘤活性。乳香是橄榄科植物卡氏乳香树(Boswellia carterii Birdw.)及同属植物的皮部切伤后渗出的油胶树脂，为常用中药，辛散温通，具有调气、活血、止痛、追毒之功效。主治气血凝滞、心腹疼痛、痈疮肿毒、跌打损伤、痛经、产后瘀血刺痛等；临床上广泛应用于治疗风湿、类风湿性关节炎和骨关节炎；并且发现其所含乳香酸为强效的拓扑异构酶抑制剂。进一步研究中，我们发现11-羰基-β-乙酰乳香酸对胶质瘤细胞系A172和人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖具有显著的抑制作用，同时，该化合物的脂溶性较强，易于通过血脑屏障而保证脑内的药物浓度；且细胞毒性较小，具有较为独特的作用机制。因此，以11-羰基-β-乙酰乳香酸为原料药制成的各种药物剂型对神经胶质瘤和人乳腺癌的治疗具有广阔的前景，故我们对11-羰基-β-乙酰乳香酸制备工艺进行了初步研究。
发明内容
本发明的目的是提供11-羰基-β-乙酰乳香酸化合物及其药学上可接受的盐和乳香粗提物分别在抗神经胶质瘤和抗乳腺癌中的用途。
11-羰基-β-乙酰乳香酸
本发明的另一目的在于提供一种从乳香中提取分离纯化11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法：乳香粗粉经95％乙醇得到的醇提浸膏，通过硅胶柱进行分段；各分段部位经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚3:1洗脱，析出白色结晶，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸；母液经反相C18柱色谱分离，以80％-100％甲醇-水溶液梯度洗脱，将得到的亚组分经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚4:1洗脱析出白色晶体，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸。
本发明的另一目的在于一种药物组合物在制备治疗神经胶质瘤和乳腺癌药物中的应用，其特征在于，含有作为有效成分的11-羰基-β-乙酰乳香酸，及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于所述的组合物的剂型是片剂、糖衣丸、胶囊、霜剂、可分散粉剂、粒剂、糖浆剂、锭剂、悬浮液、注射溶液、溶液、乳液、油膏、乳膏、吸入剂、气雾栓或栓剂。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸提取分离纯化：
取乳香粗粉用5倍量95％乙醇加热回流2-3小时，减压回收提取液中的溶剂，得到醇提浸膏。将浸膏溶解，用200-300目硅胶拌样，通过硅胶柱进行分段；得到的相应部位经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚3:1洗脱，析出白色结晶，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸。母液经反相C18柱色谱分离，以80％-100％甲醇-水溶液梯度洗脱，TLC监测，合并相似组分，将得到的亚组分经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚4:1洗脱析出白色晶体，经HPLC、1H NMR和EI-MS检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸。
具体实施方式
实施例1
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸提取分离纯化：
取乳香粗粉2kg用5倍量95％乙醇加热回流2小时，减压回收提取液中的溶剂，得到醇提浸膏。将浸膏溶解，用200-300目硅胶拌样，通过硅胶减压柱进行分段，得到的相应部位经过反复硅胶柱层析，以石油醚：乙醚3：1洗脱，析出白色结晶共6.85g，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸,纯度为99％。母液经反相C18柱色谱分离，以80％-100％甲醇-水溶液梯度洗脱，TLC监测，合并相似组分，将得到的亚组分经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚4:1洗脱析出白色晶体7.12g，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸，纯度为99％。无色针状结晶。波谱数据：mp 268-270℃；EI-MS m/z[M]+512,提示其分子式为C32H48O5。1H NMR(500MHzCDCl3)δH 5.55(1H,s,H-12),5.30(1H,brs,H-3),2.08(3H,s,CH3CO-),1.23(3H,s,CH3-23),1.14(3H,s,CH3-25),1.19(3H,s,CH3-26),1.34(3H,s,CH3-27),0.82(3H,s,CH3-28),0.79(3H,d,J＝6.3Hz,CH3-29),0.94(3H,s,CH3-30).13C NMR(125MHz CDCl3)δC 34.6(C-1),23.5(C-2),73.0(C-3),46.5(C-),50.4(C-5),18.7(C-6),32.8(C-7),43.8(C-8),63.3(C-9),37.4(C-10),199.2(C-11),130.5(C-12),165.0(C-13),45.1(C-14),27.5(C-15),27.2(C-16),34.0(C-17),59.0(C-18),39.31(C-19),39.27(C-20),46.5(C-21),40.9(C-22),23.8(C-23),181.8(C-24),13.2(C-25),18.4(C-26),21.1(C-27),28.8(C-28),17.4(C-29),20.5(C-30),21.33(CH3CO-),170.2(CH3CO-).与参考文献(Wang F.,Li Z.L.,CuiH.H.Two new triterpenoids from the resin of Boswellia carterii[J].J.AsianNat.Prod.Res.,2011,13(3):193-197.)中报道的数据一致，确定化合物为11-羰基-β-乙酰乳香酸。
11-羰基-β-乙酰乳香酸
(AKBA,acetyl 11-keto-β-boswellic acid)
实施例2
1、11-羰基-β-乙酰乳香酸提取分离纯化：
取乳香粗粉1.5kg用5倍量95％乙醇加热回流2.5小时，减压回收提取液中的溶剂，得到醇提浸膏1.0kg。将浸膏溶解，用200-300目硅胶拌样，通过硅胶减压柱进行分段，所得各部位经过反复硅胶柱层析，以石油醚：乙醚3:1洗脱，析出白色结晶共5.93g，纯度为99％，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸。
药理实验：
11-羰基-β-乙酰乳香酸抗神经胶质瘤和乳腺癌的药理作用
[原理]
Cell Counting Kit-8，简称CCK-8，是一种基于WST-8而广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的快速、高灵敏度检测的试剂盒。WST-8是一种类似于MTT的化合物，在电子耦合试剂存在的情况下，可以被线粒体内的一些脱氢酶还原生成橙黄色的formazan。细胞增殖越多越快，则颜色越深；细胞毒性越大，则颜色越浅。对于同样的细胞，颜色的深浅和细胞数目呈线性关系。在一定波长下用酶标仪测定光密度值，通过计算即能获得肿瘤细胞生长抑制率。
[实验材料及试剂]
细胞：
人胶质瘤细胞系：A172；
人乳腺癌细胞系：MDA-MB-231；
试剂：胎牛血清，RPMI1640培养液，DMED培养基，CCK8，DMSO，生理盐水，11-羰基-β-乙酰乳香酸
材料：96孔细胞培养板
[实验仪器]
CO2培养箱，微型超声振荡器，酶标仪
[方法]
选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，胰酶消化后用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液，接种在96孔培养板中，每孔3000个细胞，37℃，5％CO2培养24h。实验组加入不同浓度的样品，对照组则换含等体积溶剂的培养液，37℃，5％CO2培养3d。弃去上清液，每孔加入100ul新鲜配制的CCK8的无血清培养液，37℃继续培养1-4h。用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上测定波长450nm处的光密度值。
[结果计算]
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照)X 100％
药理结果如下表：
表1：11-羰基-β-乙酰乳香酸(AKBA)对肿瘤细胞增殖作用的影响
研究结果表明AKBA对A172人神经胶质瘤细胞和MDA-MB-231人乳腺瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，其中抑制作用分别为82.48％，80.26％。本发明首次发现AKBA对神经胶质瘤和乳腺癌具有较好的抑制活性。

Claims (5)

1.11-羰基-β-乙酰乳香酸及其药学上可接受的盐在制备治疗神经胶质瘤和乳腺癌药物中的应用
2.一种从乳香中大量提取分离权利要求1的11-羰基-β-乙酰乳香酸的制备方法：乳香粗粉经95％乙醇得到的醇提浸膏，通过硅胶柱进行分段；各分段部位经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚3:1洗脱，析出白色结晶，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸；母液经反相C18柱色谱分离，以80％-100％甲醇-水溶液梯度洗脱，将得到的亚组分经过反复硅胶柱层析，以石油醚-乙醚4:1洗脱析出白色晶体，经HPLC检测为11-羰基-β-乙酰乳香酸。
3.乳香提取物在制备治疗神经胶质瘤和乳腺癌的药物中的应用。
4.一种药物组合物在制备治疗神经胶质瘤和乳腺癌药物中的应用，其特征在于，含有作为有效成分的11-羰基-β-乙酰乳香酸，及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、糖衣丸、胶囊、霜剂、可分散粉剂、粒剂、糖浆剂、锭剂、悬浮液、注射溶液、溶液、乳液、油膏、乳膏、吸入剂、气雾栓或栓剂。
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