CN104188866B - 一种乳香提取物固体纳米脂质微粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乳香提取物固体纳米脂质微粒及其制备方法，其中乳香提取物固体纳米脂质微粒的原料按质量百分比构成为：乳香提取物0.6‑1.4％，无水乙醇0.5‑1.5％，单硬脂酸甘油酯0.8‑1.2％，鲸蜡硬脂醇聚醚‑200‑1.0％，鲸蜡硬脂醇聚醚‑250‑1.0％，余量为蒸馏水。本发明制备的BCBE‑SLN的平均粒径为70.63nm，多分散指数为0.388，Zeta电位为－20.0mV，并具备良好的离心、稀释、储存和光稳定性。
Description
一、技术领域
本发明旨在提供一种乳香提取物固体纳米脂质微粒及其制备方法。
二、背景技术
乳香是橄榄科植物卡氏乳香树(Boswellia Carterii Birdw)及同属植物的胶状树脂，主要产自于索马里和埃塞俄比亚。乳香提取物(Boswellia Carterii BirdwExtractive，BCBE)，为橄榄科植物卡氏乳香树树脂的黄白色粉末状流动性提取物，含树脂60-70％、树胶27-35％、挥发油3-8％。乳香提取物性温，味辛苦，具有活血止痛、消肿生肌之功效。现代医学研究表明，乳香提取物具有抗菌、抗炎、抗溃疡、抗肿瘤、抗氧化、抗哮喘、改善记忆等方面作用。BCBE中的活性成分乳香酸可以抑制两种危害肌肤的致炎酶——5-脂氧合酶和弹性酶，可以抑制因炎症引起的皮肤损伤，修复受损皮肤，恢复肌肤的健康和完整，适用于抗衰老和祛黑眼圈产品配方。但BCBE为醇溶，难以直接溶于水，若将其制备成固体纳米脂质微粒，就具备了较好的水溶性，便于加入化妆品中；另一方面，固体纳米脂质微粒具有较小的粒径和好的皮肤亲和力，能有效促进所包裹的活性组分BCBE的吸收，提高其利用率。
三、发明内容
本发明旨在提供一种乳香提取物固体纳米脂质微粒及制备方法，所要解决的技术问题是通过遴选合适的原料及反应条件制备得到乳香提取物固体纳米脂质微粒(BCBE-SLN)，并探讨了剪切速度、乳化温度、乳化剂、脂质原料和乳香提取物的质量分数等对固体纳米脂质微粒粒径大小及分布、Zeta电位的影响，优化制备条件。
本发明乳香提取物固体纳米脂质微粒的原料按质量百分比构成为：
优选配比为：
本发明使用的乳香提取物为市购得到。
本发明乳香提取物固体纳米脂质微粒的制备方法如下：
设置水浴温度为60℃，在水浴条件下向乳香提取物中加入无水乙醇并搅拌溶解，随后依次加入单硬脂酸甘油酯(MSG)、鲸蜡硬脂醇聚醚-20(BC-20)和鲸蜡硬脂醇聚醚-25(A-25)，待固状物全部熔融后得到混合液，通过高剪切乳化机对所述混合液进行乳化分散，随后再向所述混合液中加入预热至60℃的蒸馏水，剪切分散3min后取出，于60℃超声分散30min，即得乳香提取物固体纳米脂质微粒(BCBE-SLN)。
高剪切乳化机剪切分散时的转速设置为12000-14000r/min。
剪切分散和超声分散的过程重复2-3次。
本发明以鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25为乳化剂，以单硬脂酸甘油酯为脂质原料，包裹乳香提取物，通过改变剪切速度、乳化温度及脂质微粒的组成，制备出较好的BCBE-SLN，表征了其粒径、Zeta电位分布及形貌特征，并研究了离心、稀释及储存稳定性。【BCBE-SLN的性能表征】
1、BCBE-SLN的粒径大小及分布
运用Zetasizer Nano ZS90纳米粒径电位分析仪分析BCBE-SLN悬浮液的粒径大小及分布。为了防止气泡的产生，用滴管吸取少量的BCBE-SLN悬浮液缓慢滴到样品池中，测定25℃下的粒径大小及分布，测量3次取平均值。
2、BCBE-SLN的Zeta电位
运用Zetasizer Nano ZS90纳米粒径电位分析仪分析BCBE-SLN悬浮液的Zeta电位。为了防止气泡的产生，将少量的BCBE-SLN悬浮液缓慢注入Zeta电位样品池中，测定25℃下的Zeta电位，测量3次取平均值。
粒径大小及分布是评价固体纳米脂质微粒的一项重要指标。对于胶体分散系统，通常可以通过Zeta电位来预测其长期物理稳定性，由于脂质原料在高速剪切过程中有可能被极化，使粒子与粒子之间有一定的静电斥力，利于体系的稳定，使所制得的SLN具有较好的物理稳定性。
3、BCBE-SLN的形貌
室温条件下，取BCBE-SLN悬浮液适量，加水稀释10倍。取适量滴至铜筛网上，用质量浓度为20g·L-1的磷钨酸钠负染，自然干燥后，置于透射电镜下观察BCBE-SLN的形态并拍摄照片。
4、BCBE-SLN的重复性实验
按照相同的条件制备BCBE-SLN，平行制备4组，测定25℃下的粒径大小与分布、Zeta电位，分别测量3次，计算其平均粒径的RSD。
5、BCBE-SLN的稳定性实验
(1)离心稳定性
取少量样品置于离心管中，在3000r/min下，离心30min，观察其分层情况。
(2)储存稳定性
将样品平均分为两份，分别在5℃(低温)和25℃(室温)环境下放置1、2、3、4、5周后，分别测定样品粒径大小与分布、Zeta电位的变化情况，以研究BCBE-SLN在常温和低温储存过程中的稳定性。
(3)稀释稳定性
用蒸馏水将BCBE-SLN悬浮液分别按质量比(样品/蒸馏水)为1:0、1:2、1:5、1:l0的比例稀释，测定各稀释液的粒径大小与分布、Zeta电位的变化情况。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
鲸蜡硬脂醇聚醚-20和鲸蜡硬脂醇聚醚-25都属于非离子乳化剂，此类乳化剂乳化效率高，乳化性能卓越，耐受一定量的电解质、酸或碱，可广泛灵活地应用于各类化妆品中。乳化剂的用量可直接影响形成的固体纳米脂质微粒粒径的大小及其稳定性。本发明中将鲸蜡硬脂醇聚醚-20和鲸蜡硬脂醇聚醚-25合理复配，改善了微粒大小与分布，提高了微粒间的电位值，减慢了沉降速度。复合乳化剂的适宜用量，既保证了乳化体的质量和稳定性，又不会造成经济上的浪费。
BCBE中的活性成分乳香酸可以抑制两种危害肌肤的致炎酶——5-脂氧合酶和弹性酶，可以抑制因炎症引起的皮肤损伤，修复受损皮肤，恢复肌肤的健康和完整，适用于抗衰老和祛黑眼圈产品配方。但BCBE为醇溶，难以直接溶于水，本发明将其制备成固体纳米脂质微粒，就具备了较好的水溶性，便于加入化妆品配方中。另一方面，BCBE-SLN具有小的粒径和好的皮肤亲和力，能有效促进所包裹的活性组分的吸收。
迄今为止，未见有关制备乳香提取物固体纳米脂质微粒的报道。
四、附图说明
图1是本发明制备的BCBE-SLN的粒径分布图。从图1中可以看出BCBE-SLN的平均粒径为70.63nm，粒径较小，多分散指数(PDI)为0.388，粒径分布较集中。
图2是本发明制备的BCBE-SLN的Zeta电位图。从图2中可以看出Zeta电位值为－20.0mV，具有较好的物理稳定性。
图3为本发明制备的BCBE-SLN在纳米尺度为200nm(a)和500nm(b)条件下的透射电镜图。由图3可以看出，BCBE-SLN呈球形，大小分布较均匀。
图4是本发明制备的BCBE-SLN在5℃和25℃储存时其粒径随时间的变化关系。从图4中可以看出BCBE-SLN在储存过程中粒径呈上升的趋势，在5℃放置其粒径上升的趋势较慢，且当增大到80nm后基本保持不变，说明BCBE-SLN在较低的温度下稳定性较好；而在25℃下储存，粒径初始上升趋势较大，同样当增大到近100nm后基本稳定不变。
五、具体实施方式
单硬脂酸甘油酯(MSG)，上海高维实业有限公司；硬脂醇聚氧乙烯(25)醚(A-25)，杭州德高化工开发有限公司；鲸蜡醇聚醚-20(BC-20)，日光化学贸易(上海)有限公司；乳香提取物，美国萨宾莎公司。
实施例1：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的原料按质量百分比构成为：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的制备方法如下：
设置水浴温度为60℃，在水浴条件下向乳香提取物中加入无水乙醇并搅拌溶解，随后依次加入MSG、BC-20和A-25，待固体溶解后，将高剪切乳化机的分散乳化头插入烧杯内(接近烧杯底部，不要触碰底部)，开启仪器，达到13000r/min后，缓慢加入预热好的60℃的蒸馏水，剪切分散3min后取出，再于60℃超声分散30min，重复上述剪切分散和超声分散的过程2次即得BCBE-SLN。
表1是本实施例制备的BCBE-SLN的重复性实验结果。从表1中可以看出，按照实施例1的配比及反应条件重复制备四次BCBE-SLN，其平均粒径为69.68nm～71.13nm，RSD为0.823；PDI在0.369～0.388之间，Zeta电位在－19.3mV～－20.1mV范围，结果显示，该制备工艺重复性较好。
表1
| 重复次数 | 平均粒径(d)/nm | PDI | Zeta电位/mV |
| 1 | 71.13 | 0.378 | －19.3 |
| 2 | 69.68 | 0.369 | －20.0 |
| 3 | 71.08 | 0.373 | －20.1 |
| 4 | 70.63 | 0.388 | －20.0 |
实施例2：
本实施例的制备条件同实施例1。
表2是本实施例制备的BCBE-SLN按不同比例稀释后的粒径大小。从表2中可以看出，BCBE-SLN样品按不同比例稀释后平均粒径基本无变化，说明BCBE-SLN具有良好的稀释稳定性。在固体纳米脂质微粒被应用的过程中，会被稀释或与其它原料配伍，而其被稀释或与其它原料配伍时的稳定性决定了应用的可能性。
表2
| m(样品)：m(蒸馏水) | 平均粒径(d)/nm |
| 1:0 | 70.63 |
| 1:2 | 71.47 |
| 1:5 | 71.33 |
| 1:10 | 70.52 |
实施例3：
取实施例1制备的少量样品置于离心管中，在3000r/min下，离心30min，观察其分层情况。BCBE-SLN悬浮液在转速为3000r/min下离心30min后，取出悬浮液观察，样品依然为浅黄色均一透明溶液，未见分层现象。
实施例4：
将实施例1制备的BCBE-SLN平均分为两份，分别在5℃(低温)和25℃(室温)环境下放置1、2、3、4、5周后，分别测定样品粒径大小与分布、Zeta电位的变化情况，以研究BCBE-SLN在常温和低温储存过程中的稳定性。
BCBE-SLN储存稳定性的测定结果见图4。由图4可知，BCBE-SLN在储存过程中粒径呈上升的趋势，但低温下放置其粒径上升的趋势较慢，且当增大到一定值后增大幅度变小，说明BCBE-SLN在较低的温度下稳定性较好。而在25℃下储存，粒径初始上升趋势较大，同样当增大到一定值后增大幅度变小。主要是由于在较高的储存温度下，固体纳米脂质微粒表面的分子有较强的热运动，增强了固体纳米脂质微粒之间碰撞和聚集的可能性。
实施例5：
本实施例的制备条件同实施例1。不同的是分别设置剪切速度为3000r/min、8000r/min和13000r/min，其它条件相同，剪切时间3min的条件下制备BCBE-SLN，测定它们的粒径大小、分布及Zeta电位。
乳化机的剪切作用的强弱直接影响到最终细度，剪切速度越高，对径向流动的流体的切割或撞击的密度就高，因而细化作用就强，反之亦然。因此，实验分别研究了在3000r/min、8000r/min、13000r/min剪切条件下，剪切3min，乳化温度为60℃，脂质原料、乳化剂总量和乳香提取物的质量分数都为1.0％时所制备样品的粒径、颗粒分散系数(PDI)和Zeta电位，结果见表3。
表3
| 剪切速度/r·min-1 | 平均粒径(d)/nm | PDI | Zeta电位/mV |
| 3000 | 100.7 | 0.406 | －5.39 |
| 8000 | 99.18 | 0.497 | －16.6 |
| 13000 | 70.63 | 0.388 | －20.0 |
由表3可知，随着剪切速度的增高，BCBE-SLN的平均粒径逐渐减小，Zeta电位的绝对值也随着剪切速度的增高而增高，当剪切速度为13000r/min时，平均粒径最小，PDI也最小，Zeta电位绝对值最大，最稳定。剪切的强弱是能否乳化的前提条件，强烈的机械切割分散作用，将水相与油相的流体介质同时切割打散为小颗粒，然后再汇拢合并时就有互相渗透掺混，形成乳液。但当剪切速度达到很高值时，有阻挡流动的趋势，因而流量变得很小，而发热很高，有些物料又会反过来聚集，使结果并不理想。结合实验数据，确定剪切速度为13000r/min，剪切3min时效果最佳。
实施例6：
本实施例的制备条件同实施例1。不同的是分别在60℃、70℃、80℃的水浴条件下制备BCBE-SLN，其它条件相同，测定它们的粒径大小、分布及Zeta电位。
固体纳米脂质微粒的配方组成及制备工艺决定了固体纳米脂质微粒的粒径大小、分布及稳定性，而乳化温度是制备工艺中的重要因素。结合脂质原料及乳化剂的熔点，乳化温度应略高于它们熔点的温度，才能使脂质原料处于液体状态包裹活性物，且使之不变质。实验中测定了乳化温度分别为60℃、70℃和80℃，以转速为13000r/min剪切3min，脂质原料、乳化剂总量和乳香提取物的质量分数都为1.0％时，所制备样品的粒径、PDI和Zeta电位,结果见表4。
表4
| T/℃ | 平均粒径(d)/nm | PDI | Zeta电位/mV |
| 60 | 70.63 | 0.388 | －20.0 |
| 70 | 90.02 | 0.409 | －14.5 |
| 80 | 97.37 | 0.441 | －11.2 |
由表4可知，随着乳化温度的升高，BCBE-SLN的粒径逐渐增大，粒径大小的分布趋于分散，Zeta电位的绝对值也随乳化温度的升高而降低。这可能是由于乳化温度较高时，新生成的BCBE-SLN分子在固化之前需要经历较长时间，在这个漫长的降温过程中，BCBE-SLN微粒容易聚集，形成较大的粒子；而在乳化温度较低时，新生成的BCBE-SLN分子在搅拌过程中快速固化，来不及扩散和迁移到已有的BCBE-SLN表面，防止了颗粒的凝聚，从而形成较小的粒子。该体系中制得的BCBE-SLN带有少量负电荷，可能是在BCBE-SLN形成的过程中，由于高速剪切的作用使其极化而带电，而在固化之前的热运动状态下电荷会损失，因此，随着乳化温度的升高，所需固化时间越长，其Zeta电位的绝对值也有所下降。Zeta电位的绝对值越大，体系中颗粒之间的静电斥力也越大，体系越稳定，结合上述数据，确定乳化温度为60℃时较佳。
实施例7：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的原料按质量百分比构成为：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的制备方法如下：
设置水浴温度为60℃，在水浴条件下向乳香提取物中加入无水乙醇并搅拌溶解，随后依次加入MSG、BC-20和A-25，待固体溶解后，将高剪切乳化机的分散乳化头插入烧杯内(接近烧杯底部，不要触碰底部)，开启仪器，达到13000r/min后，缓慢加入预热好的60℃的蒸馏水，剪切分散3min后取出，再于60℃超声分散30min，重复上述剪切分散和超声分散的过程2次即得BCBE-SLN。
活性物是组成固体纳米脂质微粒的重要原料。活性物的质量分数直接影响到固体纳米脂质微粒的有效物含量的多少。本实施例中设置BCBE质量分数分别为0.6％、1.0％、1.4％并考察制备的BCBE-SLN粒径大小、分布及Zeta电位，结果见表5。
表5BCBE含量与BCBE-SLN粒径大小、分布及电位的关系
| w/％ | 平均粒径(d)/nm | PDI | Zeta电位/mV |
| 0.6 | 93.61 | 0.537 | －19.8 |
| 1.0 | 70.63 | 0.388 | －20.0 |
| 1.4 | 99.04 | 0.445 | －16.9 |
由表5可知，当BCBE质量分数为1.0％时，BCBE-SLN的平均粒径为70.63nm，相对较小；PDI为0.388，粒径分布均匀；Zeta电位为－20.0mV，较为稳定，脂质体外观上呈浅黄色透明状。因此，BCBE质量分数为1.0％时较佳。
实施例8：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的原料按质量百分比构成为：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的制备方法如下：
设置水浴温度为60℃，在水浴条件下向乳香提取物中加入无水乙醇并搅拌溶解，随后依次加入MSG、BC-20和A-25，待固体溶解后，将高剪切乳化机的分散乳化头插入烧杯内(接近烧杯底部，不要触碰底部)，开启仪器，达到13000r/min后，缓慢加入预热好的60℃的蒸馏水，剪切分散3min后取出，再于60℃超声分散30min，重复上述剪切分散和超声分散的过程2次即得BCBE-SLN。
乳化剂的组成及用量直接影响固体纳米脂质微粒粒径的大小及稳定性。本实施例中设置乳化剂总量的质量分数为1.0％，其中A-25和BC-20按质量比分别为设置为5:0、3:2、1:1、2:3、0:5并考察制备的BCBE-SLN的粒径大小、分布及Zeta电位，结果见表6。
表6乳化剂配比不同对BCBE-SLN粒径大小、分布及Zeta电位的影响
| m(A-25):m(BC-20) | 平均粒径(d)/nm | PDI | Zeta电位/mV |
| 5:0 | 97.90 | 0.523 | －14.8 |
| 3:2 | 86.95 | 0.391 | －17.3 |
| 1:1 | 70.63 | 0.388 | －20.0 |
| 2:3 | 95.58 | 0.386 | －20.1 |
| 0:5 | 100.3 | 0.281 | －21.4 |
由表6可知，在乳化剂总的质量分数为1.0％时，随着A-25的降低、BC-20的增大，平均粒径先降低后增大，而PDI则减小，Zeta电位的绝对值却增大。乳化剂的作用是：当其分散在分散质的表面时，形成双电层或薄膜，可使分散相带有电荷，这样就能防止分散相的小液滴互相凝集，使形成的乳浊液较稳定。选择合适的乳化剂，可以充当亲油性和亲水性分子的媒介桥梁，通过分子间的相互作用，形成乳化体系，能够在一定的时间稳定存放。由于复合乳化剂有协同增效效应，通常多采用复配型乳化剂。适宜用量的复配乳化剂，既保证了乳化体的质量和稳定性，又不会造成经济上的浪费。在本体系中，当乳化剂总量的质量分数为1.0％，A-25和BC-20的质量比为1:1时，其平均粒径最小，PDI居中，Zeta电位的绝对值已达到－20.0mV，相对较为稳定。
实施例9：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的原料按质量百分比构成为：
本实施例中乳香提取物固体纳米脂质微粒的制备方法如下：
设置水浴温度为60℃，在水浴条件下向乳香提取物中加入无水乙醇并搅拌溶解，随后依次加入MSG、BC-20和A-25，待固体溶解后，将高剪切乳化机的分散乳化头插入烧杯内(接近烧杯底部，不要触碰底部)，开启仪器，达到13000r/min后，缓慢加入预热好的60℃的蒸馏水，剪切分散3min后取出，再于60℃超声分散30min，重复上述剪切分散和超声分散的过程2次即得BCBE-SLN。
脂质原料是组成固体纳米脂质微粒的重要原料，脂质原料的含量直接影响到SLN体系所包裹的活性组分的多少。本实施例中设置单硬脂酸甘油酯的质量分数分别为0.8％、1.0％和1.2％并考察制备BCBE-SLN的粒径大小、分布及Zeta电位，结果见表7。
表7单硬脂酸甘油酯含量与BCBE-SLN粒径大小、分布及电位的关系
| w(MSG)/％ | 平均粒径(d)/nm | PDI | Zeta电位/mV |
| 0.8 | 86.31 | 0.353 | －22.2 |
| 1.0 | 70.63 | 0.388 | －20.0 |
| 1.2 | 100.6 | 0.400 | －17.7 |
由表7可知，当MSG质量分数为1.0％时，BCBE-SLN的平均粒径为70.63nm，PDI为0.388，MSG含量的增大或减小都会使平均粒径增大。这是因为在乳化剂用量一定的情况下，要想获得小粒径的SLN，脂质原料含量也必须在某一小范围内，超过这个范围，无论增加或减少都会形成较大粒径的SLN，不利于形成粒径小的乳化颗粒。而随着MSG含量的增加，其Zeta电位的绝对值降低，说明在高速剪切过程中，极化的脂质原料并不随脂质原料含量的增加而增加，而是随着更多的脂质原料形成SLN，电荷密度降低，使得Zeta电位的绝对值也降低。综上所述，MSG质量分数为1.0％时，平均粒径最小，PDI居中，Zeta电位的绝对值已达到－20.0mV，相对较为稳定，所得BCBE-SLN较佳。
本发明实施例1-9主要研究了包覆乳香提取物固体脂质微粒的制备及其性能，探讨了剪切速度、乳化温度、乳化剂、脂质原料和乳香提取物的质量分数等对固体纳米脂质微粒粒径大小及分布、Zeta电位的影响，优化了制备条件。同时表征了包覆BCBE的固体纳米脂质微粒的粒径分布与大小、Zeta电位及微观形貌，并研究了其重复性和稳定性。实验结果表明，在乳化温度为60℃、乳化剂A-25和BC-20的质量分数都为0.5％，脂质原料和乳香提取物的质量分数都为1.0％，剪切速度为13000r/min，剪切3min的条件下，制备的BCBE-SLN的平均粒径为70.63nm，多分散指数为0.388，Zeta电位为－20.0mV，并具备良好的离心、稀释、储存和光稳定性。
Claims (2)
1.一种乳香提取物固体纳米脂质微粒的制备方法，其特征在于：
设置水浴温度为60℃，在水浴条件下向乳香提取物中加入无水乙醇并搅拌溶解，随后依次加入单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20和鲸蜡硬脂醇聚醚-25，待固状物全部熔融后得到混合液，通过高剪切乳化机对所述混合液进行乳化分散，随后再向所述混合液中加入预热至60℃的蒸馏水，剪切分散3min后取出，于60℃超声分散30min，即得乳香提取物固体纳米脂质微粒；
高剪切乳化机剪切分散时的转速设置为12000-14000r/min；
各原料按质量百分比构成为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
剪切分散和超声分散的过程重复2-3次。
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