JP5134530B2 - ボスウェル酸及び選択的に濃縮したボスウェル酸の新規な塩、ならびにそのための方法 - Google Patents
ボスウェル酸及び選択的に濃縮したボスウェル酸の新規な塩、ならびにそのための方法 Download PDFInfo
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Description
炎症は、刺激、外傷、又は感染により引き起こされ、発赤及び発熱、腫脹、機能喪失、及び痛みを特色とする、肝要な保護的生体過程である。前記誘発条件に加え、炎症は年齢関連性因子により起こる場合もある。一般人口の平均寿命は、感染症の効率的な抑制、及び栄養食品入手の向上により、過去数十年間で劇的に伸びている。寿命におけるこの明確な伸びのために、変化する環境条件と相まって、関節炎、糖尿病、癌、循環器疾患など、年齢関連性の慢性疾患発生率が上昇した。慢性的な炎症状態及び癌は、世界中の多くの国で、全文化の人々にとって、新たな健康問題となってきた。関節炎は、現代で最も衰弱性の強い疾患の1種である。これら2疾患の患者及びその家族の生活の質が、深刻な影響を受けている。非ステロイド性抗炎症薬は、最も一般的に使用されるリウマチ性疾患の治療薬である。現在、数十年に及ぶ、多様な文化による使用を経て、その確立した安全性及び有効性により、天然の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)への需要が著しく急増してきた。
インドの乳香として知られているボスウェリア種のゴム樹脂は、インドの伝統アユルベーダ医療で抗炎症剤として使用されてきた。古代アユルベーダ教本には、その治療用法が記されている。インドのCSIR研究所で行われた臨床治験により、有害な副作用がなく、患者の88%に可から優の結果が示された(Singh,G.B.、Status report、anti−inflammatory drugs from plant sources、1982)。膝骨関節炎を有する患者の、無作為で二重盲検の偽薬比較臨床試験により、統計的に有意な痛みの改善、腫脹の減少、膝屈曲の増加などが示された(Kimmatkar、Phytomedicine、2003、10、3〜7)。ボスウェリア・セラータ(Boswellia serrata)抽出物により見られる治療効果は、潰瘍性大腸炎を有する患者におけるスルファサラジン及びメサラジンにより示される治療効果に匹敵した(Gupta、I.ら、Eur.J.Med.Res.、1998、3、511〜14、及びGerhardt,H.ら、Gastroenterol.、2001、39、11〜17)。消炎作用源は、ボスウェル酸(Safayhi、H.ら、Planta Medica、1997、63、487〜493、及びJ.Pharmacol.Exp.Ther.、1992、261、1143〜46、共に米国から出版された雑誌)、ボスウェリア樹脂から単離された一群のトリテルペン酸(Pardhy,R.S.ら、Indian J.Chem.、1978、16B、176〜178)にあるとされた。これらの化合物は、5−リポキシゲナーゼ(5−LOX)を抑制することにより、抗炎症活性を発揮する。ボスウェル酸は、その抗増殖作用でも、近年注目を集めた。ボスウェル酸は、in vitroでいくつかの白血病細胞系を阻害し、メラノーマ成長を抑制し、アポトーシスを誘発した(Hostanska,K.ら、Anticancer Res.、2002、22(5)、2853〜62)。アセチルボスウェル酸は、ヒトのトポイソメラーゼI及びIIαの二重阻害剤という独特な部類であることがわかった(Syrovets、T.ら、Mol.Pharmacol.、2000、58(1)、71〜81)。ボスウェル酸の免疫調節活性は、米国から出版された、Phytotheraphy Research、1996、10、107〜112で、Sharmaらにより報告された。ボスウェル酸の構造条件に対する詳細な研究により、全6種の酸のうち、以下AKBAと称する3−O−アセチル−11−ケト−β−ボスウェル酸が、5−LOXに対し最も顕著な阻害活性を示すことが指摘された(Sailer,E.R.ら、British J.Pharmacology、1996、117、615〜618)。AKBAは独特な機序により作用し、カルシウム依存的及び可逆的に5−LOXに結合し、非酸化還元型で非競合的な阻害剤として作用する(Sailer,E.R.ら、Eur.J.Biochem.、1998、256、364〜368)。AKBA、あるいはそれを含む植物の抽出物又は組成物は、すじを柔軟にし、及び/又は皮膚を弛緩する薬剤として、局所適用に有効であると報告された(Alain,M.ら、米国特許出願第20040166178号、2004年8月26日付)。したがってAKBAは、慢性的炎症性疾患の治療の可能性に対して、徹底的な調査の対象となった。
グルコサミンは、関節構造で多量に見出される天然物質である。関節構造におけるグルコサミンの主な機能は、関節組織の修復及び保持に必要な軟骨成分を生成することである。グルコサミンは、関節をまとめ合わせ、軟骨基質の増加を促進する、線維性物質のタンパク質であるコラーゲンなどの、関節構造成分の形成を刺激する。コラーゲンは、関節軟骨と呼ばれる緩衝クッションの主な成分である。それは滑液の生成に必要な栄養素でもある。人によっては、グルコサミンを生成する能力が年齢とともに失われる恐れがあり、その結果、骨関節炎患者においては、損耗中に破壊された軟骨の成長が阻害される(Towhead,T.E.、Arthritis and Rheumatism、2003、49、601〜604)。グルコサミン硫酸塩の形で栄養補助食品として経口で摂取すると、グルコサミンは、関節破壊に対し保護効果を発揮することが明らかになっており、更に関節組織による選択的使用によって、健全な関節機能を促進し、骨関節炎における潜在的な治療効果を示す(Perry,G.H.ら、Ann.Rheum.Dis.、1972、31、440〜448)。
ボスウェリア・セラータのゴム樹脂の有機溶剤抽出物は、全6種のボスウェル酸及び2種のチルカル酸(tirucallic acids)を含む。これらの酸を図1に示し、B1、B2、B3、B4、B5、B6、T1、T2、及びT3で表す。諸研究により、AKBAは、全てのボスウェル酸の中でも最も強力な抗炎症剤と指摘されてきた。図1でB2として表されるAKBAの濃度は、抽出物中1〜10%の範囲にしかならないが、ほとんどの場合2〜3%の範囲である。ボスウェル酸一般、特にAKBAの潜在的有用性は、可能性のある全ての面から、これらの化合物の更なる開発を始める大きな刺激となり得る。
式中、R1及びR2は、Hであるか、又は一緒になってケト基を形成し、
R3は、H又はアシル基であり、
Xは、NHR4R5R6(式中、R4、R5及びR6は、H、あるいは置換若しくは非置換の低級若しくは高級アルキル基、又はアリール基、又は環状アルキル基)で表される複素環塩基又は有機塩基である。
(a)ボスウェル酸又はケトボスウェル酸又はアセチルケトボスウェル酸を有機塩基と反応させる。
(b)有機遊離塩基をその場(in situ)生成し、ボスウェル酸又はケトボスウェル酸又はアセチルケトボスウェル酸と反応させる。
11−ケト−β−ボスウェル酸、及び3−O−アセチル−11−ケト−β−ボスウェル酸の単離:
1a)AKBA濃縮分画へのボスウェリア抽出物単一ポット転換:
ボスウェリア・セラータ抽出物(85%、10kg)のピリジン溶液(5.4L)に、水冷式還流冷却器を装備した100L全ガラス反応器内で、無水酢酸(4.2L)を室温で添加し、混合物を攪拌下、60〜65℃で加熱した。3時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸(24L)及び無水酢酸(24L)で希釈した。内容物を冷却し、温度を40℃未満に維持しながら、三酸化クロム(6.4kg)でゆっくり処理した。添加後、攪拌を更に2時間続け、次いで混合物を氷水中に注ぎ、内容物を完全に混合した。固形物をろ過し、水で洗浄、真空オーブン中で乾燥し、残渣(14kg)を得た。粗製生成物のHPLC分析により、ボスウェル酸B1、B4、及びB6が、B2(AKBA)へ完全に転換したことが示された。
上記粗反応混合物(5kg)を、4N塩酸(45L)へ添加し、60℃で4時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。沈殿物を4N HCl、次いで水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、30〜40%(2.8kg)に濃縮したAKBAを得た。
上記濃縮化合物(500g)を、5%〜30%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を使用し、シリカカラムクロマトグラフィーにかけた。各分画をTLCによりモニターし、AKBA(30%〜60%)を含む分画を組み合わせ、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物中で結晶化し、85%AKBAまで濃縮した分画を得た。同じ溶媒系中で結晶化を繰り返し、100%まで濃縮したAKBAを回収した。
別法として、粗混合物をメタノールに溶解し、塩基処理(8N KOH)した。沈殿物をろ過により分離して捨てた。母液を酸性化し、オフホワイトの析出物をろ過して、水で洗浄し、真空下で乾燥して30〜40%ケトボスウェル酸(KBA)を得た。得られた11−ケト−β−ボスウェル酸混合物(200g)をシリカゲル250gに吸収し、シリカ500g上でカラムクロマトグラフィーにかけた。該カラムを、ヘキサン、10%酢酸エチル/ヘキサン、20%酢酸エチル/ヘキサン、及び30%酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出した。各分画をTLCによりモニターし、11−ケト−β−ボスウェル酸を含む分画を合わせ、蒸発させた。残渣にエチル/ヘキサン混合物からの結晶化を繰り返して行い、純粋な11−ケト−β−ボスウェル酸(45g、純度95〜100%)を得た。
ボスウェル酸のグルコサミン塩:
ボスウェル酸(2g、48%ボスウェル酸)の95%水性メタノール溶液(50mL)に、グルコサミン遊離塩基溶液(8.6mL、0.4g)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥してボスウェル酸のグルコサミン塩又はイオン対錯体を、pH6.3、90%水性メタノールに可溶な灰色の粉末(2.3g)として得た。
ボスウェル酸(KCl)のグルコサミン塩:
ボスウェル酸(5g、48%ボスウェル酸)のメタノール溶液(125mL)に、グルコサミン塩酸塩(2g)水溶液(8mL)を添加し、室温で15分間攪拌した。次いで水酸化カリウム(0.52g、20%水溶液2.6mL)を、10分かけてゆっくり入れ、該溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥してボスウェル酸のグルコサミン塩又はイオン対錯体を、pH6.8、90%水性メタノールに可溶な灰色の粉末(7.5g)として得た。
ボスウェル酸(KCl)のグルコサミン塩:
ボスウェル酸(5g、48%ボスウェル酸)のメタノール溶液(125mL)に、グルコサミン塩酸塩(4g)の水溶液(11mL)を添加し、室温で15分間攪拌した。次いで水酸化カリウム(0.52g、20%水溶液2.6mL)を、10分かけてゆっくり入れ、該溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥してボスウェル酸のグルコサミン塩又はイオン対錯体を、pH6.6、90%水性メタノールに可溶な灰色の粉末(9.6g)として得た。
アセチルケトボスウェル酸(KCl)のグルコサミン塩:
アセチルケトボスウェル酸(5g、30%AKBA)のメタノール溶液(100mL)に、グルコサミン塩酸塩(0.63g)の水溶液(3mL)を添加し、室温で15分間攪拌した。次いで水酸化カリウム(0.164g、20%水溶液0.82mL)を、10分かけてゆっくり入れ、該溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥してアセチルケトボスウェル酸のグルコサミン塩又はイオン対錯体を、pH6.7、90%水性メタノールに可溶な灰色の粉末(4.8g)として得た。
アセチルケトボスウェル酸(KCl)のグルコサミン塩:
アセチルケトボスウェル酸(5g、30%AKBA)のメタノール溶液(100mL)に、グルコサミン塩酸塩(5g)の水溶液(15mL)を添加し、室温で15分間攪拌した。次いで水酸化カリウム(0.2g、20%水溶液1.0mL)を、10分かけてゆっくり入れ、該溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥してアセチルケトボスウェル酸のグルコサミン塩又はイオン錯体を、pH5.6、90%水性メタノールに可溶な灰色の粉末(9.3g)として得た。
Claims (30)
- 天然ボスウェル酸のグルコサミン塩、又はグルコサミン及びボスウェル酸のイオン対錯体であって、R1及びR2がHであるか、又は一緒にOを形成し、R3がH又はCOCH3であり、Xがグルコサミンである、請求項1に記載の塩又はイオン対錯体。
- 前記塩又はイオン対錯体が、様々な濃度の、チルカル酸の塩又はイオン対組成物をさらに含む、請求項1に記載のボスウェル酸の塩又はイオン対錯体。
- 前記チルカル酸が、3−オキソ−チルカル酸、3−ヒドロキシ−チルカル酸、及び3−アセトキシ−チルカル酸であり、塩の組成物全体の0〜20%を構成する、請求項3に記載のボスウェル酸塩又はイオン対錯体。
- グルコサミン遊離塩基をボスウェル酸の水性メタノール溶液にゆっくり添加するステップを含む、請求項1に記載の一般式Iのボスウェル酸及びグルコサミンを含有する塩又はイオン対錯体の調製方法。
- アセチルケトボスウェル酸のグルコサミン塩、又はグルコサミン及びアセチルケトボスウェル酸のイオン対錯体であり、R 1 及びR 2 が一緒にOを形成し、R 3 がCOCH 3 であり、Xがグルコサミンである塩又はイオン対錯体の調整方法であって、塩又はイオン対錯体の調製前のアセチルケトボスウェル酸成分の純度が2〜100%の範囲である、請求項5に記載の方法。
- ケトボスウェル酸のグルコサミン塩、又はグルコサミン及びケトボスウェル酸のイオン対錯体であって、R 1 及びR 2 が一緒にOを形成し、R 3 がHであり、Xがグルコサミンである塩又はイオン対錯体の調整方法であって、塩又はイオン対錯体の調製前のケトボスウェル酸成分の純度が2〜100%の範囲である、請求項5に記載の方法。
- 減圧下で溶媒を除去することにより、前記塩又はイオン対錯体の組成物を反応混合物から回収する、請求項5に記載の方法。
- グルコサミン遊離塩基のイン・サイチュ(in situ)生成、及びボスウェル酸との反応の各ステップを含む、請求項1に記載の一般式Iのボスウェル酸及びグルコサミンを含有する塩又はイオン対錯体の調製方法。
- 遊離塩基の前記イン・サイチュ生成が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのような塩基の添加により達成され、アルコール又は水性アルコールの存在下で行われる、請求項9に記載の方法。
- 前記塩又はイオン対錯体が、減圧下で溶媒を蒸発させることにより得られる、請求項9に記載の方法。
- ボスウェル酸:5〜60重量%、及びグルコサミン:5〜70重量%である、請求項1に記載のボスウェル酸及びグルコサミンの天然混合物を含む塩又はイオン対錯体。
- ボスウェル酸5〜60重量%、グルコサミン5〜70重量%、カリウム2〜5重量%、及び塩化物2〜5重量%を含む、請求項1に記載のボスウェル酸及びグルコサミンの塩。
- 3−O−アセチル−11−ケト−β−ボスウェル酸(AKBA)5〜95重量%、グルコサミン5〜95重量%、カリウム2〜25重量%、及び塩化物2〜25重量%を含む、請求項1に記載のアセチルケトボスウェル酸及びグルコサミンの塩。
- 請求項6に記載の塩の調製方法又は請求項14に記載の塩を製造する方法であって、ボスウェリア種のゴム樹脂から得た、ボスウェル酸の混合物を含む抽出物由来のボスウェル酸含有分画のアセチル化ステップ、続いて、断続的後処理をしない、同じ反応容器内での前記アセチル化生成物の酸化ステップ、次いで酸処理及び/又はクロマトグラフ分離によって、25〜100%の範囲に3−O−アセチル−11−ケト−β−ボスウェル酸を濃縮した分画を得るステップ、さらに、得られたボスウェル酸を用いて、前記塩を製造するステップを含む方法。
- 11−ケト−β−ボスウェル酸(KBA)5〜95重量%、グルコサミン5〜95重量%、カリウム2〜25重量%、及び塩化物2〜25重量%を含む、請求項1に記載の11−ケト−β−ボスウェル酸及びグルコサミンの塩。
- 請求項7に記載の塩又はイオン対錯体の調製方法又は請求項16に記載の塩又はイオン対錯体を生成する方法であって、ボスウェリア種のゴム樹脂から、ボスウェル酸の混合物を含む抽出物由来のボスウェル酸含有分画のアセチル化ステップ、続いて、断続的後処理をしない、同じ反応容器内での前記アセチル化生成物の酸化ステップ、次いで過アセチル化酸化生成物の塩基処理及び/又はクロマトグラフ分離によって、25〜100%の範囲に11−ケト−β−ボスウェル酸を濃縮した分画を得るステップ、さらに、得られたボスウェル酸を用いて、前記塩又はイオン対錯体を製造するステップを含む方法。
- 前記アセチル化ステップが、無水酢酸/ピリジン、又はアセチルクロライド/ピリジン、又は無水酢酸単独で前記抽出物を処理することにより行われる、請求項15又は17に記載の方法。
- 前記酸化が、酢酸無水酢酸/三酸化クロム、又は酢酸/三酸化クロムでアセチル化反応混合物を処理することにより行われる、請求項15又は17に記載の方法。
- アセチル化及び酸化後の反応生成物が、氷水に注ぎ、次いで固形物のろ過、水での洗浄、及び乾燥により得られる、請求項15、17、18、及び19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生成物を、高温において、4N HClで処理し、得られる混合物をろ過し、4N HCl及び水で洗浄し、乾燥して25〜40%AKBAを得る、請求項15に記載の方法。
- 酸処理後の前記生成物を、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノールなどの有機溶剤を単独で、又は組み合わせて使用する、シリカカラムクロマトグラフィーにかけてAKBA濃縮分画を得、適当な溶媒中で結晶化を繰り返した後、40〜100%AKBAを回収する、請求項21に記載の方法。
- 前記生成物を、適当な溶媒中で塩基(8N KOH)処理し、次いで母液をろ過及び酸性化し、固形物をろ過し、乾燥して25〜40%KBAを得る、請求項17に記載の方法。
- 塩基処理後の前記生成物を、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールなどの有機溶剤を単独で、又は組み合わせて使用する、シリカカラムクロマトグラフィーにかけてKBA濃縮分画を得、適当な溶媒中で結晶化を繰り返した後、40〜100%KBAを回収する、請求項23に記載の方法。
- 結晶化の溶媒が、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの単独又は組合せである、請求項22又は24に記載の方法。
- 25〜100%の範囲で濃縮した前記KBAを、ピリジン/無水酢酸、又は無水酢酸だけを使用してアセチル化し、25〜100%の範囲に濃縮したAKBAを得る、請求項15又は17に記載の方法。
- 抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗癌剤の製造において、請求項1に記載の式Iに表される、ボスウェル酸又はケトボスウェル酸又はアセチルケトボスウェル酸と、グルコサミンとの新規な塩又はイオン対錯体の使用。
- 化粧品及び炎症性疾患を治療する医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式Iで表されるボスウェル酸又はケトボスウェル酸又はアセチルケトボスウェル酸と、グルコサミンとの新規塩の使用。
- 医薬として許容可能な担体中に、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記担体が水性又は非水性の担体である、請求項29に記載の医薬組成物。
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