EA020303B1 - Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents

Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA020303B1
EA020303B1 EA201200514A EA201200514A EA020303B1 EA 020303 B1 EA020303 B1 EA 020303B1 EA 201200514 A EA201200514 A EA 201200514A EA 201200514 A EA201200514 A EA 201200514A EA 020303 B1 EA020303 B1 EA 020303B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
ethyl
butanoate
ammonio
oxo
Prior art date
Application number
EA201200514A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200514A1 (ru
Inventor
Иварс Калвиньш
Мая Дамброва
Эдгар Лиейпиньш
Освальд Пугович
Рейнис Вилскерст
Янис Кука
Сольвейг Гринберг
Эйнарс Лоза
Original Assignee
Гриндекс, Джоинт Сток Кампани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гриндекс, Джоинт Сток Кампани filed Critical Гриндекс, Джоинт Сток Кампани
Publication of EA201200514A1 publication Critical patent/EA201200514A1/ru
Publication of EA020303B1 publication Critical patent/EA020303B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноатуспособу его получения и его применению для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новому соединению 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата, а также к способу его получения (соединение формулы 5).
Настоящее изобретение также относится к применению 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - это группа заболеваний, поражающих сердце и кровеносные сосуды.
Подсчитано, что 16,7 млн или 29,2% от всех смертей в мире являются результатом сердечнососудистых заболеваний (ССЗ).
Инфаркт миокарда (сердечный приступ) является самым серьезным последствием заболевания коронарных артерий. Инфаркт миокарда (ИМ) представляет собой необратимый некроз сердечной мышцы, являющийся результатом длительной ишемии. Сердечный приступ или инфаркт миокарда представляет собой острое состояние, требующее немедленной медицинской помощи, поскольку кровоснабжение сердечной мышцы внезапно и серьезно уменьшается или прекращается полностью, что приводит к гибели ткани из-за дефицита кислорода. Более чем у 1,1 млн людей ежегодно происходит сердечный приступ (инфаркт миокарда), и для многих из них инфаркт миокарда оказывается первым симптомом заболевания коронарных артерий. Сердечный приступ может быть как очень сильным и приводить к смерти, так и протекать бессимптомно. У каждого пятого пациента симптоматика отсутствует или симптомы выражены незначительно, а перенесенный сердечный приступ диагностируется случайно во время регулярного электрокардиографического обследования много позже.
Сердечный приступ (инфаркт миокарда) обычно является следствием образования тромба, блокирующего коронарную артерию. К этому моменту просвет сосуда обычно уже сужен за счет жировых атеросклеротических отложений на его стенках. Указанные отложения могут отрываться и проникать в просвет сосуда, замедляя кровоток и высвобождая соединения, которые увеличивают вязкость крови и способствуют формированию тромбов. Иногда тромб образуется непосредственно в камерах сердца, где он может оторваться и закупорить артерию, питающую сердечную мышцу. Спазм одной из коронарных артерий приводит к прекращению кровотока.
Гамма-бутуробетаин, соединение, из которого в организме млекопитающих синтезируется карнитин, изначально был описан как токсичное вещество, усиливающее дыхание, вызывающее слюноотделение и слезотечение, расширение зрачков, вазоконстрикцию и остановку сердца в диастоле (ΜΝΝΕ^ΕΗ Сатта-Ви1угоЬе1а1п, Сго1оиЬе1ат иий СатИт 1т Иегасйеи 81оГГтесЬзе1. Норре-8еу1етк ΖοίΙδοΗΓίΓΐ Еиг ρΙινδίοΙοβΕοΙιο СНепие. 1929, уо1. 181, р. 42-53). В то же время, в более поздних работах другие авторы утверждают, что гамма-бутуробетаин является чрезвычайно низкотоксичным соединением (Ь050>7000 мг/кг, з.с.) (ΡΟΤΖ8ί'Ή. 1Ьег Ше Тох1/Ца1 йек СатшИик иий ешщег уептаиШег 81оГГе. Ас1а ЬоИ. тей. дегт.
1959, уо1. 3, р. 28-36).
Данные, представленные в литературе и касающиеся сердечно-сосудистых эффектов гаммабутуробетаина (ΗΘ8ΕΙΝ Е.А. РНаттасо1од1са1 асДоик оГ у-Ьи1игоЬе1а1ие, №1ите, 1959, уо1. 183, р. 328-329), свидетельствуют о том, что гамма-бутуробетаин представляет собой соединение, сходное по своим свойствам с ацетилхолином, но обладающее более пролонгированным действием. Однако, позднее некоторые авторы сообщили, что во время экспериментов произошла ошибка и на самом деле не гаммабутуробетаин, а метиловый эфир, в действительности, обладает ацетилхолиновой активностью. В противоположность представленным ранее данным, утверждалось, что гамма-бутуробетаин представляет собой фармацевтически интертное соединение (ΗΘ8ΕΙΝ Е.А. Док-Пюи аий ргоЬаЬ1е ГиисДоиз оГ Ье1ате еЧегк ш Ьташ теЮЬоШт. №11иге. 1960, уо1. 187, р. 321-322).
Родственные по структуре 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноату соединения описаны в следующих источниках:
СВ 1238868 А 14.07.1971, где раскрываются бетаины, такие как 4-триметиламмониобутаноат, используемые для полимеров. Однако фармакологические свойства указанных бетаинов не описываются;
И8 5973026 А (ΧΕΚΟΧ СОКР) 26.10.1999, где раскрываются 4-триметиламмониобутаноат и 3[диэтил(метил)аммонио]пропионат для использования в чернильных композициях;
ΕΕΟΎΌ ΑΝΌΚΕ’Ψ и соавт. Сравнение глицина, саркозина, Ν,Ν-диметилглицина, глицинбетаина и Νмодифицированных бетаинов в качестве криопротекторов липосом (1оита1 оГ рНагтасу аий рНагтасо1оду. 1992, уо1. 44, ио.6, р. 507-511). В статье описывается использование 2-[этил(диметил)аммионио]ацетата в качестве криопротектора липосом;
ΌΑΥΙΌ В., ТНОМА8 и соавт. 8уЩНе515. СДатайеД/аДои, аий Адиеоик 8о1иДои ВеДауют оГ Ε^Ιιό
- 1 020303
1у1е-апй рН-Рс5роп51УС СатЬохуЬе1ате-Соп1а1птд Сус1оро1утег§. Масгото1еси1е8. 2003. νοί. 36, по. 26, р. 9710-9715, где описываются 4-[диаллил(метил)аммонио]бетаноат и его синтез, начиная с АН-диаллилΝ-метиламинионна и этил-4-бромбутаноата. Свободную кислоту получают из сложного эфира на втором этапе при помощи амберлитовой ионообменной смолы. Продукт использую в качестве промежуточного соединения для синтеза полимеров;
Рге1од V. 1930, νο1. 2, р. 712-722 описывает синтез 4-триметиламмониобутаноата, начиная с 4диметиламмиониобутаноата и метилйодида;
4-Триметиламмониобутаноат и его синтез, начиная с триметиламина и этил 4-бромбутаноата, описан в заявке ДР 2009096766 Α (ΚΟΝΑΝ ΟΑΚυΕΝ) от 07.05.2009. Свободную кислоту получают из эфира на втором этапе при помощи амберлитовой ионообменной смолы;
АО 2008/055843 Α (ΚΑΙΛΊΝ511 ΙνΑΚδ; ^ΕΚΝΟΒΚΟνΠδ ΑΕΕΧΑΝΏΒδ; νΑΚΑΤΗΕνΑ 1.ΑΗΙ5Α; ΡυΟΟνίΕΗδ ΟδνΑΕΌδ) от 15.05.2008 относится к 4-триметиламмониобутаноату и его синтезу, который начинается с соответствующего сложного эфира и включает использование раствора ΚΟΗ;
СА 2508094 Α (νίνίΕΒ ΕΆΝΑΌΛ 1ЫС) от 20.11.2006, где раскрываются бетаины, такие как 4триметиламмониобутаноат, и их применение в качестве лекарственных агентов для усиления синтеза коллагена;
υδ 5965615 Α (ΤΑΙΗΟ ΡΗΛΚΜΑСΕυΤIСΛ^ СС) ΕΤΌ; νΑΕδΤδ ΖΙΝΑΤΝΙδΚΑ ΙΕδΤΑΌΕ ΒΕΖΡ) от 12.10.1999, где раскрывается 4-триметиламмониобутаноат в качестве лекарственного агента для лечения миокардиальных метаболических нарушений; аналогичное соединение описано в заявке υδ 2007191381 Α (СΟΧСΕΚΤ ΡΗΛΚΜΑСΕυΤIСΛ^δ ΙΝΟ) от 16.08.2007 для лечение инфаркта миокарда.
3-(2,2,2-Триметилгидразиний)пропионат дигидрат известен как соединение, обладающее кардиопротективными свойствами (это вещество известно под своим международным непатентованным названием - Мелдоний).
3-(2,2,2-Триметилгидразиний)пропионат описан в заявке υδ 4481218 (ΙΝδΤ ΟΒСΛNIСΗΕδΚΟСΟ δΙΝΤΕδΑ) от 06.11.1984, а также в заявке υδ 4451485 А (ΙΝδΤΙΤυ ΟΚίΊΙ δΙΝΤΕΖΑ ΑΚΑΏΕΜΒ) от 29.05.1984.
Хорошо известно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат в форме дигидрата широко применяется для контроля соотношений концентраций карнитина и гамма-бутуробетаина и, соответственно, скорости β-окисления жирных кислот в организме человека (ΌΑΜΒΡΟνΑ Μ., ΟΕΡΙΝδΗ Ε., ΚΑΕνΙΝδΗ 1.1. Милдронат: кардиопротективное действие за счет снижения концентрации карнитина. ΤΐΌΐ'ΐάδ т СагЙю\'а5си1аг МеШсте., 2002, νο1. 12, по. 6, р. 275-279).
Благодаря указанным свойствам, Мелдоний широко применяется в медицине в качестве антиишемического, кардиопротективного лекарственного средства и лекарственного средства, повышающего стрессоустойчивость, для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний и других патологических состояний, при которых отмечается ишемия тканей (ΚΑΚΡΟν Κ.δ., ΚΟδΗΕΕδΚΑΥΑ Ο.Α., νΠΕΒΙ.ΕνδΚΥ Α.ν., δΟΚΟΕΟν Α.Α., ΤΕΡΕΥΑΚΟν Α.Τ., δΚΑΚΌΑ Ι., ΌΖΕΚνΈ ν., ΚΕΙΝΤδΑΚΕ Ό., νΙΤΟΕδ Α., ΚΑΡΧΙΧδ υ., ΚΑΕνΙΝδΗ Ι., ΜΑΤνΕΥΑ Б., υΚΒΑΝΕ Ό. С11шса1 ВШсас\ апй 8аГе1у оГ М11йтопа!е т Ρаί^епΐ8 Αίΐΐι ЕсНеиис Иеай ОЕеахе апй СБтошс Иеай Райите. 1<агйю1ощуа. 2000, по. 6, р. 69-74). При лечении сердечно-сосудистых заболеваний механизм действия 3-(2,2,2триметилгидразиний)пропионата основан на снижении скорости биосинтеза карнитина и скорости транспорта жирных кислот с длинными цепями через митохондриальные мембраны (δΙΜΚΗΟνΙΟΗ Β.Ζ., δΗυΤΕΝΚΟ Ζ.ν., ΜΕΙΚΕΝΑ ϋ.ν., ΚΗΑΟΙ Κ.Β., ΜΕΖΗΑΡυΚΕ ΚΙ, ΧΙΟΒΟΙΑΊΙΙΝΑΤΑ.. ΚΑΙ ΑΊΧ'δ Ι.Ε, ΕυΚΕν^δ Е).
3-(2,2,2-Триметилгидразиний)пропионат (ТГП) - новый ингибитор гамма-бутуробетаин-гидроксилазы с кардиопротективными свойствами (ПюсНетЮй Ρйа^тасο1οду. 1988, νο1. 37, р. 195-202, ΚΙΚΙΜΟΤΟ Т., ΑδΑΚΑ Ν., ΝΑΚΑΝΟ Μ., ΤΑ1ΙΜΑ Κ., ΜΙΥΑΚΕ Η., ΜΑΤδυυΚΑ Ν. РепеП^й еПесй оГ ΜΕΤ88, у-Ьи!угоЬе1аше Нуйгоху1а5е 1пШЬйог ш га18 \νίΐ1ι Беай Гайиге Го11о\\'йщ туосагй1а1 шГагсйоп. Бигореап 1оитпа1 оГ Ρйа^тасο1οду. 2000, νο1. 395, по. 3, р. 217-224).
Сущность изобретения
Хорошо известно, что Мелдоний дигидрат обладает кардиопротективными свойствами, однако, к настоящему моменту нет данных о том, обладает ли подобными свойствами гамма-бутуробетаин сам по себе. В патенте ЕР 0845986 В (ΚΑΕνΙΝδΗ ΙνΑΚδ, νΕνΕΚΙδ ΜΑΚΙδ) от 02.04.2003 описывается фармацевтическая композиция Мелдоний дигидрата и гамма-бутуробетаина, предназначенная для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Целью настоящего изобретения является создание нового соединения, обладающего выраженными кардиопротективными свойствами.
- 2 020303
Указанная цель достигается получением нового соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноат (формулы 5), которое обладает структурой, сходной со структурой Мелдония или гамма-бутуробетаина.
Неожиданно оказалось, что 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноат обладает выраженным кардиопротективным действием и является более эффективным, чем Мелдоний дигидрат, при тестировании на моделях инфаркта миокарда ίη νίνο; благодаря указанным свойствам 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноат может использоваться в медицине. Соединение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноат может применяться как в растворе для инъекционного введения, так и в форме таблеток.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения указанного соединения (формулы 5).
В настоящем описании представлены четыре способа, которые могут использоваться для получения желаемого соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата, имеющего формулу 5. См. схему, представленную ниже.
Первый способ (А) включает следующие последовательные этапы:
а) добавление этилбромида к 4-(диметиламмонио)бутаноату для получения Н-этил-4-метокси-Ы.Ндиметил-4-оксо-1 -бутанаминиум бромида;
б) обработка полученного Н-этил-4-метокси-Ы,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида гидроксидом калия с получением желаемого соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
Второй способ (Б) включает следующие последовательные этапы:
а) добавление карбоната калия и бромметана к 4-метокси-Ы,М-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлориду с получением Н-этил-4-метокси-Ы,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
б) пропускание Н-этил-4-метокси-Ы,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида через колонку с ионообменной смолой с получением 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
Третий способ (В) включает следующие последовательные этапы:
а) добавление карбоната калия и дихлорметана к 4-метокси-Ы,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлориду с получением метил-4-(диметиламино)бутаноата;
б) перемешивание метил-4-(диметиламино)бутаноата с бромэтаном в дихлорметане с получением Н-этил-4-метокси-Ы,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
в) обработка Н-этил-4-метокси-Ы,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида гидроксидом калия с получением желаемого соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
Четвертый способ (Г) включает следующие последовательные этапы:
а) добавление Ν,Ν-диметилэтиламина к этил 4-бромбутаноату в дихлорметане с получением 4этокси-Ы-этил-М,Н-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
б) пропускание 4-этокси-№этил-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида через колонку с ионообменной смолой с получением желаемого соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
Описание вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на представленные ниже примеры, которые никоим образом не ограничивают сущность изобретения.
Синтез 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата (5)
Получение 4-метокси-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлорида (3)
- 3 020303
К раствору 3-карбокси-Ы,М-диметил-1-проианаминиум хлорида (2) (45,93 г, 0,27 моль) в безводном метаноле (300 мл) при температуре -10-0°С медленно добавляют тионилхлорид (55 мл, 0,76 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре 40-50°С в течение 3 ч и выпаривают. Полученный осадок растворяют в ацетоне (110 мл) и преципитируют путем добавления эфира (400 мл). Твердое вещество отфильтровывают, отмывают эфиром и повторно растворяют в ацетоне (110 мл) с последующей преципитацией эфиром (400 мл). Преципитат фильтруют, отмывают эфиром и высушивают с получением 38,4 г (77%) 4метокси-Ы,М-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлорида.
'Н ΝΜΒ (ΌΜ8Θ-ά6, ΗΜΌ8Θ) δ: 1,91 (цш, I = 7,7 Ηζ, 2Н); 2,43 (ΐ, I = 7,74 Ηζ, 2Н); 2,71 (ά, I = 4,9 Ηζ, 6Н); 2,98-3,06 (т, 2Н), 3,61 (8, 3Н); 10,76 (Ь 8, 1Н).
Способ А
Получение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата (5)
Смесь 4-(диметиламмонио)бутаноата (4) (7,87 г, 0,06 моль) и этилбромида (13,08 г, 0,12 моль) в безводном ацетоне (20 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником до тех пор, пока исходное вещество 4-(диметиламмонио)бутаноат не растворится (ТЬС контроль, метанол-водный гидроксид аммония, 3:1). Реакционную смесь обогащают изопропанолом (100 мл) и раствор выпаривают до полного высушивания. К осадку при температуре 0°С добавляют раствор КОН (7,28 г, 0,13 моль) в 96% этаноле (70 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Преципитат отфильтровывают, а полученный фильтрат обрабатывают 2 N НС1 в метаноле до тех пор, пока величина рН среды не достигнет 7-8. Реакционную смесь выдерживают при температуре -18°С в течение 12 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают до полного высушивания, а полученный осадок азеотропно высушивают изопропанолом (3 х 100 мл). Полученное маслянистое твердое вещество (13,4 г) растворяют в изопропаноле (100 мл) и выдерживают при температуре -18°С в течение 12 ч. Преципитат фильтруют и полученный фильтрат выпаривают до полного высушивания и кристаллизуют из ацетона (30 мл) при -18°С с получением 4,14 г (43%) 4[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
'Н ΝΜΒ (ΌΜ8Ο-ά6, НМО8О) δ: 1,24 (ΐ, I = 7,3 Нг, 3Н); 1,68-1,78 (т,2Н); 1,87 (ΐ, I = 6,5 Нг, 2Н); 2,96 (8, 6Н), 3,16-3,23 (т, 2Н); 3,29 (ц, I = 7,3 Нг, 2Н). ЬС Ε8Ι-Μ8 (т/ζ): 160 [Μ+НЦ.
Аналогичный расчет для С8Н^О2-1,3 Н2О: С 52,61, Н 10,82, N 7,67.
Получено: С 52,64, Н 11,00, N 7,58.
Способ Б
Получение №этил-4-метокси-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида (6а)
Смесь 4-метокси-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлорида (3) (7,27 г, 0,14 моль), безводного К2СО3 (5,52 г, 0,04 моль) и бромоэтана (4,48 мл, 0,06 моль) в ацетоне (40 мл) интенсивно перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Преципитат фильтруют, отмывают ацетоном, суспендируют в изопропаноле (100 мл) и интенсивно перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают до полного высушивания и азеотропно высушивают несколько раз при помощи изопропанола. Осадок кристаллизуют из ацетона (10 мл) путем добавления этилацетата (35 мл) и высушивают над Р2О5 в вакууме с получением 6,51 г (10 мл) №этил-4-метокси-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида.
'Н ΝΜΒ (СОС13, ΗΜ^§Ο) δ: 1,44 (ΐ, I = 7,2 Ш, 3Н); 2,01-2,12 (т, 2Н); 2,55 (ΐ, I = 6,6 Ш, 2Н); 3,40 (8, 6Н), 3,66-3,73 (т, 4Н), 3,69 (8, 3Н). ЬС Ε8Ι-Μ8 (т/ζ): 174 [Μ+Н]4
Аналогичный расчет для С9Н20В1№О2-0,09 Н2О: С 42,26, Н 7,95, N 5,48.
Получено: С 42,26, Н 8,28, N 5,35.
Получение 4-[этил(диметил)аммионио]бутаноата (5)
Раствор №этил-4-метокси-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида (6а) (6,51 г, 0,025 моль) в этаноле (20 мл) пропускают через колонку с ионообменной смолой Амберлит® ΙΚΑ-410 (ОН) (190 мл) и медленно элюируют этанолом (100 мл). Элюат выпаривают до полного высыхания и осадок несколько раз азеотропно высушивают изопропанолом, затем растворяют в изопропаноле (50 мл) и выдерживают при температуре 0°С в течение 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Осадок (7,35 г) смешивают с холодным этилацетатом и выдерживают при температуре 0°С в течение 12 ч. Смесь фильтруют и преципитат высушивают над Р2О5 в вакууме с получением 3,54 г (86%) 4-[этил(диметил)аммионио]бутаноата. Степень очистки материала увеличивают путем пропускания водного раствора 4[этил(диметил)аммионио]бутаноата через ионообменную смолу ООХУЕХ* 50\УХ8. Раствор выпаривают до полного высушивания; осадок азеотропно высушивают изопропанолом с последующим высушиванием в вакууме над Р2О5 с получением 1,27 г (31%) 4-[этил(диметил)аммионио]бутаноата.
Способ В
Получение метил 4-(диметиламино)бутаноата (7)
Суспензию 4-метокси-^№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлорида (3) (5,44 г, 0,03 моль) и безводного К2СО3 (5,52 г, 0,04 моль) в дихлорметане (70 мл) интенсивно перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Преципитат фильтруют, отмывают дихпорметаном, а полученный фильтрат выпаривают. Осадок подвергают дистилляции при 32-35°С/3-4 мм Нд с получением 2,88 г
- 4 020303 (66%) 4-(диметиламино)бутаноата.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, ΗΜΌ8Ο) δ: 1,64 (ςυΐ, 1 = 7,2 Ηζ, 2Н); 2,09 (5, 6Н); 2,17 (1, 1 = 7,1 Ηζ, 2Н); 2,30 (1, 1 = 7,4 Ηζ, 2Н); 3,57 (5, 3Η).
Получение №этил-4-метокси-Ы,№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида (6а)
Смесь метил 4-(диметиламино)бутаноата (7) (1,45 г, 10 ммоль) и бромэтана (1,2 мл, 16 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривают до полного высушивания, твердое белое вещество (2,438 г) измельчают в порошок с ацетоном, фильтруют и высушивают в вакууме над Р2О5 с получением 2,397 г (94%) №этил-4-метокси-Ы,№диметил-4оксо-1-бутанаминиум бромида.
Способ Г
Получение 4-этокси-Ы-этил-Ы,№диметил-4-оксо-1-бутанаминий бромида (6Ь)
К раствору этил-4-бромбутаноата (8) (19,5 г, 0,1 моль) в дихлорметане при температуре ледяной бани добавляют Ν,Ν-диметилэтиламин (10,8 мл, 0,1 моль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают до полного высушивания, осадок растирают в порошок с ацетоном (50 мл) и выдерживают при температуре 0°С в течение 0,5 ч. Преципитат фильтруют и высушивают в вакууме над Р2О5 с получением 22,274 г (94%) 4-этокси-Ы-этил-Ы,№диметил-4-оксо1-бутанаминиум бромида.
Ή ΝΜΚ (СИС13, ΗΜΌ8Ο) δ: 1,26 (1, 1 = 7,2 Ηζ, 3Η); 1,44 (1, 1 = 7,4 Ηζ, 3Η); 2,00-2,11 (т, 2Η); 2,52 (1, 1 = 6,6 Ηζ, 2Η); 3,40 (5, 6Η), 3,64-3,37 (т, 2Η); 3,69 (φ 1 = 7,4 Ηζ, 2Η); 4,14(4, ί = 7,2 Ηζ, 2Η).
Получение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата (5)
Раствор 4-этокси-Ы-этил-Ы,№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида (6Ь) (12,00 г, 44,7 моль) в воде (10 мл) пропускают через колонку с ионообменной смолой Амберлит® ΙΚΑ-410 (ОН) (250 мл), медленно элюируют (приблизительно 10 капель в мин) этанолом (ТЬС контроль). Элюат выпаривают, а полученный осадок (12 г) растворяют в воде (50 мл). К полученному раствору добавляют ионообменную смолу ΌΟ^ΕΧ® 50\УХ8 (5 г) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит (1 см) и элюат выпаривают до полного высушивания. Осадок азеотропно высушивают изопропанолом, ацетонитрилом и ацетоном. Полученное твердое вещество измельчают в порошок с ацетоном (10 мл) и полученную смесь выдерживают при температуре 0°С в течение 2 ч. Преципитат фильтруют и высушивают в вакууме над Р2О5 с получением 4,65 г (65%) 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, ΗΜΌ8Ο) δ: 1,24 (1, 1 = 7,3 Ηζ, 3Η); 1,66-1,76 (т, 2Η); 1,81 (1, 1 = 6,4 Ηζ, 2Η); 2,95 (5, 6Η); 3,16-3,23 (т, 2Η), 3,29 (φ 1 = 7,3 Ηζ, 2Η). ЬС Ε8Ι-Μ8 (т/ζ): 160 [Μ+Η]+.
Аналогичный расчет для ^Η17ΝΟ2·1,55 Η2Ο: С 51, 34; Η 10,82; Ν 7,48.
Обнаружено: С 51,36; Н 11,40; Ν 7,34.
Кардиопротективная активность
Пятьдесят 10-недельных крыс женского пола линии ^151аг весом 200-250 г содержали при стандартных условиях (21-23°С, 12-часовой цикл смены дня и ночи) без ограничения доступа к пище (диета КЗ, Ьас1ат1п АВ, Зетебеп) и воде. Крысы адаптировались к местным условиям в течение двух недель перед началом исследования. Мелдоний дигидрат в дозе 5 или 100 мг/кг, гамма-бутуробетаин в дозе 5 мг/кг и ЕС в дозе 20 мг/кг вводили животным перорально один раз в день в течение 8 недель. Контрольные животные получали воду.
Исследование инфаркта миокарда у крыс на изолированном сердце
Исследование инфаркта миокарда у крыс на изолированном сердце осуществляли так же, как описано ранее (Ыерпъй е1 а1., 1. Саг6юуа5с. Рйагтасо1, 2006, 48(6): 314-9). Через 24 ч после последнего введения лекарственного средства сердца иссекали и ретроградно через аорту подвергали перфузии оксигенированным буфером Кребса-Хенселейта при постоянном давлении и температуре 37°С. Регистрировали сердечный ритм, конечное диастолическое давление в левом желудочке и развиваемое давление в левом желудочке. Поток в коронарных артериях измеряли при помощи ультразвукового детектора потока (Η8Ε) и системы РоетегЬаЬ 8/30 лаборатории АИ1и51гитеи15.
Сердца подвергали перфузии в течение 20 мин для стабилизации гемодинамических показателей, после чего осуществляли окклюзию в течение 60 мин, перекрывая поток через пластиковые трубки. Окклюзия считалась успешной при снижении потока в коронарных сосудах приблизительно на 40%. Реперфузию осуществляли, ослабляя зажим и возобновляя поток. В конце 150-мин периода реперфузии, зону риска ограничивали при помощи окрашивания 0,1% метиленовым синим. Затем осуществляли поперечную секцию сердец от верхушки к основанию, всего 5 срезов толщиной около 2 мм, которые инкубировали в 1% трифенилтетразолий хлориде в фосфатном буфере (рН 7,4, 37°С) в течение 10 мин до полного окрашивания живой ткани в красный цвет, а мертвой ткани в белый. Для определения зоны риска и зоны некроза осуществляли компьютеризированный планиметрический анализ фотографий, сделанных аппаратом Зопу А900; для анализа использовали программу 1таде-Рго Р1и5 6,3, размер зон выражали в процентах от общей площади левого желудочка. Полученные величины затем использовали для расчета размера инфаркта (РИ) в процентах по отношению к зоне риска при помощи следующей формулы:
- 5 020303
Размер инфаркта = Зона некроза/Зона риска х 100%
Эффекты моделей инфаркта миокарда на изолированном сердце у крыс
Антиинфарктное действие тестируемых соединений изучали на модели инфаркта миокарда на изолированном сердце у крыс. Во время окклюзии левой коронарной артерии поток в коронарных артериях во всех экспериментальных группах снижался на 40% ( с 11 до 7 мл/мин). Кроме того, отмечалось падение развиваемого давления в левом желудочке на 50%. Частота сердечных сокращений во время периода окклюзии существенно не менялась. На стадии реперфузии коронарный поток, развиваемое давление в левом желудочке, ±бр/б1 величины восстанавливалось до уровня приблизительно 80% от контрольного уровня. Не было выявлено существенных различий между контрольной и исследуемой группами.
Влияние Мелдоний дигидрата (5 и 100 мг/кг), гамма-бутуробетаина (5 мг/кг) и 4[этил(диметил)аммонио]бутаноата (ЕС) (5 мг/кг) через 2 недели лечения на размер зоны инфаркта, изученное на модели инфаркта миокарда на изолированном сердце у крыс, представлены в таблице.
Влияние Мелдоний дигидрата, гамма-бутуробетаина и ЕС на размер зоны инфаркта
Размер зоны инфаркта, % от контроля
Контроль 100,0±5
Мелдоний дигидрат 5 мг/кг 95±9
Мелдоний дигидрат 100 мг/кг 76±10*
Гамма-бутуробетаин 5 мг/кг 90±5
ЕС 5 мг/кг 59±6*
Каждая величина представляет собой среднее ± среднее арифметическое для 9-10 животных. *Существенное отличие от контрольной группы (1-тест Р < 0,05).
Как показано в таблице, лечение Мелдоний дигидратом в дозе 5 мг/кг приводило к уменьшению размеров зоны инфаркта на 5%; терапевтическая активность Мелдоний дигидрата наблюдалась только при его применении в дозе 100 мг/кг, при этом происходило уменьшение размеров зоны инфаркта на 24%. Гамма-бутуробетаин в дозе 5 мг/кг не оказывал терапевтического действия. 4[этил(диметил)аммонио]бутаноат в дозе 5 мг/кг обладал наилучшим терапевтическим эффектом и способствовал уменьшению размеров инфарктной зоны на 41%.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. 4-[Этил(диметил)аммонио]бутаноат
  2. 2. Способ получения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата, включающий:
    а) добавление этилбромида к 4-(диметиламмонио)бутаноату в ацетоне с получением И-этил-4метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
    б) обработку И-этил-4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида раствором гидроксида калия в этаноле с получением желаемого соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
  3. 3. Способ получения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата, включающий:
    а) добавление карбоната калия и бромметана к 4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлориду в ацетоне с получением И-этил-4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
    б) пропускание И-этил-4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминий бромида в присутствии этанола через колонку с ионообменной смолой с получением 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
  4. 4. Способ получения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата, включающий:
    а) добавление карбоната калия и дихлорметана к 4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум хлориду с получением метил-4-(диметиламино)бутаноата;
    б) перемешивание метил-4-(диметиламино)бутаноата с бромэтаном в дихлорметане с получением И-этил-4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
    в) обработку И-этил-4-метокси-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида раствором гидроксида калия в этаноле с получением желаемого соединения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
  5. 5. Способ получения 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата, включающий:
    а) добавление Ν,Ν-диметилэтиламина к этил 4-бромбутаноату в дихлорметане с получением 4этокси-М-этил-Ы,И-диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида;
    б) пропускание 4-этокси-№этил-Н№диметил-4-оксо-1-бутанаминиум бромида, растворенного в воде, через колонку с ионообменной смолой с получением желаемого соединения 4[этил(диметил)аммонио]бутаноата.
  6. 6. 4-[Этил(диметил)аммонио]бутаноат для применения в качестве лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
    - 6 020303
  7. 7. 4-[Этил(диметил)аммонио]бутаноат для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
  8. 8. Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
  9. 9. Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата по п.8 для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения ишемической болезни сердца.
  10. 10. Применение по п.9, где ишемическая болезнь сердца проявляется инфарктом миокарда.
EA201200514A 2009-10-22 2010-10-22 Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний EA020303B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-09-181A LV14345B (lv) 2009-10-22 2009-10-22 4-[Etil(dimetil)amonija]butano&amacr;ts un t&amacr; izmanto&scaron;ana kardiovaskul&amacr;ro slim&imacr;bu &amacr;rst&emacr;&scaron;anai
PCT/EP2010/065924 WO2011048201A1 (en) 2009-10-22 2010-10-22 Use of 4-[ethyl(dimethyl)ammonio]butanoate in the treatment of cardiovascular disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200514A1 EA201200514A1 (ru) 2012-09-28
EA020303B1 true EA020303B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=43530044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200514A EA020303B1 (ru) 2009-10-22 2010-10-22 Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Country Status (33)

Country Link
US (2) US9278907B2 (ru)
EP (1) EP2491005B1 (ru)
JP (1) JP5552169B2 (ru)
KR (1) KR101355417B1 (ru)
CN (1) CN102666476B (ru)
AR (1) AR081514A1 (ru)
AU (1) AU2010309756B2 (ru)
BR (1) BR112012009162B8 (ru)
CA (1) CA2781499C (ru)
CL (1) CL2012001010A1 (ru)
CO (1) CO6531459A2 (ru)
CU (1) CU20120065A7 (ru)
DK (1) DK2491005T3 (ru)
EA (1) EA020303B1 (ru)
ES (1) ES2508117T3 (ru)
GE (1) GEP20146123B (ru)
HK (1) HK1169824A1 (ru)
HR (1) HRP20140964T1 (ru)
IL (1) IL219217A0 (ru)
LV (1) LV14345B (ru)
ME (1) ME01917B (ru)
MX (1) MX2012004630A (ru)
NZ (1) NZ599521A (ru)
PE (1) PE20121473A1 (ru)
PL (1) PL2491005T3 (ru)
PT (1) PT2491005E (ru)
RS (1) RS53620B1 (ru)
SI (1) SI2491005T1 (ru)
SM (1) SMT201400176B (ru)
TN (1) TN2012000174A1 (ru)
UA (1) UA107201C2 (ru)
WO (1) WO2011048201A1 (ru)
ZA (1) ZA201202916B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8565150B2 (en) * 2009-03-11 2013-10-22 At&T Mobility Ii Llc Architectural model for LTE (long term evolution) EPC (evolved packet core) deployment
PT2702033T (pt) 2011-04-27 2016-08-17 Grindeks Jsc Utilização de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-amínio no tratamento de doença cardiovascular
DE102012109911A1 (de) 2011-10-19 2013-04-25 Electronics And Telecommunications Research Institute Energy harvesting device using electromagnetic interference signal and sensor system including the same
JO3117B1 (ar) * 2012-12-20 2017-09-20 Grindeks Jsc استعمال 3- كربوكسي- ن-إيثيل- ن، ن- ثاني ميثيل بروبان-1– أمينيوم أو ملح منه مقبول صيدلانياً في معالجة تصلب الشرايين
JO3333B1 (ar) * 2013-09-26 2019-03-13 Grindeks Jsc استعمال 3-carboxy-N-ethyl-N,N-dimethylpropan-1-aminium أو ملح مقبول دوائيا منه للوقاية من السكري وعلاجه
CN107879944B (zh) * 2017-10-30 2020-05-22 杭州海尔希畜牧科技有限公司 一种制备丁基甜菜碱的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006794A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Ivars Kalvinsh Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine
US5965615A (en) * 1995-07-25 1999-10-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxyl radical scavenger

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1238868A (ru) 1967-08-08 1971-07-14
SU997646A1 (ru) 1978-11-27 1983-02-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср Кормова добавка
IT1210935B (it) 1981-09-17 1989-09-29 Inst Orch Sinteza Akademi Nauk Composizione farmaceutica per il trattamento di malattie cardiovascolari.
IT1190280B (it) * 1986-04-24 1988-02-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione di gamma-butirrobetaina
US4933103A (en) * 1987-03-23 1990-06-12 Kao Corporation Bleaching composition
SU1680693A1 (ru) * 1987-03-25 1991-09-30 Институт Органического Синтеза Ан Латвсср Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, про вл ющий антиаритмическую активность
JPH0291049A (ja) * 1988-09-21 1990-03-30 Lonza Ag ｒ―ブチロベタインの製造方法
US5973026A (en) 1998-02-02 1999-10-26 Xerox Corporation Ink jet inks
JP2000239239A (ja) * 1999-02-22 2000-09-05 Kankyo Meneki Gijutsu Kenkyusho:Kk クロルメコート類縁化合物のハプテン化合物、抗体及び測定方法
CA2508094A1 (en) 2005-05-20 2006-11-20 Vivier Canada Inc. Composition for accelerating collagen synthesis
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
LV13705B (en) 2006-11-06 2008-07-20 Ivars Kalvins Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide
JP4761265B2 (ja) 2007-10-17 2011-08-31 学校法人甲南学園 核酸合成を促進する化合物を含む組成物およびその利用、並びに当該化合物の製造方法
CN101538214A (zh) * 2009-04-24 2009-09-23 潍坊祥维斯化学品有限公司 生产γ-丁基甜菜碱及其盐酸盐的方法
EP2702037A1 (en) * 2011-04-27 2014-03-05 Grindeks, A Joint Stock Company 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965615A (en) * 1995-07-25 1999-10-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxyl radical scavenger
WO1997006794A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Ivars Kalvinsh Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011048201A1 (en) 2011-04-28
CN102666476B (zh) 2014-07-09
CU24114B1 (ru) 2015-08-27
HRP20140964T1 (hr) 2014-12-05
HK1169824A1 (en) 2013-02-08
DK2491005T3 (da) 2014-10-27
RS53620B1 (en) 2015-04-30
SI2491005T1 (sl) 2014-12-31
CO6531459A2 (es) 2012-09-28
CU20120065A7 (es) 2012-06-29
NZ599521A (en) 2013-11-29
CL2012001010A1 (es) 2012-08-31
PL2491005T3 (pl) 2015-03-31
EP2491005A1 (en) 2012-08-29
ES2508117T3 (es) 2014-10-16
KR20120101634A (ko) 2012-09-14
BR112012009162A2 (pt) 2020-08-18
CA2781499C (en) 2015-03-24
US9573882B2 (en) 2017-02-21
UA107201C2 (uk) 2014-12-10
LV14345A (lv) 2011-05-20
LV14345B (lv) 2011-07-20
GEP20146123B (en) 2014-07-25
US20160137589A1 (en) 2016-05-19
TN2012000174A1 (en) 2013-12-12
PE20121473A1 (es) 2012-11-18
KR101355417B1 (ko) 2014-01-27
PT2491005E (pt) 2014-10-29
IL219217A0 (en) 2012-06-28
AU2010309756B2 (en) 2013-10-17
JP5552169B2 (ja) 2014-07-16
JP2013508342A (ja) 2013-03-07
MX2012004630A (es) 2013-07-29
BR112012009162B1 (pt) 2021-02-02
US9278907B2 (en) 2016-03-08
SMT201400176B (it) 2015-01-15
EA201200514A1 (ru) 2012-09-28
BR112012009162B8 (pt) 2021-07-27
AU2010309756A1 (en) 2012-05-17
CA2781499A1 (en) 2011-04-28
ZA201202916B (en) 2013-05-29
AR081514A1 (es) 2012-10-03
ME01917B (me) 2015-05-20
CN102666476A (zh) 2012-09-12
US20120220656A1 (en) 2012-08-30
EP2491005B1 (en) 2014-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020303B1 (ru) Применение 4-[этил(диметил)аммонио]бутаноата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
AU2004260779B2 (en) Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis
CN102471248A (zh) 用于递送1，3-丙二磺酸的方法、化合物和组合物
CN109678715B (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
JP5997762B2 (ja) 心血管疾患の治療における３−カルボキシ−ｎ−エチル−ｎ，ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウム塩の使用
JP2014528460A (ja) ブチルフタリドの誘導体、並びにその製造法及び使用
CN100467480C (zh) 胆汁酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
CN104478798B (zh) N‑氨基烷基磺酰基‑3‑吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用
JPS5810377B2 (ja) エンカリジノ − カルシウムノセイゾウホウホウ
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
TWI356054B (en) Quaternary ammonium compound, producing method the
WO2003086411A1 (fr) Composes et techniques de preparation de carboxylate de diosgenine et d&#39;un derive de succinate monoester de diosgenine
EP2702037A1 (en) 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease
CN104326997B (zh) 烷氧基取代的三氮唑丙二酸类化合物、其制备方法及用途
GB2067999A (en) Epoxysuccinic Acid Derivatives
CN104869988A (zh) 3-羧基-n-乙基-n,n-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐在治疗动脉粥样硬化中的用途