BR112012009162B1 - composto 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato, seu processo preparação e usos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO 4-[ETIL(DIMETIL)AMÔNIO] BUTANOATO, SEU PROCESSO PREPARAÇÃO E USOS Novo composto 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato, método de preparação do mesmo e uso no tratamento de doença cardiovascular.
Description
[001] A presente invenção refere-se a novo composto 4- [etil(dimetil)amônio] butanoato, e a um método de preparação do mesmo (composto de fórmula 5).
[002] A presente invenção destina-se também à utilização de 4-[etil(dimetil)amônio]butanoato no tratamento de doença cardiovascular.
[003] As doenças cardiovasculares (DCVs) são um grupo de distúrbios dos vasos sanguíneos e do coração.
[004] Estima-se que 16,7 milhões ou 29,2% do total de mortes globais - resultam de várias formas de doença cardiovascular (DCV).
[005] O infarto do miocárdio (ataque cardíaco) é um resultado grave da doença arterial coronariana. O infarto do miocárdio (IM) é a necrose irreversível do músculo cardíaco resultante de uma isquemia prolongada. Um ataque cardíaco ou infarto do miocárdio é uma emergência médica em que o fornecimento de sangue ao coração é repentinamente e drasticamente reduzido ou interrompido, fazendo com que o músculo morra por falta de oxigênio. Mais de 1,1 milhões de pessoas sofrem um ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) a cada ano e, para muitos deles, o ataque cardíaco é o seu primeiro sintoma da doença arterial coronariana. Um ataque cardíaco pode ser suficientemente grave para causar a morte ou pode ser silencioso. Um em cada cinco pessoas têm apenas sintomas leves ou nenhum e o ataque cardíaco só pode ser diagnosticado por eletrocardiograma de rotina realizado algum tempo depois.
[006] Um ataque cardíaco (infarto do miocárdio) é normalmente causado por um coágulo sanguíneo que bloqueia uma artéria do coração. A artéria, muitas vezes, já foi estreitada por depósitos de gordura em suas paredes. Estes depósitos podem rasgar ou romper reduzindo o fluxo sanguíneo e liberando substâncias que geram as plaquetas do sangue espesso e mais provável para formar coágulos. Às vezes, um coágulo se forma dentro do próprio coração, então se libera e fica preso em uma artéria que alimenta o coração. Um espasmo em uma destas artérias faz com que o fluxo sanguíneo cesse.
[007] A Y-butirobetaína, a partir do qual o organismo dos mamíferos sintetiza carnitina, foi principalmente caracterizada como uma substância tóxica que acelera a respiração provoca salivação e lacrimejamento, dilatação da pupila, vasoconstrição, parada do coração em diástole (LINNEWEH, W. Gamma-Butyrobetain, Crotonbetain und Carnitin im tierischen Stoffwechsel. Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie. 1929, vol.181, p.42-53). Ao mesmo tempo, em artigos posteriores outros autores confirmaram que Y-butirobetaína é extremamente de baixa toxicidade (LD50 > 7.000 mg/kg, s.c.) (ROTZSCH, W. Lber die Toxizitat des Carnitins und einiger verwandter Stoffe. Acta biol. med. germ. 1959, vol.3, p.28-36).
[008] Não existem muitos dados da literatura sobre os efeitos cardiovasculares da Y-butirobetaína não substituída, embora, alguns dados tenham sido reportados em HOSEIN, E., A. Pharmacological actions of Y-butyrobetaine. Nature. 1959, vol.183, p.328-329 onde relata que a Y-butirobetaína é uma substância semelhante à acetilcolina com uma ação prolongada. No entanto, mais tarde, os mesmos autores relataram que, por um erro, as experiências envolveram, em vez de y- butirobetaína, seu metil éster que na realidade possui propriedades colinérgicas. Contrariamente ao primeiro Y-butirobetaína que foi caracterizado como uma substância farmacologicamente inerte (HOSEIN, E., A. Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism. Nature. 1960, vol.187, p.321-322).
[009] Como compostos estruturalmente relatados a 4- [etil(dimetil)amônio]butanoato são divulgados: - na patente inglesa GB 1238868 A de 14.07.1971 foram divulgadas betaínas, tal como, 4-trimetil amônio butanoato, usado para polímeros. Entretanto, nenhuma propriedade farmacológica destas betaínas foi apresentada; - na patente norte-americana US 5.973.026 A (XEROX CORP) de 26.10.1999 foram divulgados 4-trimetil amônio butanoato e 3- [dietil(metil)amônio] propionato para a utilização em composições de tinta; - no artigo científico LLOYD ANDREW et al., A comparison of glycine, sarcosine, N,N-dimethylglycine, glycinebetaine and N-modified betaines as liposome cryoprotectants. Journal of pharmacy and pharmacology. 1992, vol.44, no.6, p.507-511 revelou-se o 2- [etil(dimetil)amônio] acetato usado como crioprotetores para lipossomas; - na publicação de DAVID, B., THOMAS, et al., Synthesis, Characterization, and Aqueous Solution Behavior of Electrolyte- and pH- Responsive Carboxybetaine- Containing Cyclocopolymers. Macromolecules. 2003, vol.36, no.26, p.9710-9715 foi divulgado o 4- [dialil(metil)amônio] butanoato e sua síntese a partir de N,N-dialil-N- etilmetilaminio e etil 4-bromobutanoato. O ácido livre é obtido a partir do éster em uma segunda etapa utilizando a resina de troca iônica Amberlite. O produto é utilizado como intermediário para sintetizar polímeros; - na publicação Prelog V. 1930, vol.2, p.712-722 divulgou-se a síntese de 4-trimetil amônio butanoato a partir de 4-dimetil amônio butanoato e metiliodido; - a substância 4-trimetil amônio butanoato e a sua síntese a partir de trimetilamina e de etila 4-bromobutanoato foi descrita na patente japonesa JP 2009096766A (KONAN GAKUEN) de 07.05.2009. O ácido livre é obtido a partir do éster em uma segunda etapa utilizando a resina de troca iônica Amberlite; - na publicação internacional WO 2008/055843A (KALVINSH IVARS; CHERNOBROVIJS ALEKSANDRS; VARACHEVA LARISA; PUGOVICHS OSVALDS) de 15.05.2008 foi descrita a 4-trimetil amônio butanoato e de sua síntese, que se iniciou a partir do éster correspondente e utilizando uma solução de KOH. - na patente canadense CA 2508094 A (VIVIER CANADA INC) 20.11.2006 foi divulgado betaínas, tal como, 4-trimetil amônio butanoato, para utilização como medicamento para acelerar a síntese do colágeno; - na patente norte-americana US 5.965.615 A (TAIHO PHARMACEUTICAL CO LTD; VALSTS ZINATNISKA IESTADE BEZP) de 12.10.1999 foi divulgado a 4-trimetil amônio butanoato, como um medicamento para o tratamento de desordem metabólica do miocárdio, o mesmo composto foi revelado no pedido de patente norte-americano US 2007191381 A (CONCERT PHARMACEUTICALS INC) de 16.08.2007 para o tratamento de infarto do miocárdio.
[010] O di-hidrato 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato é conhecido como composto com propriedades cardioprotetoras (esta substância sendo conhecida pela sua Denominação Comum Internacional como Meldônio). O 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato é revelado na patente norte-americana US 4.481.218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) de 06.11.1984, bem como na patente norte-americana US 4.451.485 A (INSTITU ORCH SINTEZA AKADEMII) de 29.05.1984.
[011] É sabido que o 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato como di-hidrato é amplamente utilizado para controlar a razão de concentração de carnitina e Y-butirobetaína e, consequentemente, a velocidade do ácido graxo de beta-oxidação no corpo (DAMBROVA M., LIEPINSH E., KALVINSH I. I. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine, 2002, vol.12, no.6, p.275-279).
[012] Devido a essas propriedades, o Meldônio é amplamente aplicado na medicina como droga anti-isquêmica, antiestresse e cardioprotetor no tratamento de diferentes doenças cardiovasculares e outras patologias que envolvem isquemia do tecido (KARPOV R. S., KOSHELSKAYA O. A., VRUBLEVSKY A. V., SOKOLOV A. A., TEPLYAKOV A. T., SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D., VITOLS A., KALNINS U., KALVINSH I., MATVEYA L., URBANE D. Clinical Efficacy and Safety of Mildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and Chronic Heart Failure. Kardiologiya. 2000, no.6, p.69-74). No tratamento de doenças cardiovasculares o mecanismo de ação da 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato com base na limitação da taxa de biossíntese de carnitina e limitação de transporte relativa ao ácido graxo de cadeia longa através das membranas mitocondriais SIMKHOVICH B. Z., SHUTENKO Z. V., MEIRENA D. V., KHAGI K. B., MEZHAPUKE R. J., MOLODCHINA T. N., KALVINS I. J., LUKEVICS E.
[013] O 3-(2,2,2,-trimetilhidrazinio) propionato (THP) - um novo inibidor de hidroxilase Y-butirobetaína com propriedades cardioprotetoras (Biochemical Pharmacology. 1988, vol.37, p.195-202, KIRIMOTO T., ASAKA N., NAKANO M., TAJIMA K., MIYAKE H., MATSUURA N. Beneficial effects of MET-88, a Y—butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. European Journal of Pharmacology. 2000, vol.395, no.3, p.217-224).
[014] Como conhecido o meldônio di-hidrato tem efeito cardioprotetor, no entanto, não existem dados que o próprio y- butirobetaína tenha se pronunciado com efeito cardioprotetor. Na patente europeia EP 0845986 B (KALVINSH IVARS, VEVERIS MARIS) de 02.04.2003 é divulgado uma composição farmacêutica de Meldônio di- hidrato e Y-butirobetaína para uso no tratamento de doenças cardiovasculares.
[015] Um objeto da presente invenção é fornecer um composto, que tenha efeito cardioprotetor.
[016] O objeto acima mencionado é alcançado através do fornecimento do novo composto 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato (composto de fórmula 5), que tem uma estrutura semelhante ao Meldônio ou Y-butirobetaína.
fórmula 5
[017] Para nossa surpresa, o 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato possui efeito cardioprotetor e são mais eficazes como Meldônio di-hidrato em modelos de infarto do miocárdio in vivo, devido estas propriedades o 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato pode ser utilizado em medicina. O 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato pode ser usado como uma solução de injeção e na forma de comprimidos.
[018] O objeto da presente invenção é um método de preparação do referido composto de fórmula 5.
[019] Existem descritos quatro processos que podem ser utilizados com a finalidade de preparar o composto 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato de fórmula 5, veja esquema abaixo.
[020] O primeiro processo (rota A) envolve as seguintes etapas de processo: a) adição de brometo de etila ao 4-(dimetil amônio) butanoato para produzir o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio; b) tratar o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio com hidróxido de potássio para se obter o composto desejado 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
[021] O segundo processo (rota B) envolve as seguintes etapas do processo: a) adição de carbonato de potássio e brometano ao cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio para produzir brometo de N- etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio; b) passar o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio através de uma coluna de troca iônica para se obter o 4- [etil(dimetil)amônio] butanoato.
[022] O terceiro processo (rota C) envolve as seguintes etapas do processo: a) adição de carbonato de potássio e diclorometano para o cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio para produzir metil-4-(dimetil amino) butanoato; b) agitar o metil-4-(dimetil amino) butanoato com bromoetano em diclorometano para se obter brometo de N-etil-4-metóxi- N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio; c) tratar o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio com hidróxido de potássio para se obter o composto desejado 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
[023] O quarto processo (rota D) envolve as seguintes etapas do processo: a) adiciona-se N,N-dimetiletilamina ao etil 4- bromobutanoato em diclorometano para se obter brometo de 4-etóxi-N- etil-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio; b) passar o brometo de 4-etóxi-N-etil-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio através da coluna de resina de troca iônica para se obter 4- [etil(dimetil)amônio] butanoato.
[024] A presente invenção será descrita em mais detalhes por referência aos seguintes exemplos não limitativos.
[025] A uma solução de cloreto de 3-carbóxi-N,N-dimetil-1- propanaminio (2) (45,93 g, 0,27 mol) em metanol anidro (300 ml) a -10 a 0°C foi adicionado lentamente cloreto de tionila (55 ml, 0,76 mol) e a mistura de reação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação, em seguida, foi agitada a 40 a 50°C durante 3 horas e evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetona (110 ml) e precipitado pela adição de éter (400 ml). O sólido foi filtrado, lavado com éter, e mais uma vez dissolvido em acetona (110 ml) seguido pela precipitação com éter (400 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com éter e seco para resultar 38,4 g (77%) de cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4- oxo-1-butanaminio.
[026] 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1,91 (qui, J=7,7 Hz, 2H); 2,43 (t, J=7,74 Hz, 2H); 2,71 (d, J=4,9 Hz, 6H); 2,98-3,06 (m, 2H), 3,61 (s, 3H); 10,76 (b s, 1H).
[027] Uma mistura de 4-(dimetil amônio) butanoato de (4) (7,87 g, 0,06 mol) e brometo de etila (13,08 g, 0,12 mol) em acetona anidra (20 ml) foi submetida a refluxo até o material de partida 4-(dimetil amônio) butanoato ter desaparecido (controle TLC, hidróxido de amônio aquoso-metanol, 3:1). A mistura de reação foi suplementada com isopropanol (100 ml) e a solução foi evaporada até à secura. Uma solução de KOH (7,28 g, 0,13 mol) em etanol a 96% (70 ml) foi adicionada ao resíduo, a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas. O precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi tratado com HCI 2N em metanol até o pH do meio ser 7 a 8. A mistura de reação foi mantida a -18°C durante 12 horas e em seguida foi filtrada. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi seco de forma azeotrópica com isopropanol (3 x 100 ml). O sólido oleoso obtido (13,4 g) foi dissolvido em isopropanol (100 ml) e foi mantido a -18°C durante 12 horas. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado até à secura e cristalizado a partir de acetona (30 ml) a -18°C para gerar 4,14 g (43%) de 4- [etil(dimetil)amônio] butanoato.
[028] 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1,24 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,68-1,78 (m, 2H); 1,87 (t, J=6,5 Hz, 2H); 2,96 (s, 6H); 3,16-3,23 (m, 2H); 3,29 (q, J=7,3 Hz, 2H).
[029] LC ESI-MS (m/z): 160 [M+H]+.
[030] Análise de Cálculo para C8H17NO2 • 1,3 H2O: C 52,61, H 10,82, N 7,67.
[031] Encontrado: C 52,64; H 11,00; N 7,58
[032] Uma mistura de cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4- oxo-1-butanaminio (3) (7,27 g, 0,04 mol), K2CO3 anidro (5,52 g, 0,04 mol) e bromoetano (4,48 ml, 0,06 mol) em acetona (40 ml) foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O precipitado foi filtrado, lavado com acetona, suspenso em isopropanol (100 ml), e agitado vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado até à secura e secou-se azeotropicamente várias vezes com isopropanol. O resíduo foi cristalizado a partir de acetona (10 ml) por adição de acetato de etila (35 ml) e secou-se em P2O5 sob vácuo para proporcionar 6,51 g (64%) de brometo de N-etil-4-metóxi- N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio.
[033] 1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ: 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H); 2,01-2,12 (m, 2H); 2,55 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,40 (s, 6H); 3,66-3,73 (m, 4H); 3,69 (s, 3H).
[034] LC ESI-MS (m/z): 174 [M+H]+.
[035] Análise de Cálculo para C9H20BrNO2 • 0,09 H2O: C 42,26; H 7,95; N 5,48.
[036] Encontrado: C 42,26; H 8,28; N 5,35.
[037] A solução de brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil- 4-oxo-1-butanaminio (6a) (6,51 g, 0,025 mol) em etanol (20 ml) foi passado através da coluna de resina de troca iônica Amberlite® IRA-410 (OH) (190 ml) lentamente eluindo com etanol (100 ml). O eluato foi evaporado até à secura e o resíduo foi secado azeotropicamente várias vezes com isopropanol, em seguida, dissolvido em isopropanol (50 ml) e mantido a 0°C durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo (7,35 g) foi misturado com acetato de etila frio e mantido a 0°C durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o precipitado foi seco em P2O5 sob vácuo para fornecer 3,54 g (86%) de 4- [etil(dimetil)amônio] butanoato. A pureza do material foi aumentada passando uma solução aquosa de 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato através da resina de troca iônica DOWEX® 50WX8. A solução foi evaporada até à secura, o resíduo foi seco de forma azeotrópica com isopropanol seguido por secagem a vácuo em P2O5 para resultar 1,27 g (31%) de 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
[038] Uma suspensão de cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4- oxo-1-butanaminio (3) (5,44 g, 0,03 mol) e K2CO3 anidro (5,52 g, 0,04 mol) em diclorometano (70 ml) foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com diclorometano e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi destilado a 32-35°C / 3-4 mmHg para gerar 2,88 g (66%) de 4-(dimetil amino) butanoato.
[039] 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1,64 (qui, J=7,2 Hz, 2H); 2,09 (s, 6H); 2,17 (t, J=7,1 Hz, 2H); 2,30 (t, J=7,4 Hz, 2H); 3,57 (s, 3H). PREPARAÇÃO DE BROMETO DE N-ETIL-4-METÓXI-N,N-DIMETIL-4-OXO-1- BUTANAMINIO (6A)
[040] Uma mistura de metil 4-(dimetil amino) butanoato (7) (1,45 g, 10 mmol) e bromoetano (1,2 ml, 16 mmol) em diclorometano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até à secura, o sólido branco (2,438 g) foi triturado com acetona, filtrado e seco sob vácuo em P2O5 para se obter 2,397 g (94%) de brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio.
[041] A uma solução de etil 4-bromobutanoato (8) (19,5 g, 0,1 mol) em diclorometano em temperatura de banho de gelo o N,N- dimetiletilamina (10,8 ml, 0,1 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até à secura, o resíduo foi triturado com acetona (50 ml) e mantida a 0°C durante 0,5 horas. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo em P2O5 para se obter 22,274 g (94%) de brometo de 4-etóxi-N-etil-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio.
[042] 1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ: 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,44 (t, J=7,4 Hz, 3H); 2,00-2,11 (m, 2H); 2,52 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,40 (s, 6H); 3,64-3,73 (m, 2H); 3,69 (q, J=7,4 Hz, 2H); 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2H).
[043] Uma solução de brometo de 4-etóxi-N-etil-N,N-dimetil- 4-oxo-1-butanaminio (6b) (12,00 g, 44,7 mmol) em água (10 ml) foi passada através da coluna de resina de troca iônica Amberlite® IRA-410 (OH) (250 ml) eluindo lentamente (ca. 10 gotas/min) com etanol (controle TLC). O eluato foi evaporado e o resíduo (12 g) foi dissolvido em água (50 ml). A esta solução a resina de troca iônica DOWEX® 50WX8 (5 g) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite (1 cm) e o eluato foi evaporado até à secura. O resíduo foi azeotropicamente seco com isopropanol, acetonitrila e acetona. O sólido obtido foi triturado com acetona (10 ml) e a mistura foi mantida a 0°C durante 2 horas. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo em P2O5 para resultar 4,65 g (65%) de 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
[044] 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1,24 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,66-1,76 (m, 2H); 1,81 (t, J=6,4 Hz, 2H); 2,95 (s, 6H); 3,16-3,23 (m, 2H); 3,29 (q, J=7,3 Hz, 2H).
[045] LC ESI-MS (m/z): 160 [M+H]+.
[046] Análise de Cálculo para C8H17NO2 • 1,55 H2O: C 51,34; H 10,82; N 7,48.
[047] Encontrado: C 51,36; H 11,40; N 7,34.
[048] Cinquenta ratos machos adultos Wistar de 10 semanas pesando 200 a 250 g foram alojados em condições normais (21 a 23°C, 12 horas de ciclo claro-escuro) com acesso ilimitado ao alimento (dieta R3, Lactamina AB, Suécia) e água.
[049] Os ratos foram adaptados às condições locais durante duas semanas antes do início do tratamento. O meldônio di-hidrato em uma dose de 5 mg/kg ou 100 mg/kg, Y-butirobetaína, numa dose de 5 mg/kg e EG em doses de 20 mg/kg foram administrados p.o. diariamente durante 8 semanas. Os ratos-controle receberam água.
[050] O experimento isolado do coração de rato foi realizado essencialmente como descrito anteriormente (LIEPINSH et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006; 48(6):314-9). Vinte e quatro horas após a última administração de drogas os corações foram excisados e perfundidos da frente para trás através da aorta, a uma pressão constante com tampão oxigenado de Krebs-Henseleit a 37°C. A frequência cardíaca, a pressão final diastólica do ventrículo esquerdo e a pressão desenvolvida pelo ventrículo esquerdo foram continuamente registradas. O fluxo coronário foi medido usando um detector de fluxo de ultrassom (HSE) e o sistema de PowerLab 8/30 da ADInstruments. Os corações foram perfundidos durante 20 minutos para estabilizar as funções hemodinâmicas e, em seguida, a oclusão foi realizada durante 60 minutos por meio da constrição dos filamentos através de um tubo de plástico. O sucesso da oclusão foi confirmado por uma diminuição do fluxo coronariano de cerca de 40 por cento. A reperfusão foi realizada liberando os filamentos. No final do período de reperfusão de 150 minutos, a zona de risco foi delineada com 0,1% de azul de metileno. Os corações foram seccionados transversalmente a partir do vértice até a base em cinco fatias de 2 mm de espessura e incubadas em 1% de cloreto de trifeniltetrazólio em tampão fosfato (pH 7,4, 37°C) durante 10 minutos para corar o tecido viável de vermelho e o tecido necrótico de branco. A análise planimétrica computadorizada das fotografias Sony A900 foi realizada usando o programa Image Pro Plus 6.3 para determinar a área em risco e a área de necrose expressada como uma % do ventrículo esquerdo. Os valores obtidos foram então usados para calcular o tamanho do infarto (TI) como uma % de área de risco de acordo com a fórmula: Tamanho do infarto = área de necrose / Área de Risco x 100%.
[051] O efeito anti-infarto das substâncias examinadas foi investigado em um modelo isolado de infarto do coração do rato. Durante a oclusão da artéria coronária esquerda, o fluxo coronário em todos os grupos experimentais foi diminuído para 40% (de 11 ml/min a 7 ml/min). Além disso, a queda da pressão ventricular esquerda desenvolvida para 50% foi observada. A frequência cardíaca durante o período de oclusão não se alterou significativamente. Na fase de reperfusão, o fluxo coronário, a pressão ventricular esquerda desenvolvida, os valores ± dp/dt foram recuperados até cerca de 80% do nível de controle. Não houve diferenças significativas entre os grupos controle e de tratamento.
[052] Os efeitos do meldônio di-hidrato (5 mg/kg ou 100 mg/kg), Y-butirobetaína (5mg/kg) e 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato (EG) (5 mg/kg) após 2 semanas de tratamento no tamanho do infarto no experimento isolado do infarto do coração de rato são apresentadas na tabela 1. TABELA 1
Cada valor representa a média ± S.E.M. de 9 a 10 animais. * Significativamente diferente do grupo controle (t-teste P <0,05).
[053] Como apresentado na tabela 1, o tratamento com meldônio di-hidrato em dose de 5 mg/kg reduziu o tamanho do infarto em 5%, a atividade terapêutica do meldônio di-hidrato foi observada apenas em 100 mg/kg, quando o tamanho do infarto diminuiu em 24%. O Y-butirobetaína, em uma dose de 5 mg/kg não teve nenhum efeito terapêutico. O 4-[etil(dimetil) amônio] butanoato, em dose de 5 mg/kg mostrou o melhor efeito terapêutico na diminuição do tamanho do infarto de 41%.
Claims (6)
1. COMPOSTO, caracterizado por compreender o 4- [etil(dimetil) amônio] butanoato, de fórmula abaixo:
fórmula 5
2. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4- [ETIL(DIMETIL)AMÔNIO] BUTANOATO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de: a) adicionar brometo de etila ao 4-(dimetil amônio) butanoato em acetona para produzir brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo- 1-butanaminio; b) tratar o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio com solução de hidróxido de potássio em etanol para obter o composto desejado 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
3. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4- [ETIL(DIMETIL)AMÔNIO] BUTANOATO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de: a) adicionar carbonato de potássio e brometano ao cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio em acetona para produzir brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio; b) passar o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio na presença de etanol através da coluna de resina de troca iônica para se obter o 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
4. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4- [ETIL(DIMETIL)AMÔNIO] BUTANOATO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de: a) adicionar carbonato de potássio e diclorometano para o cloreto de 4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio para produzir metil-4-(dimetil amino) butanoato; b) agitar o metil-4-(dimetil amino) butanoato com bromoetano em diclorometano para obter o brometo de N-etil-4-metóxi- N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio; c) tratar o brometo de N-etil-4-metóxi-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio com solução de hidróxido de potássio em etanol para obter o composto desejado 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
5. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4- [ETIL(DIMETIL)AMÔNIO] BUTANOATO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de: a) adicionar N,N-dimetiletilamina ao etil 4-bromobutanoato em diclorometano para se obter o brometo de 4-etóxi-N-etil-N,N-dimetil- 4-oxo-1-butanaminio; b) passar o brometo de 4-etóxi-N-etil-N,N-dimetil-4-oxo-1- butanaminio dissolvido em água através da coluna de resina de troca iônica para se obter o 4-[etil(dimetil)amônio] butanoato.
6. USO DE 4-[ETIL(DIMETIL)AMÔNIO] BUTANOATO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças cardiovasculares, em particular, doença cardíaca isquêmica, como infarto do miocárdio.
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