ES2345100T3 - Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa. - Google Patents
Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: X+ se selecciona del grupo que consiste en N+(R1,R2,R3) y P+(R1,R2,R3), en los que (R1,R2,R3), son -CH3, Z se selecciona de -NHSO2R4, -NHSO2NHR4, en los que -R4 es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C1-C20, Y- es -COO-, sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros R o S individuales, sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos que tienen actividad inhibidora
reversible de carnitina palmitoiltransferasa.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen actividad inhibidora frente a carnitina
palmitoiltransferasa. La presente invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos
compuestos principios activos y al uso de dichos compuestos en la
preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de patologías
relacionadas con una hiperactividad de carnitina
palmitoiltransferasa, en particular estados hiperglucémicos, tales
como diabetes y patologías relacionadas y de insuficiencia cardiaca
congestiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha, la terapia hipoglucemiante se
basa en el uso de fármacos que tienen diferente mecanismo de acción
(Arch. Intern. Med., 1997, 157, 1802-1817).
La insulina y sus análogos representan la
terapia más usada, recurriendo a la acción hipoglucemiante directa
de esta hormona.
Otros compuestos actúan indirectamente
estimulando la liberación de insulina (sulfonilureas). Un objetivo
diferente de los fármacos hipoglucemiantes está representado por la
reducción de la absorción intestinal de glucosa a través de la
inhibición de glucosidasas intestinales, o mediante la reducción de
la resistencia a la insulina.
La hiperglucemia se trata también con
inhibidores de la gluconeogénesis, tales como biguanidas.
Algunos trabajos también han enfatizado la
relación entre la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos
grasos.
Las acilcarnitina transferasas de cadena larga
unidas a la membrana, también conocidas como carnitina
palmitoiltransferasa (CPT), están representadas ampliamente en
órganos y orgánulos subcelulares (Bieber, L.L. 1988 Ann. Rev.
Biochem. 57: 261-83). El papel bien establecido de
esta categoría de enzimas es el transporte de ácidos grasos de
cadena larga activados a través de las membranas mitocondriales. En
este contexto, la CPT I de la membrana mitocondrial externa
cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga que se
transportan a través de la membrana mitocondrial mediante un
transportador específico, y se convierte de nuevo en ésteres de
acil-coenzima A de cadena larga mediante la CPT II,
que reside en la membrana mitocondrial interna. Entonces, se oxidan
las acil-CoA de cadena larga para dar
acetil-coenzima A, la que activa una enzima
gluconeogénica clave: piruvato carboxilasa.
Otros trabajos notifican que los pacientes
diabéticos tienen niveles sanguíneos altos de ácidos grasos, cuyo
destino oxidativo en el hígado da lugar a un aumento de
acetil-coenzima A, ATP y NADH. La alta
disponibilidad de estos compuestos estimula de manera máxima la
gluconeogénesis, que es en parte responsable de los niveles
sanguíneos de glucosa elevados en los pacientes diabéticos. La
inhibición de la CPT reduce indirectamente el grado de la
gluconeogénesis en el hígado, y por tanto los niveles sanguíneos de
glucosa.
Se han dado a conocer inhibidores de la CPT en
J. Med. Chem., 1995, 38(18), 3448-50 y en la
solicitud de patente europea correspondiente EP 0 574 355 como
derivados potenciales con actividad hipoglucemiante.
Se dan a conocer aminocarnitinas
N-aciladas con un residuo -COR, en el que R es un
residuo alifático con de 1 a 19 átomos de carbono en el documento
WO85/04396 útiles para investigar el papel de las transferasas en
el organismo, en particular la especificidad de la carnitina
aciltransferasa.
Se dan a conocer emeriamina y sus análogos
(R-3-(tolilsulfamoil)aminobutirato de
4-trimetilamonio) en el documento EP 0 127 098 y J.
Med. Chem. 1987, 30, 1458-1463.
A pesar del mecanismo de actividad explicado en
resumen anteriormente, hasta la fecha, no existen fármacos que
inhiban la CPT que puedan contrarrestar eficazmente la
hiperglucemia. Se ha evidenciado hipertrofia miocárdica como
efectos secundarios para algunos productos, tales como ácido
tetradecilglicídico o etomoxir (Life Sci., 1989, 44,
1897-1906).
Ninguna de las terapias usadas actualmente en la
práctica clínica es completamente satisfactoria, en particular
debido a la aparición de efectos secundarios no deseados, tales como
hipoglucemia grave, fenómenos alérgicos, edema, diarrea, molestias
intestinales o toxicidad del riñón.
Sigue existiendo la necesidad de obtener
terapias eficaces alternativas para la hiperglucemia.
\newpage
Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que
compuestos de fórmula general (I):
en la que: X^{+} se selecciona
del grupo que consiste en N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) y
P^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}), en los
que
(R_{1},R_{2},R_{3}), que son iguales o
diferentes, son -CH_{3}; Z se selecciona de
-NHSO_{2}R_{4},
-NHSO_{2}NHR_{4},
en los que -R_{4} es un grupo alquilo lineal o
ramificado, saturado o insaturado
C_{1}-C_{20}.
La presente invención comprende además el uso de
los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente como
principios activos para medicamentos, en particular para
medicamentos útiles para el tratamiento de patologías relacionadas
con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa, tal
como y, en particular, estados hiperglucémicos, diabetes y
patologías relacionadas, insuficiencia cardiaca e isquemia.
La presente invención comprende composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como
principios activos, en mezcla con excipientes y vehículos
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención comprende también
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro del alcance de la presente invención,
como ejemplos de grupo alquilo lineal o ramificado
C_{1}-C_{20} están previstos, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo,
hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus
isómeros posibles, tales como por ejemplo isopropilo, isobutilo,
terc-butilo.
Ejemplos de grupo alquenilo lineal o ramificado
C_{1}-C_{20} son metileno, etilideno, vinilo,
alilo, propargilo, butileno, pentileno, en los que el doble enlace
carbono-carbono, opcionalmente en presencia de otras
insaturaciones carbono-carbono, puede estar situado
en las diferentes posiciones posibles de la cadena de alquilo, que
también puede estar ramificada dentro de la isomería permitida.
Ejemplos de grupo arilo
(C_{6}-C_{14}) son fenilo, 1- o
2-naftilo, antrilo, opcionalmente sustituidos tal
como se muestra en las definiciones generales mencionadas
anteriormente.
Ejemplos de grupos heterocíclicos son tienilo,
quinolilo, piridilo, N-metilpiperidinilo,
5-tetrazolilo, opcionalmente sustituidos tal como
se muestra en las definiciones generales mencionadas
anteriormente.
Como átomo de halógeno está previsto flúor,
cloro, bromo, yodo.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
estar en forma de sales internas.
Un primer grupo de compuestos preferidos
comprende los compuestos de fórmula (I) en la que
N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) es trimetilamonio.
Dentro de las diferentes realizaciones de la
presente invención, el grupo R_{4} es preferiblemente un grupo
alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado
C_{7}-C_{20}. De hecho, se ha observado que la
longitud de la cadena alquilo R_{4} aumenta significativamente la
selectividad frente a CPT. Grupos R_{4} preferidos se seleccionan
del grupo que consiste en heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo,
heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro
de asimetría en el átomo de carbono unido a un grupo Z. Para los
fines de la presente invención, cada compuesto de fórmula (I) puede
existir tanto como mezcla racémica R,S como como forma isomérica
R/S separada.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) son derivados de
fosfonio o amonio cuaternario que contienen siempre un grupo
aniónico Y^{-}. De manera dependiente del pH, cada uno de los
compuestos de fórmula (I) puede existir indiferentemente como
anfoión (sal interna) o como un compuesto en el que Y^{-} está
presente en forma de YH. En un caso de este tipo, X^{+} está
salificado con un ácido farmacológicamente aceptable. La fórmula (I)
cubre todas estas diferentes posibilidades. En el caso de átomos de
nitrógeno que tienen carácter básico, las sales con ácidos
farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos como orgánicos,
tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
acético, o, en el caso de un grupo ácido, tal como carboxilo, las
sales con bases farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicas
como orgánicas, tales como por ejemplo, hidróxidos alcalinos y
alcalinotérreos, hidróxido de amonio, amina, también los
heterocíclicos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son
cloruro; bromuro; yoduro; aspartato; aspartato ácido; citrato;
citrato ácido; tartrato; tartrato ácido; fosfato, fosfato ácido;
fumarato; fumarato ácido; glicerofosfato; glucosafosfato; lactato;
maleato; maleato ácido; mucato; orotato; oxalato; oxalato ácido;
sulfato; sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato;
metanosulfonato; pamoato y pamoato ácido.
Un primer grupo de compuestos particularmente
preferidos comprende:
R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R-3-(trans-\beta-estirenosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
con reacciones que se conocen bien en el estado de la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z es
sulfonamida (-NHSO_{2}R_{4}) y sulfamida
(-NHSO_{2}NHR_{4}), se obtienen haciendo reaccionar
X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y^{-},
en la que X^{+} e Y^{-} son tal como se definieron
anteriormente, de la estructura deseada, protegidos opcionalmente en
el grupo Y^{-} ácido, respectivamente con, cloruros de
alquilsulfonilo, cloruros de alquilsulfamoílo (o SOCl_{2} y
alquilaminas), que contienen el grupo alquilo R_{4} deseado.
En cuanto a los diversos significados de
R_{4}, presente en los diferentes reactivos, estos reactivos están
disponibles en el mercado, o pueden prepararse según métodos bien
conocidos en la bibliografía, a los que pueden recurrir los
expertos en el campo, completando con su propio conocimiento del
tema.
Sales farmacéuticamente aceptables se obtienen
con métodos convencionales encontrados en la bibliografía, y no
requieren de descripción adicional.
Los compuestos dados a conocer en la presente
invención tienen actividad inhibidora reversible de la carnitina
palmitoiltransferasa (CPT). Esta actividad permite su uso como
principios activos en la preparación de medicamentos útiles para el
tratamiento y la prevención de hiperglucemia, diabetes y trastornos
relacionados con la misma, tales como, por ejemplo retinopatía
diabética, neuropatía diabética. Los compuestos de la presente
invención también son útiles como principio activo para el
tratamiento y la prevención de trastornos cardiovasculares, tales
como insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de fórmula
(I) también son aplicables para medicamentos para la prevención y
el tratamiento de estados cetónicos, en los que están previstos los
estados patológicos caracterizados por altos niveles de cuerpos
cetónicos en sangre.
La actividad inhibidora se produce
principalmente sobre la isoforma I de la carnitina
palmitoiltransferasa (CPT-I).
Un objetivo adicional de la presente invención
se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
compuesto de fórmula (I), en una cantidad tal como para producir un
efecto terapéutico significativo. Las composiciones según la
presente invención son convencionales y se obtienen con métodos
usados comúnmente en la industria farmacéutica. Según la vía de
administración deseada, las composiciones deben estar en forma
líquida o sólida, adecuada para la vía oral, parenteral, intravenosa
o transdérmica. Las composiciones según la presente invención
comprenden junto con los principios activos al menos un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden ser particularmente
útiles los coadyuvantes de formulación, por ejemplo agentes
solubilizantes, dispersantes, de suspensión, emulsionantes.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas orales adecuadas son
cápsulas, comprimidos, granulados, polvos, jarabes, elixires.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas parenterales adecuadas son
disoluciones, emulsiones, suspensiones. Ejemplos de composiciones
farmacéuticas transdérmicas adecuadas son parches, implantes
subcutáneos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
usarse en combinación con otros principios activos bien
conocidos.
Las dosis de los principios activos variará
dependiendo del tipo de principio activo usado, la vía de
administración, el grado de la patología que va a tratarse y el
estado general del sujeto. La dosificación y la posología se
determinarán por el experto en clínica o el médico. Generalmente,
puede obtenerse un efecto terapéutico en dosificaciones
comprendidas entre 1 y 100 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos según la presente invención son
útiles como medicamentos con actividad hipoglucemiante. Un objeto
adicional de la presente invención es la preparación de una
composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un
compuesto de fórmula (I) con vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
CCF en gel de sílice
CHCl_{3}:iPrOH:MeOH:H_{2}O:CH_{3}COOH 42:7:28:10,5:10,5;
Rf = 0,55.
HPLC: columna SGE-SCX (5 \mum,
250 x 4 mm), T = 30ºC, fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,2 M:CH_{3}CN
85:15, pH como tal, flujo 0,75 ml/min., detector: IR, UV 205 nm, TR
= 12,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el éster isobutílico de
aminocarnitina, sal interna (3 g, 18,72 mmoles), en isobutanol (120
ml) y se enfrió con un baño de hielo. Se burbujeó HCl gaseoso en la
disolución hasta saturación completa y aclaramiento de la mezcla.
Se sometió a reflujo la disolución (temperatura del baño 130ºC)
durante la noche. Se evaporó a vacío el disolvente y se trituró el
residuo con Et_{2}O. Se obtuvieron 5,1 g de sólido blanco.
Rendimiento = 95%;
^{1}H-RMN (200 MHz;
D_{2}O):
\delta: 4,3 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,8 (d, 2H),
3,2 (s, 9H), 3,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 6H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{11}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{2}.
K.F. = 1% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (2,65 ml, 19 mmoles) y
cloruro de decanosulfonilo (2,1 g, 8,65 mmoles) suspendido en 3 ml
de diclorometano anhidro al clorhidrato de éster isobutílico de
cloruro de R,S-aminocarnitina (1 g, 3,46 mmoles) en
diclorometano anhidro (5 ml), a 0ºC. Se dejó con agitación la mezcla
durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente
hasta sequedad, se recogió el residuo con acetato de etilo y se
separó el precipitado blanco de clorhidrato de trietilamina de la
disolución mediante filtración a vacío. Se secó a vacío la
disolución de acetato de etilo dando 2,8 g de un aceite amarillo. Se
añadieron 71 ml de NaOH 1 N para hidrolizar el éster isobutílico,
dejándose la suspensión con agitación durante la noche a temperatura
ambiente. Se evaporó y se secó a vacío la suspensión, y se secó
completamente a vacío en aceite el residuo sólido, se recogió con
metanol y se purificó a través de una columna cromatográfica de gel
de sílice, usando metanol como eluyente. Se obtuvieron 555 mg de
producto.
Rendimiento del 44%
P.f. = 158ºC desc.
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 4,3 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s,
9H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,4
(sa, 12H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{17}H_{36}N_{2}O_{4}S
EM-ESI = 365
[(M+H)^{+}], 387 [(M+Na)^{+}]
K.F. = 3% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH
28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,62.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6
mm), fase móvil K_{2}H_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 35:65, pH
como tal, flujo = 0,73 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV
205 nm, TR = 7,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (3,8 ml, 27,6 mmoles) al
clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de
R,S-aminocarnitina (2 g, 6,9 mmoles) en
diclorometano anhidro (40 ml) y se le añadió gota a gota
SO_{2}Cl_{2} en diclorometano (1,7 ml en 10 ml de disolución
final) a 0ºC. Se dejó con agitación la mezcla durante 3 días a
temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (1,9 ml, 13,8
mmoles) y nonilamina (2,5 ml, 13,8 mmoles) y se dejó con agitación
la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se
evaporó a vacío el disolvente, se recogió el residuo con acetato de
etilo (100 ml) y se separó el precipitado de clorhidrato de
trietilamina de la disolución mediante filtración a vacío. Se secó
a vacío la disolución de acetato de etilo dando 4,8 g de un aceite
amarillo, al que se añadieron 105 ml de NaOH 1 N para hidrolizar el
éster isobutílico. Se dejó con agitación la mezcla durante la noche
a temperatura ambiente y se secó a vacío. Se secó completamente a
vacío en aceite el residuo. Se cristalizó en cloroformo el
semisólido amarillo. Se obtuvieron 1,26 g de producto.
Rendimiento del 50%
P.f. = 152ºC desc.
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 4,1 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,25 (s,
9H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 1,55 (t, 2H), 1,45 (sa, 12H), 0,9
(ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{16}H_{35}N_{3}O_{4}S
EM-ESI = 366
[(M+H)^{+}], 388[(M+Na)^{+}]
K.F.= 5,8% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH
28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,34.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6
mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 35:65, pH como
tal, flujo = 0,75 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205
nm, TR = 6,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto tal como se da a conocer
en el ejemplo 24, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de
cloruro de S-aminocarnitina y cloruro de
dodecanosulfonilo, dando 600 mg de producto.
Rendimiento del 44%
P.f. = 156ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = +6º (c =
0,245%, H_{2}O)
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 4,3 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s,
9H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,4
(sa, 16H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{19}H_{40}N_{2}O_{4}S
K.F. = 8,6% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH
28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ácido acético 10,5)
Rf = 0,65.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6
mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 40:60, pH como
tal, flujo = 0,75 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205
nm, TR = 8,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto tal como se da a conocer
en el ejemplo 24, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de
cloruro de R-aminocarnitina y cloruro de
dodecanosulfonilo, dando 450 mg de producto.
Rendimiento del 34%
P.f. = 158ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = -7º (c =
0,265%, H_{2}O)
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 4,3 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (s,
9H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,3
(sa, 16H), 0,9 (ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{19}H_{40}N_{2}O_{4}S
K.F. = 6,9% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH
28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,66.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6
mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 40:60, pH como
tal, flujo = 0,75 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205
nm, TR = 8,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto tal como se da a conocer
en el ejemplo 25, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de
cloruro de S-aminocarnitina y undecilamina, excepto
que se purificó el producto bruto en una columna cromatográfica de
gel de sílice, usando un gradiente de CHCl_{3}:MeOH de 9:1 a 1:9.
Se purificó adicionalmente el producto en una columna
cromatográfica de gel de sílice, usando MeOH. Se obtuvieron 0,7 g de
producto puro.
Rendimiento del 38%
P.f. = 153ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = +4º (c = 0,25%,
H_{2}O, pH = 2)
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 4,1 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,25 (s,
9H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,55 (ta, 2H), 1,45 (sa, 16H), 0,9
(ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{18}H_{39}N_{3}O_{4}S
K.F. = 2,9% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH
28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,68.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6
mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 60:40, pH como
tal, flujo = 0,7 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205
nm, TR = 8,384 min.
Se preparó el producto tal como se da a conocer
en el ejemplo 25, partiendo de clorhidrato de éster isobutílico de
cloruro de S-aminocarnitina y undecilamina, excepto
que se purificó el producto bruto en una columna cromatográfica de
gel de sílice, usando un gradiente de CHCl_{3}:MeOH de 9:1 a 1:9.
Se purificó adicionalmente el producto en una columna cromatográfica
de gel de sílice, usando MeOH. Se obtuvieron 0,5 g de producto.
Rendimiento del 32%
P.f. = 158ºC desc.
[\alpha]_{D}^{20} = -4º (c = 0,25%,
H_{2}O, pH = 2)
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 4,1 (m, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,25 (s,
9H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,55 (ma, 2H), 1,45 (sa, 16H), 0,9
(ta, 3H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{18}H_{39}N_{3}O_{4}S
K.F. = 4,77% de agua.
CCF en gel de sílice (CHCl_{3} 42/MeOH
28/alcohol isopropílico 7/agua 10,5/ ácido acético 10,5)
Rf = 0,68.
HPLC: columna C1 Spherisorb (5 \mum, 250 x 4,6
mm), fase móvil KH_{2}PO_{4} 0,05 M:CH_{3}CN 60:40, pH como
tal, flujo = 0,7 ml/min.; temperatura = 30ºC, detector: IR, UV 205
nm, TR = 8,379 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la sal interna de
R-aminocarnitina (3 g, 18,72 mmoles) en isobutanol
(120 ml) y se enfrió con un baño de hielo. Se burbujeó HCl gaseoso
en la disolución hasta saturación completa y aclaramiento de la
mezcla. Se sometió a reflujo la disolución (temperatura del baño
130ºC) durante la noche. Se evaporó a vacío el disolvente y se
trituró el residuo con Et_{2}O. Se obtuvieron 5,1 g de sólido
blanco.
Rendimiento = 95%;
^{1}H-RMN (200 MHz;
D_{2}O):
\delta: 4,3 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 3,8 (d, 2H),
3,2 (s, 9H), 3,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 6H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{11}H_{26}C_{12}N_{2}O_{2}.
K.F. = 1% de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (2,65 ml, 19 mmoles) y
cloruro de trans-\beta-estirenosulfonilo
(1,753 g, 8,65 mmoles) suspendido en 3 ml de diclorometano anhidro
al clorhidrato de éster isobutílico de cloruro de
R-aminocarnitina (1 g, 3,46 mmoles) en
diclorometano anhidro (5 ml), a 0ºC. Se dejó con agitación la mezcla
durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente
hasta sequedad, se recogió el residuo con acetato de etilo (100 ml)
y se separó el precipitado blanco de clorhidrato de trietilamina de
la disolución mediante filtración a vacío. Se secó a vacío la
disolución de acetato de etilo, entonces se añadieron 71 ml de NaOH
1 N para hidrolizar el éster isobutílico, dejándose la suspensión
con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó y
se secó a vacío la suspensión, y se secó completamente a vacío en
aceite el residuo sólido, se recogió con metanol y se purificó a
través de una columna cromatográfica de gel de sílice, usando
metanol como eluyente. Se obtuvieron 565 mg de producto.
Rendimiento del 50%
^{1}H-RMN (300 MHz;
CD_{3}OD):
\delta: 7,8 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,3 (d, 1H),
4,3 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (s, 9H), 2,4 (d, 2H).
Análisis elemental: correspondiente a la fórmula
esperada C_{15}H_{22}N_{2}O_{4}S
EM-ESI = 327
[(M+H)^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la inhibición de CPT esencialmente tal
como se describe en Kerner, J. & Bieber, L.L. (1990)
Biochemistry 29: 4326-34 en preparaciones
mitocondriales recientes obtenidas a partir de hígado o corazón de
rata Fischer alimentada normalmente. Se aislaron mitocondrias a
partir de hígado o corazón y se suspendieron en tampón de sacarosa
75 mM, EGTA 1 mM, pH 7,5. Se incubaron 100 \mul de suspensión
mitocondrial, que contenía [^{14}C] palmitoil-CoA
50 \muM (actividad específica 10.000 DPM/mol) y
L-carnitina 10 mM, a 37ºC, en presencia de
concentraciones escaladas del producto de prueba
(0-3 mM). Tiempo de reacción: 1 minuto.
Los compuestos de la presente invención tienen
una mayor actividad inhibidora que la del compuesto de referencia
SDZ-CPI-975, ejemplo 1, dado a
conocer en el documento EP 0 574 355.
\vskip1.000000\baselineskip
La producción de
\beta-hidroxibutirato es un índice de la actividad
de la CPT. De hecho, la producción de cuerpos cetónicos, productos
finales de la \beta-oxidación mitocondrial, está
relacionada con la actividad de la CPT.
Se usaron preparaciones mitocondriales,
obtenidas según el método de Venerando et al. (Am. J.
Physiol. 266:C455-C461, 1994). Se incubaron
hepatocitos a 37ºC en tampón bicarbonato KRB a pH 7,4, glucosa 6 mM,
BSA al 1%, en atmósfera de O_{2}/CO_{2} 95/5 a 2,5 x 10^{6}
células/ml. Tras 40 min. de incubación con el compuesto de prueba a
diferentes concentraciones, se tomó el primer conjunto de muestras
(T_{0 \ min.}) y se añadió oleato (1 mM final en KRB + BSA al
1,4%). Tras 20 minutos, se realizó la segunda retirada (T_{20 \
min.}).
Los compuestos de la presente invención tienen
una mayor actividad inhibidora de
\beta-hidroxibutirato que la del compuesto de
referencia SDZ-CPI-975, ejemplo 1,
dado a conocer en el documento EP 0 574 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Se privaron de alimento ratas Fischer
alimentadas normalmente durante 24 horas y posteriormente se
trataron con los compuestos de prueba. Una hora después del
tratamiento, se sacrificaron los animales y se determinaron las
concentraciones séricas de glucosa y
\beta-hidroxibutirato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionaron ratas macho C57BL/6J, de 5
semanas de edad, por Ch. River. Tras 10 días de aclimatación en
condiciones estándar (22 \pm 2ºC; humedad del 55 \pm 15%;
cambios de aire en 15-20/h; ciclo de
luz-oscuridad de 12 horas, con
700-1900 lux) y con una dieta convencional de pienso
4RF21 (Mucedola), se controló la glucemia en el estado de
postabsorción (privación de alimento desde las 8:30 hasta las
16:30). Se llevó a cabo la extracción de sangre cortando el extremo
de la cola. Se analizó la glucosa en sobrenadante ácido de sangre
(HClO_{4} 0,375 N) con el autoanalizador Cobas Mira S con el kit
de glucosa-GDH (Roche).
Se dividieron los animales en dos grupos, cada
uno de 26 ratone y se alimentaron con una dieta de alto contenido
en grasas y de bajo contenido en grasas, respectivamente.
Tras 2 meses desde el inicio de la dieta, se
sometió a prueba la glucemia, según el método de partida. Tras
aproximadamente 3 meses del inicio de la dieta, se sometió a prueba
la glucemia, según el método de partida y también se determinaron
los niveles de insulina en plasma (con extracción de sangre del
corte del extremo de la cola) usando el kit de insulina de rata
[125I] (Amersham).
Se seleccionaron un grupo de 10 ratones
alimentado con la dieta de bajo contenido en grasas y dos grupos de
10 ratones alimentados con la dieta de lato contenido en grasas. A
uno de los dos grupos se les administró una dieta de alto contenido
en grasas con los compuestos de la presente invención a la dosis de
45 mg/kg en H_{2}O desionizada (vía oral, dos veces al día, 8:30
y 17:30). El volumen de administración fue de 10 ml/kg. Se trataron
los dos grupos restantes sólo con vehículo. Se continuaron las
dietas de alto contenido en grasas o de bajo contenido en grasas
durante el tratamiento.
Tras 20 días de tratamiento, se midieron la
glucemia y la insulina en plasma. Tras 43 días de tratamiento, se
sacrificaron los animales mediante decapitación en el estado de
postabsorción (en ayunas de las 8:30-16:30), 8 horas
tras el último tratamiento. Se extrajo sangre y se separó el suero
mediante centrifugación y se almacenó a -80ºC. También se
extrajeron el hígado, corazón y músculo esquelético (extremidades
superiores), se congelaron en hielo seco -acetona y se mantuvieron
a -80ºC.
La dieta de alto contenido en grasas determinó
un aumento del peso corporal, la glucemia y la insulina, con
respecto a la dieta de bajo contenido en grasas.
Tras 20 días de tratamiento con los compuestos
de la presente invención, los niveles de glucosa e insulina
disminuyeron significativamente.
Prueba de la t de Student, * y ** indican p <
0,001 y p < 0,01, respectivamente, frente a la dieta de alto
contenido en grasas; () indica el número de casos.
Estos resultados muestran que los compuestos
según la presente invención son eficaces para controlar la glucemia
en estados de ayuno. Esto es un aspecto importante en el tratamiento
de la diabetes, en la que se produce gluconeogénesis hepática
durante los periodos de ayuno (es decir, descanso nocturno).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención también
son eficaces en el tratamiento de la isquemia, en particular la
isquemia miocárdica.
Para este fin, se mantuvieron ratas Wistar
macho, que pesaban 200-225 g, proporcionadas por
Charles-River, a temperatura constante de 23º +/-
1ºC, humedad relativa del 50 +/- 10%, ciclo de
luz-oscuridad de 12 horas, alimentadas con gránulos
de 4RF21 (Mucedola), agua del grifo a voluntad.
Se anestesiaron los animales con pentobarbital
sódico a la dosis de 70 mg/kg i.p. Se extrajeron rápidamente los
corazones y se colocaron en una disolución de
Krebs-Henseleit fría, antes de canular las aortas y
posterior perfusión según la técnica de Langendorff a 37ºC con una
presión de 100 cm de agua.
El medio de perfusión
(Krebs-Henseleit) a pH 7,4 consiste en: NaCl 128 mM,
KCl 4,7 mM, MgCl_{2} 1 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,4 mM, NaHCO_{3}
20,2 mM, CaCl_{2} 1,3 mM, glucosa 5 mM. Se oxigenó constantemente
el medio con carbógeno (95% de O_{2}, 5% de CO_{2}).
Tras un periodo de "acondicionamiento" de
10 min., se perfundieron los corazones en un aparato recirculante
durante 20 min. con el mismo medio que contenía palmitato 0,6 mM
complejado con albúmina (fracción V, libre de ácido graso), con o
sin el inhibidor de la CPT según la presente invención. A modo de
ejemplo, se usó ST 1364 a concentraciones de 1 y 5 \muM. Después
de que se indujo un periodo de isquemia de este tipo reduciendo la
presión hidrostática de perfusión desde 100 cm hasta 20 cm durante
un periodo de 30 min., se inició la reperfusión reestableciendo las
condiciones de presión de partida (100 cm). Se controlaron los
corazones durante 20 min. El inhibidor está presente también
durante la fase reperfusión.
Se monitorizó la liberación de lactato
deshidrogenasa (LDH) en el efluente en condiciones de oxigenación
normales, durante la isquemia, con una retirada del medio a los
30', y durante la reperfusión, con retiradas a los 1,5, 10, 15 y 20
minutos.
Se reduce notablemente la liberación de LDH en
el efluente, durante la reperfusión resulta significativamente
reducida en presencia de ST1364 a la dosis de 5 \muM (fig. 1).
Este resultado indica una entidad menor de daño celular debido a la
reperfusión de los tratados con respecto a los controles.
Se llevó a cabo el análisis estadístico con la
prueba de la "t" de Student para datos independientes.
El número de los casos para cada grupo es de
seis (n = 6).
La siguiente tabla 1 notifica los
resultados.
Se llevó a cabo el análisis estadístico con la
prueba de la "t" de Student para datos independientes. ^{*}p
< 0,05 frente a controles; ^{**}p < 0,01 frente a
controles.
El número de los casos para cada grupo es de
seis (n = 6)
Se reduce notablemente la liberación de LDH en
el efluente, durante la reperfusión resulta significativamente
reducida en presencia de ST1364 a la dosis de 5 \muM (fig. 1).
Este resultado indica una entidad menor de daño celular debido a la
reperfusión de los tratados con respecto a los controles.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una combinación de al menos un compuesto de fórmula (I)
con al menos otro principio activo adecuado para el tratamiento de
la enfermedad de interés.
En el tratamiento o la prevención de la
diabetes, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
(I), opcionalmente en combinación con un principio activo bien
conocido adecuado, tal como por ejemplo una sulfonilurea,
L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas
(PPAR-\alpha), agonistas del receptor activado por
ácido 9-cis-retinoico, inhibidor de
la HMG-CoA reductasa, inhibidor de
\beta-sitosterol, inhibidor de la colesterol
aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de la
angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas del
receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de la
\alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina,
péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas
de PPAR-\gamma (tales como tiazolidindionas u
otros).
En el tratamiento o la prevención de la
obesidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
(I), opcionalmente en combinación con un principio activo bien
conocido adecuado, tal como por ejemplo fenfluramina,
dexfenfluramina, fentiramina, un agonista del receptor
\beta-3-adrenérgico.
En el tratamiento o la prevención de la
trigliceridemia alta, la presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I), opcionalmente en combinación con un principio
activo bien conocido adecuado.
Los compuestos según la presente invención
también son útiles en el tratamiento o la prevención de niveles
altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de
HDL, resultando de ese modo beneficiosos en el tratamiento o la
prevención de las enfermedades relacionadas con estos niveles
plasmáticos alterados. Ejemplos de enfermedades relacionadas son
hipertensión, obesidad, aterosclerosis, diabetes y estados
relacionados. Los medicamentos que contienen al menos un compuesto
de la presente invención pueden contener en combinación al menos
otro principio activo eficaz en el tratamiento o la prevención de
las enfermedades mencionadas anteriormente. Ejemplos de otros
principios activos son fibratos, tales como clofibrato, bezafibrato
y gemfibrozilo y otros agonistas de PPAR-\alpha;
inhibidores de la biosíntesis de colesterol, tales como inhibidores
de la HMG-CoA reductasa, tales como estatinas,
concretamente lovastatina, simvatatina y pravastatina; inhibidores
de la absorción de colesterol por ejemplo, inhibidores de
beta-sitosterol y (acil CoA: colesterol
aciltransferasa) por ejemplo melinamida; resinas de intercambio
aniónico por ejemplo colestiramina, colestipol o un derivado de
dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; alcohol
nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E;
tiromiméticos y L-carnitina.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral en forma de una composición farmacéutica,
que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de fórmula (I) en mezcla con un excipiente y/o vehículo
farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de composiciones farmacéuticas
orales son cápsulas duras o blandas, comprimidos, incluyendo
administración sublingual, ampollas, sobres, elixires, suspensiones
y jarabes. Alternativamente, pueden incorporarse los principios
activos según la presente invención directamente con el alimento de
la dieta. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación
eficaz. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía
intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o aerosol.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas y
similares también pueden contener un aglutinante tal como goma
tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes
tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como
almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante
tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como
sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación
unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales
del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite
graso.
Pueden estar presentes otros diversos materiales
como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad
de dosificación. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos con goma
laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del
principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y
propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante
tal como aroma de cereza o de naranja.
Estos compuestos activos también pueden
administrarse por vía parenteral. Pueden prepararse disoluciones o
suspensiones de estos compuestos activos en agua libre de
pirógenos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen dispersiones o disoluciones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o
disoluciones inyectables estériles.
Si se desea, o se considera necesario, las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de liberación
controlada. Se conocen diversas técnicas para preparar estas
formas.
Puede hacerse referencia general para
composiciones farmacéuticas a "Remington's Pharmaceutical Sciences
Handbook", Mack Pub. N.Y. EE.UU.
La dosificación eficaz del principio activo
empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
el modo de administración, el estado que está tratándose y la
gravedad del estado que está tratándose.
Las composiciones se formulan y se administran
de la misma manera general tal como se detalla a continuación. Los
compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente solos
o en combinación con uno o más agentes activos adicionales
dependiendo de la terapia objetivo deseada. La terapia de
combinación incluye la administración de una sola formulación de
dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I y
uno o más agentes activos adicionales, así como la administración
de un compuesto de fórmula I y cada agente activo en su propia
formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo,
pueden administrarse un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa al paciente juntos en una sola
composición de dosificación oral tal como un comprimido o una
cápsula, o administrarse cada agente en formulaciones de
dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de
dosificación separadas, pueden administrarse un compuesto de fórmula
I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo
tiempo, es decir, simultánea o secuencialmente; se entiende que la
terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Un ejemplo de prevención o tratamiento de
combinación de aterosclerosis es en el que se administra un
compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de los
siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico, un
agente que eleva HDL en plasma; un agente antihipercolesterolemiante
tal como un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, por ejemplo
un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor
de la HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la escualeno
epoxidasa o un inhibidor de la escualeno sintetasa (también conocido
como inhibidor de la escualeno sintasa); un inhibidor de la
acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT)
tal como melinamida; probucol; ácido nicotínico y las sales del
mismo y niacinamida; un inhibidor de la absorción de colesterol tal
como beta-sitosterol; una resina de intercambio
aniónico secuestradora de ácidos biliares tal como colestiramina,
colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano
reticulado; un inductor del receptor de LDL (lipoproteína de baja
densidad); fibratos tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato
y gemfibrozilo y otros agonistas de PPAR-\alpha,
L-carnitina; vitamina B_{6} y las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma; vitamina B_{12};
vitaminas antioxidantes tales como vitamina C y E y beta caroteno;
un betabloqueante; un antagonista de la angiotensina II; un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; y un inhibidor
de la agregación plaquetaria tal como antagonistas del receptor de
fibrinógeno (es decir, antagonistas del receptor de fibrinógeno de
glicoproteína IIb/IIIa) y aspirina. Los compuestos de fórmula I
pueden administrarse en combinación con más de un agente activo
adicional.
Puede observarse otro ejemplo de terapia de
combinación en el tratamiento de la obesidad o trastornos
relacionados con la obesidad, en los que pueden usarse eficazmente
los compuestos de fórmula I en combinación con, por ejemplo,
fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina y agentes agonistas del
receptor \beta-3 adrenérgico.
Puede observarse otro ejemplo de terapia de
combinación en el tratamiento de la diabetes y trastornos
relacionados, en los que pueden usarse eficazmente los compuestos
de fórmula I en combinación con, por ejemplo, sulfonilureas,
biguanidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa,
otros secretagogos de insulina, péptidos similares a glucagón e
insulina (incretinas) y agonistas de PPAR-\gamma
(tales como tiazolidindionas u otros) así como los agentes activos
tratados anteriormente para tratar la aterosclerosis.
Claims (19)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la que: X+ se selecciona del
grupo que consiste en N^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}) y
P^{+}(R_{1},R_{2},R_{3}), en los que
(R_{1},R_{2},R_{3}), son
-CH_{3},
Z se selecciona de
-NHSO_{2}R_{4},
-NHSO_{2}NHR_{4},
en los que -R_{4} es un grupo alquilo lineal o
ramificado, saturado o insaturado C_{1}-C_{20},
Y^{-} es -COO^{-},
sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros R
o S individuales, sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
seleccionados del grupo que consiste en
R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato
de 4-trimetilamonio;
R-3-(trans-\beta-estirenosulfonil)-aminobutirato
de 4-trimetilamonio.
3. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es sulfonamida
(-NHSO_{2}R_{4}) y sulfamida (-NHSO_{2}NHR_{4}), que
comprende la reacción de
X^{+}-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{2}-Y^{-},
en la que X^{+} e Y^{-} tienen los mismos significados tal como
en la reivindicación 1, de la estructura deseada, protegidos
opcionalmente en el grupo Y^{-} ácido, respectivamente con
cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de alquilsulfamoílo (o
SO_{2}Cl_{2} y alquilaminas), en los que el resto alquilo es el
grupo alquilo R_{4} deseado.
4. Compuestos según las reivindicaciones
1-2, para su uso como medicamentos.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las
reivindicaciones 1-2, en mezcla con excipientes y
vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, opcionalmente en combinación con otros principios
activos.
7. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-2, para la preparación de un
medicamento útil para el tratamiento de patologías relacionadas con
una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
dicha patología se selecciona del grupo que consiste en
hiperglucemia, diabetes y patologías relacionadas con la misma,
insuficiencia cardiaca, isquemia y estados cetónicos.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un
principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la
diabetes.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que dicho otro principio activo adecuado
para el tratamiento de la diabetes se selecciona del grupo que
consiste en sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y
otros agonistas del receptor activado por el proliferador de
peroxisomas (PPAR-\alpha), agonistas del receptor
activado por ácido 9-cis-retinoico,
inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de
\beta-sitosterol, inhibidor de la colesterol
aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de la
angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas del
receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de la
\alpha-glucosidasa, secretagogo de insulina,
péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas de
PPAR-\gamma.
11. Uso de la composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 9-10 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un
principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la
obesidad.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que dicho otro principio activo adecuado
para el tratamiento de la obesidad se selecciona del grupo que
consiste en fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, un agonista
del receptor
\beta-3-adrenérgico.
14. Uso de la composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 12-13 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
obesidad.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un
principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de
trigliceridemia alta.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo adecuado
para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la
modulación de niveles plasmáticos de HDL.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que dicho principio activo adecuado para el
tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de
niveles plasmáticos de HDL, se selecciona del grupo que consiste en
fibratos, y otros agonistas de PPAR-\alpha;
inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la
absorción de colesterol, inhibidores de la
acil-CoA:colesterol aciltransferasa, resinas de
intercambio aniónico, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una
sal del mismo; vitamina E; tiromiméticos y
L-carnitina.
18. Uso de la composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 16-17 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de niveles altos
de colesterol y enfermedades relacionadas.
19. Uso según la reivindicación 18 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión,
obesidad, aterosclerosis, diabetes y estados relacionados.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI98A1075 | 1998-05-15 | ||
IT98MI001075A IT1299266B1 (it) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi |
Publications (1)
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