ES2203603T3 - Composicion de sulfoxido de tiocarbamato para disuadir la ingestion de etanol. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica, útil como medicamento, que comprende combinar una cantidad de un compuesto de la fórmula: donde: R1 y R2 son, individualmente, metilo o etilo; R3 es un alquilo (C1 - C4); X es S u O, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha cantidad es efectiva para aumentar la concentración de acetaldehido en la sangre de un ser humano en presencia de etanol después de su administración, para disuadir al ser humano de la ingestión de etanol.

Description

Composición de sulfóxido de tiocarbamato para disuadir la ingestión de etanol.

Antecedentes de la invención

La presente invención ha sido realizada con la ayuda de concesiones por parte de The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (Concesión No. AA 03577) y de The National Institute of General Sciences (Concesión No. T32 GM 07775). El Gobierno tiene ciertos derechos en la invención.

El uso de inhibidores de dehidrogenasa de aldehido (ALDH) es un procedimiento farmacoterapéutico que viene empleándose para el tratamiento del abuso del alcohol (etanol) y el alcoholismo. Ejemplos de los compuestos actualmente utilizados de forma clínica son el disulfiram (disulfuro de tetraetiltiuram) (Antabuse (Marca Registrada), y la carbimida (carbimida de calcio citrada, cianamida (Temposil (Marca Registrada)). El disulfiram se utiliza en todo el mundo, en tanto que la carbimida de calcio no ha sido aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Drogas), para su utilización en los Estados Unidos.

La razón del uso de inhibidores de ALDH, como el disulfiram para el tratamiento del alcoholismo, es que detienen el metabolismo del etanol. Así pues, después de la ingestión de etanol, los inhibidores de ALDH de Km bajo mitocondriales del hígado producen un aumento en la la formación de acetaldehido. Clínicamente, esto lleva a la taquicardia, hipotensión, náuseas y otros síntomas adversos referidos como reacción de disulfiram-etanol (RDE). Si bien el disulfiram se usa con profusión en el tratamiento del alcoholismo, su uso no deja de presentar controversias. Cierto número de informes han cuestionado la toxicidad del disulfiram y su capacidad de producir una RDE que sea efectiva para disuadir la ingestión de etanol.

Aunque durante más de cuarenta años, se han realizado estudios intentando describir el mecanismo por el cual el disulfiram inhibe ALDH, este mecanismo no ha sido comprendido totalmente, La mayor parte de los estudios que han estado investigando esta inhibición, se han realizado in vitro, y estos estudios han dado a entender que la inhibición inducida in vivo por el disulfiram se produce por un mecanismo similar. Tan sólo hasta hace poco, se ha apreciado que el metabolismo del disulfiram ha evolucionado, permitiendo una mejor comprensión de la reacción entre la bioactivación del disulfiram, la inhibición de ALDH del hígado y la reacción disulfiram-etanol. Muchos de los datos básicos que facilitan esta comprensión han sido generados en el laboratorio de Morris D. Faiman. Por ejemplo, véanse J.J. Yourick y M.D, Faiman, Alcohol, 4, 463 (1987); Biochem. Pharmacol., 38, 413 (1989); y B.W. Hart et al, Alcohol. 7, 165 (1990).

Tal y como se representa en la Figura 1, el disulfiram se reduce a dietilditiocarbamato (DDTC), que, posteriormente, se degrada no-enzimáticamente a disulfuro de carbono y dietilamina. El DDTC se metila también, para formar el éster, éster de metilo de dietilditiocarbamato (DDTC-Me) que entonces forma el S-metil-N,N-dietiltiocarbamato (DETC-Me).

B.W. Hart et al., en Alcohol, 7, 165 (1990), sintetizó el DETC-Me y determinó que es un inhibidor más potente de ALDH de Km bajo de los mitocondrios del hígado que el DDTC-Me, el DDTC o el disulfiram. La dosis a la que se produjo un 50% de inhibición de ALDH (ID_{50}) después de la administración intraperitoneal (IP) de DETC-Me, DDTC-Me o disulfiram fue de 6,5, 15,5 y 56,2 mg/kg, respectivamente. La RDE producida por el DETC-Me en animales es consecuente con lo observado con el disulfiram, DDTC y DDTC-Me. Sin embargo, Hart et al. también informaron que el DETC-Me no es un inhibidor efectivo in vitro de ALDH de Km bajo del mitocondrio, y sacaron en conclusión que el DETC-Me no es la especie definitiva responsable de la inhibición de ALDH.

Por lo tanto es muy necesaria la existencia de compuestos simples que sean efectivos en la disuasión de la ingestión de alcohol, induciendo la RDE en dosis bajas, no tóxicas.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un método para disuadir la ingestión de alcohol por el ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una forma de dosificación unitaria farmacéutica que incluye una cantidad de un compuesto de la fórmula I:

(I)(R^{1})(R^{2})

\uelm{NC}{\uelm{\dpara}{X}}

--

\uelm{S}{\uelm{ \uparrow }{O}}

--R^{3}

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son, individualmente, alquilo (C_{1}-C_{4}); X es O o S, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de efectividad para aumentar la concentración de acetaldehido en sangre en presencia de etanol. Asimismo, entran en el alcance de la invención, nuevos compuestos de la fórmula (i). Por ejemplo, los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen aquéllos en donde X es O, R^{1} y R^{2} son, individualmente, etilo o metilo, y R^{3} es metilo. De modo mas preferente, R^{1}=R^{2}=metilo o etilo; por ejemplo, el compuesto es sulfóxido de S-metil-N.N-dietiltiolcarbamato (sulfóxido de DETC-Me) o sulfóxido de S-métil-N,N-dietilditiocarbamato (sulfóxido de DDTC-Me). Los compuestos preferidos dentro del alcance de la invención son, sustancialménte, más bioactivos que el disulfiram, o los compuestos correspondientes no oxidados de ditiocarbamato o de tioéster. Por ejemplo, el sulfóxido de DETC-Me es aproximadamente dos veces tan efectivo en la inhibición de ALDH in vivo como lo es el DETC-Me. Además, el sulfóxido de DETC-Me es activo in vitro, en tanto que el DETC-Me no lo es. De este modo, el sulfóxido de DETC-Me y el sulfóxido de DDTC-Me pueden ser muy bien especies activas finales resultantes del metabolismo in vivo del disulfiram.

Los compuestos preferidos de la invención son: (a) potencialmente menos tóxicos, con menos efectos secundarios que los compuestos parentales; (b) no requieren una bioactivación por el sistema de enzimas del hígado P450 como los precursores metabólicos; y/o (c) producen una RDE rápida, consecuente y confiable.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes sulfóxidos de tiolcarbamato y sulfóxidos de ditiocarbamato comprenden las sales de adición no tóxicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, como son los citratos, bicarbonatos, malonatos, tartratos, gluconatos, clorhidratos, sulfatos, fosfatos y similares. Todos los porcentajes se dan en peso, salvo indicación en contrario.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación esquemática del metabolismo in vivo del disulfiram.

La figura 2 es una representación gráfica de la inhibición in vitro de ALDH de Km bajo mitocondrial de hígado de rata por el sulfóxido de DETC-Me.

La figura 3 es una representación gráfica de la inhibición in vitro de dehidrogenasa de aldehido de Km bajo mitocondrial de hígado de rata por el sulfóxido de S-metil-N.N-dietilditiocarbamato (SO de DDTC-Me).

La figura 4 es una representación gráfica de la inhibición de ALDH de Km bajo mitrocondrial de hígado de rata, después de la administración de varias dosis de sulfóxido de DETC-Me y DETC a ratas machos.

La figura 5 es una representación gráfica que muestra el aumento de acetaldehido en 1a sangre después de la administración de sulfóxido de DETC-Me, seguida de la administración de etanol p.i.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la fórmula I, donde X=O o S, pueden prepararse fácilmente mediante oxidación peryódica de los correspondientes ésteres de tiol de la fórmula II:

(II),(R^{1}) (R^{2}) NC (X) SR^{3}

donde X, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han descrito anteriormente.

A su vez, los ésteres de tiol de la fórmula (II), donde X = O, pueden prepararse mediante burbujeo de sulfuro de carbonilo en una mezcla de trietilamina y una amina de la fórmula (R^{1})(R^{2}) NH, donde R^{1} y R^{2} son tal y como se han descrito anteriormente, en un disolvente adecuado, como es el t-butanol. La metilación in situ con un yoduro de alquilo (R^{3} I), donde R^{3} es tal y como se describe más arriba, produce el correspondiente éster de tiol II. Pueden prepararse ditiocarbamatos de la fórmula II (X=S), de la forma dada a conocer por M. Faiman et al., Alcoholism, 7, 307 (1983). Los productos finales pueden depurarse mediante cromatografía en gel de sílice.

En la práctica clínica, los compuestos de la fórmula I, o sus sales, se administrarán normalmente por vía oral en forma de dosis unitarias farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede ser un diluyente sólido, gelificado o líquido, o una cápsula ingerible. La dosificación unitaria del compuesto o de sus sales puede administrarse igualmente sin material portador. Como ejemplos de preparaciones farmacéuticas pueden mencionarse las tabletas, las cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, suspensiones y liposomas y otras formulaciones de disolución lenta, como son los geles poliméricos configurados. Habitualmente, la. sustancia activa comprenderá aproximadamente entre un 0,05 y un 99 por ciento, o entre un 0,1 y un 95 por ciento en peso de la forma de dosificación por unidades; por ejemplo, entre aproximadamente un 0,1 y un 50 por ciento de preparaciones destinadas a la administración por vía oral.

La cantidad del compuesto de la fórmula I que se administra, y la frecuencia de administración a un paciente humano dependerá de una variedad de variables de acuerdo con el perfil psicológico y el estado físico del paciente. Para evaluar estos factores, véase J..E. Peachey, "A Review of the Clinical Use of Disulfiram and Calcium Carbimide in Alcoholism Treatment" (Revisión del Uso Clínico de Disulfiram y Carbimida de Calcio en el Tratamiento del Alcoholismo), J. Clinical Psychopharmacology, 1, 368 (1981); J.F. Brien et al.,Europ. J. Clin. Pharmacol., 14, 133 (1978); y Physicians Desk Reference, Charles E. Baker, Jr., Pub., Medical-Economics C. Oradell, N.J. (41ª edición, 1987), en las páginas 632-633. Generalmente, las dosificaciones de los presentes compuestos serán menores que la administrada en el caso del disulfiram que se administra actualmente a 4-8 mg/kg oralmente, o que las dosificaciones supuestas de DETC-Me.

A continuación, se describirá la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos detallados.

Ejemplo 1 S-metil-N,N-dietiltiocarbamato (DETC-Me)

Se sintetizó DETC-Me empleando una modificación del método de P. Klason, J. Prak. Chemie, 36, 67 (1887). Se burbujeó sulfuro de carbonilo, producido mediante goteo de KSCN saturado en ácido sulfúrico al 48%, en una mezcla de 11,3 ml de trietilamina y 7,7 ml de dietilamina en 100 ml de alcohol t-butílico en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se agitó la solución a medida que el gas se burbujeaba a través de la solución de amina, continuando con la reacción durante 15 a 20 horas. Se terminó la reacción añadiendo 5 ml de yoduro metílico, para formar el producto metilado final. La mezcla de la reacción se tornó amarilla y, de 15 a 20 minutos después, se formó un precipitado blanco. Al cabo de 45 minutos, se filtró la mezcla de reacción y se evaporaron el alcohol y otras materias volátiles. La fase aceitosa restante se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo con HCl al 10%, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico y se evaporó in vacuo. El producto resultante se depuró por medio de cromatografía líquida de presión intermedia (C-Sepralite (Marca Registrada), 40\muM, fase móvil, 60:40 de acetonitrilo (Fisher Scientific, calidad HPLC) y agua). Se extrajeron fracciones que contenían DETC-Me con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y un disolvente, el cual fue eliminado bajo presión reducida. El producto (alrededor de 4 g) fue un aceite amarillo pálido. La estructura se verificó por TLC, NMR (^{1}H NMR (80 MHz, CDCl_{3}), \delta 3,35 ,(q,0=7) Hz,2H),\delta 2,50 (s,3H) \delta 1,15 o (t,J=8 Hz, 3H) y espectroscopia de masas (EIMS M/Z (intensidad relativa) 147 (M^{+} 13), 100 (75) (24), 72 (100), 44 (69)).

Ejemplo 2 Sulfóxido de S-metil-N.N-dietiltiolcarbamato (sulfóxido de DETC-Me)

Se añadió DETC-Me (600 mg) a una suspensión de 0,856 g de metaperyodato sódico (Aldrich Chen. Co.) en 8 ml de metanol-agua 1:1, a 25ºC. Al cabo de 48 horas de agitación a 25ºC, se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto bruto se disolvió en una cantidad mínima de 1:1 de acetonitrilo - H O, y se depuró mediante cromatografía de presión intermedia
(C-18 Sepralite (Marca Registrada), 40 \muM, fase móvil, en una proporción de 1:1 de acetonitrilo:H_{2}O. Se agruparon y extrajeron fracciones conteniendo sulfóxido de DETC-Me con cloruro de metileno. El disolvente se secó con sulfato sódico y se eliminó bajo presión reducida, para producir 0,46 g de sulfóxido de DETC-Me en forma de un aceite amarillento; (^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 3,5696-3,4661 (m, 2H), 3,4428-3; 3850 (m, 2H), 2,7082 (s, 3H), 1,2257 (t, 3H,J=7,12 Hz), 1,1698 (t, 3H, J=7,09 Hz); espectroscopia de masas: CIMS (NH ) M/Z (intensidad relativa), 164 (M^{+1}, 13), 148 (3), 100 (100), 72 (86), 44 (82); IR (puro): 2980, 1690, 1420, 1255, 1210, 1065, 1035 cm^{-1}).

Ejemplo 3 Sulfóxido de S-metil-N, N-dietilditiocarbamato.

A partir de S-metil-N.N-dietilditiocarbamato (DDTC-Me), se preparó sulfóxido de S-metil-N.N-diestilditiocarbamato (SO DDTC-Me). La síntesis del DDTC-Me se llevó a cabo tal y como se describe por M.D. Faiman et al., Alcoholism, 7, 307 (1983). Se disolvió metaperyodato sódico (200 mg) (Sigma Chemical Co.), en 25 mi de una proporción de 50:50 de MeOH:H_{2}O a 0ºC. El DDTC-Me (200 mg) se disolvió separadamente en 2 ml de metanol y, luego, se enfrió a 0ºC antes de su adición a una solución de.metaperyodato sódico en MeOH:H_{2}O, con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 0º C y, luego, se diluyó a 100 ml con 0,1 M de tampón de fosfato potásico en frío (pH 7,4). La solución incolora resultante se extrajo luego con cloruro de metileno. La capa orgánica fue tratada con carbón vegetal activado, y el carbón vegetal fue eliminado mediante filtración a través de una capa o lecho de Celite. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, para obtener el producto en bruto que, luego, se depuró mediante HPLC preparativa (columna de 150 mm x10 mm, de 5 micras, C-18, Alltech), utilizando una proporción de 30:70 de acetonitrilo:H_{2}O (acetonitrilo, Fisher Scientific, calidad HPLC), a una velocidad de flujo de 2,5 ml/min. Se agruparon y diluyeron las fracciones conteniendo el DDTC-Me SO con cuatro veces el volumen original con agua. Las fracciones diluidas agrupadas se extrajeron con cloruro de metileno. El disolvente se secó con sulfato sódico y se eliminó bajo presión reducida, para producir 50 mg de producto como un aceite incoloro; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) 3,25 - 3,42 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,23 (t, 3H) , 1,11 (t, 3H); espectroscopia: CIMS (NH_{3}) M/Z, 180 (M^{+1}); IR (puro): 2954, 1668, 1436, 1400, 1317, 1136, 1113, 747 cm^{-1}.

Ejemplo 4 Valoración del sulfóxido de DETC-Me y del sufoixido de DDTC-Me como inhibidores in vitro de la dehidrogenasa de aldehido de Km bajo del hígado de ratas. 1. Concentración de la droga

Las concentraciones de sulfóxido de DETC-Me ("SO de DETC-Me") estudiadas fueron de 0,2 \muM, 2,0 \muM, 20 \muM y 200 \muM. Las concentraciones de SO DDTC-Me estudiadas fueron de 0,5 \muM, 2,5 \muM, 10 \muM, 25 \muM, 50 \muM y 100 \muM.

2. Preparación del hígado de animales

Ratas machos provenientes de Sprague-Dawley, de 200-400 g de peso fueron anestesiadas con anhídrido carbónico y, luego, decapitadas. Los hígados de ratas no tratadas se homogeneizaron en 0,25 M de sacarosa, y se realizó una centrifugación diferencial con el fin de aislar la fracción mitocondrial. Las mitocondrias se solubilizaron con deoxicolato sódico, y se determinó la actividad de ALDH de Km bajo mitocondrial por el método de S.O.C. Tottmar et al., Biochem. J., 135, 577(1973).

3. Incubación in vitro

Se aislaron las mitocondrias procedentes de los hígados de ratas no tratadas, tal y como se describe en la sección (2) y se pusieron de nuevo en suspensión en un tampón de fosfato (0,1 M; pH = 7,4). Las incubaciones contenían 2 mg de proteína mitocondrial, a la que se añadieron SO DETC-Me o SO DDTC-Me en las concentraciones antes descritas. El SO DETC-Me o el SO DDTC-Me se disolvieron en etanol y se llevaron a efecto las incubaciones durante una hora. Las incubaciones de control contenían etanol solo.

4. Análisis de la dehidrogenasa de aldehido.

A la terminación de la incubación, se aislaron las mitocondrias mediante centrifugación, volvieron a ponerse en suspensión en un tampón de sacarosa (0,25 M) y se solubilizaron con deoxicolato. La actividad de ALDH de Km bajo se determinó por medio del procedimiento de S.O.C. Tottmar et al., antes mencionado.

5. Conclusiones

La figura 2 es un gráfico que muestra la inhibición de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de rata in vitro, por el sulfóxido de S-metil-N,N-dietiltiolcarbamato. Los datos muestran que a medida que aumenta la concentración del SO DETC-Me también lo hace la inhibición de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de rata hasta alcanzar una inhibición máxima de ALDH. La concentración de SO DETC-Me necesaria para un 50 por ciento de inhibición de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de ratas es aproximadamente de 750 nM. A efectos de comparación, 200 \muM de S-metil-N,N-dietiltiolcarbamato produce solamente una inhibición del 8 por ciento. En ambos experimentos, las incubaciones se llevaron a efecto durante una hora. Se saca en conclusión que el SO DETC-Me es un inhibidor extremadamente potente de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de la rata in vitro.

La figura 3 es un gráfico que muestra la inhibición de ALDH de Km bajo. mitocondrial del hígado de la rata in vitro por el sulfóxido de S-metil-N,N-dietilditiocarbamato. La concentración de SO DDTC-Me necesaria para una inhibición del 50 por ciento es de aproximadamente 15 \muM.

Ejemplo 5 Determinación de la dehidrogenasa de aldehido del hígado in vivo. 1. Dosis de la droga

Las dosis de SO DETC-Me estudiadas fueron de 1,3 mg/kg, 2,6 mg/kg, 5,2 mg/kg, 10,3 mg/kg y 20,6 mg/kg.

2. Animales

Se utilizaron ratas machos provinientes de Sprague-Dawley, de 200-400 g de peso. Las ratas fueron criadas a partir de una colonia residente mantenida en la Unidad de Cuidados de Animales, en la Universidad de Kansas. Las ratas se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas, con acceso a comida y agua ad lib hasta la noche anterior al experimento, en cuyo momento se retiró el alimento. Los animales estuvieron en ayunas durante 12 horas antes de la administración de la droga.

3. Horario

En estos estudios in vivo, las ratas estuvieron en ayunas 12 horas antes del comienzo del experimento. Todos los experimentos se llevaron a cabo por la mañana. Las ratas, fueron tratadas con las dosis de SO DETC-Me o de DETC-Me anteriormente indicadas, las cuales se disolvieron en polietilenglicol 200. Ocho horas después, las ratas fueron anestesiadas con anhídrido carbónico y, luego, decapitadas. Se les extirpó rápidamente el hígado y se determinó la dehidrogenasa de aldehido de Km bajo. Cada punto de datos de la figura 4 representa un promedio de cuatro ratas. Las ratas de control fueron tratadas con un vehículo de aceite de maiz solamente, y cada punto de datos de control representa, también, un promedio de cuatro ratas.

4. Determinación de la dehidrogenasa de aldehido.

El hígado procedente de las ratas tratadas con la droga y las de control fue homogeneizado en 0,25 M de sacarosa y se llevó a cabo una centrifugación diferencial con el fin de aislar la fracción mitocondrial. Las mitocondrias fueron solubilizadas con deoxicolato sódico, y la actividad de la dehidrogenasa de aldehido total (alta y baja) y Km bajo mitocondrial se determinó por medio del método de S.O.C. Tottmar et al., anteriormente mencionado.

5. Conclusiones

La figura 4 es un gráfico que representa la inhibición de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de la rata tras la administración de varias dosis de sulfóxido de S-metil-N.N-dietiltiolcarbamato (SO DETC-Me) y de DETC-Me a ratas machos. Los datos muestran que a medida que aumenta la dosis administrada de SO DETC-Me hay un mayor grado de inhibición de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de la rata. La dosis de SO DETC-Me necesaria para inhibir el 50 por ciento de ALDH de Km bajo es de 3,6 mg/kg intraperitoneal (IP). A efectos comparativos, el DETC-Me requiere una dosis de 6,5 mg/kg IP, para producir un grado comparable de inhibición de ALDH de Km bajo. Además, la dosis de disulfiram que exhibe un 50 por ciento de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de la rata es de 56,2 mg/kg IP. Por lo tanto, el SO DETC-Me es, sustancialmente, más potente como inhibidor de ALDH de Km bajo mitocondrial del hígado de la rata que el disulfiram o cualquiera de los demás metabolitos de disulfiram mostrados en la Fig. 1.

Ejemplo 6 Determinación del acetaldehido del plasma.

Las ratas sometidas a ayuno durante 18 horas, como se describe en el Ejemplo 4, recibieron 10,3 mg/kg del SO DETC-Me, intraperitonealmente, disueltos en polietilenglicol 200 y, después, sobrepasadas ocho horas más tarde con una dosis de etanol (1 g/kg; 20% v/v), igualmente administrada intraperitonealmente. Las ratas fueron anestesiadas con fenobarbital 30 minutos después de la administración de alcohol y se les extrajo sangre mediante punción aórtica, con una jeringuilla heparinizada. .El acetaldehido del plasma se determinó por el método de C.O.P. Erikson et al., Anal. Biochem., 80, 116 (1977). Se determinaron las concentraciones del plasma tomando como base la curva estándar obtenida con concentraciones conocidas de acetaldehido. Las ratas de control fueron tratadas con 1 ml/kg de polietilenglicol 200.

Los datos mostrados en la Fig. 5 representan un gran aumento de acetaldehido del plasma después de la administración IP de 10,3 mg/kg de sulfóxido de S-metil-N,N-dietiltiolcarbamato disuelto en polietilenglicol 200 a las ratas, que después fueron incentivadas con 1 g/kg de etanol (20% v/v) IP, 30 minutos después. El acetaldehido del plasma aumentó a, aproximadamente, 900 pM. Las ratas de control recibieron polietilenglicol 200 solamente, y luego se incentivaron con 1 g/kg de etanol por vía IP. En estas contrastaciones, el acetaldehido del plasma apenas fue detectable. Se saca en conclusión que el SO DETC-Me puede aumentar marcadamente el acetaldehido del plasma tras una incentivación de etanol. Se cree que el aumento de acetaldehido es responsable de iniciar la reacción de disulfiram-etanol, que disuade de un ulterior consumo de alcohol.

Todos los documentos y publicaciones de patente aquí mencionados se han incorporado como referencia.

La invención ha sido descrita con referencia a varias realizaciones y técnicas preferidas específicas. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones o modificaciones siempre y cuando sigan figurando dentro del espíritu y. alcance de la invención.

Claims (10)

1. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica, útil como medicamento, que comprende combinar una cantidad de un compuesto de la fórmula:

(R^{1})(R^{2})

\uelm{NC}{\uelm{\dpara}{X}}

--

\uelm{S}{\uelm{ \uparrow }{O}}

--R^{3}

donde: R^{1} y R^{2} son, individualmente, metilo o etilo; R^{3} es un alquilo (C_{1} - C_{4}); X es S u O, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha cantidad es efectiva para aumentar la concentración de acetaldehido en la sangre de un ser humano en presencia de etanol después de su administración, para disuadir al ser humano de la ingestión de etanol.

2. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1, donde el compuesto es sulfóxido de S-metil-N,N-dietiltiolcarbamato.

3. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1, donde el compuesto es sulfóxido de S-metil-N.N-dietilditiocarbamato.

4. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1, donde R_{3} es metilo.

5. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1 ó 4, donde R^{1} = R^{2} = etilo.

6. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1 ó 4, donde R^{1} = R^{2} = metilo.

7. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1, 4, 5 ó 6, donde X es O.

8. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según la reivindicación 1, 4, 5 ó 6, donde X es S.

9. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es un diluyente líquido.

10. Procedimiento para preparar una forma de dosificación unitaria farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula ingerible.