JP3247695B2 - エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物 - Google Patents
エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、the National Institute on Alcohol Abus
e and Alcoholism（許可番号AA 03577）およびthe Nati
onal Institute of General Medical Sciences（許可番
号T32 GM 07775）から許可を得、その援助のもとでなさ
れた。政府は本発明において一定の権利を有する。
e and Alcoholism（許可番号AA 03577）およびthe Nati
onal Institute of General Medical Sciences（許可番
号T32 GM 07775）から許可を得、その援助のもとでなさ
れた。政府は本発明において一定の権利を有する。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）インヒビターの
使用は、アルコール（エタノール）乱用およびアルコー
ル中毒の治療に用いられる一種の薬物治療アプローチで
ある。現在臨床的に用いられているこれらのタイプの化
合物の例としては、ジスルフィラム（テトラエチルチウ
ラムジスルフィド）（Antabuse ）、およびカルビミド
（クエン酸カルシウムカルビミド（citrated calcium c
arbimide），シアナミド（Temposil ））が挙げられ
る。ジスルフィラムは世界中で用いられているが、カル
シウムカルビミドは、アメリカ合衆国での使用はFDAに
より認可されていない。
使用は、アルコール（エタノール）乱用およびアルコー
ル中毒の治療に用いられる一種の薬物治療アプローチで
ある。現在臨床的に用いられているこれらのタイプの化
合物の例としては、ジスルフィラム（テトラエチルチウ
ラムジスルフィド）（Antabuse ）、およびカルビミド
（クエン酸カルシウムカルビミド（citrated calcium c
arbimide），シアナミド（Temposil ））が挙げられ
る。ジスルフィラムは世界中で用いられているが、カル
シウムカルビミドは、アメリカ合衆国での使用はFDAに
より認可されていない。
アルコール中毒の治療に対して、ジスルフィラムのよ
うなALDHインヒビターを使用する根拠は、これらのイン
ヒビターがエタノールの代謝を阻害することにある。従
って、エタノール摂取後、肝臓ミトコンドリアの低Km A
LDHのインヒビターにより、アセトアルデヒドの形成が
増加する。臨床的には、このことにより、頻脈、低血
圧、吐気、およびジスルフィラム−エタノール反応（DE
R）と称される他の有害な症状が起こる。ジスルフィラ
ムはアルコール中毒の治療に広く用いられているが、そ
の使用には様々な論争が起こっている。多くの報告が、
ジスルフィラムの毒性、およびエタノール摂取の妨害に
有効なDERを生じるジスルフィラムの能力について、疑
問を投げかけている。
うなALDHインヒビターを使用する根拠は、これらのイン
ヒビターがエタノールの代謝を阻害することにある。従
って、エタノール摂取後、肝臓ミトコンドリアの低Km A
LDHのインヒビターにより、アセトアルデヒドの形成が
増加する。臨床的には、このことにより、頻脈、低血
圧、吐気、およびジスルフィラム−エタノール反応（DE
R）と称される他の有害な症状が起こる。ジスルフィラ
ムはアルコール中毒の治療に広く用いられているが、そ
の使用には様々な論争が起こっている。多くの報告が、
ジスルフィラムの毒性、およびエタノール摂取の妨害に
有効なDERを生じるジスルフィラムの能力について、疑
問を投げかけている。
ジスルフィラムがALDHを阻害する機構を解明しよう
と、40年以上もの間研究が行われてきたが、この機構は
完全には理解されていない。この阻害を探究する研究の
多くはインビトロで行われ、これらの研究から、インビ
ボでのジスルフィラムにより誘導される阻害が類似の機
構によって起こることが暗示された。最近になってジス
ルフィラム機構の理解が進み、ジスルフィラム生理活性
化、肝臓ALDH阻害と、DERとの間の関係がよりよく理解
され得るようになった。このように理解されるような基
本データの多くがMorris D.Faimanの研究室から生み出
された。例えば、J.J.YourickおよびM.D.Faiman,Alcoho
l,４,463（1987）;Biochem.Pharmacol.,38,413,（198
9）；およびB.W.Hartら、Alcohol,７,165（1990）を参
照されたい。
と、40年以上もの間研究が行われてきたが、この機構は
完全には理解されていない。この阻害を探究する研究の
多くはインビトロで行われ、これらの研究から、インビ
ボでのジスルフィラムにより誘導される阻害が類似の機
構によって起こることが暗示された。最近になってジス
ルフィラム機構の理解が進み、ジスルフィラム生理活性
化、肝臓ALDH阻害と、DERとの間の関係がよりよく理解
され得るようになった。このように理解されるような基
本データの多くがMorris D.Faimanの研究室から生み出
された。例えば、J.J.YourickおよびM.D.Faiman,Alcoho
l,４,463（1987）;Biochem.Pharmacol.,38,413,（198
9）；およびB.W.Hartら、Alcohol,７,165（1990）を参
照されたい。
図１に示されるように、ジスルフィラムは、還元され
てジエチルジチオカルバメート（DDTC）になり、次い
で、非酵素的に、二硫化炭素とジエチルアミンとに分解
される。DDTCはまた、メチル化されて、エステル、すな
わちジエチルジチオカルバメート−メチルエステル（DD
TC−Me）を形成し、次いで、Ｓ−メチル−N,N−ジエチ
ルチオールカルバメート（DETC−Me）を形成する。
てジエチルジチオカルバメート（DDTC）になり、次い
で、非酵素的に、二硫化炭素とジエチルアミンとに分解
される。DDTCはまた、メチル化されて、エステル、すな
わちジエチルジチオカルバメート−メチルエステル（DD
TC−Me）を形成し、次いで、Ｓ−メチル−N,N−ジエチ
ルチオールカルバメート（DETC−Me）を形成する。
B.W.Hartらは、Alcohol,７,165（1990）中で、DETC−
Meを合成し、このDETC−Meは、DDTC−Me、DDTCまたはジ
スルフィラムよりも効力がある、肝臓ミトコンドリアの
低Km ALDHインヒビターであると確定した。DETC−Me、D
DTC−Meまたはジスルフィラムを腹腔内（IP）投与した
後に起こる50％ALDH阻害（ID50）を生じる投与量は、そ
れぞれ6.5mg/kg、15.5mg/kg、および56.2mg/kgであっ
た。動物においてDETC−Meによって生じるDERは、ジス
ルフィラム、DDTC、およびDDTC−Meで見られる反応に一
致する。しかし、Hartらはまた、DETC−Meが、インビト
ロでは肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHのインヒビター
として有効ではないことを報告しており、DETC−MeはAL
DH阻害に対して反応する究極種ではないという結論を出
した。
Meを合成し、このDETC−Meは、DDTC−Me、DDTCまたはジ
スルフィラムよりも効力がある、肝臓ミトコンドリアの
低Km ALDHインヒビターであると確定した。DETC−Me、D
DTC−Meまたはジスルフィラムを腹腔内（IP）投与した
後に起こる50％ALDH阻害（ID50）を生じる投与量は、そ
れぞれ6.5mg/kg、15.5mg/kg、および56.2mg/kgであっ
た。動物においてDETC−Meによって生じるDERは、ジス
ルフィラム、DDTC、およびDDTC−Meで見られる反応に一
致する。しかし、Hartらはまた、DETC−Meが、インビト
ロでは肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHのインヒビター
として有効ではないことを報告しており、DETC−MeはAL
DH阻害に対して反応する究極種ではないという結論を出
した。
従って、少量の非毒性の投与量でDERを生じることに
より、アルコール摂取を妨げるのに有効である単純化合
物が必要である。
より、アルコール摂取を妨げるのに有効である単純化合
物が必要である。
発明の要旨 本発明は、ヒトによるアルコール摂取を妨げるための
方法を提供し、この方法は、該ヒトに、エタノールの存
在下で、血液中にアセトアルデヒド濃度を増大させるた
めに有効な量の下式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
な塩を含有する単位投与型薬剤処方物を投与する工程を
包含する； ここで、R1、R2、およびR3は、それぞれ（C1−C4）のア
ルキルであり、ＸはＯまたはＳである。式（Ｉ）の新規
化合物はまた本発明の範囲内にある。例えば、本発明の
特に好ましい化合物は、ＸがＯであり、R1およびR2が、
それぞれエチルまたはメチルであり、そしてR3がメチル
である化合物を包含する。最も好ましい化合物は、R1＝
R2＝メチルまたはエチルであり、例えば、この化合物
は、Ｓ−メチル−N,N−ジエチルチオールカルバメート
スルホキシド（DETC−Meスルホキシド）またはＳ−メチ
ル−N,N−ジエチルジチオカルバメートスルホキシド（D
DTC−Meスルホイシド）である。本発明の範囲内の好ま
しい化合物は、ジスルフィラム、またはそれに対応する
酸化されていないジチオカルバメート化合物またはジチ
オエステル化合物よりも実質的に生理活性が高い。例え
ば、DETC−Meスルホキシドは、インビボでのALDH阻害の
効果が、DETC−Meの２倍である。さらに、DETE−Meスル
ホキシドはインビトロで活性を有するが、DETC−Meは活
性を有さない。従って、おそらく、DETC−Meスルホキシ
ドおよびDDTC−Meスルホキシドは、ジスルフィラムのイ
ンビボでの代謝から生じる究極活性種であり得る。
方法を提供し、この方法は、該ヒトに、エタノールの存
在下で、血液中にアセトアルデヒド濃度を増大させるた
めに有効な量の下式Ｉの化合物および薬学的に受容可能
な塩を含有する単位投与型薬剤処方物を投与する工程を
包含する； ここで、R1、R2、およびR3は、それぞれ（C1−C4）のア
ルキルであり、ＸはＯまたはＳである。式（Ｉ）の新規
化合物はまた本発明の範囲内にある。例えば、本発明の
特に好ましい化合物は、ＸがＯであり、R1およびR2が、
それぞれエチルまたはメチルであり、そしてR3がメチル
である化合物を包含する。最も好ましい化合物は、R1＝
R2＝メチルまたはエチルであり、例えば、この化合物
は、Ｓ−メチル−N,N−ジエチルチオールカルバメート
スルホキシド（DETC−Meスルホキシド）またはＳ−メチ
ル−N,N−ジエチルジチオカルバメートスルホキシド（D
DTC−Meスルホイシド）である。本発明の範囲内の好ま
しい化合物は、ジスルフィラム、またはそれに対応する
酸化されていないジチオカルバメート化合物またはジチ
オエステル化合物よりも実質的に生理活性が高い。例え
ば、DETC−Meスルホキシドは、インビボでのALDH阻害の
効果が、DETC−Meの２倍である。さらに、DETE−Meスル
ホキシドはインビトロで活性を有するが、DETC−Meは活
性を有さない。従って、おそらく、DETC−Meスルホキシ
ドおよびDDTC−Meスルホキシドは、ジスルフィラムのイ
ンビボでの代謝から生じる究極活性種であり得る。
本発明の好ましい化合物は、（ａ）潜在的に、親化合
物よりも毒性が少なく、副作用が少なく；（ｂ）代謝前
駆体を必要とするほどにはP450肝臓酵素系による生理活
性化を必要とせず、および／または（ｃ）急速であり、
定常的であり、かつ確実性のあるDERを生じる。
物よりも毒性が少なく、副作用が少なく；（ｂ）代謝前
駆体を必要とするほどにはP450肝臓酵素系による生理活
性化を必要とせず、および／または（ｃ）急速であり、
定常的であり、かつ確実性のあるDERを生じる。
本発明のチオールカルバメートスルホキシドおよびジ
チオカルバメートスルホキシドの薬学的に受容可能な塩
は、有機酸および無機酸の非毒性の付加塩を包含する。
このような塩には、例えば、クエン酸塩、炭酸水素塩、
マロン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩などがある。他に指示がなければ、全ての
％は重量％である。
チオカルバメートスルホキシドの薬学的に受容可能な塩
は、有機酸および無機酸の非毒性の付加塩を包含する。
このような塩には、例えば、クエン酸塩、炭酸水素塩、
マロン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩などがある。他に指示がなければ、全ての
％は重量％である。
図面の簡単な説明 図１は、ジスルフィラムのインビボでの代謝を表す図
式である。
式である。
図２は、DETC−Meスルホキシドによるラットの肝臓ミ
トコンドリアの低Km ALDHのインビトロでの阻害を表す
グラフである。
トコンドリアの低Km ALDHのインビトロでの阻害を表す
グラフである。
図３は、Ｓ−メチルN,Nジエチルジチオカルバメート
スルホキシド（DDTC−Me SO）によるラットの肝臓ミト
コンドリアの低Kmアルデヒドデヒドロゲナーゼのインビ
トロでの阻害を表すグラフである。
スルホキシド（DDTC−Me SO）によるラットの肝臓ミト
コンドリアの低Kmアルデヒドデヒドロゲナーゼのインビ
トロでの阻害を表すグラフである。
図４は、DETC−MeスルホキシドおよびDETCを雄ラット
へ種々の投与量で投与した後の、ラットの肝臓ミトコン
ドリアの低Km ALDHの阻害を表すグラフである。
へ種々の投与量で投与した後の、ラットの肝臓ミトコン
ドリアの低Km ALDHの阻害を表すグラフである。
図５は、DETC−Meスルホキシドを投与し、続いてエタ
ノールを腹腔内投与した後の、ラットにおける血中アセ
トアルデヒドの増加を示すグラフである。
ノールを腹腔内投与した後の、ラットにおける血中アセ
トアルデヒドの増加を示すグラフである。
発明の詳細な説明 式Ｉ（ここでＸ＝ＯまたはＳ）の化合物は、対応する
式IIのチオールエステルの過ヨウ素酸酸化（periodic o
xidation）によって容易に調製され得る：（R1）（R2）
NC（Ｘ）SR3（ここでＸ、R1、R2、およびR3は本明細書
の上記と同様である。）次いで、式（II）（ここでＸ＝
Ｏである）のチオールエステルは、適切な溶媒（例えば
ｔ−ブタノール）中のトリエチルアミンと式（R1）
（R2）NH（ここで、R1およびR2は本明細書の上記と同様
である）のアミンとの混合物中に、カルボニルスルフィ
ドをぶくぶくと吹き込むことによって調製され得る。ヨ
ウ化アルキル（R.3I）（ここで、R3は上記と同様であ
る）によるその場でのメチル化により、対応するチオー
ルエステルIIが生じる。式II（Ｘ＝Ｓ）のジチオカルバ
メートは、M.Faimanら、Alcoholism,７,307（1983）に
開示されているように調製され得る。最終生成物は、シ
リカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製され
得る。
式IIのチオールエステルの過ヨウ素酸酸化（periodic o
xidation）によって容易に調製され得る：（R1）（R2）
NC（Ｘ）SR3（ここでＸ、R1、R2、およびR3は本明細書
の上記と同様である。）次いで、式（II）（ここでＸ＝
Ｏである）のチオールエステルは、適切な溶媒（例えば
ｔ−ブタノール）中のトリエチルアミンと式（R1）
（R2）NH（ここで、R1およびR2は本明細書の上記と同様
である）のアミンとの混合物中に、カルボニルスルフィ
ドをぶくぶくと吹き込むことによって調製され得る。ヨ
ウ化アルキル（R.3I）（ここで、R3は上記と同様であ
る）によるその場でのメチル化により、対応するチオー
ルエステルIIが生じる。式II（Ｘ＝Ｓ）のジチオカルバ
メートは、M.Faimanら、Alcoholism,７,307（1983）に
開示されているように調製され得る。最終生成物は、シ
リカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製され
得る。
臨床的な実施では、式Ｉの化合物、またはこれらの塩
は、通常、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて活性
成分を含有する単位投与型薬剤処方物の形態で経口投与
される。この薬学的に受容可能な担体は、固体状、ゲル
状または液状の希釈剤、または経口摂取用カプセルであ
り得る。この化合物またはその塩の単位投与型処方物は
また、担体物質がなくても投与され得る。薬学的な調製
物の例としては、錠剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセル、水溶液、懸濁液、およびリポソーム、
および成形されたポリマーゲルのような他の遅延放出性
の処方物が挙げられ得る。通例、活性物質はこの単位投
与型処方物の0.05重量％と99重量％との間の割合、また
は0.1重量％と95重量％との間の割合で含有される。例
えば、経口投与用の調製物では、活性物質はこの調製物
の0.1重量％と50重量％との間の割合で含有される。
は、通常、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて活性
成分を含有する単位投与型薬剤処方物の形態で経口投与
される。この薬学的に受容可能な担体は、固体状、ゲル
状または液状の希釈剤、または経口摂取用カプセルであ
り得る。この化合物またはその塩の単位投与型処方物は
また、担体物質がなくても投与され得る。薬学的な調製
物の例としては、錠剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセル、水溶液、懸濁液、およびリポソーム、
および成形されたポリマーゲルのような他の遅延放出性
の処方物が挙げられ得る。通例、活性物質はこの単位投
与型処方物の0.05重量％と99重量％との間の割合、また
は0.1重量％と95重量％との間の割合で含有される。例
えば、経口投与用の調製物では、活性物質はこの調製物
の0.1重量％と50重量％との間の割合で含有される。
式Ｉの化合物の投与される量および所定のヒト患者へ
の投与の頻度は、患者の心理的プロフィールおよび身体
状態に関する種々の変化に依存する。これらの因子の評
価については、J.E.Peachey,「アルコール中毒の治療に
おけるジスルフィラムおよびカルシウムカルビミドの臨
床的使用のレビュー」、J.Clinical Psychopharmacolog
y,１,368（1981）;J.F.Brienら、Europ.J.Clin.Pharmac
ol.,14,133（1978）；およびPhysicians' Desk Referen
ce,Charles E.Baker,Jr.,Pub.,Medical Economics Co.,
Oradell,NJ（第41版.,1987）632〜633ページを参照され
たい。一般に、本発明の化合物の投与量は、現在経口投
与で４〜8mg/kg投与されているジスルフィラムの投与量
よりも少ないか、あるいはDETC−Meの推定投与量よりも
少ない。
の投与の頻度は、患者の心理的プロフィールおよび身体
状態に関する種々の変化に依存する。これらの因子の評
価については、J.E.Peachey,「アルコール中毒の治療に
おけるジスルフィラムおよびカルシウムカルビミドの臨
床的使用のレビュー」、J.Clinical Psychopharmacolog
y,１,368（1981）;J.F.Brienら、Europ.J.Clin.Pharmac
ol.,14,133（1978）；およびPhysicians' Desk Referen
ce,Charles E.Baker,Jr.,Pub.,Medical Economics Co.,
Oradell,NJ（第41版.,1987）632〜633ページを参照され
たい。一般に、本発明の化合物の投与量は、現在経口投
与で４〜8mg/kg投与されているジスルフィラムの投与量
よりも少ないか、あるいはDETC−Meの推定投与量よりも
少ない。
本発明は、以下の詳細な実施例を参考として挙げるこ
とにより、さらに述べられる。
とにより、さらに述べられる。
実施例1.S−メチル−N,N−ジエチルチオールカルバメー
ト（DETC−Me）． DETC−Meを、P.Klason,J.Prak.Chemie,36,67（1887）
の方法の改変法を用いて合成した。48％硫酸中に飽和KS
CNを滴下することにより生成したカルボニルスルフィド
を、250ml丸底フラスコ中の、100mlのｔ−ブチルアルコ
ール中の11.3mlのトリエチルアミンと7.7mlのジエチル
アミンとの混合物中にぶくぶくと吹き込んだ。アミン溶
液中にこのガスをぶくぶくと通しながら、溶液を攪拌し
て、反応を15〜20時間続けた。5mlのヨウ化メチルを加
えて反応を終了させ、最終的なメチル化生成物を形成し
た。反応混合物は黄色になり、そして15〜20分後には白
色沈澱が形成された。45分後、この反応混合物を濾過
し、アルコールおよび他の揮発性物質を蒸発させた。残
ったオイル相を塩化メチレンに溶解し、これを10％HC
l、飽和NaHCO3、およびブラインで抽出した。得られた
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ
た。得られた生成物を中圧液体クロマトグラフィー（Ｃ
−18 Sepralite 40μＭ、移動相が60:40のアセトニト
リル（Fisher Scientific,HPLC grade）：水）によって
精製した。DETC−Meを含む画分を塩化メチレンで抽出し
た。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去した。生成物（約4g）は薄黄色のオイルであ
った。その構造を、TLC、NMR［1H NMR（80MHz,CDC
l3），δ3.35（q,J＝7Hz,2H），δ2.50（s,3H），δ1.1
5（t,J＝8Hz,3H）］、および質量分析法［EIMS M/Z（相
対強度）147（M+,13）,100（75）,75（24）,72（100）,
44（69）］によって確認した。
ト（DETC−Me）． DETC−Meを、P.Klason,J.Prak.Chemie,36,67（1887）
の方法の改変法を用いて合成した。48％硫酸中に飽和KS
CNを滴下することにより生成したカルボニルスルフィド
を、250ml丸底フラスコ中の、100mlのｔ−ブチルアルコ
ール中の11.3mlのトリエチルアミンと7.7mlのジエチル
アミンとの混合物中にぶくぶくと吹き込んだ。アミン溶
液中にこのガスをぶくぶくと通しながら、溶液を攪拌し
て、反応を15〜20時間続けた。5mlのヨウ化メチルを加
えて反応を終了させ、最終的なメチル化生成物を形成し
た。反応混合物は黄色になり、そして15〜20分後には白
色沈澱が形成された。45分後、この反応混合物を濾過
し、アルコールおよび他の揮発性物質を蒸発させた。残
ったオイル相を塩化メチレンに溶解し、これを10％HC
l、飽和NaHCO3、およびブラインで抽出した。得られた
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ
た。得られた生成物を中圧液体クロマトグラフィー（Ｃ
−18 Sepralite 40μＭ、移動相が60:40のアセトニト
リル（Fisher Scientific,HPLC grade）：水）によって
精製した。DETC−Meを含む画分を塩化メチレンで抽出し
た。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去した。生成物（約4g）は薄黄色のオイルであ
った。その構造を、TLC、NMR［1H NMR（80MHz,CDC
l3），δ3.35（q,J＝7Hz,2H），δ2.50（s,3H），δ1.1
5（t,J＝8Hz,3H）］、および質量分析法［EIMS M/Z（相
対強度）147（M+,13）,100（75）,75（24）,72（100）,
44（69）］によって確認した。
実施例2.S−メチル−N,N−ジエチルチオールカルバメー
トスルホキシド（DETC−Meスルホキシド）． DETC−Me（600mg）を、8mlの1:1のメタノール−水中
にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（Aldrich Chem.Co.）0.85
6gが存在している懸濁液に、25℃で加えた。25℃で８時
間攪拌した後、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を最小量の1:1アセトニトリル−H2O中に溶解
し、中圧クロマトグラフィー（Ｃ−18 Sepralite 40
μＭ、移動相が1:1のアセトニトリル−水）によって精
製した。DETC−Meスルホキシドを含む画分をプールし、
塩化メチレンで抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で除去して、帯黄色のオイルとしてDETC−Me
スルホキシド0.46gを得た。；［1H NMR（500MHz,CDC
l3）3.5696−3.4661（m,2H）,3.4428−3.3850（m,2H）,
2.7082（s,3H）,1.2257（t,3H,J＝7.12Hz）,1.1698（t,
3H,J＝7.09Hz）；質量分析法:CIMS（NH3）M/Z（相対強
度）,164（M+1,13）,148（３）,100（100）,72（86）,4
4（82）;IR（ニート）:2980,1690,1420,1255,1210,106
5,1035cm-1］。
トスルホキシド（DETC−Meスルホキシド）． DETC−Me（600mg）を、8mlの1:1のメタノール−水中
にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（Aldrich Chem.Co.）0.85
6gが存在している懸濁液に、25℃で加えた。25℃で８時
間攪拌した後、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を最小量の1:1アセトニトリル−H2O中に溶解
し、中圧クロマトグラフィー（Ｃ−18 Sepralite 40
μＭ、移動相が1:1のアセトニトリル−水）によって精
製した。DETC−Meスルホキシドを含む画分をプールし、
塩化メチレンで抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で除去して、帯黄色のオイルとしてDETC−Me
スルホキシド0.46gを得た。；［1H NMR（500MHz,CDC
l3）3.5696−3.4661（m,2H）,3.4428−3.3850（m,2H）,
2.7082（s,3H）,1.2257（t,3H,J＝7.12Hz）,1.1698（t,
3H,J＝7.09Hz）；質量分析法:CIMS（NH3）M/Z（相対強
度）,164（M+1,13）,148（３）,100（100）,72（86）,4
4（82）;IR（ニート）:2980,1690,1420,1255,1210,106
5,1035cm-1］。
実施例3.S−メチル−N,N−ジエチルジチオカルバメート
スルホキシド． Ｓ−メチル−N,N−ジエチルジチオカルバメートスル
ホキシド（DDTC−Me SO）を、Ｓ−メチル−N,N−ジエチ
ルジチオカルバメート（DDTC−Me）から調製した。DDTC
−Meの合成は、M.D.Faimanら、Alcoholism,７,307（198
3）による記載に準じて行った。メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム（200mg）（Sigma Chemical Co.）を25mlのMeOH:H2
O（50:50）に０℃で溶解した。DDTC−Me（200mg）を別
に2mlのメタノールに溶解し、次いで０℃に冷やし、そ
れから継続して攪拌されているメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムのMeOH:H2O溶液に加えた。この反応混合物を０℃で24
時間攪拌し、次いで0.1Mの冷リン酸カリウム緩衝液（pH
7.4）で100mlに希釈した。次いで、得られた無色の溶液
を塩化メチレンで抽出した。有機層を活性炭で処理し、
そしてこの活性炭をセリット床を通して濾過することに
より除去した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得
た。次いで、この生成物を流速2.5ml/分でアセトニトリ
ル:H2O（30:70）（アセトニトリル、Fisher Scientifi
c,HPLC grade）を用いて予備のHPLC（Ｃ−18,5ミクロ
ン,150mm×10mmカラム,Alltech）によって精製した。DD
TC−Me SOを含む画分をプールし、元の体積の４倍の水
で希釈した。希釈されプールされた画分を塩化メチレン
で抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
除去して、生成物（無色のオイル）50mgを得た;1H NMR
（300MHz,CDCl3）,3.25−3.42（m,4H）,2.72（s,3H）,
1.23（t,3H）,1.17（t,3H）；質量分析法;CIMS（NH3）M
/Z,180（M+1）;IR（ニート）:2954,1668,1436,1400,131
7,1136,1113,747cm-1。
スルホキシド． Ｓ−メチル−N,N−ジエチルジチオカルバメートスル
ホキシド（DDTC−Me SO）を、Ｓ−メチル−N,N−ジエチ
ルジチオカルバメート（DDTC−Me）から調製した。DDTC
−Meの合成は、M.D.Faimanら、Alcoholism,７,307（198
3）による記載に準じて行った。メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム（200mg）（Sigma Chemical Co.）を25mlのMeOH:H2
O（50:50）に０℃で溶解した。DDTC−Me（200mg）を別
に2mlのメタノールに溶解し、次いで０℃に冷やし、そ
れから継続して攪拌されているメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムのMeOH:H2O溶液に加えた。この反応混合物を０℃で24
時間攪拌し、次いで0.1Mの冷リン酸カリウム緩衝液（pH
7.4）で100mlに希釈した。次いで、得られた無色の溶液
を塩化メチレンで抽出した。有機層を活性炭で処理し、
そしてこの活性炭をセリット床を通して濾過することに
より除去した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得
た。次いで、この生成物を流速2.5ml/分でアセトニトリ
ル:H2O（30:70）（アセトニトリル、Fisher Scientifi
c,HPLC grade）を用いて予備のHPLC（Ｃ−18,5ミクロ
ン,150mm×10mmカラム,Alltech）によって精製した。DD
TC−Me SOを含む画分をプールし、元の体積の４倍の水
で希釈した。希釈されプールされた画分を塩化メチレン
で抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
除去して、生成物（無色のオイル）50mgを得た;1H NMR
（300MHz,CDCl3）,3.25−3.42（m,4H）,2.72（s,3H）,
1.23（t,3H）,1.17（t,3H）；質量分析法;CIMS（NH3）M
/Z,180（M+1）;IR（ニート）:2954,1668,1436,1400,131
7,1136,1113,747cm-1。
実施例4.ラットの肝臓の低Kmアルデヒドデヒドロゲナー
ゼのインビトロでのインヒビターとしてのDETC−Meスル
ホキシドおよびDDTC−Meスルホキシドの評価． 1.薬物濃度． 実験されたDETC−Meスルホキシド（「DE
TC−Me SO」）の濃度は、0.2μＭ、2.0μＭ、20μＭ、
および200μＭであった。実験されたDDTC−Me SOの濃度
は、0.5μＭ、2.5μＭ、10μＭ、25μＭ、50μＭ、およ
び100μＭであった。
ゼのインビトロでのインヒビターとしてのDETC−Meスル
ホキシドおよびDDTC−Meスルホキシドの評価． 1.薬物濃度． 実験されたDETC−Meスルホキシド（「DE
TC−Me SO」）の濃度は、0.2μＭ、2.0μＭ、20μＭ、
および200μＭであった。実験されたDDTC−Me SOの濃度
は、0.5μＭ、2.5μＭ、10μＭ、25μＭ、50μＭ、およ
び100μＭであった。
2.動物肝臓の調製． 体重200〜400gの雄のSprague−Da
wley系ラットを二酸化炭素で麻酔し、次いで断頭した。
未処理ラット由来の肝臓を0.25Mスクロース中でホモジ
ナイズし、種々の遠心分離を行ってミトコンドリア画分
を単離した。ミトコンドリアをデオキシコール酸ナトリ
ウムで可溶化し、ミトコンドリアの低Km ALDH活性をS.
O.C.Tottmarら、Biochem.J.,135,577（1973）の方法に
よって測定した。
wley系ラットを二酸化炭素で麻酔し、次いで断頭した。
未処理ラット由来の肝臓を0.25Mスクロース中でホモジ
ナイズし、種々の遠心分離を行ってミトコンドリア画分
を単離した。ミトコンドリアをデオキシコール酸ナトリ
ウムで可溶化し、ミトコンドリアの低Km ALDH活性をS.
O.C.Tottmarら、Biochem.J.,135,577（1973）の方法に
よって測定した。
3.インビトロでのインキュベーション． 段落（２）の
記載に準じて未処理ラットの肝臓からミトコンドリアを
単離し、0.1Mリン酸緩衝液（pH＝7.4）中に再懸濁し
た。インキュベーションはミトコンドリアのタンパク質
2mgを含み、そこに上記の濃度のDETC−Me SOまたはDDTC
−Me SOを加えた。このDETC−Me SOまたはDDTC−Me SO
をエタノールに溶解し、インキュベーションを１時間行
った。対照インキュベーションはエタノールのみを含ん
で行った。
記載に準じて未処理ラットの肝臓からミトコンドリアを
単離し、0.1Mリン酸緩衝液（pH＝7.4）中に再懸濁し
た。インキュベーションはミトコンドリアのタンパク質
2mgを含み、そこに上記の濃度のDETC−Me SOまたはDDTC
−Me SOを加えた。このDETC−Me SOまたはDDTC−Me SO
をエタノールに溶解し、インキュベーションを１時間行
った。対照インキュベーションはエタノールのみを含ん
で行った。
4.アルデヒドデヒドロゲナーゼ分析． インキュベーシ
ョン終了後、ミトコンドリアを遠心分離によって単離
し、0.25Mスクロース緩衝液中に再懸濁し、デオキシコ
ール酸塩で可溶化した。低Km ALDH活性を上記のS.O.C.T
ottmarらの方法によって測定した。
ョン終了後、ミトコンドリアを遠心分離によって単離
し、0.25Mスクロース緩衝液中に再懸濁し、デオキシコ
ール酸塩で可溶化した。低Km ALDH活性を上記のS.O.C.T
ottmarらの方法によって測定した。
5.結論． 図２は、Ｓ−メチル−N,N−ジエチルチオー
ルカルバメートスルホキシドによるラットの肝臓ミトコ
ンドリアの低Km ALDHのインビトロでの阻害を表すグラ
フである。このデータは、DETC−Me SOの濃度が増大す
るにつれて、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDH
の阻害もまた、ALDHの阻害が最大値に達するまで、増大
することを示している。ラットの肝臓ミトコンドリアの
低Km ALDHの50％阻害に必要とされるDETC−Me SOの濃度
は、約750nMである。200μＭのＳ−メチル−N,N−ジエ
チルチオールカルバメートで比較すると、この場合は、
８％の阻害を生じるにすぎない。両実験において、イン
キュベーションは１時間行った。DETC−Me SOはラット
の肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHについて、インビト
ロで非常に効力のあるインヒビターであることが推測さ
れる。
ルカルバメートスルホキシドによるラットの肝臓ミトコ
ンドリアの低Km ALDHのインビトロでの阻害を表すグラ
フである。このデータは、DETC−Me SOの濃度が増大す
るにつれて、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDH
の阻害もまた、ALDHの阻害が最大値に達するまで、増大
することを示している。ラットの肝臓ミトコンドリアの
低Km ALDHの50％阻害に必要とされるDETC−Me SOの濃度
は、約750nMである。200μＭのＳ−メチル−N,N−ジエ
チルチオールカルバメートで比較すると、この場合は、
８％の阻害を生じるにすぎない。両実験において、イン
キュベーションは１時間行った。DETC−Me SOはラット
の肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHについて、インビト
ロで非常に効力のあるインヒビターであることが推測さ
れる。
図３は、Ｓ−メチル−N,N−ジエチルジチオカルバメ
ートスルホキシドによるラットの肝臓ミトコンドリアの
低Km ALDHのインビトロでの阻害を表すグラフである。5
0％阻害に必要とされるDDTC−Me SOの濃度は、約15μＭ
である。
ートスルホキシドによるラットの肝臓ミトコンドリアの
低Km ALDHのインビトロでの阻害を表すグラフである。5
0％阻害に必要とされるDDTC−Me SOの濃度は、約15μＭ
である。
実施例5.肝臓アルデヒドデヒドロゲナーゼのインビボで
の測定． 1.薬物濃度． 実験されたDETC−Me SOの投与量は、1.3
mg/kg、2.6mg/kg、5.2mg/kg、10.3mg/kg、および20.6mg
/kgであった。
の測定． 1.薬物濃度． 実験されたDETC−Me SOの投与量は、1.3
mg/kg、2.6mg/kg、5.2mg/kg、10.3mg/kg、および20.6mg
/kgであった。
2.動物． 体重200〜400gの雄のSprague Dawley系ラッ
トを用いた。このラットは、カンザス大学のAnimals Ca
re Unitで維持されている居住群で飼育した。ラット
を、実験前夜まで食物および水を随意に与えて12時間の
明暗周期に維持し、実験前夜は食物を与えなかった。動
物を、薬物投与前12時間の間断食させた。
トを用いた。このラットは、カンザス大学のAnimals Ca
re Unitで維持されている居住群で飼育した。ラット
を、実験前夜まで食物および水を随意に与えて12時間の
明暗周期に維持し、実験前夜は食物を与えなかった。動
物を、薬物投与前12時間の間断食させた。
3.タイミング． これらのインビボでの実験において、
ラットを実験開始前12時間断食させた。全ての実験は午
前中に行った。上記のようにDETC−Me SOまたはDETC−M
eを投与することにより、ラットを処理した。この投与
は、ポリエチレングリコール200に溶解して行った。８
時間後、このラットを二酸化炭素で麻酔し、次いで断頭
した。すぐに肝臓を取り出し、低Kmアルデヒドデヒドロ
ゲナーゼを測定した。図４の各々のデータの点は、４匹
のラットの平均を表す。対照のラットはコーン油溶剤で
処理し、対照の各々のデータの点もまた、４匹のラット
の平均を表す。
ラットを実験開始前12時間断食させた。全ての実験は午
前中に行った。上記のようにDETC−Me SOまたはDETC−M
eを投与することにより、ラットを処理した。この投与
は、ポリエチレングリコール200に溶解して行った。８
時間後、このラットを二酸化炭素で麻酔し、次いで断頭
した。すぐに肝臓を取り出し、低Kmアルデヒドデヒドロ
ゲナーゼを測定した。図４の各々のデータの点は、４匹
のラットの平均を表す。対照のラットはコーン油溶剤で
処理し、対照の各々のデータの点もまた、４匹のラット
の平均を表す。
4.アルデヒドデヒドロゲナーゼの測定． 薬物処理され
たラットおよび対照ラット由来の肝臓を、0.25Mスクロ
ース中でホモジナイズし、種々の遠心分離を行ってミト
コンドリア画分を単離した。ミトコンドリアをデオキシ
コール酸ナトリウムで可溶化し、ミトコンドリアの低Km
および全（高および低）アルデヒドデヒドロゲナーゼの
活性を上述のS.O.C.Tottmarらの方法によって測定し
た。
たラットおよび対照ラット由来の肝臓を、0.25Mスクロ
ース中でホモジナイズし、種々の遠心分離を行ってミト
コンドリア画分を単離した。ミトコンドリアをデオキシ
コール酸ナトリウムで可溶化し、ミトコンドリアの低Km
および全（高および低）アルデヒドデヒドロゲナーゼの
活性を上述のS.O.C.Tottmarらの方法によって測定し
た。
5.結論． 図４は、Ｓ−メチル−N,N−ジエチルチオー
ルカルバメートスルホキシド（DETC−Me SO）およびDET
C−Meを雄ラットへ種々の投与量で投与した後の、ラッ
トの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHの阻害を表すグラ
フである。このデータは、DETC−Me SOの投与量が増大
するほど、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHの
阻害の割合が大きいことを示している。低Km ALDHの50
％阻害に必要とされるDETC−Me SOの投与は、腹腔内（I
P）で3.6mg/kgである。DETC−Meで比較すると、この場
合は、同等の低Km ALDH阻害を生じるのに、6.5mg/kg IP
の投与量を必要とする。さらに、ラットの肝臓ミトコン
ドリアの低Km ALDHの50％を阻害するジスルフィラムの
投与量は、56.2mg/kg IPである。従って、DETC−Me SO
は、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHインヒビ
ターとして、ジスルフィラムまたは図１に示した他のジ
スルフィラム代謝産物のいずれかよりも、実質的により
効力を有する。
ルカルバメートスルホキシド（DETC−Me SO）およびDET
C−Meを雄ラットへ種々の投与量で投与した後の、ラッ
トの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHの阻害を表すグラ
フである。このデータは、DETC−Me SOの投与量が増大
するほど、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHの
阻害の割合が大きいことを示している。低Km ALDHの50
％阻害に必要とされるDETC−Me SOの投与は、腹腔内（I
P）で3.6mg/kgである。DETC−Meで比較すると、この場
合は、同等の低Km ALDH阻害を生じるのに、6.5mg/kg IP
の投与量を必要とする。さらに、ラットの肝臓ミトコン
ドリアの低Km ALDHの50％を阻害するジスルフィラムの
投与量は、56.2mg/kg IPである。従って、DETC−Me SO
は、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Km ALDHインヒビ
ターとして、ジスルフィラムまたは図１に示した他のジ
スルフィラム代謝産物のいずれかよりも、実質的により
効力を有する。
実施例6.血漿アセトアルデヒドの測定． 実施例４の記載に準じて維持したラットを、18時間断
食させ、DETC−Me SO 10.3mg/kgをポリエチレングリコ
ール200に溶かして腹腔内に与え、次いで、８時間後に
エタノール（1g/kg;20％ v/v）もまた腹腔内に投与して
誘導した。アルコール投与後、ラットをフェノバルビタ
ールで麻酔し、ヘパリン投与用注射器に吸引して、大動
脈穿刺により採血した。血漿アセトアルデヒドを、C.O.
P.Erikssonら、Anal.Biochem.,80,116（1977）の方法に
よって測定した。血漿濃度は、既知のアセトアルデヒド
濃度で得られた標準曲線に基づいて測定した。対照ラッ
トを、ポリエチレングリコール200 1ml/kgで処理した。
食させ、DETC−Me SO 10.3mg/kgをポリエチレングリコ
ール200に溶かして腹腔内に与え、次いで、８時間後に
エタノール（1g/kg;20％ v/v）もまた腹腔内に投与して
誘導した。アルコール投与後、ラットをフェノバルビタ
ールで麻酔し、ヘパリン投与用注射器に吸引して、大動
脈穿刺により採血した。血漿アセトアルデヒドを、C.O.
P.Erikssonら、Anal.Biochem.,80,116（1977）の方法に
よって測定した。血漿濃度は、既知のアセトアルデヒド
濃度で得られた標準曲線に基づいて測定した。対照ラッ
トを、ポリエチレングリコール200 1ml/kgで処理した。
図５のデータは、ポリエチレングリコール200に溶解
したＳ−メチル−N,N−ジエチルチオールカルバメート
スルホキシド10.3mg/kgを雄ラットへIP投与した後、次
いで30分後にエタノール（20％ v/v）1g/kg IPで誘導す
ると、血漿アセトアルデヒドがかなり増加したことを示
す。血漿アセトアルデヒドは、約900μＭに増加した。
対照ラットにはポリエチレングリコール200のみを投与
し、次いでエタノール1g/kg IPで誘導した。これらの対
照において、血漿アセトアルデヒドはほとんど検出され
なかった。DETC−Me SOは、エタノール誘導後、血漿ア
セトアルデヒドを顕著に増加し得ることが推測される。
アセトアルデヒドの増加は、さらなるアルコール消費を
妨げる、ジスルフィラム−エタノール反応を開始するこ
とにより起こると考えられる。
したＳ−メチル−N,N−ジエチルチオールカルバメート
スルホキシド10.3mg/kgを雄ラットへIP投与した後、次
いで30分後にエタノール（20％ v/v）1g/kg IPで誘導す
ると、血漿アセトアルデヒドがかなり増加したことを示
す。血漿アセトアルデヒドは、約900μＭに増加した。
対照ラットにはポリエチレングリコール200のみを投与
し、次いでエタノール1g/kg IPで誘導した。これらの対
照において、血漿アセトアルデヒドはほとんど検出され
なかった。DETC−Me SOは、エタノール誘導後、血漿ア
セトアルデヒドを顕著に増加し得ることが推測される。
アセトアルデヒドの増加は、さらなるアルコール消費を
妨げる、ジスルフィラム−エタノール反応を開始するこ
とにより起こると考えられる。
本明細書中に示した全ての特許文書および出願は、参
考として援用されている。
考として援用されている。
本発明は、種々の特定の好ましい実施態様および手法
に関して記載されている。しかし、本発明の意図および
範囲内にある限り、多くの改変および修飾がなされ得る
ことが理解されるべきである。
に関して記載されている。しかし、本発明の意図および
範囲内にある限り、多くの改変および修飾がなされ得る
ことが理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マダン，アジェイ アメリカ合衆国 カンサス 66044，ロ ーレンス，ノースウッド レーン 307 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】ヒトによるエタノール摂取を妨げるため
に、続いてヒトに投与されるエタノールの存在下で、該
ヒトの血液中のアセトアルデヒド濃度を増大させるのに
有効な量の以下に示す式の化合物および薬学的に受容可
能な塩を、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含有
する、医薬品として有用な単位投与型薬剤処方物： ここで、R1およびR2は、それぞれメチルまたはエチルで
あり、ＸはＳまたはＯである。 - 【請求項２】前記化合物がＳ−メチル−N,N−ジエチル
チオールカルバメートスルホキシドである、請求項１に
記載の単位投与型薬剤処方物。 - 【請求項３】前記化合物がＳ−メチル−N,N−ジエチル
ジチオカルバメートスルホキシドである、請求項１に記
載の単位投与型薬剤処方物。 - 【請求項４】R1およびR2がともにエチルである、請求項
１に記載の単位投与型薬剤処方物。 - 【請求項５】ＸがＯである、請求項１に記載の単位投与
型薬剤処方物。 - 【請求項６】ＸがＳである、請求項１に記載の単位投与
型薬剤処方物。 - 【請求項７】前記薬学的に受容可能な担体が液状の希釈
剤である、請求項１に記載の単位投与型薬剤処方物。 - 【請求項８】前記薬学的に受容可能な担体が経口摂取用
カプセルである、請求項１に記載の単位投与型薬剤処方
物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US689,160 | 1991-04-22 | ||
| US07/689,160 US5153219A (en) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Thiocarbamate sulfoxide composition for deterring ethanol ingestion |
| PCT/US1992/003004 WO1992018121A1 (en) | 1991-04-22 | 1992-04-13 | Thiocarbamate sulfoxide composition for deterring ethanol ingestion |
Publications (2)
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